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A/C: Gerência de Sangue, Tecidos, Células e Órgãos (GSTCO) da Agência Nacional de Vigilância

Sanitária (ANVISA)

Assunto: Aditamento ao processo de Anuência em processo de Dossiê de Produto de Terapia Celular

Avançada com manipulação extensa por ORPC – DDCTA classe II

Processo nº: 25351.986743/2021-44

A empresa Sorrento Therapeutics, Inc., através da ORPC Synova Pesquisa Científica

Ltda., vem respeitosamente à presença de V. Sa., apresentar documentação complementar àquela

encaminhada para a anuência do Dossiê de Produto de Terapia Celular Avançada, de classe II, para o

COVI-MSCTM.

Esclarece que em 23/04/2021 realizou uma reunião com a Agência (Audiência nº: 43102)

para esclarecer alguns pontos pendentes das respostas encaminhadas no cumprimento das Notificações

de Exigência nº 0757280/21-8 e 0906991/21-7.

A fim de cumprir com o solicitado no e-mail recebido desta Gerência em 29/04/2021, a

empresa realizou um Aditamento em 30/04/2021, sob o Expediente n° 1658170/21-1, para a

apresentação do Termo de Compromisso referente às futuras entregas acordadas na reunião com a

Agência.

Em 12/05/2012, através do Expediente nº 1825395/21-7 a empresa cumpriu a Notificação

de Exigência nº 1698486/21-2 apresentando, conforme solicitação da Agência, o Termo de

Compromisso atualizado (adequação da data de entrega do vídeo de treinamento e dos materiais de

treinamento para a SIV, do conteúdo do item #12 e inclusão do item #13).

Adicionalmente, em 14/05/2021, a empresa recebeu uma nova solicitação por e-mail da

GSTCO referente ao envio do relatório interino do ensaio clínico MSC-COV-201BR, o qual foi

incluído no Termo de Compromisso e identificado como item #14. Assim, e aproveitando o

cumprimento da Notificação de Exigência nº 1851455/21-3, o qual ocorreu no mesmo dia (14/05) sob

o Expediente n° 1867469/21-9, o documento atualizado foi encaminhado à Agência.



Face ao exposto, para dar sequências nas entregas da documentação, a empresa apresenta

neste pleito os seguintes documentos:

ANEXO I: entrega parcial do item #3 do Termo de Compromisso (Relatório de

qualificação completo para os centros clínicos brasileiros).

Para fins de acompanhamento da Agência, segue o status de entrega dos itens do Termo

de Compromisso até o momento:



Número

do Item Nome do Item Descrição do Item

Prazo para cumprimento do item que

será encaminhado à ANVISA

Data e Expediente de entrega

da documentação à ANVISA Status

#1 Fluxo de atuação do

farmacêutico não-cego

Fluxograma que descreve a atuação do

farmacêutico não cego, apresentado

durante última reunião com a ANVISA

(MSC-COV-201BR V1.0).

07/05/2021 Data: 04/05/2021

Expediente: 1718200/21-8 Concluído

#2 Treinamento dos Centros

de Pesquisa / CPC’s

Apresentação de todos os materiais que

serão utilizados para treinar a equipe

envolvida no ensaio clínico (visita de

iniciação do ensaio clínico e manuais

complementares).

Está prevista a gravação de um vídeo

que contempla todo o fluxo do produto

investigacional, desde a abertura dos

“dewars” até o momento da

administração da medicação.

Video de Treinamento

24/05/2021

Materiais de Treinamento da SIV

31/05/2021

- Pendente



Número






#3 Anticoaguloterapia dos

pacientes elegíveis

Como no protocolo clínico consta que os

pacientes elegíveis já estarão em

tratamento padrão para a COVID-19 (o

que, na prática, já deveria incluir o uso

de anticoagulantes), a empresa deverá

apresentar evidência de que a

anticoaguloterapia será realizada no

participante.

Apresentação do relatório de

qualificação dos centros de pesquisa

com a informação de que a

anticoaguloterapia é realizada,

informando qual o protocolo seguido.

Declaração do investigador informando

que a realização da terapia com

anticoagulantes é realizada.

Declaração assinada pelo PI do

estudo afirmando que a

anticoaguloterapia faz parte do

padrão de tratamento atual para

pacientes a serem incluídos

20/05/2021

Relatório de qualificação completo

para os centros clínicos brasileiros.

20/05/2021

Atualização da eCRF para profilaxia

de TVP (anticoagulante) a ser

coletada na história médica.

Antes da inclusão do 1º paciente

Declaração assinada pelo PI

do estudo afirmando que a

anticoaguloterapia faz parte

do padrão de tratamento

atual para pacientes a serem

incluídos

Data: 04/05/2021

Expediente: 1718200/21-8

Relatório de qualificação

completo para os centros

clínicos brasileiros.

Data: 18/05/2021

Expediente: Não disponível até

o momento.

Parcialmente

Concluído



Número






#4 Definição de condições

médicas significativas

Documentar nos treinamentos dos

centros de pesquisa envolvidos no

projeto ressaltando quais as principais

condições médicas relevantes que

devem ser consideradas para a não

inclusão de um participante no ensaio

clínico (por exemplo, pacientes com

câncer ativo).

Envio da apresentação a ser feita na

visita de iniciação do ensaio clínico

Materiais de treinamento da SIV

(com exemplos de critérios de

exclusão, como câncer ativo).

31/05/2021

- Pendente

#5

Mulheres multíparas e

pacientes

politransfundidos

Documentar nos treinamentos dos

centros de pesquisa envolvidos no

projeto que os eventos adversos com

este grupo de pacientes deverão ser

considerados relevantes.

Dar tratamento especial para os eventos

adversos que podem ocorrer neste grupo

de pacientes.

Incluir essa descrição na eCRF.

Materiais de Treinamento da SIV

31/05/2021

eCRF programada para rastrear esta

população (mulheres multíparas ou

politransfundidos)

Antes da inclusão do 1º paciente

Relatório mensal de rastreamento de

eventos adversos (eventos adversos de

- Pendente



Número






interesse especial) nessas populações.

30/07/2021

#6 Relatório de Estudo

Clínico – Fase I

Disponibilização do relatório do estudo

clínico Fase I para a avaliação da

ANVISA.

Resumo dos resultados dos pacientes

(relatos de casos) e avaliação do

Diretor Médico da Sorrento

Disponibilizado junto a este Termo

de Compromisso

Draft do Relatório do Estudo Fase 1

15/08/2021

Relatório Final

Assim que disponível

(Previsto para 10/2021)

Resumo dos resultados dos

pacientes (relatos de casos) e

avaliação do Diretor Médico

da Sorrento

Data: 30/04/2021


Parcialmente

Concluído



Número






#7 Ensaio de potência

Encaminhar um racional sobre como a

potência é avaliada para os lotes

fabricados atualmente e garantia da

consistência entre lotes.

Desenvolvimento do ensaio de potência

para o produto investigacional.

Envio de relatórios de monitoramento à

ANVISA com os resultados da potência

dos lotes analisados.

Identificação do ensaio

Final de Q2/2021

Testes pilotos de P&D do ensaio

Final de Q3/2021

Qualificação final do ensaio

Final de Q4/2021

Ensaio pronto para uso na

qualificação de lote

Q1/2022

- Pendente

#8 Impurezas Encaminhar resultados da análise de

resíduos de FBS.

Draft do Relatório

31/07/2021 - Pendente



Número






#9 Impurezas

Apresentação de racional com o

detalhamento do processo de eliminação

dos antibióticos utilizados no processo

de fabricação do produto

investigacional.

Apresentação de evidência de que não

há resíduos remanescentes.

Racional

15/06/2021

Draft do relatório do estudo

05/09/2021

- Pendente

#10 Caracterização do banco

mestre de células

Apresentação de um racional baseado

nos resultados da linhagem celular

canina.

Desempenho de uma estabilidade

genética a partir de estudos futuros da

linhagem celular humana.

Resultados de análise citogenética

Disponibilizados junto a este Termo

de Compromisso

Draft do relatório do estudo

30/11/2021

Resultados de análise

citogenética

Data: 30/04/2021


Parcialmente

Concluído

#11 Validação de

metodologias analíticas

Apresentação de nova validação para os

testes de contagem/viabilidade celular e

identificação.

Para futuras validações, se realizadas:

informar a aplicabilidade de revisão dos

documentos com o avanço do

Relatório de validação de

Nucleocounter

05/09/2021

Opções de teste de identidade (plano)

05/09/2021

- Pendente



Número






desenvolvimento clínico do produto.

Relatório de validação do ensaio de

identidade

10/01/2022

#12

Outros ensaios clínicos a

serem realizados no

Brasil

Para garantir uma geração melhor e mais

rápida de dados clínicos em todos os

pacientes com ARDS, a Sorrento propõe

a execução de estudos consecutivos de

Fase II, separados, e se compromete

com os estudos de Fase III, conforme

exigido, após um eventual pedido de

autorização de uso emergencial depois

de um alinhamento com a ANVISA

(após estudos de Fase II bem-

sucedidos).

MSC-COV-202 (PII)

(após a conclusão do estudo 201)

Ter como alvo pacientes mais avançados

com CRP > 100: 3 infusões de controle

ou MSC em 4 frascos por dose (2X dose

Protocolo e SAP para a proposta de

estudo MSC-COV-202BR

25/05/2021

- Pendente



Número






do estudo anterior, mesmo número de

infusões) ou 6 infusões de MSC em 2

frascos por dose (2X número de infusões

do estudo anterior, mesma dose por

infusão)

MSC-COV-301 (PIII)

Populações definidas como alvo a partir

dos estudos de Fase II, com maior

número de pacientes e com foco na

implementação em larga escala para

ponto eficiente de implantação de

cuidados. A ser discutido com a

ANVISA quando da revisão dos dados

de PII.

#13

Demais centros de

pesquisa não

previstos na

submissão do

DDCTA

Com a decisão de condução do ensaio

clínico de fase II (MSC-COV-201BR)

apenas no Brasil, serão prospectados até

3 centros de pesquisa adicionais, para os

quais serão apresentados relatório de

Relatório de qualificação

30/06/2021

- Pendente



Número






qualificação e lista de treinamento dos

envolvidos nas diversas competências

do ensaio clínico.

Lista de treinamento

Assim que disponível (após a

realização da SIV nos respectivos

centros)

#14 Relatório Interino

(MSC-COV-201BR)

Elaboração de um relatório interino

sobre os resultados primários do ensaio

clínico de forma preliminar, dada a

urgência durante a pandemia.

Relatório Interino do ensaio clínico

MSC-COV-201BR

4 semanas após a visita D28 do

último paciente incluído (desfecho

primário)

- Pendente



Face ao exposto, solicita gentilmente que os documentos apresentados neste aditamento sejam

incluídos no processo do produto em questão.

Atenciosamente,

Synova Pesquisa Científica Ltda

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