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O pâncreas é constituído por dois tipos principais de tecidos: (1) os ácinos, que secretam sucos digestivosno duodeno, e (2) as ilhotas de Langerhans, que secretam insulina, glucagon e somatostatina diretamenteno sangue.As ilhotas contêm três tipos principais de células – as células alfa, bela e delta - que podem serdistinguidas umas das outras por suas características morfológicas e tintoriais. As células beta, constituemcerca de 60% de todas as células, situam-se principalmente no meio de cada ilhota e secretam insulina. Ascélulas alfa, que correspondem a cerca de 25% do total, secretam glucagon. Por fim, as células delta, queformam cerca de 10% do total, secretam somatostatina. Além disso, existe pelo menos outro tipo decélula, a célula PP, encontrada em pequeno número nas ilhotas, que secreta um hormônio de funçãoincerta, denominado polipeptídio pancreático.

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A insulina é sintetizada nas células beta pelo mecanismo celular habitual da síntese proteica,começando pela tradução do mRNA da insulina por ribossomos fixados ao retículoendoplasmático para a formação de um pré-pró-hormônio insulínico. Esse pré-pró-hormônio éclivado no retículo endoplasmático para formar a pró-insulina. A maior parte da pró-insulina éentão clivada no aparelho de Golgi, dando origem à insulina, que é armazenada em grânulossecretores.A insulina deriva da pró-insulina pela clivagem da estrutura do peptídio C nos dipeptídios Arg-Arg e Lys-Arg. É constituída de duas cadeias: uma cadeia de 21 aminoácidos (aa) e uma cadeia

de 30 aa. As cadeias são unidas entre si por duas pontes dissulfeto. Existe uma terceira pontedissulfeto dentro da cadeia .

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A estimulação das células do pâncreas leva à exocitose do conteúdo dos grânulos secretorescom a consequente liberação de quantidades iguais de insulina e peptídeo C na circulaçãoportal.

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As concentrações de insulina no sangue portal são mostradas durante o estado basal (esquerda)e após a ingestão de uma refeição mista (direita) em pacientes normais. A maior amplitude emaior frequência dos pulsos de liberação de insulina são evidentes após a refeição.

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Como a célula possui receptores de insulina, esta também pode regular a sua própria liberaçãoatravés de um mecanismo de antealimentação (feed-forward).

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Figura: Regulação da Liberação de insulina. A glicose é transportada na célula por umaproteína transportadora específica de glicose (GLUT-2) na superfície celular. A enzimaglicoquinase fosforila a glicose, formando glicose-6-fosfato na primeira etapa da glicólise. Ageração de ATP pela glicólise e pelo ciclo de Krebs leva à inibição e fechamento dos canais depotássio sensíveis ao ATP, despolarização da membrana plasmática e abertura dos canais decálcio dependentes de voltagem. O influxo de cálcio extracelular e a mobilização do cálcio dereservas intracelulares levam à fusão dos grânulos secretores que contêm insulina com amembrana plasmática, com a consequente liberação de insulina na circulação.PLC: fosfolipase C; AC: adenilato ciclase; CCK: colecistocinina; GLP-1: peptídeo semelhante aoglucagon-1

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Uma vez secretada no sangue, a insulina circula quase totalmente na forma não-ligada (formalivre). Possui meia-vida plasmática média de apenas cerca de 3 a 8 min minutos, de modo que édepurada, em sua maior parte, da circulação dentro de 10 a 15 minutos. À exceção da fração dainsulina que se combina com os receptores nas células-alvo, o restante é degradadoprincipalmente pela enzima insulinase no fígado e, em menor grau, nos rins e no meiointracelular de tecidos-alvo, após a endocitose do hormônio ligado ao receptor. Essa rápidaremoção do plasma é importante, visto que, algumas vezes, é tão importante desligarrapidamente quanto ligar as funções de controle da insulina. Ao contrário da insulina, opeptídeo C não é prontamente degradado no fígado. Assim, a vida média do peptídeo atinge, emmédia, 35 min, e sua liberação pode ser utilizada como índice da capacidade secretora dopâncreas endócrino.

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O receptor de insulina é uma glicoproteína presente na membrana plasmática das células-alvo,sendo constituída de duas subunidades diferentes (alfa e beta), que estão ligadas por pontesdissulfeto.A subunidade alfa é externa à célula, enquanto que a subunidade beta comporta-se como umaproteína transmembrana. A parte citoplasmática da subunidade beta possui atividade de tirosinaquinase, contendo resíduos específicos de tirosina passiveis de fosforilação.A via de PI3 quinase medeia a maior parte dos efeitos metabólicos da insulina. A ligação dohormônio insulina ao receptor (especificamente à subunidade alfa) provoca a auto-fosforilaçãocruzada das subunidades beta, e isso induz um aumento na sua atividade intrínseca de tirosinaquinase, sendo que o resultado final é uma cascata de fosforilação de proteínas sinalizadoras.Esse evento de estimulação da atividade de proteína quinase, desencadeada pela ligação dainsulina ao receptor, está relacionado com vários processos intracelulares, como: o metabolismode carboidratos, lipídeo e proteínas, transporte de metabólitos, proliferação celular.Esse é um evento comum, a partir do qual varias vias de transdução de sinal podem ser ativadas,resultando em múltiplos efeitos da insulina sobre o metabolismo.(http://www.biomedicinapadrao.com/2011/04/o-receptor-de-insulina.html)http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302002000400013A ligação da insulina à subunidade a permite que a subunidade adquira atividade quinaselevando a alteração conformacional e autofosforilação, que aumenta ainda mais a atividadequinase do receptor.

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Gráfico: Aumento da insulina plasmática após um aumento na glicose sanguínea para duas a trêsvezes a concentração normal. Pico inicial rápido e depois um aumento maior e atrasado, mascontínuo, na concentração, 15 a 20 min depois.

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O GLP-1 é produzido no intestino em resposta aos níveis elevados de glicose no lúmen intestinale amplifica a liberação de insulina em resposta a uma carga de glicose.A liberação de glucagon é inibida pela hiperglicemia e estimulada pela hipoglicemia.

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Uma refeição rica em carboidratos suprime a liberação de glucagon e estimula a liberação deinsulina pelas células através da liberação intestinal de GLP-1. A somatostatina também inibe aliberação do glucagon. Os níveis elevados de aminoácidos após uma refeição rica emaminoácidos estimulam a liberação de glucagon. A epidefrina também estimula a liberação deglucagon através do mecanismo 2-adrenérgico, enquanto suprime a liberação de insulina dascélulas através de um mecanismo 2-adrenérgico. A estimulação vagal (parassimpática)aumenta a liberação de glucagon.

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O complexo glucagon-receptor sofre endocitose em vesículas intracelulares, onde o glucagon édegradado.

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Os principais efeitos fisiológicos do glucagon são mediados pelo fígado. O glucagon estimula adegradação do glicogênio e a gliconeogênese, e diminui a glicólise, com o consequente aumentodo débito hepático de glicose. Os efeitos do glucagon sobre o tecido adiposo são relevantesprimariamente durante os períodos de estresse ou de privação de alimento, particularmentequando a liberação de insulina está suprimida.No adipócito, o glucagon estimula a fosforilação da lipase sensível a hormônios pela ativação daproteína quinase A (PKA). Por sua vez, a lipase sensível a hormônios degrada os triglicerídeos(gordura armazenada) em diacilglicerol e ácidos graxos, liberando-os na circulação. O glicerolliberado na circulação pode ser utilizado no fígado para a gliconeogênese ou reesterificação. Osácidos graxos livres são utilizados como fonte de energia para a maioria dos tecidos,predominantemente pelo músculo esquelético. No fígado, os ácidos graxos livres são utilizadospara reesterificação ou podem sofrer -oxidação e conversão em corpos cetônicos. Assi, acetogênese é regulada pelo equilíbrio entre os efeitos do glucagon e da insulina em seus órgãos-alvo. A importância desse equilíbrio é evidente durante a deficiência de insulina e o excesso deglucagon, conforme observado no diabetes não-controlado.

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A cetoacidose diabética é um evento patológico agudo caracterizado por níveis elevados de glicemia,corpos cetônico e acidose metabólica, que resulta diretamente de uma disponibilidade diminuída deinsulina e elevações simultâneas dos hormônios contra-reguladores glucagon, catecolaminas, cortisol eGH. A deficiência de insulina provoca o acúmulo de glicose no sangue. Na cetoacidose diabética, agliconeogênese no fígado prossegue sem qualquer regulação pela insulina. O nível de glicemia aumenta aosmolalidade que, quando grave, pode resultar em coma diabético. A ausência de insulina e os níveiselevados dos hormônios contra-reguladores glucagon, epinefrina e cortisol combinam-se para aumentar aatividade da lípase sensível a hormônios, aumentar a liberação de ácidos graxos livres e diminuir aatividade da acetil-CoA carboxilase, comprometendo, assim, a reesterificação dos ácidos graxos livres epromovendo a conversão dos ácidos graxos em corpos cetônicos. Os ácidos graxos liberados na circulaçãosofrem -oxidação em acetil-CoA, que se condensa com o oxalato para formar citrato na etapa de entradano ciclo de Krebs. Durante a deficiência de insulina, a célula encontra-se em estado de inanição devido aoinfluxo diminuído de glicose, e o oxalato é utilizado preferencialmente para a gliconeogênese, reduzindo,dessa maneira, a sua disponibilidade para a condensação com a acetil-CoA. Em consequência, a acetil-CoAé desviada do ciclo de Krebs e utilizada preferencialmente para a formação de corpos cetônicos oucetogênese, processo pelo qual os ácidos graxos são transformados em acetoacetato e 3-hidroxibutiratonas mitocôndrias dos hepatócitos. O acetoacetato pode sofrer descarboxilação espontânea em acetona,composto altamente lipossolúvel excretado lentamente pelos pulmões e responsável pelo odor de frutada respiração dos indivíduos com cetoacidose diabética.

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