5º-Factores que afectam o metabolismo

Factores que afectam o Factores que afectam o metabolismometabolismo

Docente: Professora Doutora Maria Adelaide Lobo


É óbvio que a acção de um xenobiótico depende de É óbvio que a acção de um xenobiótico depende de inúmeros factores. Para além da diferente inúmeros factores. Para além da diferente susceptibilidade que cada espécie manifesta a cada susceptibilidade que cada espécie manifesta a cada um dos xenobióticos, muitos outros factores estão um dos xenobióticos, muitos outros factores estão em jogo.em jogo.

Estes factores podem ser externosEstes factores podem ser externos 1-A dose usada1-A dose usada 2-Modo de administração2-Modo de administração 3-A dieta da espécie3-A dieta da espécie 4-Outros compostos que acompanham o 4-Outros compostos que acompanham o

xenobióticoxenobiótico


Os factores que afectam a distribuição e toxicidade de um xenobiótico Os factores que afectam a distribuição e toxicidade de um xenobiótico podem ser divididos em:podem ser divididos em:

A-Factores químicosA-Factores químicos B-Factores biológicosB-Factores biológicos

A-FACTORES QUÍMICOSA-FACTORES QUÍMICOS Dentre os factores químicos temos a considerar:Dentre os factores químicos temos a considerar: 1-Lipofilidade1-Lipofilidade 2-Tamanho2-Tamanho 3-Estrutura3-Estrutura 4-pK4-pKaa

5-Ionização5-Ionização 6-Semelhança química6-Semelhança química 7-Quiralidade7-Quiralidade

Factores que afectam o Factores que afectam o metabolismometabolismo 1-LIPOFILIDADE1-LIPOFILIDADE

Dentre os factores físico-químicas dos Dentre os factores físico-químicas dos xenobióticos tem uma grande importância a xenobióticos tem uma grande importância a lipofilidade a qual, como vimos nos temas lipofilidade a qual, como vimos nos temas anteriormente dados, condiciona a absorção, a anteriormente dados, condiciona a absorção, a metabolização e a excreção dos mesmos.metabolização e a excreção dos mesmos.

Existe uma correlação entre a lipofilidade, medida Existe uma correlação entre a lipofilidade, medida pelo seu coeficiente de partilha octanol/água, de pelo seu coeficiente de partilha octanol/água, de um xenobiótico e a acção das mono-oxigenases e um xenobiótico e a acção das mono-oxigenases e outras vias de biotransformação como a N-outras vias de biotransformação como a N-desmetilaçãodesmetilação


Os inibidores e substractos do citocromo CyP2D6 Os inibidores e substractos do citocromo CyP2D6 exigem uma extensa região hidrofóbica, uma carga exigem uma extensa região hidrofóbica, uma carga positiva numa zona básica, grupos com factor indutivo positiva numa zona básica, grupos com factor indutivo negativo e a capacidade de aceitar ligações por pontes negativo e a capacidade de aceitar ligações por pontes de hidrogénio a 5-7 do átomo de Azotode hidrogénio a 5-7 do átomo de Azoto

2-TAMANHO 2-TAMANHO 3-ESTRUTURA3-ESTRUTURA

A compreensão da acção do Paraquat está directamente A compreensão da acção do Paraquat está directamente relacionada com o tamanho e forma da molécula. relacionada com o tamanho e forma da molécula.

É a estrutura molecular que determina o tipo de É a estrutura molecular que determina o tipo de transformações metabólicas sofridas pelo xenobióticotransformações metabólicas sofridas pelo xenobiótico


4-pKa4-pKa 5-IONIZAÇÃO5-IONIZAÇÃO

Verificou-se que há uma correlação entre a Verificou-se que há uma correlação entre a neurotoxicidade dos antibiótico neurotoxicidade dos antibiótico aminoglucosídicos, como a gentamicina, e a aminoglucosídicos, como a gentamicina, e a ionização. Quanto mais ionizados se ionização. Quanto mais ionizados se apresentam os grupos amina da molécula, apresentam os grupos amina da molécula, maior a sua neurotoxicidade.maior a sua neurotoxicidade.


6-SEMELHANÇA QUÍMICA6-SEMELHANÇA QUÍMICA A semelhança química entre o Monóxido de A semelhança química entre o Monóxido de

Carbono e o Oxigénio é importante como factor de Carbono e o Oxigénio é importante como factor de toxicidade.toxicidade.

7-QUIRALIDADE7-QUIRALIDADE A importância dos factores de quiralidade na A importância dos factores de quiralidade na

toxicidade de xenobióticos só foi reconhecida há toxicidade de xenobióticos só foi reconhecida há relativamente pouco tempo.relativamente pouco tempo.

O enantiomorfo S(-) da Talidomida é conhecido por O enantiomorfo S(-) da Talidomida é conhecido por apresentar maior embriotoxicidade do que o apresentar maior embriotoxicidade do que o enantiomorfo R(+)enantiomorfo R(+)


A presença de centros assimétricos ou de A presença de centros assimétricos ou de quiralidade pode influenciar a distribuição de um quiralidade pode influenciar a distribuição de um xenobiótico. Como se viu nos açúcares há xenobiótico. Como se viu nos açúcares há isómeros mais doces que outros. isómeros mais doces que outros.

As quatro fases da distribuição de um xenobiótico, As quatro fases da distribuição de um xenobiótico, como se viu no capítulo “Factores que afectam a como se viu no capítulo “Factores que afectam a resposta tóxica” podem ser influenciados pela resposta tóxica” podem ser influenciados pela quiralidade.quiralidade.

Como se viu, a absorção da glucose depende da Como se viu, a absorção da glucose depende da sua conformação, no Transporte Passivo Facilitado.sua conformação, no Transporte Passivo Facilitado.

O L-DOPA é absorvido mais rapidamente no O L-DOPA é absorvido mais rapidamente no sistema gastrointestinal do que o D-DOPA.sistema gastrointestinal do que o D-DOPA.


Para o fármaco Para o fármaco IbuprofenIbuprofen a proporção de ligação a proporção de ligação a proteínas para os enantiomorfos (+) e (-) é de a proteínas para os enantiomorfos (+) e (-) é de 1:5.1:5.

Verificou-se que o enantiomorfo S do Verificou-se que o enantiomorfo S do PropranololPropranolol se armazena selectivamente nos terminais dos se armazena selectivamente nos terminais dos nervos adrenérgicos do músculo cardíaco.nervos adrenérgicos do músculo cardíaco.

A excreção renal pode ser afectada pela presença A excreção renal pode ser afectada pela presença de centros quirálicos como é o caso do fármaco de centros quirálicos como é o caso do fármaco Terbutilina cuja razão de excreção dos Terbutilina cuja razão de excreção dos enantiomorfos (+) e (-) é de 1:8.enantiomorfos (+) e (-) é de 1:8.

A excreção biliar também é afectada pela A excreção biliar também é afectada pela esterreoselectividade.esterreoselectividade.


Os efeitos da quiralidade no metabolismo podem Os efeitos da quiralidade no metabolismo podem ser divididos em:ser divididos em:

I-Estereoselectividade do substractoI-Estereoselectividade do substracto II-Estereoselectividade dos produtos de reacçãoII-Estereoselectividade dos produtos de reacção III-Inversão de configuraçãoIII-Inversão de configuração IV-Perda de quiralidadeIV-Perda de quiralidade Quando se administra uma Quando se administra uma mistura racémicamistura racémica o o

metabolismo estereoespecífico pode levar à metabolismo estereoespecífico pode levar à formação de:formação de:

a) Dois ou mais produtos isoméricosa) Dois ou mais produtos isoméricos b) Apenas um único isómerob) Apenas um único isómero


A estereroselectividade existe nos Citocromos A estereroselectividade existe nos Citocromos P450 e noutros enzimas como a epóxido- P450 e noutros enzimas como a epóxido- hidrolase e glutationa-transferases.hidrolase e glutationa-transferases.

O fármaco Bufuralol sofre oxidação pelo sistema O fármaco Bufuralol sofre oxidação pelo sistema CitP450. O enantiomorfo (+) é oxidado na CitP450. O enantiomorfo (+) é oxidado na posição 1´.posição 1´.

O

CH-CH2-NH-C(CH3)3

CH2

CH3

1´

2´

OH

O

CH-CH2-NH-C(CH3)3

CH-OH

CH3

1´

2´

OH

(+) Bufuralol


Enquanto que o (-) Bufuralol nas posições 4 e 6 Enquanto que o (-) Bufuralol nas posições 4 e 6 do núcleo aromático.do núcleo aromático.

O

CH-CH2-NH-C(CH3)3

CH2

CH3

1´

2´

OH

O

CH-CH2-NH-C(CH3)3

CH2

CH3

1´

2´

OH

45

4

5

6

HO

OH

(-) Bufuralol

6

Um outro problema que se põe é do control Um outro problema que se põe é do control hormonal da substituição em 1´.hormonal da substituição em 1´.


No caso de glutationa-transferases temos o exemplo do No caso de glutationa-transferases temos o exemplo do naftaleno que é metabolizado a epóxidos naftaleno que é metabolizado a epóxidos estereoespecíficos que vai originar quatro diferentes estereoespecíficos que vai originar quatro diferentes estereoisómeros. estereoisómeros.

CitP450

Naftaleno

+

OO

(+)-(1R,2S)óxido (-)-(1S,2R) Óxido

GSH GSH-transferase

OH

SG

SG

OH

OH

SG

SG

OH

A B C D


Um exemplo de inversão de configuração é o Um exemplo de inversão de configuração é o caso do fármaco anti-inflamatório Ibuprofen que caso do fármaco anti-inflamatório Ibuprofen que sofre passagem do seu enantiomorfo R para o S sofre passagem do seu enantiomorfo R para o S que é o farmacologicamente activo.que é o farmacologicamente activo.

CH COOH

CH3 CoA

HidróliseCH COSCoA

CH3

R-Ibuprofen R-AcilCoA-Ibuprofen

Racemização

C COSCoA

H

CH3

S-AcilCoA-Ibuprofen

HidróliseC COOH

H

CH3

S-Ibuprofen


B-FACTORES BIOLÓGICOSB-FACTORES BIOLÓGICOS Dentre os factores biológicos temos a considerar:Dentre os factores biológicos temos a considerar: 1-A espécie1-A espécie 2-A estirpe2-A estirpe 3-O sexo3-O sexo 4-Os factores genéticos4-Os factores genéticos 5-Factores ambientais5-Factores ambientais 6-Condições patológicas6-Condições patológicas 7-Influências hormonais7-Influências hormonais


8-Idade8-Idade 9-”Stress”9-”Stress” 10-Dieta10-Dieta 11-Especificidade de orgãos e tecidos11-Especificidade de orgãos e tecidos 12-Dose12-Dose 13-Indução enzimática13-Indução enzimática 14-Inibição enzimática14-Inibição enzimática

Factores que afectam o Factores que afectam o metabolismometabolismo 1-ESPÉCIE1-ESPÉCIE

A toxicidade selectiva em função das espécies A toxicidade selectiva em função das espécies é explorada comercialmente em antibióticos e é explorada comercialmente em antibióticos e pesticidas. A pesticidas. A avaliação da segurançaavaliação da segurança de de xenobióticos, quando se faz a extrapolação da xenobióticos, quando se faz a extrapolação da toxicidade em animais para o homem, toxicidade em animais para o homem, apresenta um apresenta um riscorisco que tem de ser avaliado. que tem de ser avaliado.

Temos vários exemplo sobre o assunto mas a Temos vários exemplo sobre o assunto mas a toxicidade aguda do toxicidade aguda do TCDD TCDD (tetraclorodibenzodioxina)(tetraclorodibenzodioxina) apresenta diferentes apresenta diferentes toxicidades em função da espécie biológica. O toxicidades em função da espécie biológica. O LDLD5050 para porco da Guiné é de 0,5-2 para porco da Guiné é de 0,5-2 g/kg, g/kg, enquanto que para as galinhas é de 25-50 enquanto que para as galinhas é de 25-50 g/kg e para o macaco Rhesus < 70 g/kg e para o macaco Rhesus < 70 g/kg.g/kg.


O metabolismo dos xenobióticos é diferente de O metabolismo dos xenobióticos é diferente de espécie para espécie.espécie para espécie.

Por exemplo os cães não têm capacidade de Por exemplo os cães não têm capacidade de acetilar os amino aromáticos não excretando acetilar os amino aromáticos não excretando esses compostos nessa forma.esses compostos nessa forma.

2-Estirpe2-Estirpe Existe diferenças entre estirpes da mesma Existe diferenças entre estirpes da mesma

espécie na metabolização de xenobióticos. O espécie na metabolização de xenobióticos. O ratinho e o rato apresentam diferenças na duração ratinho e o rato apresentam diferenças na duração da acção do fármaco Hexobarbitalda acção do fármaco Hexobarbital


3-SEXO3-SEXO A acção de um grande número de xenobióticos A acção de um grande número de xenobióticos

está dependente do sexo dos animais sobre os está dependente do sexo dos animais sobre os quais actua. quais actua.

O insecticida organofosforado Paratião é duas O insecticida organofosforado Paratião é duas vezes mais tóxico nas fêmeas de ratos vezes mais tóxico nas fêmeas de ratos

A eliminação por conjugação na Fase II do 1-A eliminação por conjugação na Fase II do 1-Naftol com ácido glucurónico é maior nos machos Naftol com ácido glucurónico é maior nos machos do que nas fêmeas de ratos. do que nas fêmeas de ratos.

Considera-se que a influência do sexo está Considera-se que a influência do sexo está directameente dependente da acção das directameente dependente da acção das hormonas nos sistemas metabólicos. hormonas nos sistemas metabólicos.


4-FACTORES GENÉTICOS4-FACTORES GENÉTICOS No homem há muitos exemplos da influência No homem há muitos exemplos da influência

da variabilidade genética na resposta da variabilidade genética na resposta toxicológica.toxicológica.

Os factores genéticos podem afectar a Os factores genéticos podem afectar a toxicidade de um xenobiótico de dois modos:toxicidade de um xenobiótico de dois modos:

A-Influenciando a A-Influenciando a respostaresposta ao xenobiótico ao xenobiótico B-Afectando a B-Afectando a distribuiçãodistribuição do xenobiótico do xenobiótico


A-INFLUENCIANDO A A-INFLUENCIANDO A RESPOSTARESPOSTA AO XENOBIÓTICO AO XENOBIÓTICO DEFICIÊNCIA EM G6P DESIDROGENASEDEFICIÊNCIA EM G6P DESIDROGENASE

A deficiência genética humana da G6P desidrogenase está A deficiência genética humana da G6P desidrogenase está associada à susceptibilidade aos fármacos que induzem associada à susceptibilidade aos fármacos que induzem anemia hemolítica.anemia hemolítica.

Nos homens de raça negra entre 5%-10% apresentam Nos homens de raça negra entre 5%-10% apresentam esta deficiência que é comum na área Mediterrânica em esta deficiência que é comum na área Mediterrânica em certos grupos étnicos como os homens Judeus Sefárdicos certos grupos étnicos como os homens Judeus Sefárdicos do Kurdistão, onde chega a tingir 53%.do Kurdistão, onde chega a tingir 53%.

Este fenómeno não é resultante da ausência da enzima Este fenómeno não é resultante da ausência da enzima mas o resultado da existência de variantes da mesma.mas o resultado da existência de variantes da mesma.


A reacção catalisada A reacção catalisada pela G6P-pela G6P-desidrogenase leva à desidrogenase leva à formação de 6-formação de 6-fosfogluconolactona fosfogluconolactona que é o primeiro passo que é o primeiro passo do shunt das do shunt das pentoses.pentoses.

GSSG-Glutationa GSSG-Glutationa redutaseredutase

GPX-Glutationa GPX-Glutationa peroxidaseperoxidase

G6P 6Pgluconolactona

NADP NADPH

GSSG

Reductase

GSH GSSG

GPX

Xenobiótico oxidado

Xenobiótico reduzido


Por intermédio desta reacção os glóbulos Por intermédio desta reacção os glóbulos vermelhos mantêm os níveis de NADP e vermelhos mantêm os níveis de NADP e Glutationa reduzida. Este processo protege a Glutationa reduzida. Este processo protege a hemoglobina de agentes aoxidantes que iriam hemoglobina de agentes aoxidantes que iriam originar hemólise.originar hemólise.

Numa situação de níveis baixos de NADP e Numa situação de níveis baixos de NADP e Glutationa reduzida ao tomarem o fármaco Glutationa reduzida ao tomarem o fármaco primaquinaprimaquina ou expostos a vapores de ou expostos a vapores de fenilhidrazinafenilhidrazina apresentam anemia hemolítica. apresentam anemia hemolítica.

Um outro aspecto desta deficiência é o Um outro aspecto desta deficiência é o FavismoFavismo de que se irá falar com mais pormenor.de que se irá falar com mais pormenor.


B-AFECTANDO A DISTRIBUIÇÃO DO XENOBIÓTICOB-AFECTANDO A DISTRIBUIÇÃO DO XENOBIÓTICO Deficiência na G6P-desidrogenaseDeficiência na G6P-desidrogenase

Este aspecto é mais importante do que o primeiro, em Este aspecto é mais importante do que o primeiro, em termos de toxicidade de xenobióticos.termos de toxicidade de xenobióticos.

A variabilidade da população humana torna a terapia A variabilidade da população humana torna a terapia imprevisível e a avaliação de risco para os xenobióticos imprevisível e a avaliação de risco para os xenobióticos muito difícil. muito difícil.

Numa escala de variabilidade, temos o caso do Numa escala de variabilidade, temos o caso do ParacetamolParacetamol, que pode ter respostas que variam numa , que pode ter respostas que variam numa grandeza de dez, em voluntários humanos.grandeza de dez, em voluntários humanos.

O O Síndrome de GilbertSíndrome de Gilbert está associado à glucuronil- está associado à glucuronil-transferase reduzida que reduz a capacidade de transferase reduzida que reduz a capacidade de conjugação de xenobióticos com a bilirrubina.conjugação de xenobióticos com a bilirrubina.


A A Síndrome de GilbertSíndrome de Gilbert é muito frequente e ocorre é muito frequente e ocorre entre 5 a 7% da população. É causada por uma entre 5 a 7% da população. É causada por uma mutação no gene UGT-1A1, localizado no locus 2q37 mutação no gene UGT-1A1, localizado no locus 2q37 (sendo a mutação mais freqüente a (TA)7TAA, que (sendo a mutação mais freqüente a (TA)7TAA, que está presente em 36% dos africanos e 7% dos está presente em 36% dos africanos e 7% dos asiáticos). Como resultado da mutação (que tem asiáticos). Como resultado da mutação (que tem mecanismos variados de herança), a actividade da mecanismos variados de herança), a actividade da enzima UDP-glucuronil-transferase está diminuida em enzima UDP-glucuronil-transferase está diminuida em diferentes graus (o que faz com que a síndrome se diferentes graus (o que faz com que a síndrome se manifeste diferentemente de pessoa para pessoa), manifeste diferentemente de pessoa para pessoa), mas geralmente em torno de 25% do normal, mas geralmente em torno de 25% do normal, reduzindo a transformação da bilirrubina indireta (não reduzindo a transformação da bilirrubina indireta (não conjugada) em bilirrubina direta (conjugada). conjugada) em bilirrubina direta (conjugada).


Fenótipo AcetiladorFenótipo Acetilador Um dos mais bem conhecidos factores genéticos Um dos mais bem conhecidos factores genéticos

que influenciam a distribuição e metabolismo de que influenciam a distribuição e metabolismo de xenobióticos é o fenótipo acetilador. xenobióticos é o fenótipo acetilador.

É um facto conhecido há mais de trinta anos em É um facto conhecido há mais de trinta anos em xenobióticos que sofrem biotransformação por xenobióticos que sofrem biotransformação por acetilação.acetilação.

A substância mais estudada é o fármaco A substância mais estudada é o fármaco isoniazidaisoniazida que sofre que sofre acetilaçãoacetilação na sua biotransformação na sua biotransformação

Factores que afectam o Factores que afectam o metabolismometabolismo A existência de variações na enzima que origina a A existência de variações na enzima que origina a

reacção, na população humana, não segue uma reacção, na população humana, não segue uma distribuição de Gauss mas a sua interpretação distribuição de Gauss mas a sua interpretação sugere sugere polimorfismo genéticopolimorfismo genético..

Este fenótipo acetilador pode ser classificado como:Este fenótipo acetilador pode ser classificado como: 1-Rápido1-Rápido 2-Lento2-Lento Dependendo da velcidade de acetilação dos Dependendo da velcidade de acetilação dos

xenobióticos.xenobióticos. Conhece-se um grande número de fármacos que Conhece-se um grande número de fármacos que

apresentam perturbações no seu processo de apresentam perturbações no seu processo de biotransformação como resultado deste fenótipo biotransformação como resultado deste fenótipo acetilador.acetilador.


Temos como exemplo da acção do fenótipo Temos como exemplo da acção do fenótipo acetilador lento a Procainamida que origina acetilador lento a Procainamida que origina Lupús eritmatoso, porque não é rapidamente Lupús eritmatoso, porque não é rapidamente metabolizada e excretada na sua forma metabolizada e excretada na sua forma acetilada.acetilada.

NH2

CNCCH2NH(C2H5)2

O

NHCOCH3

CNCCH2NH(C2H5)2

OProcainamida


As aminas aromáticas podem também sofrer As aminas aromáticas podem também sofrer perturbações no seu processo de perturbações no seu processo de biotransformação por acetilação devido ao biotransformação por acetilação devido ao fenótipo acetilador rápido, produzindo fenótipo acetilador rápido, produzindo fenómenos de mutagénese e carcinogénese.fenómenos de mutagénese e carcinogénese.

Factor de HidroxilaçãoFactor de Hidroxilação Na fase I da Biotransformação, verificou-se Na fase I da Biotransformação, verificou-se

recentemente que alguns passos de oxidação recentemente que alguns passos de oxidação podem estar perturbados geneticamente.podem estar perturbados geneticamente.


Verificou-se que numa família, o anti-Verificou-se que numa família, o anti-convulsivante Fenilhidantoína que convulsivante Fenilhidantoína que normalmente é metabolizado por hidroxilação normalmente é metabolizado por hidroxilação aromática e excretado no seu conjugado com aromática e excretado no seu conjugado com ácido glucurónico, não sofre o primeiro passo ácido glucurónico, não sofre o primeiro passo rapidamente mantendo-se na circulação rapidamente mantendo-se na circulação sanguínea e originando nistagmus sanguínea e originando nistagmus (movimento não controlado dos olhos), ataxia (movimento não controlado dos olhos), ataxia (falta de coordenação dos movimentos) e (falta de coordenação dos movimentos) e disartria (dificuldade em articular as palavras). disartria (dificuldade em articular as palavras).


Metabolismo do AlcoolMetabolismo do Alcool Um outro metabolismo que é variável na Um outro metabolismo que é variável na

população humana é o do alcool. A população população humana é o do alcool. A população humana dos Índios Canadianos é muito mais humana dos Índios Canadianos é muito mais susceptível do que a Caucasiana.susceptível do que a Caucasiana.

A velocidade de metabolização nos primeiros A velocidade de metabolização nos primeiros é de 0,101g/kg/h e nos segundos 0,145g/kg/h.é de 0,101g/kg/h e nos segundos 0,145g/kg/h.

Esta situação parece dever-se a variantes da Esta situação parece dever-se a variantes da alcool desidrogenase.alcool desidrogenase.


Actividade da EsteraseActividade da Esterase As reacções de As reacções de

hidrólise sofrem hidrólise sofrem influência genética influência genética como é o caso da como é o caso da enzima plasmática, enzima plasmática, pseudocolinesterasepseudocolinesterase que inactiva o fármaco que inactiva o fármaco Succinilcolina, Succinilcolina, transformando em duas transformando em duas moléculas demoléculas de colina colina e e uma deuma de ácido succínico ácido succínico..

(CH3)3N+(CH2)2-C-(CH2)2-C-O-(CH2)2N+(CH3)3

Succinilcolina

Colina

Colina

O O

COOH(CH2)2COOH

Ácido succínico


5-FACTORES AMBIENTAIS5-FACTORES AMBIENTAIS Há vários factores ambientais que podem Há vários factores ambientais que podem

influenciar a distribuição de um xenobiótico, influenciar a distribuição de um xenobiótico, aumentando ou diminuindo sua toxicidade.aumentando ou diminuindo sua toxicidade.

Quando os sistemas enzimáticos ficam sujeitos a Quando os sistemas enzimáticos ficam sujeitos a um grande número de xenobióticos contaminantes um grande número de xenobióticos contaminantes do ambiente, como pesticidas, aditivos do ambiente, como pesticidas, aditivos alimentares e produtos libertados nos locais de alimentares e produtos libertados nos locais de trabalho, produzem-se modificações enzimáticas trabalho, produzem-se modificações enzimáticas que promovem alterações metabólicas que que promovem alterações metabólicas que podem conduzir a situações de toxicidade.podem conduzir a situações de toxicidade.


6-CONDIÇÕES PATOLÓGICAS6-CONDIÇÕES PATOLÓGICAS

A absorção de xenobióticos nos sistemas A absorção de xenobióticos nos sistemas gastro-intestinal e pele podem ser alterados gastro-intestinal e pele podem ser alterados por síndromes de mal formação.por síndromes de mal formação.

A distribuição de um xenobiótico, quando A distribuição de um xenobiótico, quando absorvido, pode ser influenciada pelas absorvido, pode ser influenciada pelas proteínas que o transportam e que podem proteínas que o transportam e que podem estar reduzidas numa situação de doença.estar reduzidas numa situação de doença.


A anestesia por A anestesia por TiopentalTiopental pode ficar pode ficar anormalmente prolongada, por anormalmente prolongada, por diminuição da albumina plasmática, diminuição da albumina plasmática, devido a doença crónica do fígado.devido a doença crónica do fígado.

Doenças no fígado são um factor Doenças no fígado são um factor potencial de anomalias na distribuição potencial de anomalias na distribuição e metabolismo de xenobióticose metabolismo de xenobióticos


7-EFEITOS HORMONAIS7-EFEITOS HORMONAIS Para além das hormonais sexuais, outras Para além das hormonais sexuais, outras

hormonas influenciam a distribuição e hormonas influenciam a distribuição e metabolismo de xenobióticos.metabolismo de xenobióticos.

No caso de perturbações na produção de insulina, No caso de perturbações na produção de insulina, os diabetes podem induzir modificações na os diabetes podem induzir modificações na proporção dos isoenzimas, no fígado.proporção dos isoenzimas, no fígado.

As hormonas do pâncreas, da tiróide e da As hormonas do pâncreas, da tiróide e da pituitária, influenciam directamente a resposta do pituitária, influenciam directamente a resposta do fígado à metabolização de xenobióticos.fígado à metabolização de xenobióticos.


8-IDADE8-IDADE Sabe-se que capacidade de metabolização de Sabe-se que capacidade de metabolização de

xenobióticos se mdifica com a idade.xenobióticos se mdifica com a idade. Com a idade, a capacidade de transporte proteico Com a idade, a capacidade de transporte proteico

diminui e o organismo torna-se menos eficiente na diminui e o organismo torna-se menos eficiente na eliminação de substâncias que passam a eliminação de substâncias que passam a apresentar toxicidade.apresentar toxicidade.

Por exemplo o fármaco Lidocaína, que num Por exemplo o fármaco Lidocaína, que num recém-nascido está ligada a proteína numa recém-nascido está ligada a proteína numa proporção de 20%, num adulto essa proporção proporção de 20%, num adulto essa proporção atinge 70%.atinge 70%.


A barreira sangue-cérebro modifica-se com a idade, A barreira sangue-cérebro modifica-se com a idade, por exemplo a morfina é três a dez vezes mais tóxica por exemplo a morfina é três a dez vezes mais tóxica em ratos recém-nascidos do que em ratos adultos.em ratos recém-nascidos do que em ratos adultos.

A quantidade de água extracelular no corpo é A quantidade de água extracelular no corpo é também um factor que varia com a idade e que tem também um factor que varia com a idade e que tem influência na distribuição de xenobióticos solúveis na influência na distribuição de xenobióticos solúveis na água.água.

Um grande número de enzimas ligadas aos Um grande número de enzimas ligadas aos processos de biotransformação apresentam processos de biotransformação apresentam concentrações diferentes com a idade, sendo muitas concentrações diferentes com a idade, sendo muitas vezes quase inexistentes nos recém-nascidos e vezes quase inexistentes nos recém-nascidos e apresentando valores elevados nos adultos.apresentando valores elevados nos adultos.

Factores que afectam o Factores que afectam o metabolismometabolismo 9-STRESS9-STRESS

Por definição o Stress é o conjunto de Por definição o Stress é o conjunto de reacções do organismo a agressões reacções do organismo a agressões de ordem física, psíquica, infecciosas de ordem física, psíquica, infecciosas e, outras, capazes de perturbar a e, outras, capazes de perturbar a homeostase ou equilíbrio orgânico.homeostase ou equilíbrio orgânico.

Por exemplo o stress devido ao frio Por exemplo o stress devido ao frio faz aumentar a hidroxilação de faz aumentar a hidroxilação de compostos aromáticos, o mesmo compostos aromáticos, o mesmo acontecendo com o ruído intenso.acontecendo com o ruído intenso.


As enzimas mono-oxigenases As enzimas mono-oxigenases microsomais têm um ritmo diurno, microsomais têm um ritmo diurno, nos ratinhos e ratos, com o nos ratinhos e ratos, com o máximo de actividade no início da máximo de actividade no início da fase escura, já que são animais de fase escura, já que são animais de vida nocturna. Nos animais com vida nocturna. Nos animais com vida diurna estas enzimas têm um vida diurna estas enzimas têm um máximo de actividade no início da máximo de actividade no início da fase luminosa.fase luminosa.


10-DIETA10-DIETA A influência da dieta na distribuição e A influência da dieta na distribuição e

metabolismo de xenobióticos apresenta metabolismo de xenobióticos apresenta muitos factores a ter em linha de conta.muitos factores a ter em linha de conta.

A presença na dieta de aditivos e A presença na dieta de aditivos e contaminantes pode influenciar por contaminantes pode influenciar por inducção ou inibição um grande conjunto de inducção ou inibição um grande conjunto de sistemas enzimáticos.sistemas enzimáticos.


Os caucasianos cuja dieta principal é carne têm uma Os caucasianos cuja dieta principal é carne têm uma maior capacidade de eliminação do fármaco maior capacidade de eliminação do fármaco antipirinaantipirina do que os asiáticos vegetarianos. do que os asiáticos vegetarianos.

A falta de proteínas é um dos aspectos mais bem A falta de proteínas é um dos aspectos mais bem estudados na distribuição de xenobióticos.estudados na distribuição de xenobióticos.

A metabolização por N-demetilação do fármaco A metabolização por N-demetilação do fármaco Etilmorfina em ratos alimentados com uma dieta com Etilmorfina em ratos alimentados com uma dieta com 5% de proteínas é < 1 nmol de HCHO/100g/10min, 5% de proteínas é < 1 nmol de HCHO/100g/10min, enquanto com numa dieta contendo 20% de proteína enquanto com numa dieta contendo 20% de proteína a metabolização do mesmo fármaco sobe para 10,5 a metabolização do mesmo fármaco sobe para 10,5 nmol de HCHO/100g/10min.nmol de HCHO/100g/10min.


A acção carcinogénica das aflotoxinas diminuie A acção carcinogénica das aflotoxinas diminuie com a diminuição da proteína na dieta.com a diminuição da proteína na dieta.

A deficiência em gordura na dieta, também origina A deficiência em gordura na dieta, também origina perturbações na acção das enzimas da Fase I do perturbações na acção das enzimas da Fase I do processo de biotransformação.processo de biotransformação.

Deficiências de minerais e de vitaminas na dieta Deficiências de minerais e de vitaminas na dieta levam também a perturbações no metabolismo de levam também a perturbações no metabolismo de xenobióticos.xenobióticos.

A diminuição de hidratos de carcono não parece A diminuição de hidratos de carcono não parece ter um grandee significado nestes mecanismos.ter um grandee significado nestes mecanismos.


11-ESPECIFICIDADE DE ORGÃOS E 11-ESPECIFICIDADE DE ORGÃOS E TECIDOSTECIDOS

A distribuição, localização e em algns casos o A distribuição, localização e em algns casos o metabolismo de xenobióticos pode depender metabolismo de xenobióticos pode depender das características de certos tecidos ou orgãos.das características de certos tecidos ou orgãos.

Há bastantes exemplos de Há bastantes exemplos de organotropiaorganotropia em em toxicologia mas o mecanismo que nesse orgão toxicologia mas o mecanismo que nesse orgão torna tóxico o composto não é conhecido.torna tóxico o composto não é conhecido.


A 6-hidroxidopamina é selectivamente tóxica para o os A 6-hidroxidopamina é selectivamente tóxica para o os terminais do nervo Simpático. A semelhança deste terminais do nervo Simpático. A semelhança deste composto com a nor-adrenalina e a dopamina fá-lo actuar composto com a nor-adrenalina e a dopamina fá-lo actuar como se delas se tratasse.como se delas se tratasse.

Uma vez localizado na sinapse a 6-hidroxidopamina destrói Uma vez localizado na sinapse a 6-hidroxidopamina destrói todos os terminais nervosos do sistema simpático, pensa-se todos os terminais nervosos do sistema simpático, pensa-se por transformação num derivado p-quinonapor transformação num derivado p-quinona

HO

HO

CH2CH2NH2

OH

O

HO

CH2CH2NH2

O

6-Hidroxidopamina Derivada de p-quinona

HO

HO

CH2CH2NH2 HO

HO

CHCH2NH2

HO

Dopamina nor-Adrenalina


Certos carcinogéneos têm especificidade Certos carcinogéneos têm especificidade para certos orgãos e tecidos, como é o caso para certos orgãos e tecidos, como é o caso do do transtrans-4-dimetilaminoestilbeno, que induz -4-dimetilaminoestilbeno, que induz tumores no tracto do ouvido, ou a hidrazina tumores no tracto do ouvido, ou a hidrazina que causa tumores nos pulmões.que causa tumores nos pulmões.

Os orgãos que têm esta capacidade de se Os orgãos que têm esta capacidade de se ligarem a compostos que vão induzi-lhes ligarem a compostos que vão induzi-lhes toxicidade diz-se que apresentam toxicidade diz-se que apresentam capacidade de reserva funcional.capacidade de reserva funcional.


12-DOSE12-DOSE Como se viu no conceito Dose-Efeito, a dose é o Como se viu no conceito Dose-Efeito, a dose é o

maior factor de risco de toxicidade de um maior factor de risco de toxicidade de um xenobiótico. O tamanho da dose pode influenciar xenobiótico. O tamanho da dose pode influenciar a distribuição do composto. Uma dose elevada a distribuição do composto. Uma dose elevada pode ficar mal distribuida e permanecer no local pode ficar mal distribuida e permanecer no local de administração como num depósito.de administração como num depósito.

Uma grande dose de um composto administrado Uma grande dose de um composto administrado oralmente, pode não ser absorvida, dependendo oralmente, pode não ser absorvida, dependendo da relação entre a absorção e o time de trânsito da relação entre a absorção e o time de trânsito no tracto gastro-intestinal.no tracto gastro-intestinal.


Logo que o composto tóxico é absorvido , a Logo que o composto tóxico é absorvido , a saturação da sua ligação às proteínas saturação da sua ligação às proteínas plasmáticas pode levar a uma situação de plasmáticas pode levar a uma situação de toxicidade, pois o excesso do tóxico já não toxicidade, pois o excesso do tóxico já não tem possibilidade de ligação e acumula-se, tem possibilidade de ligação e acumula-se, excedendo o deu limite de toxicidade.excedendo o deu limite de toxicidade.


13-INDUÇÃO ENZIMÁTICA13-INDUÇÃO ENZIMÁTICA A indução enzimática é o aumento de produção A indução enzimática é o aumento de produção

de uma enzima, ou da velocidade dos processos de uma enzima, ou da velocidade dos processos enzimáticos, devido à presença de um indutor que enzimáticos, devido à presença de um indutor que age por activação do gene responsável pela age por activação do gene responsável pela síntese da enzima.síntese da enzima.

Um grande número de enzimas envolvidas no Um grande número de enzimas envolvidas no metabolismo de substâncias estranhas aos metabolismo de substâncias estranhas aos organismos sofrem indução.organismos sofrem indução.


O resultado da indução enzimática é o aumento O resultado da indução enzimática é o aumento da quantidade de enzimas porque a indução da quantidade de enzimas porque a indução origina a síntese de “novo” de proteínas.origina a síntese de “novo” de proteínas.

Um grande número de substâncias têm Um grande número de substâncias têm manifestado uma acção indutiva, sendo na sua manifestado uma acção indutiva, sendo na sua maioria maioria substâncias orgânicas lipofílicas. As mais substâncias orgânicas lipofílicas. As mais importantes moléculas com efeitos indutores são importantes moléculas com efeitos indutores são os hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (PAH), os hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (PAH), os bifenilos policlorados (PCB), dioxinas e os os bifenilos policlorados (PCB), dioxinas e os barbitúricos.barbitúricos.

Um dos mais potentes indutores é o TCDD Um dos mais potentes indutores é o TCDD (tetraclorodibenzo-dioxina)(tetraclorodibenzo-dioxina)


A indução pode modificar a proporção de isoenzimas de A indução pode modificar a proporção de isoenzimas de uma enzima. Por exemplo o fenobarbital pode induzir a uma enzima. Por exemplo o fenobarbital pode induzir a concentração dos Citocromos P450 três vezes no fígado e concentração dos Citocromos P450 três vezes no fígado e dos seus isoenzimas 70 vezes.dos seus isoenzimas 70 vezes.

Os barbitúricos podem causar por efeito indutivo:Os barbitúricos podem causar por efeito indutivo: 1-Aumento do rectículo endoplasmático liso1-Aumento do rectículo endoplasmático liso 2-Aumento do fluxo de sangue no fígado2-Aumento do fluxo de sangue no fígado 3- Aumento do fluxo biliar3- Aumento do fluxo biliar 4-Aumento da síntese proteica4-Aumento da síntese proteica 5-Aumento do tamanho do fígado5-Aumento do tamanho do fígado 6-Aumento da síntese de fosfolípidos6-Aumento da síntese de fosfolípidos


7-Aumento do conteúdo da célula em Citocromo P4507-Aumento do conteúdo da célula em Citocromo P450 8-Aumento em NADPH da CYT P450 redutase8-Aumento em NADPH da CYT P450 redutase 9-Aumento das glucuronosil transferases9-Aumento das glucuronosil transferases 10-Aumento das glutationa transferases10-Aumento das glutationa transferases 11-Aumento das epóxido hidrolases11-Aumento das epóxido hidrolases 12-Ocorrência da indução do CYT P450 na área 12-Ocorrência da indução do CYT P450 na área

centrilobar do fígado.centrilobar do fígado. No caso dos No caso dos PAHPAH não há influência sobre os fluxos não há influência sobre os fluxos

sanguíneo e da bílis, há um menor aumento do tamanho sanguíneo e da bílis, há um menor aumento do tamanho do fígado e a indução do CYT P450 é também feita fora do fígado e a indução do CYT P450 é também feita fora da área centrilobar do fígado. Não há aumento da da área centrilobar do fígado. Não há aumento da síntese de fosfolípidos e a síntese das proteínas fica síntese de fosfolípidos e a síntese das proteínas fica ligeiramente aumentada. Outras enzimas sofrem a ligeiramente aumentada. Outras enzimas sofrem a acção indutiva dos PAH mas a NADPH CYT P450 acção indutiva dos PAH mas a NADPH CYT P450 redutase não é actuada.redutase não é actuada.


Com os indutores do tipo Clorofibratos (hipolipidémicos) Com os indutores do tipo Clorofibratos (hipolipidémicos) que diminuem a síntese de colesterol, dá-se a proliferação que diminuem a síntese de colesterol, dá-se a proliferação dos perroxissomas e a indução de uma forma particular dos perroxissomas e a indução de uma forma particular do CYT P450 envolvido no metabolismo de ácidos gordos. do CYT P450 envolvido no metabolismo de ácidos gordos. Outras enzimas envolvidas no metabolismo de lípidos Outras enzimas envolvidas no metabolismo de lípidos como as carnitina aciltransferases e catalases sofrem como as carnitina aciltransferases e catalases sofrem aumento.aumento.

A acção dos indutores depende de vários factores:A acção dos indutores depende de vários factores: A- Extrínsecos, como a dose e duração do contacto com o A- Extrínsecos, como a dose e duração do contacto com o

indutorindutor B-Intrínsecos como a idade, o sexo, a espécie e tipo de B-Intrínsecos como a idade, o sexo, a espécie e tipo de

tecido exposto à sua acção.tecido exposto à sua acção.


No caso do CYT P450 os mecanismos de indução devem No caso do CYT P450 os mecanismos de indução devem ser considerados tendo em conta os tipos de indutores. ser considerados tendo em conta os tipos de indutores. Como a indução origina um aumento de síntese proteica Como a indução origina um aumento de síntese proteica esta pode dar-se por vários mecanismos:esta pode dar-se por vários mecanismos:

1-Aumento da síntese do mRNA ou do precursor rRNA1-Aumento da síntese do mRNA ou do precursor rRNA 2-Aumento da estabilidade do mRNA ou rRNA2-Aumento da estabilidade do mRNA ou rRNA 3-Diminuição da degradação do grupo hémico3-Diminuição da degradação do grupo hémico 4-Diminuição da degradação da apoproteína4-Diminuição da degradação da apoproteína 5-Aumento do transporte de RNA5-Aumento do transporte de RNA 6-Efeitos na polimerase do DNA dependente do RNA6-Efeitos na polimerase do DNA dependente do RNA


A detecção do efeito indutivo pode ser observada de vários A detecção do efeito indutivo pode ser observada de vários modo:modo:

1-Diminuição do tempo de semi-vida de um biocomposto1-Diminuição do tempo de semi-vida de um biocomposto 2-Diminuição da concentração de um biocomposto no 2-Diminuição da concentração de um biocomposto no

plasmaplasma 3-Mudanças na proporção de metabolitos3-Mudanças na proporção de metabolitos 4-Mudanças no efeito farmacológico de um medicamento4-Mudanças no efeito farmacológico de um medicamento Ex: aumento do tempo de sono por acção de um Ex: aumento do tempo de sono por acção de um

barbitúricobarbitúrico 5-Mudança no efeito tóxico5-Mudança no efeito tóxico 6-Aumento no plama da 6-Aumento no plama da -glutamil transferase-glutamil transferase 7-Aumento da excreção urinária do ácido D-glucárico7-Aumento da excreção urinária do ácido D-glucárico 8-Aumento da excreção urinária do 6-8-Aumento da excreção urinária do 6--hidroxicorticol nos -hidroxicorticol nos

humanoshumanos


INIBIÇÃO ENZIMÁTICAINIBIÇÃO ENZIMÁTICAContrariamente ao que se passa na indução a inibição Contrariamente ao que se passa na indução a inibição requer normalmente uma única dose. A interacção entre requer normalmente uma única dose. A interacção entre diferentes tipos de xenobióticos ambientais e fármacos diferentes tipos de xenobióticos ambientais e fármacos pode ter consequências muito mais significativas em pode ter consequências muito mais significativas em termos de inibição enzimática do que de indução. A termos de inibição enzimática do que de indução. A inibição pode causar diminuição, aumento ou nenhuma inibição pode causar diminuição, aumento ou nenhuma modificação da toxicidade de um composto estranho ao modificação da toxicidade de um composto estranho ao organismo.organismo.A inibição, em senso lato, pode ser definida como uma A inibição, em senso lato, pode ser definida como uma diminuição da actividade de uma enzima diminuição da actividade de uma enzima in vivoin vivo ou ou in in vitro,vitro, causada pela presença de uma substância estranha. causada pela presença de uma substância estranha.


A inibição pode dividir-se em vários tipos:A inibição pode dividir-se em vários tipos: A-Formação de complexosA-Formação de complexos B-Inibição competitiva por duas substâncias B-Inibição competitiva por duas substâncias

diferentes ao mesmo centro activodiferentes ao mesmo centro activo C-Destruição da enzimaC-Destruição da enzima D-Síntese reduzida da enzimaD-Síntese reduzida da enzima E-Efeitos alostéricosE-Efeitos alostéricos F-Falta de cofactoresF-Falta de cofactores


A-Formação de complexosA-Formação de complexos Há um grande número de substâncias que Há um grande número de substâncias que

formam complexos estáveis com o CYT P450, formam complexos estáveis com o CYT P450, tais como piperonil butóxido (insecticida tais como piperonil butóxido (insecticida sinergético de toxicidade IV)sinergético de toxicidade IV)

O

O

CH3(CH2)2

CH3(CH23OCH2CH2OCH2CH2OCH2

Piperonil butóxido IUPAC 5-[2-(2-butoxietoxi)etoximetil]-6-propil-1,3-benzodioxol


A triacetiloleandomicina (antibiótico de origem A triacetiloleandomicina (antibiótico de origem bacteriânica), a anfetamina (estimulante do bacteriânica), a anfetamina (estimulante do sistema nervoso central que origina dependência)sistema nervoso central que origina dependência)

Triacetiloleandomicina

NH2

AnfetaminaIUPAC-2-fenil-1-propanamina


B-Inibição competitivaB-Inibição competitiva Dois compostos que sejam metabolizados Dois compostos que sejam metabolizados

pela mesma enzima podem pela mesma enzima podem competitivamente inibí-la. Temos como competitivamente inibí-la. Temos como exemplo o tratamento do envenenamento exemplo o tratamento do envenenamento com metanol usando como competidor o com metanol usando como competidor o etanol para a enzima alcool etanol para a enzima alcool dehidrogenase.dehidrogenase.


C-Destruição da enzimaC-Destruição da enzima Os derivados halogenados Os derivados halogenados

alcanos, compostos com alcanos, compostos com duplas e triplas ligações duplas e triplas ligações Carbono-Carbono podem Carbono-Carbono podem destruir a CYT P450. Nesta destruir a CYT P450. Nesta inibição designada por inibição designada por “Inibição suicida” é o produto “Inibição suicida” é o produto da reacção que destrói a da reacção que destrói a enzima.enzima.

Como exemplos desta acção Como exemplos desta acção temos o cloreto de vinilo temos o cloreto de vinilo (monómero do PVC) e o (monómero do PVC) e o fluoroxeno (gás anestésico)fluoroxeno (gás anestésico)

CH=CCl

F3C O CH2

Cloreto de vinilo

Fluoroxeno (éter trifluoretilvinilico )

Factores que afectam o metabolismoFactores que afectam o metabolismo

D-Efeitos alostéricosD-Efeitos alostéricos Quando o Monóxido de carbono Quando o Monóxido de carbono

interage como competitivo do interage como competitivo do oxigénio para a hemoglobina oxigénio para a hemoglobina origina uma modificação origina uma modificação alostérica que afecta a ligação alostérica que afecta a ligação deste último.deste último.

E-Falta de CofactoresE-Falta de Cofactores A diminuição da A diminuição da glutationaglutationa no no

fígado por compostos como o fígado por compostos como o maleato de dietilomaleato de dietilo ou a inibição ou a inibição da sua síntese pela da sua síntese pela butionina butionina sulfoximinasulfoximina diminuem a diminuem a possibilidade de um animal possibilidade de um animal conjugar compostos estranhos conjugar compostos estranhos por esta via.por esta via.

COOCH2CH3

COOCH2CH3

Maleato de dietilo

butionina sulfoximinabutionina sulfoximina


As duas maiores vias de eliminação de As duas maiores vias de eliminação de paracetamolparacetamol, a sulfatação e a , a sulfatação e a glucuronidação são inibidas pela glucuronidação são inibidas pela salicilamidasalicilamida, auentando muito a toxicidade , auentando muito a toxicidade do primeiro.do primeiro.

ParacetamolSalicilamida


BibliografiaBibliografia http://campus.fct.unl.pt/afr/ipa_9900/grupo0074http://campus.fct.unl.pt/afr/ipa_9900/grupo0074

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5º-Factores que afectam o metabolismo