Upload
marcelonabas
View
96
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
GLICOCORTICÓIDES
Química Farmacêutica
GLICOCORTICÓIDES• I - Introdução:• As glândulas supra-renais estão situadas nos pólos superiores de cada rim.
Possuem duas camadas de origem embriológicas diversas e funções inteiramente diferentes; a porção interna (medula) provém do endoderma e está relacionado com a produção de hormônios: adrenalina e noradrenalina. A porção externa (córtex) se origina do mesoderma e produz:
• Hormônios Glicocorticóides - que exercem ação predominante sobre o metabolismo intermediário dos carboidratos, proteínas e gorduras e, além disso, possuem efeitos antiinflamatórios.
• Hormônios Mineralocorticóides - que atuam predominantemente no equilíbrio hidroeletrolítico retendo sódio e depletando potássio.
• Hormônios Sexuais Andrógenos e Estrógenos - secretados em quanti dade desprezível, exceto em condições patológicas nas qual sua produção pode ser aumentada (Ex.: tumores da supra-renal).
2Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
GLICOCORTICÓIDES• O termo glicocorticóide se refere a capacidade
dos compostos de aumen tar a liberação hepática da glicose.
• Os glicocorticóides exercem potentes efeitos antiinflamatórios estimu lando a biossíntese da proteína lipomodulina que, por sua vez, inibe a ação enzimática da fosfolipase A2. Deste modo é impedida a liberação do ácido araquidônico e, em conseqüência, não se formam seus metabólitos, como as prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos, que são mediadores da inflamação.
3Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
A Glândula Supra Renal
1563: (Bartolomeo Eustacchio) descreve glândulas sobre o pólo superior dos rins
1855: (Thomas Addison) doença de Addison: morte por destruição das supra-renais
1948: (Hench, Kendall e Reichstein) Nobel medicina: início da corticoterapia em pacientes reumáticos
Séc XX: descrição da via hipotálamo-hipofisária(2 metade) e das estruturas dos hormônios envolvidos na síntese de corticosteróides
4Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Fisiologia da Supra Renal
GAdrenalina
Glico e Mineralo- corticóides
Andrógenos e Estrógenos (pequena quantidade)
Córtex
Medula
5Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Os mineralocorticóides e osglicocorticóides exercem ação
sobre o equilíbrio hidroeletrolíticoe sobre o metabolismo intermediário,entretanto existe uma predominânciade um ou outro efeito, em cada grupo
Ações dos Corticosteróides
6Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Ações Predominantesdos Corticosteróides
Glico
Mineralo
Metabolismo Intermediário
Carboidratos Proteínas Gorduras
Equilíbrio Eletrolítico
Retenção de Sódio Depleção de Potássio
7Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Glicocorticóides: Estrutura Básica
HO
O
C
CH2OH
O
OH
Hidrocortisona
NúcleoCiclopentanoperidrofenantreno
8Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Ações Antinflamatórias
Vasodilatação na Microcirculação
Permeabilidade Vascular
Número de Leucócitos Ativados
Expansão Clonal de LT / LB
Secreção de Citocinas
Produção de Eicosanóides
Estabilizam Membrana Lisossomas 9Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Glicocorticóides e Eicosanóides
Inibição COX
Inibição Transcrição Gene PLA
Produção Lipocortina 1 (inibe PLA)
10Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Glicocorticóides:Duração da Atividade Biológica,
Potência Antiinflamatória RelativaPotência Retentora de Sódio (X)
Ação Prolongada(maior que 48 horas)
DexametasonaBetametasonaCortivazolParametasona
30255010
Ação Curta(menor que 12 horas)
HidrocortisonaCortisona
10,8
X
X
X
Ação Intermediária(entre 12 e 36 horas)
PrednisonaPrednisolonaMetilprednisolonaTriancinolona
3,5455
X
11Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
DEXAMETASONA
Decadron e mais de 60 especialidades DEF 93/94
HIDROCORTISONA
Berlison e mais de 20 especialidades DEF 93/94
Algumas Especialidades Farmacêuticas
12Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Receptores de Membranapara Glicocorticóides ??????????????
A existência dereceptores de membranapara os glicocorticóides
é defendida por alguns autores
13Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Glicocorticóides
Reações Adversas
Imunossupressão
Supressão Síntese Endógena de Glicocorticóides
Osteoporose
Hiperglicemia
Depleção Proteica
Lipólise e Redistribuição de Gorduras
ETC14Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Metabolismo dos Carboidratos
Diminuição da utilização periférica da glicose
Aumento na absorção intestinal da glicose
Estimulação da gliconeogêneseaumento secreção de
fosfoenolpiruvato carboxicinase e glicose-6-fostase
15Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Metabolismo das Proteínas
Aumento do Catabolismo
Diminuição do anabolismo
Aumento da excreção urinária deaminoácidos e ácido úrico
16Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Metabolismo dos Lipídios
LIPÓLISEInibição da síntese de ácidos graxos
Potencialização da atividade de hormônios lipolíticos
OBESIDADE CENTRÍPETASíndrome de Cushing Iatrogênica
Redistribuição de gorduras
17Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Equilíbrio Hidroeletrolítico(mineralocorticóides)
Aumento reabsorção renal de sódio
Aumento secreção renal de potássio/hidrogênio
Mais importante para osMINERALOCORTICÓIDES
Hipertensão
18Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Metabolismo do Cálcio e Ossos
1- Receptores glicocorticóides nos ossos
2- OsteoporoseDiminuem a formação da matriz ósseaEstimulam a atividade osteoclásticaEstimulam a reabsorção de cálcio
19Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Regulação Hormonal
O uso de glicocorticóides exógenos(medicamentos)
exercem ação de retroalimentaçãonegativa sobre a hipotálamo
e hipófise anterior,diminuindo a síntese endógena
destes hormônios
20Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Imunossupressão
Diminuição da ativação leucocitária
Diminuição da expansão colonal de LT/LB
Diminuição da secreção de citocinas
Diminuição componentes do complemento
21Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
GLICOCORTICÓIDES• III- Química:• São compostos derivados do núcleo ciclopentanoperidrofenantreno. As
características estruturais comuns a todos eles e essenciais à sua atividade são 21 átomos de carbono, uma ligação dupla entre os átomos C-4 e C-5, um grupo cetônico no C-3 e um grupo alfa cetol em C-20 e C-21. Os glicocor ticóides que são usados como anti-reumáticos, contém um oxigênio em C-11 e um alfa cetol (-OH) em C-17.
• O núcleo fundamental é formado pelo anel de fenantreno (A, B, C) li gado a um anel pentagonal (D), com todos os carbonos saturados em suas valências livres, pelo hidrogênio .
O
OH
CH3
CH3OH
O
A B
C D17
20
11
3
45
21
22Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
GLICOCORTICÓIDES• A cortisona e a prednisona possuem um hidrogênio no carbono
11, que sofrem redução pela enzimas hepáticas e transformam-se em hidrocortisona e prednisolona, respectivamente.
O
O
CH3
CH3
O
OH
OH
CORTISONA
O
O
CH3
CH3
O
OH
OH
PREDNISONA
O
OH
CH3
CH3
O
OH
OH
HIDROCORTISONAO
OH
CH3
CH3
O
OH
OH
PREDNISOLONA23Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
GLICOCORTICÓIDES
• As alterações na molécula da hidrocortisona e da cortisona deram origem aos compostos glicocorticóides atuais, mais potentes como antiinflamatórios e com menor capacidade de retenção de sódio .
• O acréscimo de uma ligação dupla entre os carbonos 1 e 2 da hidrocortisona e da cortisona originou respectivamente a prednisolona e a prednisona, com a capacidade antiinflamatória quatro (4) vezes maior que a hidrocortisona .
24Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
GLICOCORTICÓIDES
O
O
CH3
CH3
O
OH
OH
O
O
CH3
CH3
O
OH
OH
O
OH
CH3
CH3
O
OH
OH
O
OH
CH3
CH3
O
OH
OH
CORTISONAPREDNISONA
HIDROCORTISONA PREDNISOLONA
25Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
GLICOCORTICÓIDES
• Somando-se um grupo metil (- CH3) ao carbono 6 da prednisolona temos a 6-metil-prednisolona .
O
OH
CH3
CH3
O
OH
OH
CH3
6
6-METIL-PREDNISOLONA
26Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
GLICOCORTICÓIDES
• Se acrescentarmos um átomo de flúor (F) ao carbono 9 da prednisolona esta se transforma na 9-alfa-fluorprednisolona, cuja ação é vinte (20) vezes maior do que a hidrocortisona, porém com igual aumento da atividade mineralocorticóide .
O
OH
CH3
CH3
O
OH
OH
F
9
9-ALFA-FLUORPREDNISOLONA
27Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
GLICOCORTICÓIDES• Ao introduzirmos neste composto um radical hidroxila (-OH)
ou metil (CH3), no carbono 16, teremos, respectivamente, a triancinolona e a betametasona ou dexametasona, esta última tem ação glicocorticóide trinta (30) vezes mais potente que a hidrocortisona e a atividade mineralocorticoídica quase nula .
O
OH
CH3
CH3
O
OH
OH
F
CH3
O
OH
CH3
CH3
O
OH
OH
F
OH
BETAMETASONA OU DEXAMETASONA
TRIANCINOLONA
28Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
GLICOCORTICÓIDES
• Através da metilação do carbono 6 e 16 da hidrocortisona e da introdução de um anel pirazólico (heterocíclico) unidos ao carbono 2 e 3 e do acrés cimo de uma dupla ligação entre os carbonos 6 e 7, temos o cortivazol, o mais potente antiinflamatório conhecido, além de apresentar melhor tolerância que os glicocorticóides habitualmente usados .
29Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
GLICOCORTICÓIDES
OH
CH3
CH3
O
OH
OH
CH3
CH3
N
N
O
CH3
Cortivazol
30Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
GLICOCORTICÓIDES
• IV- Considerações Finais:• A falta de qualquer uma destas características
químicas no núcleo tira da substância a habilidade de atuar fisiológica ou farmacologicamente como hormônio corticóide .
• A hidrocortisona além de ter atividade glicocorticoídica, tem também embora em pequena quantidade a atividade mineralocorticoídica, devido a hidroxila (- OH) do carbono 21.
• A meia-vida da hidrocortisona é de 98 minutos e da prednisolona e da dexametasona é de 200 minutos .
31Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
GLICOCORTICÓIDES•
A introdução de grupos metílicos nas posições 10, 13 e um grupo etílico na posição 17 dá origem ao pregnano, núcleo fundamental presente em todos os esteróides supra-renais com atividade corticóide, isto ocorre graças a oxidação ao nível do carbono 3, dupla ligação entre o carbono 4 e 5 e oxidação do carbono 20. A introdução de um grupo metil (-CH3) no carbono 13 (substituindo o H) forma o núcleo estrano com 18 carbonos (chamado núcleo dos esteróides C-18) do qual derivam o estradiol, estrona e o estriol .
• Em geral, os glicocorticóides são usados como ésteres (acetato, benzoato, butirato, diacetato, dipropionato, valerato), acetonidos ou sais (fosfato sódico, succinato sódico). Os ésteres e acetonidos são na verdade pró-fármacos, porque in vivo, por hidrólise, os fármacos matrizes são liberados. A duração de ação destes pró-corticóides é, portanto, mais longa que a dos compostos originais.
32Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
GLICOCORTICÓIDES• A Organização Mundial da Saúde recomenda não
associar corticosterói des com antibióticos.• Em sua maioria os glicocorticóides são insolúveis ou
praticamente insolúveis em água. Mas as formas fosfato sódico e succinato sódico são solúveis em água; portanto, podem ser administradas pelas vias intravenosa ou intramuscular.
• Os glicocorticóides comercializados no Brasil são: beclometasona, betametasona, clobetasol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflucortolona, fludroxicortida, flumetasona, acetonido de fluocinolona, fluormetolona, fluocortolona, fluprednideno, halcinonida, hidrocortisona, metilprednisolona, prednicarbato, prednisolona, prednisona e triancinolona.
33Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Efeitos Indesejáveis
• Os efeitos indesejáveis são observados principalmente com o uso sistêmico prolongado como agentes antiinflamatórios ou imunossupressores.
- supressão da resposta à infecção
- supressão da síntese de glicocorticóides endógenos
- ações metabólicas
- Síndrome de Cushing (iatrogênica)
34Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Efeitos Indesejáveis
Rang & Dale, 2001 35Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Propriedades Farmacológicas
Ação Curta Ef. Antiinflamat. Ef. Mineralocort.
-Hidrocortisona 1 1
- Corticosona 0,8 0,8
Ação Intermediária
- Prednisona 4 0,3
- Prednisolona 5 0,8
- Metilprednisolona 5 0,5
- Triancinolona 5 0
36Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Propriedades Farmacológicas
Ação Prolongada Ef. Antiinflamat. Ef. Mineralocort.
-Betametasona 30 0
- Dexametasona 30 0
- Parametasona 10 0
Mineralocorticoídes
- Fludrocortisona 10 125
- Desoxicorticosterona 0 20
37Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Principais indicações clínicas
Terapia de reposição para pacientes com
insuficiência renal (p. ex. doença de Addison).
Ministrar juntamente com um mineralocorticóide
38Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Principais indicações clínicas
Terapia antiinflamatória e imunossupressora
-- na asma (por inalação, ou, nos casos graves, por via sistêmica)
- topicamente, em condições inflamatórias da pele, dos olhos, ouvidos e nariz.
- nos estados de hipersensibilidade (p. ex., reações alérgicas graves a drogas ou ao veneno de insetos)
- em doenças auto-imunes (lupus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, anemia hemolítica, púrpura trombocitopênica idiopática)
- na prevenção da doença de enxerto - versus -hospedeiro após transplante de órgãos
39Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas
Principais indicações clínicas
Terapia de doenças neoplásicas
- em combinação com agentes citotóxicos no tratamento de malignidade especifícas (p.ex., Doença de Hodgkin, leucemia linfocítica aguda)
- para reduzir o edema cerebral em pacientes com tumores cerebrais primários e metastásicos (dexametasona)
- como componente do tratamento antiemético em combinação com a quimioterapia
QUANDO UTILIZADOS COM AG ANTIINFLAMATÓRIOS E IMUNOSSUPRESSORES, AS AÇÕES METABÓLICAS TORNAM-SE EFEITOS INDESEJÁVEIS 40Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas