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Este material de treinamento é confidencial e de uso exclusivo de funcionários Biogen Idec. Não pode ser reproduzido ou divulgado sem a autorização prévia e por escrito da empresa.
Manual de Treinamento
ESCLEROSE MÚLTIPLA
MÓDULO 6 – TYSABRI®
(natalizumabe)
ÍNDICE
1. INTRODUÇÃO ............................................................................................. 5
2. FORMAS FARMACÊUTICAS, COMPOSIÇÃO E APRESENTAÇÃO ............. 11
3. MECANISMO DE AÇÃO ............................................................................. 11
3.1. O QUE SÃO MOLÉCULAS DE ADESÃO? ..................................................... 12
3.2. AÇÃO DE TYSABRI® ............................................................................................. 14
3.3. EFICÁCIA DE TYSABRI® NA EM ....................................................................... 16
4. FARMACOCINÉTICA ................................................................................. 17
5. INDICAÇÕES ............................................................................................ 18
6. CONTRAINDICAÇÕES .............................................................................. 18
7. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ............................................................ 19
8. POSOLOGIA ............................................................................................. 24
9. REAÇÕES ADVERSAS .............................................................................. 29
9.1 REAÇÕES ADVERSAS GERAIS ....................................................................... 29
9.2 LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESSIVA (LMP) ........... 34
10. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ......................................................... 40
12. AVALIAÇÃO DE RISCO-BENEFÍCIO DO TRATAMENTO COM
NATALIZUMABE ..................................................................................... 41
PERFIL DE TYSABRI® - RESUMO ................................................................. 47
EXERCÍCIO DE FIXAÇÃO DE CONCEITOS ................................................... 49
PARTE 1 – PERFIL DE TYSABRI®
MÓDULO 6 – TYSABRI®
2
Este material de treinamento é confidencial e de uso exclusivo de funcionários Biogen Idec. Não pode ser reproduzido ou divulgado sem a autorização prévia e por escrito da empresa. Dez 2013.
1. DESENVOLVIMENTO CLÍNICO INICIAL DO NATALIZUMABE ........... 51
2. ESTUDOS DE REGISTRO DO NATALIZUMABE ................................. 54
2.1. ESTUDO SENTINEL .............................................................................................. 54
2.2. ESTUDO AFFIRM .................................................................................................. 58
3. ESTUDOS DE AVALIAÇÃO DE RISCO-BENEFÍCIO ............................ 68
3.1. CONSIDERAÇÕES DE RISCO-BENEFÍCIO NO TRATAMENTO DE EM REMITENTE-RECORRENTE ................................................................ 68
3.2. RISCO DE LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESSIVA ASSOCIADA COM O NATALIZUMABE ............................................................. 70
3.3. PERCEPÇÃO DE RISCO EM PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA TRATADOS COM NATALIZUMABE E SEUS NEUROLOGISTAS ................................................................................................. 71
3.4. OUTROS ESTUDOS DE RISCO-BENEFÍCIO ............................................... 72
4. ESTUDOS DE ANÁLISES DE SUBGRUPOS ........................................ 73
4.1. EFEITOS DO NATALIZUMABE SOBRE ATIVIDADE DA DOENÇA CLÍNICA E RADIOLÓGICA NA ESCLEROSE MÚLTIPLA: UMA ANÁLISE RETROSPECTIVA DO ESTUDO DE SEGURANÇA E EFICÁCIA NA EMRR (AFFIRM) ...................................................................................................... 73
4.2. EFICÁCIA DO NATALIZUMABE EM PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA RECIDIVANTE: ANÁLISE DE SUBGRUPOS DO AFFIRM E SENTINEL ................................................................................................................. 74
4.3. MELHORA SUSTENTADA NA EDSS COMO UMA NOVA MEDIDA DE EFICÁCIA DE ALTERAÇÕES NEUROLÓGICAS NA ESCLEROSE MÚLTIPLA: EFEITOS DO TRATAMENTO COM NATALIZUMABE EM PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA RECORRENTE .................... 78
4.4. DESFECHOS DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA (RM) EM UM ESTUDO CONTROLADO POR PLACEBO DO NATALIZUMABE NA EM RECORRENTE ........................................................................................................ 79
4.5. NATALIZUMABE MAIS BETAINTEFERONA 1A REDUZEM A FORMAÇÃO DE LESÕES NA EM RECORRENTE ........................................ 80
4.6. DESFECHOS ADICIONAIS DE EFICÁCIA A PARTIR DOS ESTUDOS PIVOTAIS DO NATALIZUMABE NA EM REMITENTE-RECORRENTE ... 81
4.7. EFEITOS DO TRATAMENTO COM NATALIZUMABE SOBRE DESFECHOS DE SURTOS EM PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA APESAR DE ATIVIDADE CONTÍNUA EM RM ........................... 83
PARTE 2 – ESTUDOS DE TYSABRI®
MÓDULO 6 – TYSABRI®
3
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5. ESTUDOS DE DESFECHOS NÃO TRADICIONAIS ............................ 84
5.1. QUALIDADE DE VIDA RELACIONADA À SAÚDE NA ESCLEROSE MÚLTIPLA: EFEITOS DO NATALIZUMABE .................................................... 84
5.2. O TRATAMENTO COM NATALIZUMABE REDUZ A FADIGA NA ESCLEROSE MÚLTIPLA. RESULTADOS DO ESTUDO TYNERGY; UM ESTUDO NA PRÁTICA CLÍNICA DIÁRIA ......................................................... 86
5.3. IMPACTO DO NATALIZUMABE SOBRE DESEMPENHOS COGNITIVOS E FADIGA NA ESCLEROSE MÚLTIPLA RECORRENTE: UM ESTUDO OBSERVACIONAL PROSPECTIVO, ABERTO, DE DOIS ANOS............... 89
5.4. O NATALIZUMABE REDUZ A PERDA VISUAL EM PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA RECORRENTE ........................................................ 90
5.5. A ACUIDADE DE BAIXO CONTRASTE MEDE A MELHORA VISUAL EM ESTUDO DE FASE 3 DO NATALIZUMABE NA ESCLEROSE MÚLTIPLA RECORRENTE ........................................................................................................ 91
5.6. RESULTADOS DO ESTUDO TRUST: EFEITOS DO NATALIZUMABE SOBRE A FUNÇÃO VESICAL ............................................................................. 92
5.7. ESTUDO RESTORE - EFEITOS DE UMA INTERRUPÇÃO DE 24 SEMANAS DO NATALIZUMABE SOBRE PARÂMETROS IMUNES E ATIVIDADE DA DOENÇA ESCLEROSE MÚLTIPLA POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA............................................................................................................. 96
6. DADOS DE PÓS-COMERCIALIZAÇÃO ............................................... 98
6.1. SEGURANÇA E EFICÁCIA DE LONGO PRAZO DO NATALIZUMABE E AVALIAÇÃO DE 2 ANOS DE AUSÊNCIA DE ATIVIDADE CLÍNICA DA DOENÇA EM PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA NO PROGRAMA OBSERVACIONAL DE TYSABRI® ............................................ 98
6.2. OS EFEITOS CLÍNICOS DO NATALIZUMABE NA ESCLEROSE MÚLTIPLA APARECEM CEDO NO CURSO DE TRATAMENTO ............. 100
6.3. AVALIAÇÃO DE CARACTERÍSTICAS BASAIS, EFICÁCIA DO TRATAMENTO E EVENTOS ADVERSOS GRAVES ENTRE PACIENTES COM EM TRATADOS COM NATALIZUMABE E SEM TRATAMENTO ANTERIOR .............................................................................................................. 101
6.4. SEGURANÇA E EFICÁCIA DE LONGO PRAZO E ASSOCIAÇÃO ENTRE HISTÓRICO DE TRATAMENTO BASAL E SURTOS PÓS-BASAIS EM PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA TRATADOS COM NATALIZUMABE NO PROGRAMA OBSERVACIONAL DE TYSABRI® (TOP) ........................................................................................................................ 105
7. ESTUDOS DE IMPACTO DA DOENÇA............................................... 107
7.1. EVIDÊNCIAS PARA UMA PROGRESSÃO DE INCAPACIDADE DE DOIS ESTÁGIOS NA ESCLEROSE MÚLTIPLA ....................................................... 107
7.2. SURTOS E PROGRESSÃO DE INCAPACIDADE NA ESCLEROSE MÚLTIPLA ............................................................................................................... 109
7.3. EFEITOS DE SURTOS SOBRE O DESENVOLVIMENTO DE DÉFICIT RESIDUAL NA ESCLEROSE MÚLTIPLA ....................................................... 111
MÓDULO 6 – TYSABRI®
4
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7.4. SOBREVIDA E CAUSA DE ÓBITO NA ESCLEROSE MÚLTIPLA: RESULTADOS DE UM ACOMPANHAMENTO DE 50 ANOS NA PARTE OESTE DA NORUEGA ........................................................................................ 112
7.5. CUSTOS E QUALIDADE DE VIDA DE PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA NA EUROPA ..................................................................................... 113
7.6. CONSEQUÊNCIAS SOCIAIS DA ESCLEROSE MÚLTIPLA (1): APOSENTADORIA PRECOCE E DESEMPREGO TEMPORÁRIO – UM ESTUDO DE COORTES PROSPECTIVO HISTÓRICO .............................. 114
8. ESTUDOS DE TROCA DE TRATAMENTO – FALHA TERAPÊUTICA E RESPOSTA SUBÓTIMA ........................................ 116
8.1. PROGNOSTICADORES DE AUSÊNCIA DE ATIVIDADE DA DOENÇA EM PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA TRATADOS COM NATALIZUMABE ................................................................................................... 116
8.2. EFEITOS DE SURTOS SOBRE A PROGRESSÃO INICIAL DE INCAPACIDADE EM PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA TRATADOS COM BETAINTEFERONA ........................................................... 117
8.3. RETORNO DE ATIVIDADE DA DOENÇA DURANTE INTERRUPÇÃO DO TRATAMENTO COM NATALIZUMABE EM PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA .................................................................................... 118
8.4. OBSERVAÇÕES DURANTE UMA INTERRUPÇÃO ELETIVA DO TRATAMENTO COM NATALIZUMABE: UM ESTUDO DE PÓS-COMERCIALIZAÇÃO ........................................................................................... 120
8.5. INTERRUPÇÕES ESTRUTURADAS DO TRATAMENTO COM NATALIZUMABE NA ESCLEROSE MÚLTIPLA: MAL TOLERADAS ....... 121
9. ESTUDOS EM ANDAMENTO DE TYSABRI® ...................................... 121
9.1. ESTUDO STRATA................................................................................................ 121
9.2. PROGRAMA OBSERVACIONAL DE TYSABRI® (TOP) ............................ 123
9.3. TYGRIS: PROGRAMA OBSERVACIONAL GLOBAL DE TYSABRI® EM SEGURANÇA ......................................................................................................... 124
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Objetivos do Aprendizado
Neste módulo discutiremos os aspectos importantes relativos ao produto
TYSABRI® (natalizumabe) no tratamento da esclerose múltipla remitente-
recorrente (EMRR).
Após concluir este módulo, você deverá ser capaz de:
Descrever a molécula de TYSABRI® e seu mecanismo de ação
Abordar as indicações, contraindicações e principais precauções e
reações adversas relacionadas ao tratamento com TYSABRI®
Discorrer em detalhes sobre o efeito adverso de leucoencefalopatia
multifocal progressiva (LMP) associado com TYSABRI® e seu manejo
Apresentar os principais resultados dos estudos de TYSABRI®
comprovando sua eficácia e segurança na esclerose múltipla
remitente-recorrente.
PARTE 1 – PERFIL DE TYSABRI® (natalizumabe)
1. INTRODUÇÃO
TYSABRI® pertence a uma classe diferente dos outros agentes usados na
EM; é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado anti-
integrina 4 (IgG4), uma imunoglobulina produzida em laboratório a partir
de uma linhagem de células murinas (de camundongo) através de
tecnologia de DNA recombinante (chamada de “engenharia genética”). Suas
regiões variáveis derivam de anticorpos murinos e sua região constante
provém da imunoglobulina G4 (IgG4) humana.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Molécula de TYSABRI®
TYSABRI® é administrado por via intravenosa uma vez a cada 4 semanas
na dose de 300 mg em pacientes adultos com EMRR ativa. Nos estudos
clínicos, TYSABRI® demonstrou reduzir substancialmente a taxa de surtos e
o acúmulo de incapacidade, tornando-o um dos tratamentos mais
eficazes atualmente disponíveis para as formas recorrentes de EM.
Entretanto, está associado com um evento adverso grave: a
leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP ou LEMP), uma infecção
viral oportunista do tecido cerebral que tem altas morbidade e mortalidade.1
O manejo deste evento adverso é discutido mais adiante.
Descoberta do Natalizumabe
Nos anos 1980, muitos centros estavam analisando as bases moleculares e
biofísicas de como os linfócitos se moviam da circulação para os locais
inflamados. Moléculas notáveis no processo de migração de linfócitos
incluíam as integrinas e selectinas e moléculas de adesão intracelular
(por ex., molécula de adesão vascular-VCAM). Um estudo publicado por
Carlos T. M. e colegas2 em 1990 sugeriu que o par ligante VCAM-1/integrina
1 Fonte: download.springer.com/static/pdf/198/art%253A10.1007%252Fs13311-012-0171-
4.pdf?auth66=1381057824_5157d988cc07619ba95eb0aae4a23572&ext=.pdf 2 Fonte: Carlos, TM., Schwartz, BR et al. (1990). Vascular cell adhesion molecule-1 mediates lymphocyte
adherence to cytokine-activated cultured human endothelial cells. Blood 76, 965-970.
Região constante derivada da
IgG4 humana
Regiões variáveis derivadas de anticorpos
murinos
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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41(também conhecida como VLA-4) poderia ter um papel importante no
recrutamento de leucócitos mononucleares às áreas de inflamação.
Enormes variedades de moléculas foram testadas e os cientistas
determinaram que a administração in vivo de anticorpos contra a integrina
41 podia bloquear a paralisia desencadeada por clones de células T
autoimunes que induziam encefalomielite autoimune em modelos animais.
Usando técnicas de imunoistoquímica, os neuropatologistas identificaram
moléculas de adesão em cérebros com EM em 1995. O ligante para a
integrina 41, VCAM-1, primeiramente clonado pela Biogen Idec em 1989,
foi identificado no endotélio cerebral de pacientes com EM.
A Athena Neurosciences (adquirida pela Elan Corporation em 1996), testou
o anticorpo anti-integrina 4, natalizumabe, em um estudo de segurança e
farmacocinética, publicando os resultados em 1999. Em 2000, a Biogen
Idec e a Elan firmaram um acordo para colaborarem no desenvolvimento,
manufatura e comercialização do natalizumabe. Posteriormente, com base
em estudos iniciais que demonstraram segurança e sugeriram eficácia, a
Biogen Idec adquiriu todos os direitos de desenvolver o natalizumabe da
Elan Pharmaceuticals. Essa decisão foi baseada no pressuposto de que o
natalizumabe seria eficaz tanto como monoterapia como adjuvante à
betainterferona 1a (IFN-1a).
Vários estudos de Fase 1, 2, 3 e 4 confirmaram o potente efeito do
natalizumabe sobre a atividade da doença na EMRR. Com base nos
resultados de 1 ano dos estudos AFFIRM e SENTINEL, o FDA conduziu
uma revisão acelerada e aprovou o natalizumabe para o tratamento de
formas recorrentes de EM em novembro de 2004, 7 anos após o início dos
testes clínicos. A aprovação baseada na revisão acelerada indicou a visão
do FDA de que o natalizumabe ofereceu vantagens significativas sobre
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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medicamentos existentes, devido a necessidades clínicas não atendidas. A
aprovação foi condicionada à conclusão dos estudos de Fase 3.
Em fevereiro de 2005, quando o estudo AFFIRM estava concluído e o
SENTINEL estava quase terminando, e em apenas meses após a
aprovação de TYSABRI® pelo FDA, a LMP (Leucoencefalopatia Multifocal
Progressiva) foi diagnosticada em 2 pacientes do estudo SENTINEL. A
comercialização do natalizumabe e a administração em estudos clínicos foi
abruptamente interrompida após aproximadamente 5.000 pacientes terem
iniciado terapia com natalizumabe. Devido a não haverem casos relatados
de LMP após muitos anos de uso de betainterferona (-IFN) na EM, foi
aparente que um risco especial grave para LMP deveria estar associado
com a terapia com natalizumabe. Uma revisão dos eventos adversos (EAs)
durante o tratamento com natalizumabe logo revelou um terceiro paciente
que havia sido tratado para doença de Crohn. A comercialização foi
imediatamente suspensa e os médicos em todo o mundo foram notificados.
Através de esforços da Biogen Idec e Elan Pharmaceuticals, da comunidade
acadêmica e agências regulatórias, e estabelecimento de esquemas de
vigilância intensiva – Estudo Programa de Observação Global de TYSABRI®
em Segurança (TYGRIS-US, NCT00477113), TYGRIS - Rest of the World
(NCT00483847) e TYSABRI® Outreach: Comprometimento Unificado com a
Saúde – o natalizumabe foi reintroduzido com relatos de dados de
segurança de longo prazo em tempo real,3 e alcançou uso disseminado
apesar do risco conhecido para LMP.
Uma revisão de pacientes expostos produziu uma estimativa de riscos que
muitos consideraram ser aceitável em virtude dos benefícios terapêuticos
demonstráveis do natalizumabe para lesões de EM, surtos e incapacidade.
3 Fonte: http://download.springer.com/static/pdf/198/art%253A10.1007%252Fs13311-012-
0171-4.pdf?auth66=1381057824_5157d988cc07619ba95eb0aae4a23572&ext=.pdf
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Painéis de especialistas nos EUA e Europa apoiaram a reaprovação da
comercialização do natalizumabe, condicionada a programas intensificados
de segurança voltados a determinar completamente e mitigar o risco de
LMP.
Após essa revisão de segurança, TYSABRI® foi reintroduzido no mercado
em 2006. Desde então, considerável progresso tem sido feito sobre
vigilância de pós-comercialização, identificação de fatores de risco para
LMP, e abordagens para minimização do risco. Também ouve um
ressurgimento do interesse na virologia molecular do vírus JC (JCV) e sobre
a patogênese da LMP.
Até dezembro de 2011, mais de 99.000 pacientes em todo o mundo haviam sido tratados com o TYSABRI®.4 Centros de infusão preparados com treinamento de segurança foram estabelecidos e questionários mensais de sintomas foram usados para identificar pacientes com sintomas consistentes com LMP.
Na Europa, o medicamento foi reintroduzido para pacientes com alta
atividade da doença apesar do tratamento com medicamentos de primeira
linha ou para aqueles com EMRR evoluindo rapidamente.5
No Brasil, , o natalizumabe é recomendado para pacientes que não responderam a um ciclo completo e adequado com outros medicamentos ou pacientes com esclerose múltipla recorrente-remitente grave em rápida evolução.
4 Para informações constantemente atualizadas de pacientes expostos, favor consultar
medinfo [email protected] 5 Fonte: Rudick R, Polman C, Clifford D, et al. JAMA Neurology Nov 2012
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Este material de treinamento é confidencial e de uso exclusivo de funcionários Biogen Idec. Não pode ser reproduzido ou divulgado sem a autorização prévia e por escrito da empresa. Dez 2013.
A Biogen Idec conclui a compra dos direitos e obtém o controle
total de TYSABRI®
Em abril de 2013 a Biogen Idec anunciou que havia concluído sua compra
dos interesses da Elan Corporation sobre TYSABRI® e que adquiriu direitos
totais comerciais, estratégicos e de tomada de decisões sobre o produto. O
presidente da Biogen Idec na ocasião declarou: “A poderosa eficácia de
TYSABRI® o torna um importante tratamento para pessoas portadoras de
EM, e acreditamos que o produto terá uma trajetória sólida nos próximos
anos”.
Como resultado da aquisição, TYSABRI® passou a ser comercializado e
distribuído somente pela Biogen Idec.
Principais fatos marcantes na história de TYSABRI®6
FDA – Food and Drug Administration; EMEA – Agência Europeia de Medicamentos; LMP – leucoencefalopatia multifocal progressiva
6 Fonte: Rudick R, Polman C, Clifford D, et al. Natalizumab: Bench to Bedside and to Beyond.
JAMA Neurology Nov 2012
1992 1997 2000 2001 2004 2005 2006 2011 2012
A integrina 4 é
descoberta como sendo
uma molécula-
chave envolvida na fixação no
cérebro
Começam as
pesquisas de Fase 1
Biogen e Elan anunciam
a colaboração no desenvolvimento/
comercialização do
natalizumabe nas indicações de EM e doença de Crohn
Início do estudo de Fase 3 do
natalizumabe na
EM
O FDA aprova o natalizumabe para
formas recorrentes de EM
O natalizumabe retorna ao mercado
dos EUA com plano estabelecido de
farmacovigilância; a
EMEA aprova o natalizumabe
A bula dos EUA lista 3 fatores de
risco confirmados para LMP
O medicamento é
voluntariamente suspenso no mercado
dos EUA com base
em 3 casos de LMP
A bula da EMEA lista 3 fatores de
risco confirmados para LMP
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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2. FORMAS FARMACÊUTICAS, COMPOSIÇÃO E
APRESENTAÇÃO
Solução concentrada para infusão intravenosa - 300 mg de natalizumabe /
15 mL (20 mg/mL). Cada embalagem contém 1 frasco-ampola com uma
única dose de 15 mL de solução concentrada.
USO POR VIA INTRAVENOSA (IV).
USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS.
Composição:
Cada 1,0 mL da solução concentrada contém:
Natalizumabe .................................................................................... 20 mg
Excipientes7: fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico
heptaidratado, cloreto de sódio, polissorbato 80 e água para solução injetável.
TYSABRI® contém 2,3 mmol (ou 52 mg) de sódio por frasco-ampola de
produto. Quando diluído em 100 mL de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9 %),
o produto passa a ter 17,7 mmol (ou 406 mg) de sódio por dose.
3. MECANISMO DE AÇÃO
Na esclerose múltipla, ocorre a migração de leucócitos através da barreira
hematoencefálica (BHE). Transpondo a BHE, os leucócitos “atacam” a
bainha de mielina dos neurônios.
Durante esta migração, é promovida a interação de moléculas de adesão
existentes nos leucócitos com seus receptores presentes nas células
endoteliais das paredes dos vasos sanguíneos cerebrais.
7 EXCIPIENTES – componentes inertes de uma medicação usados para dar forma, cor,
volume ou sabor
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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O natalizumabe é um inibidor seletivo de moléculas de adesão que
previne a transmigração dos leucócitos do endotélio para o tecido
inflamatório no SNC, impedindo-os de destruir a mielina dos neurônios.
3.1. O QUE SÃO MOLÉCULAS DE ADESÃO?
Conforme vimos no Módulo 2 do manual de Esclerose Múltipla, durante a
resposta inflamatória do organismo, são liberadas citocinas por algumas
células de defesa, que podem ativar e recrutar leucócitos para o local da
inflamação – processo chamado de quimiotaxia – como, por ex., linfócitos
T ativados. Estes se fixam no endotélio vascular (adesão), atravessam a
parede do vaso e saem da corrente sanguínea, migrando para o local da
inflamação.
O cérebro normal é protegido de elementos externos pela barreira
hematoencefálica (BHE). No entanto, a inflamação aguda inicial provocada
pela EM rompe a BHE, permitindo que células T ativadas a cruzem e
recrutem mais células imunes para entrar no SNC. Essa migração das
células imunes através da BHE é facilitada por moléculas de adesão
presentes na superfície dos leucócitos, que se ligam a receptores nas
células dos vasos sanguíneos.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Moléculas de adesão
Dois exemplos de moléculas de adesão são as selectinas e as integrinas.
As selectinas medeiam a fixação inicial (adesão) dos leucócitos nas
paredes dos vasos sanguíneos;
As integrinas medeiam a adesão firme e a migração subsequente
(conhecida como diapedese) dos leucócitos para os tecidos. Exemplos
de integrinas são a 41 e a 47.
A interação entre a integrina 41 (também conhecida como VLA-4) com
seus receptores é a etapa principal que promove a migração dos linfócitos
por entre a BHE. Um dos receptores primários das integrinas 41 é a
molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1), presente em células do
endotélio dos vasos sanguíneos cerebrais que foram ativadas por citocinas
inflamatórias. Na EM, a expressão da VCAM-1 na vasculatura cerebral
permite aos linfócitos inflamatórios aderir ao endotélio e cruzar a BHE para
promover os danos axonais e à mielina característicos da doença.
Vaso sanguíneo
cerebral
Integrinas
L-selectinas Ativação de
leucócitos
A expressão de moléculas de
adesão (selectinas,
integrinas) nos leucócitos e de receptores no
endotélio vascular permite a adesão e
passagem dos leucócitos através
dos vasos sanguíneos
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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3.2. AÇÃO DE TYSABRI®
O natalizumabe liga-se de forma seletiva à subunidade 4 dos dois tipos de
integrinas, 41 e 47, expressas nas superfícies de todos os leucócitos,
exceto os neutrófilos. A ligação do natalizumabe à subunidade 4 inibe a
interação das integrinas 41 com a VCAM-1 presente no endotélio dos
vasos sanguíneos cerebrais, bloqueando a migração de células imunes
ativadas por entre a BHE. Dessa forma, é inibido o recrutamento e a
ativação de células imunes adicionais para o interior do SNC.
O natalizumabe impede a ligação das integrinas 41 presentes na
superfície dos leucócitos com a VCAM-1 presente nas células
endoteliais dos vasos sanguíneos cerebrais
Após os leucócitos terem migrado através da BHE, eles podem também
aderir a proteínas presentes na matriz extracelular cerebral, como a
fibronectina e a osteopontina. Os pesquisadores acreditam que essas
interações com proteínas da matriz extracelular constituem um sinal
Leucócito
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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importante na regulação da intensidade da resposta inflamatória. Assim,
além do bloqueio da migração dos leucócitos por entre a BHE, outro
potencial mecanismo de ação do natalizumabe pode ser a supressão de
reações inflamatórias contínuas em tecidos lesados, através da inibição da
ligação das integrinas 4 de leucócitos (exceto neutrófilos) com as proteínas
osteopontina e fibronectina.
Outro mecanismo de ação considerado é o bloqueio da ligação das
integrinas 4 de leucócitos com a osteopontina e moléculas VCAM
presentes em células da microglia cerebral.
Três Potenciais Mecanismos de Ação de
TYSABRI® na Esclerose Múltipla:
1. Bloqueio da migração de leucócitos para o SNC pela inibição da sua
adesão às células endoteliais vasculares e interação com proteínas
da matriz extracelular, como a fibronectina.
2. Bloqueio da interação dos leucócitos com a osteopontina e
moléculas VCAM expressas em células da microglia.
3. Indução de apoptose8 pelo bloqueio da ligação das integrinas 4
de leucócitos com proteínas da matriz extracelular.
Por fim, o bloqueio das interações moleculares da 41 com seus
respectivos receptores reduz a atividade inflamatória presente no cérebro
na EM e inibe a progressão do recrutamento de células imunes para os
tecidos inflamatórios, reduzindo assim a formação ou o aumento de lesões
na EM. No entanto, apesar das evidências descritas acima, o mecanismo
específico de TYSABRI® na esclerose múltipla ainda não é considerado
como totalmente definido.
8 APOPTOSE – morte celular programada, ao final do ciclo de vida da célula
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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3.3. EFICÁCIA DE TYSABRI® NA EM
Dois estudos clínicos de Fase 3, AFFIRM e SENTINEL, avaliaram a eficácia
e a segurança de TYSABRI® durante 2 anos de tratamento em pacientes
com EMRR. Estes estudos serão abordados na Parte 2 deste módulo.
Os estudos clínicos conduzidos com TYSABRI® mostraram que o mesmo
reduz significativamente as lesões desmielinizantes inflamatórias na
EM, melhorando diversos parâmetros ou desfechos tradicionais e não
tradicionais na esclerose múltipla, como por exemplo:
Taxa anualizada de surtos (TAS)
Diminuição significativa do risco relativo de ocorrência de surtos
Tempo até progressão de incapacidade
Risco de progressão de incapacidade
Novas lesões realçadas por gadolínio (Gd)
Lesões hiperintensas em T2 na ressonância magnética.
Lesões hipointensas em T1
Volume das lesões em T2 e T1
Ausência de atividade da doença (sem atividades clínica e radiológica
da doença)
Além de melhoras em parâmetros não tradicionais (favor consultar a Seção
5 – Estudos de Desfechos Não Tradicionais mais adiante na Parte 2 deste
módulo):
Fadiga
Cognição
Disfunções vesical e visual
Qualidade de vida relacionada à saúde.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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4. FARMACOCINÉTICA
Uma análise farmacocinética indicou uma meia-vida9 média do
natalizumabe de 16 dias e um tempo previsto para alcançar o estado de
equilíbrio10 de aproximadamente 36 semanas.
Esta análise explorou os efeitos de covariáveis sobre a farmacocinética com
natalizumabe, incluindo o peso corporal, a idade, o sexo, as funções
hepática e renal e a presença de anticorpos contra o natalizumabe. Apenas
o peso corporal e a presença de anticorpos anti-natalizumabe foram
confirmados como capazes de influenciar a disponibilidade do
natalizumabe.
O peso corporal influencia o clearance11 do natalizumabe de uma forma
menos proporcional, de tal modo que uma alteração de 43% no peso
corporal resultou em uma alteração entre 31% a 34% no clearance, não
considerada como clinicamente significativa.
A presença de anticorpos anti-natalizumabe persistentes aumentou
em cerca de 3 vezes o clearance do natalizumabe, consistente com as
concentrações séricas reduzidas do natalizumabe observadas em
pacientes com anticorpos anti-natalizumabe persistentes.
Não foi estudada a farmacocinética do natalizumabe em pacientes
pediátricos ou com insuficiência renal ou hepática.
9 MEIA-VIDA – tempo em que a concentração de um droga no sangue reduz-se em 50% 10 ESTADO DE EQUILÍBRIO – condição na qual as concentrações de uma substância no
sangue se mantêm estáveis em doses repetidas 11 CLEARANCE – depuração; remoção de uma substância do sangue, como por exemplo,
por excreção renal
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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5. INDICAÇÕES
TYSABRI® é indicado como terapia única no tratamento da Esclerose
Múltipla remitente-recorrente, para prevenir surtos e retardar a progressão
de incapacidade nos seguintes grupos de pacientes:
Pacientes que não responderam a um ciclo completo e adequado com
outros medicamentos. Os pacientes devem ter tido pelo menos 1 surto
no ano anterior durante o tratamento e ter pelo menos 9 lesões T2
hiperintensas em imagens por ressonância magnética (RM) craniana ou
pelo menos 1 lesão realçada por gadolínio.
OU
Pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente grave em rápida
evolução, definida por 2 ou mais surtos incapacitantes no espaço de um
ano e com 1 ou mais lesões realçadas por gadolínio em uma imagem do
cérebro obtida por RM ou um aumento significativo das lesões em T2
comparativamente com uma RM anterior recente.
6. CONTRAINDICAÇÕES
Pacientes com história de hipersensibilidade ao natalizumabe, ou a
qualquer outro componente de sua fórmula.
Pacientes com Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP).
Pacientes que apresentem maior risco de manifestação de infecções
oportunistas, incluindo doentes imunocomprometidos (aqueles que
estão atualmente em tratamento com medicamentos imunossupressores
ou aqueles imunocomprometidos por terapias anteriores, como por
exemplo, mitoxantrona ou ciclofosfamida).
A combinação de TYSABRI com betainterferonas e acetato de
glatirâmer é contraindicada.
Pacientes com câncer, exceto no caso de carcinoma basocelular.
TYSABRI® é contraindicado para menores de 18 anos.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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7. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP)
A utilização de TYSABRI® tem sido associada a um risco aumentado de
LMP (favor consultar a Seção 9. REAÇÕES ADVERSAS mais adiante neste
módulo).
Hipersensibilidade
Alguns casos de hipersensibilidade foram associados a TYSABRI®,
incluindo reações sistêmicas graves. Estas reações ocorreram, geralmente,
durante a infusão ou em até 1 hora após a conclusão da infusão. O risco de
hipersensibilidade foi maior nas primeiras infusões e em pacientes re-
expostos a TYSABRI® após uma curta exposição inicial (uma ou duas
infusões) com um período estendido (três meses ou mais) sem tratamento.
No entanto, o risco de reações de hipersensibilidade deve ser considerado
em cada infusão administrada.
Recomenda-se que o paciente fique em observação durante a infusão e
durante a hora seguinte ao procedimento. Todos os recursos para o
tratamento de hipersensibilidade devem estar disponíveis no local da
infusão.
Suspenda a administração de TYSABRI® e inicie a terapêutica apropriada
aos primeiros sintomas ou sinais de hipersensibilidade.
Os pacientes que comprovadamente apresentarem uma reação de
hipersensibilidade devem suspender definitivamente o tratamento com
TYSABRI®.
Tratamento concomitante ou anterior com imunossupressores
A segurança e a eficácia de TYSABRI® em combinação com outras terapias
imunossupressoras e antineoplásicas não foram totalmente estabelecidas.
O uso concomitante destes medicamentos com TYSABRI® pode aumentar o
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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risco de infecções, incluindo infecções oportunistas, e por isso é
contraindicado.
Os pacientes com histórico de tratamento com medicamentos
imunossupressores estão sob risco aumentado para LMP. Deve-se ter
cautela com pacientes que receberam imunossupressores previamente, a
fim de que haja tempo suficiente para a recuperação da função imune.
Antes de iniciar o tratamento com TYSABRI®, o médico deve avaliar cada
caso individualmente para determinar se existem evidências de um estado
de imunocomprometimento.
Em estudos clínicos de Fase 3, o tratamento concomitante de surtos com
esquemas curtos de corticosteroides não foi associado com aumento na
taxa de infecções. Esquemas curtos de corticosteroides podem ser usados
em combinação com TYSABRI®.
Imunogenicidade
Exacerbações da doença ou efeitos relacionados com a infusão podem
indicar o desenvolvimento de anticorpos contra o natalizumabe. No caso da
ocorrência dos referidos efeitos, deve ser feita uma avaliação quanto à
presença de anticorpos e, se estes continuarem positivos em um teste de
confirmação após 6 semanas, o tratamento deve ser interrompido devido à
presença de anticorpos persistentes estar associada a uma diminuição
substancial da eficácia de TYSABRI® e a um aumento na incidência de
reações de hipersensibilidade.
Para pacientes que receberam uma exposição inicial curta de TYSABRI® e
seguem por um período sem tratamento, há um maior risco de
hipersensibilidade após a reintrodução do tratamento; a presença de
anticorpos deve ser avaliada e, se continuar positiva em um teste
confirmatório após 6 semanas, o tratamento não deve ser retomado.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Lesão hepática
Ocorreram relatos espontâneos de lesão hepática durante o uso comercial
de TYSABRI®. Estes danos hepáticos podem ocorrer a qualquer momento
durante o tratamento, mesmo após a primeira dose. Em alguns casos, a
reação reapareceu quando TYSABRI® foi reintroduzido. Alguns pacientes
com histórico de alteração de enzimas hepáticas apresentaram piora das
alterações enquanto em tratamento com TYSABRI®. Os pacientes devem
ter suas funções hepáticas monitoradas regularmente e devem ser
instruídos a contatar seu médico caso ocorram sinais e sintomas sugestivos
de lesão hepática, como icterícia e vômito. Em casos de danos hepáticos
significativos, o uso de TYSABRI® deve ser descontinuado.
Interrompendo o tratamento com TYSABRI®
Se a decisão for pela interrupção do tratamento com TYSABRI®, o médico
precisa estar atento ao fato de que o natalizumabe permanece no sangue e
mantém seus efeitos farmacodinâmicos (como por ex., uma contagem
aumentada de linfócitos) por aproximadamente 12 semanas após a última
dose. O início de outra terapia durante este período resultará em exposição
concomitante com o natalizumabe. Para outros medicamentos, como
betainterferonas e acetato de glatirâmer, a exposição concomitante neste
período não foi associada a riscos de segurança nos estudos clínicos
realizados. Não há estudos disponíveis em pacientes com EM quanto ao
uso concomitante com medicamentos imunossupressores; o uso destes
medicamentos logo após a interrupção do tratamento com natalizumabe
pode levar a um efeito imunossupressor adicional. Esta situação deve ser
cuidadosamente considerada caso a caso, e um período de wash-out de
natalizumabe pode ser apropriado.
Conteúdo de sódio em TYSABRI®
TYSABRI® contém 2,3 mmol (ou 52 mg) de sódio por frasco-ampola de
produto. Quando diluído em 100 mL de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9 %),
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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este produto passa a ter 17,7 mmol (ou 406 mg) de sódio por dose. Isto
deve ser levado em consideração em pacientes com dieta controlada de
sódio.
Fertilidade
Redução da fertilidade em cobaias fêmeas foi observada em um dos
estudos utilizando doses superiores à dose humana; o natalizumabe não
teve qualquer efeito sobre a fertilidade masculina.
Considera-se improvável que o natalizumabe afete a fertilidade em
humanos na dose máxima recomendável.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que
planejam ficar grávidas durante o tratamento.
Idosos:
TYSABRI® não é recomendado para pacientes com idade superior a 65
anos devido à falta de dados nesta população.
População pediátrica:
TYSABRI® é contraindicado em pessoas com menos de 18 anos de idade.
Insuficiência renal e hepática:
Não foram realizados estudos para determinar os efeitos de insuficiência
renal ou hepática no tratamento com TYSABRI®. No entanto, o mecanismo
de eliminação e os resultados de farmacocinética sugerem que não será
necessário qualquer ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal ou
hepática.
Habilidade de dirigir e utilizar máquinas:
Não foram realizados estudos sobre os efeitos de TYSABRI® sobre a
habilidade de dirigir e utilizar máquinas. No entanto, como tontura tem sido
comumente reportada, os pacientes que apresentarem esta reação adversa
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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devem ser advertidos a não dirigir ou utilizar máquinas até que a tontura
cesse.
Dados de segurança pré-clínica:
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano,
segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade
de doses repetidas e genotoxicidade.
De modo consistente com a atividade farmacológica do natalizumabe,
observou-se circulação alterada de linfócitos bem como aumento no peso
do baço na maior parte dos estudos in vivo. Estas alterações foram
reversíveis e não pareceram ter quaisquer consequências toxicológicas
adversas.
O crescimento e metástase de células tumorais de melanoma e células
tumorais linfoblásticas de leucemia não aumentaram com a administração
de natalizumabe em estudos realizados com camundongos.
Não foram observados quaisquer efeitos clastogênicos12 ou mutagênicos13
do natalizumabe no teste de Ames ou em análises a aberrações
cromossômicas humanas. O natalizumabe não revelou quaisquer efeitos,
em análises in vitro, de proliferação ou citotoxicidade da linha tumoral
positiva de integrina α4.
Os efeitos do natalizumabe sobre a reprodução foram avaliados em 5
estudos, 3 realizados em cobaias e 2 em macacos Cynomolgus. Estes
estudos não revelaram indícios de efeitos teratogênicos14 nem de efeitos
sobre o crescimento das ninhadas. Num estudo realizado com cobaias,
observou-se uma pequena redução na taxa de sobrevivência das ninhadas.
Num estudo realizado com macacos, o número de abortos duplicou nos
12 CLASTOGÊNICO – que provoca rupturas em cromossomos 13 MUTAGÊNICO – que provoca mutações genéticas 14 TERATOGÊNICO – que provoca defeitos ou anomalias de nascimento
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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grupos tratados com natalizumabe 30 mg/kg relativamente aos grupos de
controle correspondentes: este foi o resultado de uma elevada incidência de
aborto nos grupos tratados na primeira coorte que não foi observado na
segunda coorte. Não foram observados quaisquer efeitos sobre os índices
de abortos em qualquer outro estudo. Um estudo realizado com macacas
Cynomolgus prenhes revelou alterações relacionadas com o natalizumabe
nos fetos que incluíram anemia leve, redução na contagem de plaquetas,
aumento do peso do baço e diminuição do peso do fígado e timo. Estas
alterações estiveram associadas com aumento de hematopoiese
extramedular esplênica, atrofia do timo e hematopoiese15 hepática
diminuída.
As contagens de plaquetas também diminuíram em ninhadas nascidas de
mães tratadas com natalizumabe até o parto, não havendo, no entanto,
qualquer indício de anemia nessas crias. Todas as alterações foram
observadas com doses superiores à dose humana e foram revertidas após
o clearance do natalizumabe.
Em macacas Cynomolgus tratadas com natalizumabe até o parto, foram
detectados níveis reduzidos de natalizumabe no leite materno de alguns
animais.
8. POSOLOGIA
O tratamento com TYSABRI® deve ser iniciado e continuamente
supervisionado por um médico especialista com experiência no diagnóstico
e tratamento de doenças neurológicas, em centros com fácil acesso a
imagens por ressonância magnética (RM).
Após 2 anos de tratamento, os pacientes deverão ser informados
novamente sobre os riscos de TYSABRI®, especialmente em relação ao 15 HEMATOPOIESE – formação e desenvolvimento de células sanguíneas
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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aumento do risco de desenvolvimento de leucoencefalopatia multifocal
progressiva (LMP), e devem ser instruídos, juntamente com seus
cuidadores, sobre os sinais e sintomas de LMP.
Os pacientes podem passar diretamente do tratamento com
betainterferonas ou acetato de glatirâmer para o natalizumabe, desde
que não existam anomalias importantes relacionadas com o tratamento
anterior, como por ex., neutropenia. Se existirem sinais de anomalias
relacionadas com o tratamento anterior, estas devem voltar ao normal
antes de se iniciar o tratamento com TYSABRI®.
É possível que alguns pacientes tenham sido expostos a medicamentos
imunossupressores como, por exemplo, mitoxantrona, ciclofosfamida e
azatioprina. Estes fármacos têm o efeito potencial de provocar
imunossupressão prolongada, mesmo após o tratamento ter sido suspenso.
Por este motivo, antes de iniciar o tratamento com TYSABRI®, o médico
deve confirmar se estes pacientes não se encontram imunocomprometidos.
Método e via de administração:
TYSABRI® apresenta-se sob a forma de solução concentrada que deve
ser diluída em solução de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) antes da
administração por infusão intravenosa. Após a diluição, a infusão deve ser
administrada por aproximadamente 1 hora.
Alguns pacientes apresentaram reações de hipersensibilidade a TYSABRI®.
Por isso, recomenda-se que o paciente fique em observação durante a
infusão e durante a hora seguinte ao procedimento. Todos os recursos para
o tratamento de hipersensibilidade devem estar disponíveis no local da
infusão, bem como o acesso a imagens por RM.
TYSABRI® não deve ser administrado como injeção em bolus.
Instruções para a infusão de TYSABRI®
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Antes da diluição e administração, inspecione o frasco-ampola de
TYSABRI® quanto à presença de partículas. Se forem observadas partículas
e/ou se o líquido no frasco-ampola não estiver levemente opaco a incolor, o
medicamento não deve ser utilizado.
Utilize técnica asséptica ao preparar a solução de
TYSABRI® para infusão intravenosa. Lavar as mãos,
retirar a tampa flip-off do frasco-ampola e desinfetar a
tampa de borracha.
DILUIÇÃO E MISTURA
Retirar cuidadosamente a medicação com uma seringa de
20 mL e agulha de calibre espesso.
Assegurar que não ocorra a formação de bolhas durante a
retirada da medicação.
Retirar a agulha e colocar uma nova.
Desinfetar a entrada da bolsa de 100 mL de cloreto de
sódio a 0,9%.
Injetar cuidadosamente a solução concentrada na bolsa.
Rotular a bolsa com: nome do paciente, medicamento,
dose, data e tempo de infusão.
Conectar a bolsa preparada ao equipo e preencher sua
extensão, tomando cuidado para não desperdiçar o
medicamento.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Inverter cuidadosamente a bolsa para misturar
completamente a solução (não agitar o produto).
Iniciar a infusão imediatamente após a diluição. Se não
for utilizar imediatamente, armazenar sob refrigeração
(2oC a 8oC) e utilizar em até 8 horas. Não congelar.
Descartar os materiais em recipiente apropriado.
Lavar as mãos.
Posicionar confortavelmente o paciente com o braço
apoiado e puncionar a veia com o cateter.
Manter o acesso salinizado (SF 0,9%) ou seguir o
protocolo da instituição para infusão intravenosa.
Algumas instituições têm como rotina diluir a
medicação, em seguida conectar o cateter (equipo)
retirando o ar da conexão, e posteriormente puncionar
a veia.
ADMINISTRAÇÃO
Posicionar o medicamento diluído e
conectar o cateter.
Administrar por aproximadamente 1 hora
(2 mL/min). Em instituições em que não
houver bomba de infusão, basta assegurar-
4
4
5
6
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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se de que a medicação seja administrada em uma hora (não menos).
Caso o paciente apresente desconforto durante a infusão, a mesma poderá ser
feita mais lentamente.
No caso de extravasamento do medicamento, interromper a infusão e continuar
em outro acesso venoso. TYSABRI® não é irritante para a pele.
MONITORAMENTO
Monitorar o paciente durante a infusão.
Registrar o monitoramento.
Após o término da infusão, lavar a linha intravenosa com
um mínimo de 20 mL de solução de cloreto de sódio a
0,9% para não perder o medicamento que fica retido no
equipo após a infusão.
Monitorar o paciente por mais 1 hora.
Posologia:
Cada embalagem de TYSABRI® contém um 1 frasco-ampola com uma
única dose de 15 mL de solução concentrada. A dose recomendada de
TYSABRI® para o tratamento de esclerose múltipla remitente-recorrente é
de 300 mg, administrada a cada 4 semanas.
A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente reconsiderada em
pacientes que não apresentarem indícios de benefício após 6 meses de
tratamento.
Dados de segurança e eficácia após 2 anos de tratamento com
natalizumabe foram gerados a partir de estudos controlados e duplos-
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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cegos. Após 2 anos, a continuação da terapia deve ser considerada
somente após uma reavaliação do potencial de benefícios e riscos.
Os pacientes deverão ser informados novamente sobre os fatores de risco
de desenvolvimento de LMP, como duração do tratamento, uso prévio de
imunossupressores e presença de anticorpos anti-JCV.
Reintrodução: A eficácia na reintrodução não foi estabelecida.
9. REAÇÕES ADVERSAS
9.1 REAÇÕES ADVERSAS GERAIS
Em estudos controlados por placebo realizados em 1.617 pacientes com
esclerose múltipla (EM) tratados com natalizumabe por no máximo 2 anos
(placebo: 1.135 pacientes), ocorreram reações adversas que levaram à
interrupção do tratamento em 5,8% dos pacientes tratados com
natalizumabe (placebo: 4,8%). Ao longo dos 2 anos de duração dos
estudos, 43,5% dos pacientes tratados com natalizumabe relataram reações
adversas (placebo: 39,6%).
As reações adversas de maior incidência identificadas nos estudos em
pacientes com EM com o natalizumabe administrado na dose recomendada
são: tontura, náusea, urticária e rigidez, associadas com as infusões.
Entende-se como reação adversa aquela julgada como relacionada ao
tratamento pelo médico investigador. Estão indicadas abaixo as reações
adversas a medicamento relatadas para o natalizumabe, com uma
incidência pelo menos 0,5% superior ao relatado com placebo. As reações
são relatadas com os termos preferenciais MedDRA, na classe de sistemas
de órgãos primários MedDRA, por ordem decrescente de gravidade dentro
de cada classe de frequência, definidas da seguinte maneira:
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Frequência de Reações Adversas
≥ 1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%) Comum (frequente)
≥1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%) Incomum (infrequente)
Reações comuns (incidência entre 1/100 e 1/10 pacientes)
Infecções e infestações: infecção das vias urinárias, nasofaringite.
Doenças do sistema imunológico: urticária.
Doenças do sistema nervoso: cefaleia, tonturas.
Doenças gastrointestinais: vômitos, náuseas.
Afecções musculoesqueléticas e de tecido conjuntivo: artralgia.
Geral e Condições no local de administração: pirexia, fadiga, rigidez
Reações incomuns (incidência entre 1/1000 e 1/100 pacientes)
Doenças do sistema imunológico: hipersensibilidade.
Doenças do sistema nervoso: leucoencefalopatia multifocal progressiva
(LMP).
Reações à infusão
Em estudos clínicos controlados, com duração de 2 anos e realizados em
pacientes com esclerose múltipla, uma reação relacionada à infusão foi
definida como a reação adversa que ocorre durante a infusão ou no período
de 1 hora após a conclusão da mesma. Estas ocorreram em 23,1% dos
pacientes com EM tratados com natalizumabe (placebo: 18,7%). As reações
referidas mais frequentemente com o natalizumabe do que com o placebo
incluíram tonturas, náuseas, urticária e rigidez.
Reações de hipersensibilidade
Em estudos clínicos controlados, com duração de 2 anos e realizados em
pacientes com EM, ocorreram reações de hipersensibilidade em no máximo
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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4% dos pacientes. Ocorreram reações anafiláticas/anafilactoides em menos
de 1% dos pacientes que receberam TYSABRI®.
Reações de hipersensibilidade ocorreram, geralmente, durante a infusão ou
em até 1 hora após o término da infusão. Na experiência de pós-
comercialização, foram relatadas reações de hipersensibilidade que
ocorreram associadas a um ou mais dos seguintes sintomas: hipotensão,
hipertensão, dor no peito, desconforto no peito, dispneia e angioedema,
além dos sintomas mais habituais como erupções cutâneas (rash) e
urticária.
Imunogenicidade
Em estudos clínicos controlados, com duração de 2 anos e realizados em
pacientes com EM, foram detectados anticorpos em 10% dos pacientes.
Anticorpos anti-natalizumabe persistentes (um teste positivo, reproduzido na
repetição do teste em pelo menos 6 semanas mais tarde) se desenvolveram
em cerca de 6% dos pacientes. Foram detectados anticorpos em apenas
uma ocasião em outros 4% dos pacientes. Os anticorpos persistentes
estiveram associados a uma diminuição substancial da eficácia de
TYSABRI® e a um aumento na incidência de reações de hipersensibilidade.
Outras reações relacionadas com a infusão, associadas a anticorpos
persistentes, incluíram rigidez, náuseas, vômitos e rubor .
Se ao final de aproximadamente 6 meses de tratamento houver suspeita de
anticorpos persistentes, em função de eficácia reduzida ou ocorrência de
reações relacionadas à infusão, estes podem ser detectados e confirmados
com um novo teste em 6 semanas após o primeiro teste positivo. Levando-
se em conta que a eficácia pode ser reduzida ou que a incidência de
reações de hipersensibilidade ou reações associadas à infusão pode
aumentar em um paciente com anticorpos persistentes, o tratamento deve
ser suspenso em pacientes que desenvolverem este tipo de anticorpos.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Infecções e Infecções Oportunistas
Foram relatadas infecções oportunistas com a utilização de TYSABRI®,
principalmente em pacientes com doença de Crohn que se encontravam
imunocomprometidos, ou nos quais existia uma comorbidade significativa.
No entanto, não é possível excluir atualmente um risco aumentado de
surgimento de outras infecções oportunistas com a utilização de TYSABRI®
em pacientes que não apresentem este tipo de comorbidade. Foram
igualmente detectadas infecções oportunistas em pacientes com esclerose
múltipla tratados em monoterapia com TYSABRI®.
Em estudos clínicos controlados, com duração de 2 anos e realizados em
pacientes com EM, a taxa de infecções foi de aproximadamente 1,5 por
paciente/ano, tanto nos pacientes tratados com natalizumabe como com
placebo. A natureza das infecções foi, de modo geral, semelhante nos
pacientes tratados com natalizumabe e com placebo. Foi relatado um caso
de diarreia provocada por Cryptosporidium nos estudos clínicos de EM.
Em outros estudos clínicos, foram relatados casos de outras infecções
oportunistas, algumas das quais fatais. Em estudos clínicos, infecção por
Herpes (vírus Varicella zoster, vírus Herpes simplex) ocorreu numa
frequência levemente maior nos pacientes tratados com TYSABRI® do que
naqueles recebendo placebo. A experiência inicial de pós-comercialização
incluiu um caso fatal de encefalite por Herpes.
A maioria dos pacientes não interrompeu o uso do natalizumabe durante as
infecções, e recuperação ocorreu com o tratamento adequado.
Foram relatados casos de LMP em estudos clínicos, em estudos
observacionais e na farmacovigilância de pós-comercialização. A LMP
conduz normalmente a incapacidade grave ou óbito.
Se um paciente em tratamento com TYSABRI® desenvolver uma infecção
oportunista, o tratamento deve ser definitivamente suspenso.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Lesão hepática
Relatos espontâneos de lesão hepática grave, alteração de enzimas
hepáticas e hiperbilirrubinemia16 foram reportados durante o uso comercial
de TYSABRI®.
Neoplasias
Não foram observadas diferenças nas taxas de incidência ou na natureza
de neoplasias entre pacientes tratados com natalizumabe e pacientes
tratados com placebo em mais de 2 anos de tratamento. No entanto, é
necessária uma observação por períodos de tratamento mais prolongados
antes de se poder excluir qualquer efeito do natalizumabe sobre neoplasias.
Alterações em testes laboratoriais
Em estudos clínicos controlados, com duração de 2 anos e realizados em
pacientes com EM, o tratamento com TYSABRI® foi associado a um
aumento nas contagens de linfócitos, monócitos, eosinófilos, basófilos e
glóbulos vermelhos nucleados na circulação. Não foram observados
aumentos em neutrófilos. O aumento nas contagens de linfócitos,
monócitos, eosinófilos e basófilos em relação ao basal variou entre 35% e
140% para tipos individuais de células, porém a contagem média de células
manteve-se dentro dos limites normais.
Durante o tratamento com TYSABRI®, foram observadas pequenas
reduções nas concentrações de hemoglobina (diminuição média de
0,6 g/dL), hematócrito17 (decréscimo médio de 2%) e eritrócitos (diminuição
média de 0,1 x 106/L). Todas as alterações em variáveis hematológicas
retornaram a valores anteriores ao tratamento geralmente dentro de 16
semanas após a última dose de TYSABRI®, não tendo as alterações sido
16 HIPERBILIRRUBINEMIA – elevação dos níveis de bilirrubina no sangue 17 HEMATÓCRITO – quantidade relativa de eritrócitos em uma coluna de sangue
centrifugado, expresso em porcentagem. Baixo hematócrito indica anemia
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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associadas a sintomas clínicos. Na experiência de uso comercial, também
ocorreram relatos de eosinofilia (contagem de eosinófilos >1.500/mm3) sem
sintomas clínicos. Em tais casos, os níveis normais de eosinófilos foram
reestabelecidos com a descontinuação do tratamento com TYSABRI®.
9.2 LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESSIVA
(LMP)
A utilização de TYSABRI® foi associada a um risco aumentado de LMP. A
LMP é uma infecção oportunista do cérebro causada pelo vírus JC (JCV),
que acomete tipicamente pacientes imunocomprometidos, e que pode ser
fatal ou resultar em incapacidade grave. Devido ao aumento do risco de
LMP, os benefícios e riscos do tratamento com TYSABRI® devem ser
considerados individualmente pelo médico especialista e pelo paciente.
Os pacientes devem ser instruídos, juntamente com seus cuidadores, sobre
os primeiros sinais e sintomas de LMP. O sintoma mais comum é o déficit
visual, observado em 35% a 45% dos casos, embora as manifestações
mais características incluam os transtornos cognitivo-afetivos,
caracterizados por instabilidade emocional, déficit de memória e demência
progressiva, eventualmente com alterações comportamentais, que atingem
um terço dos pacientes.
As manifestações motoras são mais tardias na evolução da doença e
apresentam-se com sinais deficitários focais do tipo paralisias e perda de
força muscular. De modo geral, progressão lenta é a regra, com evolução
para óbito depois de 4 a 6 meses.
Os seguintes fatores de risco estão associados a um risco aumentado de
LMP:
Presença de anticorpos anti-JCV.
Duração do tratamento, especialmente acima de 2 anos. A
experiência com pacientes que receberam TYSABRI® por mais de 4
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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anos é limitada e, portanto, o risco de LMP nestes pacientes não pode
ser estimado.
Uso de imunossupressores antes do tratamento com TYSABRI®.
Fatores de risco para o desenvolvimento de LMP com TYSABRI®
O estado de anticorpos anti-JCV identifica diferentes níveis de risco de
LMP em pacientes tratados com TYSABRI®. Os pacientes que são positivos
para anticorpos anti-JCV apresentam um risco aumentado de desenvolver
LMP comparados aos pacientes que são negativos para anticorpos anti-
JCV.
Pacientes com todos os 3 fatores de risco para desenvolver LMP (resultado
positivo para anticorpo anti-JCV, tratamento acima de 2 anos e terapia
anterior com imunossupressor) apresentam um risco significativamente
maior de desenvolver LMP. Para os pacientes com todos os 3 fatores de
risco, o tratamento com TYSABRI® deve ser continuado somente se os
benefícios superarem os riscos.
Presença de anticorpos anti-JCV
Duração mais longa do
tratamento
Tratamento anterior com imunossu-
pressores
11/1000 pacientes
O risco de LMP aumenta para 11 a cada 1000 pacientes na presença concomitante dos 3 fatores de risco
conhecidos
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Um teste de detecção de anticorpos anti-JCV fornece informações de apoio
para a estratificação de risco no tratamento com TYSABRI®. Recomenda-se
a realização do teste que avalia a presença de anticorpos anti-JCV no
plasma antes de se iniciar a terapia com TYSABRI® e para pacientes em
tratamento com TYSABRI® com estado de anticorpos anti-JCV
desconhecido.
Importante: A infecção pelo vírus JC é um requisito para o
desenvolvimento de LMP. O estado negativo de anticorpos anti-JCV indica
que não foi detectada uma exposição ao vírus JC. Os pacientes que são
negativos para anticorpo anti-JCV ainda correm risco de desenvolver LMP
devido à possibilidade de uma infecção nova pelo vírus JC ou um resultado
falso-negativo do teste. Dessa forma, recomenda-se que os pacientes com
um resultado negativo no teste de detecção de anticorpo anti-JCV sejam
retestados a cada 6 meses.
Na avaliação de risco, o paciente que em qualquer momento apresentar um
resultado positivo no teste de detecção de anticorpos anti-JCV é
considerado positivo para anticorpos anti-JCV, independentemente dos
resultados prévios ou subsequentes do teste de detecção de anticorpos
anti-JCV. O estado de anticorpos anti-JCV deve ser determinado por teste
de imunoensaio validado clínica e analiticamente.
O teste de detecção de anticorpos anti-JCV (ELISA) não deve ser utilizado
para diagnóstico de LMP.
Antes de iniciar o tratamento com TYSABRI®, deve-se ter disponível um
exame de ressonância magnética (RM) recente do paciente (normalmente
com 3 meses), como referência. Os pacientes devem ser monitorados
regularmente; recomenda-se que o exame seja repetido anualmente, ou à
critério do médico.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Após 2 anos de tratamento, todos os pacientes devem ser novamente
informados sobre o risco de desenvolvimento de LMP. No caso de
ocorrerem sintomas neurológicos, deve-se suspender o tratamento com
TYSABRI® até se excluir a presença de LMP.
O médico deve avaliar o paciente de modo a determinar se os sintomas são
indicativos de disfunção neurológica e, se assim for, se estes sintomas são
típicos de EM ou possivelmente sugestivos de LMP. Se forem sugestivos de
LMP, ou se existir qualquer dúvida, deve-se considerar uma avaliação mais
profunda, incluindo exame por RM preferencialmente com contraste (para
comparação com imagens anteriores ao tratamento), e análise do líquido
cerebroespinal para detecção de DNA viral JC e repetição de avaliação
neurológica.
Se as avaliações iniciais para LMP forem negativas, mas permanecer a
suspeita clínica de LMP, o médico deve manter a suspensão de TYSABRI®
e repetir as avaliações (investigações clínicas, de imagens e/ou
laboratoriais). Assim que o médico tiver excluído a hipótese de se tratar de
LMP, o tratamento com TYSABRI® pode ser retomado.
O médico deve estar particularmente atento a sintomas que possam sugerir
LMP que o paciente poderá não notar (por exemplo, sintomas cognitivos ou
psiquiátricos). Os pacientes devem também ser orientados a avisarem seus
cuidadores sobre seu tratamento, dado que estes poderão notar sintomas
dos quais o paciente não tem consciência.
Ocorreram relatos de LMP após a descontinuação de TYSABRI® em
pacientes que não apresentavam sinais indicativos de LMP no momento da
descontinuação. Os médicos devem continuar atentos a quaisquer sinais ou
sintomas novos que possam ser sugestivos de LMP durante
aproximadamente 6 meses após a descontinuação.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Se o paciente desenvolver LMP, o tratamento com TYSABRI® deve ser
definitivamente suspenso.
Probabilidade de desenvolver LMP com TYSABRI®
+
Pacientes positivos para anticorpos anti-JCV: a incidência
estimada de LMP com exposição de 1-24 meses a TYSABRI® é <1
em 1000 pacientes sem uso anterior de imunossupressores, e de 2
em 1000 pacientes com uso anterior de imunossupressores. Para
exposição de 25-48 meses ao natalizumabe, a incidência estimada
é de 4 em 1000 e 11 em 1000 pacientes, respectivamente.18
-
Pacientes negativos para anticorpos anti-JCV: o risco de
LMP com o uso de TYSABRI® cai drasticamente quando o paciente
é negativo para anticorpos anti-JCV no basal (0,09 casos ou menos
por 1000 pacientes, ou seja, 1 caso ou menos para cada 11.100
pacientes).11
Para desenvolverem LMP, os pacientes negativos teriam de ter
sido contaminados após o início do tratamento com TYSABRI® ou
terem tido um resultado falso-negativo para JCV no basal.
Não são conhecidas intervenções que podem tratar adequadamente a LMP.
Em um estudo com 12 pacientes portadores de Esclerose Múltipla que não
apresentavam LMP, três sessões de troca plasmática (plasmaferese) ao
longo de 5 a 8 dias aceleraram a depuração (clearance) de TYSABRI®,
embora a ligação ao receptor integrina alfa-4 tenha permanecido alta na
maioria dos pacientes. Depuração de outros medicamentos e alteração de
volume, que tem o potencial de provocar hipotensão ou edema pulmonar,
18
Fonte: http://www.rxlist.com/tysabri-drug/warnings-precautions.htm#P
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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são eventos adversos que podem ocorrer durante a plasmaferese. Apesar
de plasmaferese não ter sido estudada em pacientes tratados com
TYSABRI® e com LMP, ela é utilizada em tais pacientes na pós-
comercialização para remover mais rapidamente TYSABRI® da circulação.
O teste de detecção de anticorpos anti-JCV não deve ser realizado durante
ou dentro das duas semanas que seguem a plasmaferese, devido à
remoção de anticorpos do soro.
LMP e IRIS
Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune (IRIS ou SIRI) foi relatada
na maioria dos pacientes tratados com TYSABRI® que desenvolveram LMP
e subsequentemente descontinuaram TYSABRI®. Em quase todos os
casos, a IRIS ocorreu após troca plasmática ter sido utilizada para eliminar
o TYSABRI® circulante. A IRIS pode resultar da restauração da função
imune em pacientes com LMP.
A IRIS é uma condição observada na qual o sistema imunológico começa a
se recuperar, mas responde a uma infecção oportunista adquirida
anteriormente com uma exuberante resposta inflamatória que,
paradoxalmente, faz com que os sintomas da infecção piorem.
A IRIS se apresenta como um declínio clínico na condição do paciente após
a remoção de TYSABRI® e em alguns casos após uma aparente melhora
clínica. Este declínio pode ser rápido e pode levar a complicações
neurológicas graves ou à morte.
TYSABRI® não foi associado com IRIS em pacientes que descontinuaram o
tratamento por razões não relacionadas a LMP. Deve ser realizado um
monitoramento adequado quanto ao desenvolvimento de IRIS, que pode
ocorrer de alguns dias a algumas semanas após a plasmaferese em
pacientes que desenvolveram LMP durante o tratamento com TYSABRI®,
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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além da realização de um tratamento apropriado da inflamação associada
durante a recuperação de LMP.
Orientação ao paciente:
Os médicos devem informar os pacientes quanto aos benefícios e riscos do
tratamento com TYSABRI®. Os pacientes devem ser orientados para que,
caso apresentem qualquer sintoma de infecção e precisem fazer uma
consulta em um hospital, lembrem-se de informar ao médico ou profissional
de saúde de que estão utilizando TYSABRI®.
11. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
O uso de TYSABRI® em combinação com betainterferonas e acetato de
glatirâmer está contraindicado.
Imunização
Em um estudo randomizado e aberto com 60 pacientes com EM remitente-
recorrente, não houve diferença significativa na resposta imune humoral a
uma nova exposição a antígeno (toxoide tetânico) e somente uma resposta
imune humoral um pouco mais lenta e reduzida a um neoantígeno
(hemocianina ou KLH) foi observada em pacientes que foram tratados com
TYSABRI® por 6 meses comparado com o grupo de controle não tratado.
Vacinas vivas não foram estudadas.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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12. AVALIAÇÃO DE RISCO-BENEFÍCIO DO
TRATAMENTO COM NATALIZUMABE
A fim de esclarecer o perfil de risco-benefício do natalizumabe em função de
LMP, apresentamos a seguir o resumo de um estudo conduzido por
Sorensen et al.19 Resultados de estudos de avaliação de risco-benefício
adicionais são apresentados na Seção 3 – Estudos de Avaliação de Risco-
Benefício na Parte 2 deste módulo de treinamento.
O natalizumabe é um imunomodulador altamente eficaz no tratamento de
EM que foi associado com leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP),
uma infecção do sistema nervoso central causada por uma forma
patogênica do vírus JC normalmente benigno. Os autores pesquisaram a
base de dados da PubMed e usaram dados atuais do banco de dados de
segurança global do natalizumabe para avaliar e quantificar o risco de LMP
nos pacientes tratados com natalizumabe, com o objetivo de mostrar como
fatores de risco de LMP ocorrendo com o tratamento com natalizumabe
podem ser usados para estratificação de risco na prática clínica diária.
Até 21 de dezembro de 2011, 193 casos de LMP foram confirmados
mundialmente. A incidência geral de LMP na pós-comercialização (2,02
casos a cada 1000 pacientes) permanece dentro do intervalo de confiança
da estimativa original dos estudos clínicos em até 24 meses após o início do
tratamento (0,2-2,8 a cada 1000 pacientes tratados). Nos pacientes tratados
durante 24 meses, o risco de LMP foi estimado como sendo de 3,70 a cada
1000 pacientes.
19
Sorensen P S, Bertolotto A, Edan G, et al. Risk stratification for progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with natalizumab. Multiple Sclerosis Journal, Feb 2012, 18(2) 143-152.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Fatores de risco para o desenvolvimento de LMP
O risco de LMP foi estimado para os dois fatores de risco conhecidos,
duração da exposição ao natalizumabe e terapia imunossupressora anterior.
Exposição ao natalizumabe e risco de LMP
Em geral, o risco de LMP aumentou com a duração crescente do tratamento
(0,04 a cada 1000 pacientes com 1-12 infusões (1-11 meses) [risco muito
baixo no primeiro ano de tratamento] até 1,41 a cada 1000 pacientes com
49-60 infusões (49-60 meses)). O maior aumento do risco ocorreu após 2
anos de terapia, ou no terceiro ano de tratamento, que corresponde a 25-36
infusões de natalizumabe. As quantidades de pacientes tratados durante 4
anos ou mais são muito pequenas para permitir o cálculo significativo do
risco para durações de tratamento mais longas.
Uso prévio de agentes imunossupressores e risco de LMP
Com base nos dados disponíveis, a Biogen Idec estimou o risco de LMP
nos pacientes que usaram terapia imunossupressora prévia como sendo 3 a
4 vezes maior do que aquele nos pacientes que não usaram terapia
imunossupressora antes da terapia com natalizumabe. Os agentes
imunossupressores mais comumente usados nos pacientes com LMP
associada ao natalizumabe foram mitoxantrona, metotrexato,
ciclofosfamida, azatioprina e micofenolato.
Além de algumas possíveis alterações de longo prazo no sistema imune,
outro mecanismo possível subjacente a este risco elevado poderia ser que
os medicamentos imunossupressores fazem com que o JCV sofra mutação,
o que seria consistente com o risco elevado de LMP mesmo após um longo
intervalo entre a exposição aos medicamentos imunossupressores e a
terapia com natalizumabe.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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O risco elevado de LMP associada com terapia imunossupressora prévia
parece ser independente do risco associado com a duração da exposição
ao natalizumabe.
Sorocondição de anticorpos anti-JCV e risco de LMP
As várias análises realizadas indicaram que a incidência de LMP nos
pacientes positivos com relação a anticorpos anti-JCV foi estimada como
quase duas vezes maior do que na população geral tratada com
natalizumabe.
Na tabela a seguir é apresentada a incidência estimada de LMP por
situação de anticorpos anti-JCV com base em 25 casos de LMP que eram
positivos para anticorpos anti-JCV antes do diagnóstico de LMP.
N
o de pacientes com LMP
Total de pacientes tratados
Incidência a cada 1000 pacientes (IC 95%)
Análise baseada nos dados atuais sem nenhum paciente com LMP negativo para anticorpos anti-JCV
Anticorpos anti-JCV positivo 25 11.152 2,24 (1,45, 3,31)
Anticorpos anti-JCV positivo 0 9.124 0 (0, 0,40)
Total 25 20.276 1,23 (0,80, 1,82)
Valor p <0,0001
Risco relativo (IC de 95%) ∞ (6,44, ∞)
Análise de sensibilidade baseada na hipótese de um paciente com LMP negativo para anticorpos anti-JCV
Anticorpos anti-JCV positivo 25 11.598 2,16 (1,40, 3,18)
Anticorpos anti-JCV positivo 1 9.489 0,11 (0, 0,59)
Total 26 21.087 1,23 (0,81, 1,81)
Valor p <0,0001
Risco relativo (IC de 95%) 20,5 (0,36, 842)
A incidência de LMP estimada nos pacientes negativos para
anticorpos anti-JCV seria de 0,11 casos a cada 1000 pacientes ou, no
mínimo, 20 vezes menor do que aquela nos pacientes positivos para
anticorpos anti-JCV (2,24 casos a cada 1000 pacientes).
Quantificação do risco de LMP
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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O grupo em risco mais baixo de desenvolvimento de LMP consiste daqueles
que apresentaram resultado negativo com relação aos anticorpos anti-JCV
(0,11 casos a cada 1000 pacientes). Os pacientes positivos para
anticorpos anti-JCV apresentam um risco de 2,24 casos a cada 1000
pacientes. Os pacientes com todos os três fatores de risco (isto é,
tratamento com natalizumabe durante mais de 2 anos, terapia
imunossupressora prévia e condição positiva com relação a anticorpos anti-
JCV) tiveram um risco estimado de LMP de 7,8 casos a cada 1000
pacientes (IC de 95%: 5,2, 11,3).
Os pacientes positivos com relação a anticorpos anti-JCV e sem uso prévio
de imunossupressores apresentam um risco estimado de desenvolvimento
de LMP aproximadamente duas vezes mais alto do que a população geral
tratada com natalizumabe, já que aproximadamente metade dos pacientes
com EM são positivos com relação a anticorpos anti-JCV
Gerenciamento do risco de LMP
A identificação dos fatores de risco de LMP e o desenvolvimento de
ferramentas de ensaio, como o teste ELISA de duas etapas para detecção
de anticorpos anti-JCV, fornecem uma oportunidade de individualizar o
controle clínico de EM nos pacientes usando ou considerando a terapia com
natalizumabe. Os fluxogramas de tratamento que incorporam os resultados
das análises de risco de LMP permitem uma melhor compreensão do risco
de LMP e da capacidade de gerenciar o risco com base nos fatores de risco
individuais de um paciente.
A presença de anticorpos anti-JCV não constitui uma contraindicação ao
uso de natalizumabe. Na verdade, a soropositividade de anticorpos anti-JCV
deve ser verificada como parte de uma avaliação geral de um paciente
usando ou considerando o natalizumabe, que inclui a avaliação da atividade
da doença, da incapacidade já apresentada pelo paciente, da quantidade e
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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gravidade de surtos, dos resultados associados com o uso prévio de outros
tratamentos e de alternativas terapêuticas disponíveis.
Fluxograma do uso do natalizumabe nos pacientes com base na
sorocondição de anticorpos anti-JCV, duração do tratamento e uso
prévio de imunossupressor
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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O benefício percebido do tratamento com natalizumabe deve ser ponderado
contra o risco calculado do paciente de desenvolver LMP e a presença de
opções terapêuticas alternativas.
Para pacientes positivos com relação a anticorpos anti-JCV que
continuam a terapia com natalizumabe, uma avaliação de eficácia
clínica e avaliação de risco-benefício deve ser realizada, incluindo
imagens por RM, a cada 12 meses.
Nos pacientes que apresentam resultado positivo com relação a
anticorpos anti-JCV e que receberam agentes imunossupressores no
passado, outros opções de terapia devem ser consideradas no
momento do início do tratamento ou, alternativamente, após 12
meses de terapia com natalizumabe.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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PERFIL DE TYSABRI®
- RESUMO
TYSABRI® (natalizumabe) é um anticorpo monoclonal humanizado anti-
integrina 4 (IgG4), produzido a partir de uma linhagem de células
murinas através de tecnologia de DNA recombinante.
TYSABRI® está disponível em embalagem com 1 frasco-ampola de dose
única de 15 mL de solução concentrada para infusão IV contendo 300
mg de natalizumabe, para uso adulto.
A interação entre a molécula de adesão integrina 41 (também
conhecida como VLA-4) com seus receptores é a etapa principal que
promove a migração dos linfócitos por entre a barreira hematoencefálica
e sua penetração no SNC. O natalizumabe liga-se de forma seletiva às
integrinas 41 e 4B7 e inibe a interação das integrinas 41 com a
VCAM-1 presente no endotélio dos vasos sanguíneos cerebrais,
bloqueando a migração de células imunes ativadas por entre a BHE.
TYSABRI® reduz a atividade inflamatória na EM e inibe a progressão do
recrutamento de células imunes para os tecidos inflamatórios, reduzindo
a formação ou o aumento de lesões na EM. No entanto, o mecanismo
específico de TYSABRI® na EM ainda não está totalmente definido.
Os estudos clínicos mostraram que TYSABRI® reduz as lesões
desmielinizantes inflamatórias na EM, melhorando diversos desfechos na
esclerose múltipla.
TYSABRI® é indicado como monoterapia no tratamento de pacientes
com EMRR, para prevenir surtos e retardar a progressão de
incapacidade em pacientes que não responderam a um ciclo completo e
adequado com outros medicamentos, ou pacientes com esclerose
múltipla remitente-recorrente grave em rápida evolução.
TYSABRI® está contraindicado em caso de hipersensibilidade aos
componentes, menores de 18 anos, pacientes que apresentam LMP, ou
sob risco de infecções oportunistas ou câncer.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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A dose recomendada de TYSABRI® para o tratamento de EMRR é de
uma dose única de 300 mg (15 mL) administrada a cada 4 semanas. A
solução concentrada deve ser diluída em solução de cloreto de sódio a 9
mg/mL (0,9%) e administrada por infusão intravenosa de 1 hora.
As reações adversas mais comuns com TYSABRI® são reações no local
da infusão, infecção nas vias urinárias, nasofaringite, urticária, cefaleia,
tontura, vômitos, náusea, artralgia, rigidez, pirexia e fadiga.
TYSABRI® aumenta o risco de LMP (leucoencefalopatia multifocal
progressiva), uma infecção viral oportunista do cérebro que se manifesta
principalmente em pacientes com imunossupressão. Três fatores de
risco são conhecidos aumentar o risco de LMP em pacientes tratados
com TYSABRI®: presença de anticorpos anti-JCV, duração mais longa
do tratamento (>4 anos) e tratamento anterior com agente
imunossupressor. Deve-se considerar testar os pacientes para o estado
de anticorpos anti-JCV antes ou durante o tratamento com TYSABRI®, se
a situação desses anticorpos for desconhecida. Se o paciente
desenvolver LMP, TYSABRI® deve ser definitivamente suspenso.
O grupo em risco mais baixo de desenvolvimento de LMP consiste
daqueles que apresentaram resultado negativo com relação aos
anticorpos anti-JCV (0,11 casos a cada 1000 pacientes). Os pacientes
positivos para anticorpos anti-JCV apresentam um risco de 2,24 casos a
cada 1000 pacientes. Os pacientes com todos os três fatores de risco
têm um risco estimado de LMP de 7,8 casos a cada 1000 pacientes.
O uso de TYSABRI® é contraindicado em combinação com
betainterferonas e acetato de glatirâmer. Pacientes recebendo
TYSABRI® não devem ser tratados com terapia imunossupressora ou
imunomoduladora.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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EXERCÍCIO DE FIXAÇÃO DE CONCEITOS
1. TYSABRI® é composto por:
a. Dimetil fumarato, um medicamento inovador para EMRR
b. Natalizumabe, um anticorpo monoclonal contra o antígeno CD4 dos
linfócitos T
c. Natalizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado anti-integrina 4
(IgG4)
d. Uma combinação de betainterferona com acetato de glatirâmer
2. Complete: Cada frasco-ampola de TYSABRI® contém _____ mg de
_____________________ em _______ mL de solução concentrada para
administração intravenosa.
3. Qual é a função das moléculas de adesão na EM?
_____________________________________________________________
_____________________________________________________________
_____________________________________________________________
________________________________________________________
4. TYSABRI®:
a. Liga-se de forma seletiva à subunidade 4 dos dois tipos de integrinas,
41 e 47
b. Inibe o recrutamento e a ativação de células imunes adicionais para o
interior do SNC
c. Melhora diversos tipos parâmetros ou desfechos na esclerose múltipla
d. Todas acima estão corretas
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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5. TYSABRI® está indicado:
a. Como monoterapia no tratamento de pacientes com EM remitente-
recorrente
b. Para formas recorrentes e progressivas de esclerose múltipla
c. Sempre em combinação com betainterferona em pacientes com EM
grave
d. Todas acima estão corretas
6. A posologia recomendada de TYSABRI® é:
a. Dose única de 300 mg (15 mL) a cada 4 semanas por via intramuscular
b. Dose única de 300 mg (15 mL) a cada 4 semanas por infusão intravenosa
de 1 hora
c. Dose única de 300 mg (15 mL) a cada 8 semanas por via intramuscular
b. Dose única de 600 mg (30 mL) a cada 8 semanas por via intramuscular
7. Cite as reações adversas mais comuns com TYSABRI®:
_____________________________________________________________
_____________________________________________________________
__________________________________________________________
8. O que é LMP que pode ocorrer com TYSABRI®?
_____________________________________________________________
_____________________________________________________________
__________________________________________________________
9. É um fator de risco para o desenvolvimento de LMP com TYSABRI®:
a. Duração mais longa do tratamento
b. Presença de anticorpos anti-JCV
c. Tratamento anterior com agente imunossupressor
d. Todas acima estão corretas
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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PARTE 2 – ESTUDOS DE TYSABRI®
Nesta parte do Manual de Treinamento de TYSABRI® na Esclerose Múltipla,
serão fornecidos os resumos e resultados de vários estudos clínicos
importantes que sustentam o papel do natalizumabe no tratamento da
esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR).
1. DESENVOLVIMENTO CLÍNICO INICIAL DO
NATALIZUMABE
O desenvolvimento do natalizumabe foi iniciado pela Athena Neurosciences
e posteriormente continuado em conjunto com a Elan Corporation após a
fusão das duas companhias em 1996. No ano de 2000, a Elan e a Biogen
Idec promoveram um acordo de colaboração no desenvolvimento,
fabricação e comercialização do natalizumabe.20
Em 1999, a Athena Neurosciences publicou os resultados de seus testes
com o anticorpo humanizado anti-integrina 4, natalizumabe, na época
chamado de Antegren, em um estudo de Fase 1, randomizado, controlado
por placebo, de cinco níveis de escalonamento de dose, da segurança e
farmacocinética de uma dose única IV de natalizumabe em pacientes com
EM, conduzido por Sheremata W A et al.21 Doses de 0,03 a 3,0 mg/kg de
natalizumabe ou placebo foram estudadas em 28 pacientes com EM
remitente-recorrente ou secundariamente progressiva. Todas as doses
foram seguras e bem toleradas na EM. Concentrações de natalizumabe
mostraram-se detectáveis por 3 a 8 semanas após uma dose única IV
20 Fonte: Rudick R, Polman C, Clifford D, et al. Natalizumab: Bench to Bedside and to Beyond.
JAMA Neurology Nov 2012 21 Fonte: Sheremata WA, Vollmer TL, Stone LA, Willmer-Hulme AJ, Koller M. A safety and
pharmacokinetic study of intravenous natalizumab in patients with MS. Neurology. 1999;52(5):1072-1074.
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de 1 ou 3 mg/kg e os resultados do estudo claramente justificavam a
realização de estudos de eficácia controlados.
Vários estudos de Fase 1 e 2 foram realizados e forneceram dados de
segurança, farmacocinética e eficácia que apoiaram o desenvolvimento do
medicamento. A pesquisa inicial também verificou não haver interações
medicamentosas significativas entre o natalizumabe e IFN-1a.22 A
avaliação da combinação de acetato de glatirâmer e natalizumabe não
detectou perda de eficácia resultante da terapia combinada e confirmou um
forte efeito do natalizumabe sobre a atividade da doença na EMRR.23
Em janeiro de 2001, a Elan e a Biogen anunciaram resultados de Fase 2
positivos para o natalizumabe na esclerose múltipla e doença de Crohn.
Um importante estudo conduzido por Miller et al.24 e reportado em 2003
testou o natalizumabe 3 mg/kg e 6 mg/kg administrado mensalmente por via
intravenosa por 6 meses versus(vs.) o placebo, seguido por uma
observação sem tratamento de 6 meses em pacientes com EMRR e EM
secundariamente progressiva para determinar a eficácia do natalizumabe
em suprimir lesões cerebrais realçadas por gadolínio. Este estudo
demonstrou profunda supressão de novas lesões realçadas por gadolínio
durante uma fase de tratamento de 6 meses (9,6 novas lesões por paciente
no grupo do placebo, comparado com 0,7 no grupo do natalizumabe 3
mg/kg (p<0,001) e 1,1 no grupo recebendo 6 mg/kg (p<0,001). Os pacientes
tratados com natalizumabe apresentaram significativamente menos surtos
clínicos (27 pacientes no grupo do placebo apresentaram surtos,
comparado com 13 no grupo do natalizumabe 3 mg/kg e 14 no grupo de 6
22
Vollmer TL, Phillips JT, Goodman AD, et al. An open-label safety and drug interaction study of natalizumab (Antegren) in combination with interferon-beta (Avonex) in patients with multiple sclerosis. Mult Scler. 2004;10(5):511-520.
23 Goodman AD, Rossman H, Bar-Or A, et al; GLANCE Investigators. GLANCE: results of a phase
2, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neurology. 2009;72(9):806-812. 24
Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, et al; International Natalizumab Multiple Sclerosis Trial Group. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2003;348(1):15-23.
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mg/kg). Durante o período de observação sem tratamento, a atividade da
doença em imagens por RM retornou aos níveis basais.
Uma análise de subgrupos dos dados de ambos os grupos de dose
conduzida por Dalton et al.25 encontrou reduzida conversão de lesões
realçadas por gadolínio para lesões hipointensas em T1.
Estudo de Miller et al. - Resultados dos efeitos do natalizumabe sobre lesões realçadas por gadolínio durante a fase de tratamento. Observe-se o rápido início de ação e inibição quase completa de lesões realçadas por gadolínio associados com o natalizumabe. *p<0,01 vs. placebo; †p<0,001 vs. placebo
Enquanto o estudo de Miller et al. estava em andamento e antes da
divulgação de seus resultados, a Biogen licenciou os direitos de
desenvolver o natalizumabe para EM da Elan Pharmaceuticals. A decisão
foi baseada nos resultados dos estudos de Sherenata et al., Tubridy et al.26
e O’Connor et al.27, que demonstraram a segurança e foram considerados
sugerir eficácia.
25
Dalton CM, Miszkiel KA, Barker GJ, et al. Effect of natalizumab on conversion of gadolinium enhancing lesions to T1 hypointense lesions in relapsing multiple sclerosis. J Neurol. 2004;251(4):407-413.
26 Tubridy N, Behan PO, Capildeo R, et al; The UK Antegren Study Group. The effect of anti-alpha4
integrin antibody on brain lesion activity in MS. Neurology. 1999;53(3):466-472. 27
O’Connor PW, Goodman A, Willmer-Hulme AJ, et al; Natalizumab Multiple Sclerosis Trial Group. Randomized multicenter trial of natalizumab in acute MS relapses: clinical and MRI effects. Neurology. 2004;62(11):2038-2043.
No m
édio
de lesões
realç
adas p
or
gad
olín
io
Tempo (meses)
Placebo (n=71)
Natalizumabe 3 mg/kg (n=68)
Natalizumabe 6,0 mg/kg (n=74)
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2. ESTUDOS DE REGISTRO DO NATALIZUMABE
Na época em que os estudos de registro do natalizumabe estavam sendo
desenhados, vários produtos de betainterferonas e acetato de glatirâmer
estavam firmemente estabelecidos como terapias modificadoras da doença
de primeira linha. A terapia combinada constituiu uma abordagem atraente
para aumentar os efeitos de betainterferonas e do acetato de glatirâmer,
devido a ter sido reconhecido que os efeitos do tratamento com esses
medicamentos isoladamente eram modestos. Por essa razão, foi
desenhado o estudo SENTINEL para se determinar se o natalizumabe
poderia aumentar a efetividade da betainterferona 1a intramuscular.
Também se reconhecia a necessidade de se determinar se o natalizumabe
era eficaz como monoterapia, de forma que foi planejado e conduzido
simultaneamente o estudo AFFIRM.28
2.1. ESTUDO SENTINEL
Natalizumabe Mais Betainterferona 1a para Esclerose Múltipla
Recorrente
Rudick AR, Stuart WH, Calabresi PA, et al.
The New England Journal of Medicine, março 2006 Vol. 354:911-923
O SENTINEL foi um estudo de Fase 3, de 2 anos de duração,
randomizado29, duplo-cego30, controlado por placebo, de grupos paralelos,
desenhado para determinar se o natalizumabe, quando adicionado à
betainterferona 1a, teria eficácia adicional à da betainterferona 1a
28 Fonte: Rudick R, Polman C, Clifford D, et al. Natalizumab: Bench to Bedside and Beyond. JAMA
Neurology Nov 2012 29 RANDOMIZADO – estudo no qual os pacientes são distribuídos ao acaso nos grupos
de tratamento 30 DUPLO-CEGO – método de estudo no qual o médico e o paciente desconhece se o
que este último está recebendo é medicação ativa ou é placebo
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administrada isoladamente. O estudo foi também desenhado para confirmar
a segurança do natalizumabe quando adicionado à betainterferona 1a.
Ao todo, 124 centros clínicos na Europa e Estados Unidos inscreveram
1171 pacientes que, apesar de terapia com betainterferona 1a, haviam
apresentado pelo menos uma recidiva durante o período de 12 meses
anteriores à randomização. O recrutamento para o estudo foi iniciado em
janeiro de 2002 e os pacientes foram aleatoriamente designados em uma
proporção de 1:1 para receberem natalizumabe 300 mg (589 pacientes) ou
placebo (582 pacientes) por via intravenosa a cada 4 semanas associado à
betainterferona 1a (AVONEX®, Biogen Idec) em uma dose de 30 g
intramuscular uma vez por semana por até 116 semanas (~2,4 anos).
Os desfechos primários do estudo SENTINEL foram:
A taxa de surtos clínicos em 1 ano de tratamento;
A probabilidade cumulativa de progressão de incapacidade sustentada
por 12 semanas, conforme medida pela Escala Expandida de Estado de
Incapacidade (EDSS) em 2 anos.
Observe que TYSABRI® é indicado como um agente modificador da
doença em monoterapia para o tratamento de EMRR. TYSABRI® é
contraindicado em pacientes recebendo terapia imunomoduladora
concomitante devido ao aumento do risco de LMP.
Os desfechos secundários em dois anos foram:
A taxa de surtos clínicos em 2 anos de tratamento;
O volume de lesões hiperintensas em T2;
O número de novas lesões hipointensas em T1;
Incapacidade, medida pelo Composto Funcional na Esclerose Múltipla.
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Foram elegíveis para o estudo SENTINEL pacientes com 18 a 55 anos de
idade com EMRR, um escore da Escala de Estado de Incapacidade
Expandida (EDSS) entre 0 e 5,0 (os escores possíveis variam de 0 a 10,
com escores mais altos indicando doença mais grave), com imagens por
ressonância magnética (RM) revelando lesões consistentes com um
diagnóstico de esclerose múltipla, que haviam recebido tratamento com
betainteferona 1a por pelo menos 12 meses antes da randomização, e que
haviam apresentado pelo menos um surto durante o período de 12 meses
anteriores à randomização.
Principais Resultados do Estudo SENTINEL
O estudo SENTINEL foi interrompido em um mês antes do previsto, em
28 de fevereiro de 2005, devido a dois relatos de leucoencefalopatia
multifocal progressiva (LMP) entre seus pacientes.
A terapia combinada reduziu a taxa anualizada de surtos em um ano,
que foi de 0,82 com a betainterferona 1a isoladamente, para 0,38
(p<0,0131) – uma redução de 54%. A diferença foi mantida em dois anos
(0,75 para 0,34 – uma redução de 55%, p<0,001).
A adição de TYSABRI® a AVONEX® reduziu significativamente em 24%
(p=0,02) o risco de progressão de incapacidade em 2 anos comparado
com AVONEX® administrado isoladamente. A proporção cumulativa de
pacientes que apresentaram progressão foi de 23% para o grupo tratado
com TYSABRI® e AVONEX® e 29% para o grupo tratado com placebo
mais AVONEX®.
A proporção de pacientes que estavam livres de surtos em dois anos foi
de 54% no grupo de terapia combinada comparado com 32% no grupo
31 VALOR p - indica a probabilidade de um evento ter ocorrido ao acaso e não como
consequência de um tratamento. Um valor p < 0,05 geralmente é aceito como clinicamente significativo, indicando uma probabilidade de < 5% de o evento ter ocorrido ao acaso.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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designado à betainterferona 1a isoladamente (placebo + betainterferona
1a). O risco de surtos foi 50% mais baixo com a terapia combinada.
O número de lesões hiperintensas em T2 novas ou aumentadas ao
longo do período de dois anos foi reduzido de 5,4 com a betainterferona
1a isoladamente para 0,9 com a terapia combinada (p<0,001),
representando uma redução de 83%.
O número médio de lesões realçadas por gadolínio em dois anos foi de
0,9 com a betainterferona 1a isoladamente e de 0,1 com a terapia
combinada (p<0,001), representando uma redução de 89%.
Segurança
Os eventos adversos significativamente associados com a terapia
combinada foram ansiedade, faringite, congestão sinusal e edema
periférico.
Eventos adversos graves foram observados em 18% dos pacientes com
a terapia combinada e em 21% daqueles recebendo betainterferona 1a
isoladamente. O evento adverso grave mais comum foi surto de
esclerose múltipla.
Um dos eventos adversos graves relatados foi LMP em um paciente
durante o tratamento com natalizumabe. Um segundo paciente recebeu
um diagnóstico de LMP após ter completado os dois anos do estudo.
A incidência de infecções foi de 83% no grupo de terapia combinada e
81% no grupo designado para receber betainterferona 1a isoladamente.
Ocorreram infecções a uma taxa de 1 por paciente-ano em cada grupo.
Reações à infusão ocorreram em 24% no grupo de terapia combinada e
20% no grupo designado para receber betainterferona 1a isoladamente.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Este material de treinamento é confidencial e de uso exclusivo de funcionários Biogen Idec. Não pode ser reproduzido ou divulgado sem a autorização prévia e por escrito da empresa. Dez 2013.
O estudo foi descontinuado por 8% dos pacientes no grupo de terapia
combinada e 7% daqueles no grupo designado para betainterferona 1a
isoladamente.
Conclusões dos Autores do Estudo SENTINEL
O estudo SENTINEL mostrou que em pacientes com esclerose múltipla
apresentando surtos da doença durante o tratamento com betainterferona
1a, a terapia combinada proporciona benefícios significativos quando
comparada com a betainterferona 1a administrado isoladamente.
2.2. ESTUDO AFFIRM
Um Estudo Randomizado, Controlado por Placebo do
Natalizumabe para Esclerose Múltipla Recorrente
Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, et al.
The New England Journal of Medicine, março 2006 Vol. 354, No. 9
Descrição
O AFFIRM foi um estudo de Fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado
por placebo, de grupos paralelos, conduzido para determinar a eficácia e a
segurança de TYSABRI® para o tratamento de EMRR.
Com 942 pacientes com EM (627 recebendo natalizumabe, 315 recebendo
placebo), este foi um dos maiores estudos clínicos já conduzidos na EM e
incluiu um extenso conjunto de desfechos pré-especificados. Participaram
do estudo 99 centros clínicos na Europa, América do Norte, Austrália e
Nova Zelândia, com o recrutamento dos pacientes se iniciando em
novembro de 2001.
A duração do tratamento foi de até 120 semanas (cerca de 2,5 anos). Os
pacientes foram randomizados em uma razão de 2:1 para TYSABRI® 300
mg IV ou placebo a cada 4 semanas.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Este material de treinamento é confidencial e de uso exclusivo de funcionários Biogen Idec. Não pode ser reproduzido ou divulgado sem a autorização prévia e por escrito da empresa. Dez 2013.
Desfechos primários do estudo AFFIRM:
Taxa de surtos clínicos em 1 ano de tratamento
Taxa de progressão de incapacidade sustentada durante 2 anos de
tratamento, medida pela Escala Expandida de Estado de Incapacidade
(EDSS).
Desfechos secundários:
Número de lesões hiperintensas em T2 novas ou aumentadas
Número de lesões realçadas por gadolínio (Gd)
Proporção de pacientes livres de surtos.
Desfechos secundários do estudo em 2 anos:
Taxa de surtos clínicos
Volume de lesões em T2
Número de novas lesões hipointensas em T1
Progressão de incapacidade conforme medida pelo Composto Funcional
na Esclerose Múltipla.
Principais Resultados de Eficácia do Estudo AFFIRM
Após dois anos de tratamento, o tratamento com natalizumabe reduziu
relativa e significativamente a taxa anualizada de surtos para 0,23 surtos
por ano, comparado com 0,73 no grupo do placebo (p<0,001). Esta
redução relativa de 68% na taxa anualizada de surtos foi mantida em dois
anos (p<0,001). A análise de sensibilidade de progressão de incapacidade
que foi sustentada por 24 semanas indicou uma redução no risco de 54%
no grupo do natalizumabe (p<0,001).
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Em dois anos, a probabilidade cumulativa de progressão de incapacidade
com base na análise de Kaplan-Meier foi de 17% no grupo do natalizumabe
e 29% no grupo do placebo (p<0,001), o que representa uma diminuição de
12 pontos percentuais ou uma diminuição relativa de 42% no risco de
uma progressão sustentada de incapacidade com o natalizumabe
(p<0,001). Além disso, foi observada uma redução de 54% no risco de
aumento da incapacidade física que foi sustentada por 24 semanas
com natalizumabe comparado ao placebo (p<0,001).
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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A proporção de pacientes que se mantiveram livres de surtos foi
significativamente mais alta no grupo do natalizumabe em um ano (77%
vs. 56%, p<0,001) e em dois anos (67% vs. 41%, p<0,001). O
natalizumabe reduziu o risco de surtos ao longo de 2 anos em 59%
(relação de risco, 0,41, p<0,001).
O natalizumabe reduziu o número médio de lesões hiperintensas em T2
novas ou aumentadas ao longo de 2 anos em 83% comparado com o
placebo (1,9 vs. 11,0; p<0,001).
Ao longo de 2 anos, nenhuma nova lesão hiperintensa em T2 ou
aumentadas se desenvolveu em 57% dos pacientes no grupo do
natalizumabe versus 15% do placebo. No grupo do placebo, 68% dos
pacientes apresentaram pelo menos três novas lesões hiperintensas, ou
aumentadas, em comparação com apenas 18% dos pacientes no grupo
do natalizumabe.
Relação de Riscos: 0,58
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O natalizumabe reduziu o número médio de lesões realçadas por Gd em
92% versus o placebo, tanto em 1 ano (0,1 vs. 1,3) quanto em 2 anos
(0,1 vs. 1,2) (p<0,001). Lesões realçadas por Gd estavam ausentes em
97% dos pacientes no grupo do natalizumabe versus 72% no grupo do
placebo.
O tratamento com natalizumabe produziu uma redução de 76% em
novas lesões hipointensas em T1 ao longo de 2 anos. Um efeito
significativo também foi observado para os volumes das lesões em T2 e
T1.
Resultados de segurança
No estudo AFFIRM, os eventos adversos mais frequentes no grupo do
natalizumabe do que no grupo do placebo foram fadiga (27% vs. 21%) e
reação alérgica (9% vs. 4%).
Eventos adversos graves foram observados em 19% dos pacientes
recebendo natalizumabe e em 24% dos pacientes recebendo placebo
(p=0,06). Reações de hipersensibilidade de qualquer tipo ocorreram em
25 pacientes recebendo natalizumabe (4%) e reações de
hipersensibilidade graves ocorreram em 8 pacientes (1%).
Não ocorreram diferenças significativas entre os grupos na taxa de
infecções (1,52 por paciente-ano no grupo do natalizumabe e 1,42 por
paciente-ano no grupo do placebo, p=0,32).
Anticorpos anti-natalizumabe foram detectados em 9% dos pacientes
em algum momento durante o estudo e 6% desenvolveram anticorpos
anti-natalizumabe persistentes, apresentando um aumento em eventos
adversos relacionados à infusão e uma perda de eficácia do
natalizumabe.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Conclusões dos Autores do Estudo AFFIRM
O estudo fornece evidências de que o natalizumabe reduz
significativamente a progressão de incapacidade e a ocorrência de
surtos clínicos e suprime a formação de lesões visualizadas por RM
em pacientes com EMRR. Além disso, os dados indicam que a eficácia
ocorre cedo no tratamento e persiste por todo o período de tratamento.
Dentro do período de avaliação de 30 meses do estudo, a monoterapia com
natalizumabe apresentou um excelente perfil de segurança e tolerabilidade.
Revisão e Aprovação Acelerada do Natalizumabe pelo FDA
Com base nos resultados de 1 ano dos estudos SENTINEL e AFFIRM, o
FDA conduziu uma revisão acelerada e aprovou o natalizumabe para o
tratamento de formas recorrentes de EM em novembro de 2004, 12 anos
após a descoberta da molécula-alvo e 7 anos após o início dos testes
clínicos.32
A aprovação baseada em uma revisão acelerada significou a visão pelo
FDA de que o natalizumabe ofereceu vantagens significativas sobre os
medicamentos existentes em uma área de altas necessidades clínicas não
atendidas. A aprovação foi vinculada à conclusão do programa de estudos
de Fase 3.
Estudos de subgrupos dos estudos AFFIRM e SENTINEL
Os estudos SENTINEL e AFFIRM levaram a publicações adicionais
relatando os resultados de desfechos especificados no protocolo e análises
post-hoc33. As análises de parâmetros de imagens do SENTINEL
mostraram que o natalizumabe adicionado à betainteferona 1a reduziu a
32
Rudick R, Polman C, Clifford D, et al. Natalizumab: Bench to Bedside and to Beyond. JAMA Neurology Nov 2012
33 ANÁLISES POST-HOC – uma análise de dados após um experimento ter sido realizado, na
busca de dados que não foram especificados antes do experimento ou pesquisa
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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atividade de lesões realçadas por gadolínio, hipointensas em T1 e lesões
em T2, assim como a progressão de atrofia cerebral.
Outra análise de parâmetros pré-especificados dos estudos SENTINEL e
AFFIRM determinou que o natalizumabe reduziu o risco para perda
visual significativa em ambos os estudos. Uma análise de parâmetros de
qualidade de vida relacionada à saúde do SENTINEL e AFFIRM mostrou
que os desfechos de qualidade de vida, medidos pelos componentes
do Formulário Abreviado-36 (SF-36) e escala visual analógica,
melhoraram significativamente com o tratamento com natalizumabe.
Uma análise post-hoc dos dados do AFFIRM mostrou que o natalizumabe
foi associado com uma proporção mais alta de pacientes que
permaneceram sem atividade da doença por critérios clínicos e
radiológicos.
Publicações de Desfechos de Estudos de Subgrupos do SENTINEL/AFFIRM34
Estudo base
No de pacientes na análise
Principais Resultados/Conclusões
AFFIRM 942 TAS reduzida em 68% pelo natalizumabe; progressão de incapacidade reduzida em 42% comparado com o placebo (p<0,001 para ambos os parâmetros). Lesões hiperintensas em T2 novas/ aumentadas reduzidas em 83% pelo natalizumabe; lesões realçadas por gadolínio reduzidas em 92% (p<0,001, ambos os parâmetros)
SENTINEL 1171 TAS reduzida em 55% pela combinação de natalizumabe/
betainterferona 1a [IFN-1a]; lesões hiperintensas em T2 novas/ aumentadas reduzidas em 83%; número médio de lesões realçadas por gadolínio reduzido em 89% (p<0,001 para todas as comparações)
SENTINEL 1171 Volume médio de lesões T2 diminuído em 11,8% nos grupos do
natalizumabe e IFN-1a e aumentado em 27,8% no grupo da IFN-1a (p<0,001). Volume mediano de lesões hipointensas em T1 aumentado
em 3,2% no grupo do natalizumabe e IFN-1a, e em 11,0% no grupo
da IFN-1a (p<0,001). A fração parenquimatosa cerebral foi reduzida
em 0,31% no grupo do natalizumabe e IFN-1a vs. 0,40% no grupo da
IFN-1a (p=0,02).
34
Rudick R, Polman C, Clifford D, Miller D, Steiman L. Natalizumabe, Bench do Bedside and Beyond. JAMA Neurology. 2012
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Publicações de Desfechos de Estudos de Subgrupos do SENTINEL/AFFIRM (Cont.)
Estudo base
No de pacientes na análise
Principais Resultados/Conclusões
SENTINEL AFFIRM
997 856
SENTINEL: alteração média no escore EDSS, 0,15 vs. 0,30
(natalizumabe mais IFN-1a vs. IFN-1a; p=0,01); o natalizumabe reduziu a proporção de pacientes com progressão na EDSS a partir
de um escore de 3,0 a um escore de ≥4,0 em 29% (p<0,19) e reduziu hospitalizações em 31% (p=0,02) e surtos exigindo esteroides em 61% (p<0,001).
AFFIRM: Alteração média no escore EDSS, 0,04 vs. 0,41 (natalizumabe vs. placebo; p<0,001); o natalizumabe reduziu a proporção de pacientes com progressão na EDSS a partir de um
escore de 3,0 a um escore de ≥4,0 em 67% (p<0,001), reduziu a progressão para déficit cognitivo em 43% (p=0,01) e reduziu hospitalizações por EM em 39% (p=0,005) e surtos exigindo esteroides em 69% (p<0,001).
AFFIRM 942 O natalizumabe reduziu lesões realçadas por gadolínio em 92%, lesões hiperintensas em T2 novas/aumentadas em 83% e lesões hipointensas em T1 novas em 76% (p<0,001 para todas as comparações).
SENTINEL AFFIRM
1171 942
Risco para perda visual significativa reduzido em 28% no SENTINEL e 35% no AFFIRM; os grupos não tratados com natalizumabe pioraram.
SENTINEL AFFIRM
1171 942
SENTINEL: Os escores médios do Resumo dos Componentes Físico e Mental melhoraram significativamente a partir do basal (p<0,001); melhora em 5 de 8 escalas individuais do SF-36 com o natalizumabe
mais IFN-1a versus a IFN-1a isoladamente. AFFIRM: Os escores médios do Resumo dos Componentes Físico e Mental melhoraram significativamente do basal à Semana 104 (p<0,05); melhora em 6 de 8 escalas individuais do SF-36 com o natalizumabe versus o placebo.
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Análise Post-Hoc de Dados de Estudos de Fase 2 e 335
Estudo base
No de
pacientes na análise
Principais Resultados/Conclusões
Estudos de Fase 2
213 Análise de subgrupos do estudo conduzido por Miller et al:36
Pacientes com novas lesões realçadas por gadolínio que evoluíram para lesões hipointensas em T1: 26% vs. 68% (grupo do natalizumabe agrupado vs.
placebo; p<0,01)
213 Análise de subgrupos do estudo conduzido por Miller et al: Nível mais baixo de surtos durante o estudo com o natalizumabe, particularmente em pacientes com doença ativa. Surtos por número basal de surtos no pré-estudo de 2 anos, natalizumabe vs. placebo: 2 surtos no pré-estudo, 16% vs. 24%; 3 surtos no pré-estudo: 22% vs. 35%; >3 surtos no pré-estudo, 23% vs. 71%. Surtos por número basal de novas lesões realçadas por gadolínio no basal, natalizumabe vs. placebo: 0 lesões, 21% vs. 33%; 1-2 lesões, 24% vs. 42%; >2 lesões, 4% vs. 60%
Estudos de Fase 3
SENTINEL AFFIRM
49 SENTINEL/AFFIRM (dados combinados para análise): Taxa de surtos reduzida em 60% (p=0,02); número médio de lesões realçadas por gadolínio reduzido em 79% (p=0,03); número médio de lesões ponderadas em T2 novas ou aumentadas reduzido em 90% (p=0,008) pelo natalizumabe em pacientes de descendência africana.
SENTINEL AFFIRM
1171 942
SENTINEL: O natalizumabe mais IFN-1a reduziu o risco para progressão de incapacidade em 58% (p=0,04) e a taxa de surtos em
76% (p<0,001 comparado com a IFN-1a sozinha) em pacientes com
doença altamente ativa apesar de tratamento com IFN-1a. AFFIRM: O natalizumabe reduziu o risco para progressão de incapacidade em 53% (p=0,03) e a taxa de surtos em 81% (p<0,001 comparado com o placebo) em pacientes sem tratamento anterior e com doença altamente ativa.
AFFIRM 713 Natalizumabe vs. placebo: 64% vs. 39% livres de atividade clínica da doença; 58% vs. 14% livres de atividade radiológica da doença; 37% vs. 7% livres de atividade clínica e radiológica da doença combinadas (p<0,001 para todas as comparações). Consistente entre subgrupos de doença basal altamente ativa e não altamente ativa.
AFFIRM 620 Em pacientes com escores EDSS basais ≥2,0, uma melhora de 69% em incapacidade foi encontrada com o natalizumabe vs. placebo (p=0,006)
SENTINEL AFFIRM
1171 942
SENTINEL: O natalizumabe mais IFN-1a (comparado com IFN-1a isoladamente) reduziu a TAS em 45% em pacientes com ≥1 lesões realçadas por gadolínio (p=0,008) e em 60% em pacientes com ≥1 lesões hiperintensas em T2 novas/aumentadas (p<0,001). AFFIRM: O natalizumabe (comparado com o placebo) reduziu a ARR em 58% (p=0,004) em pacientes com ≥1 lesões realçadas por gadolínio e em 70% (p<0,0001) em pacientes com ≥1 lesões hiperintensas em T2 novas/aumentadas.
35
Rudick R, Polman C, Clifford D, Miller D, Steiman L. Natalizumabe, Bench do Bedside and Beyond. JAMA Neurology. 2012
36 Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, et al; International Natalizumab Multiple Sclerosis Trial
Group. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2003;348(1):15-23.
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Mensagens-Chave a Partir dos Dados dos Estudos
SENTINEL e AFFIRM
No estudo SENTINEL de 2 anos, a combinação de natalizumabe e
betainteferona 1a reduziu significativamente a taxa anualizada de surtos
(TAS) comparada com a monoterapia com betainteferona 1a, assim como o
acúmulo de lesões T2 novas ou aumentadas.
No estudo AFFIRM de 2 anos, o natalizumabe reduziu significativamente a
ARR, bem como a probabilidade de piora confirmada no escore EDSS, o
número de lesões hiperintensas em T2 novas ou aumentadas, de lesões
realçadas por gadolínio, de novas lesões hipointensas em T1 não
aumentadas, e a atrofia cerebral no Ano 2 (medida com software de fração
parenquimatosa do cérebro), comparado com o placebo.
Em ambos os estudos SENTINEL e AFFIRM, 9% a 12% dos resultados dos
pacientes foram positivos para anticorpos anti-natalizumabe em algum
momento durante os estudos, e 6% dos resultados dos pacientes tiveram
títulos de anticorpos anti-natalizumabe persistentemente positivos. Os
pacientes com anticorpos anti-natalizumabe persistentes apresentaram
concentrações séricas mínimas reduzidas e eficácia significativamente
diminuída com o natalizumabe sobre a progressão de incapacidade, taxa de
surtos e atividade da doença em RM.
Embora os pacientes com títulos de anticorpos transitoriamente positivos
tenham experimentado um atraso no efeito terapêutico pleno do
natalizumabe, a eficácia foi restaurada quando os anticorpos se tornaram
indetectáveis após 6 meses de tratamento. Os pacientes persistentemente
positivos para anticorpos também apresentaram uma incidência mais alta
de EAs relacionados à infusão e reações de hipersensibilidade. Esses
resultados sugeriram que os médicos devem solicitar testes para anticorpos
anti-natalizumabe em pacientes exibindo uma resposta clínica subótima ou
EAs persistentes relacionados à infusão.
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3. ESTUDOS DE AVALIAÇÃO DE RISCO-
BENEFÍCIO
Além do estudo conduzido por Sorensen P S et al. e apresentado na Seção
12 – Avaliação de Risco-Benefício da Terapia com Natalizumabe na
Parte 1 deste módulo, resumimos a seguir outros importantes estudos de
avaliação de risco-benefício de TYSABRI®.
3.1. Considerações de Risco-Benefício no Tratamento de
EM Remitente-Recorrente
Lugaresi A, di Loia M, Travaglini D, et al.
Neuropsychiatric Disease and Treatment, 22 June 2013
Existem atualmente três fatores de risco reconhecidos para LMP com
TYSABRI®, ou seja, soropositivo para anticorpos anti-vírus JCV (que podem
ser avaliados com o teste Stratify JCV® oferecido pela Biogen Idec), terapia
imunossupressora anterior ou atual e duração da terapia com natalizumabe
(especialmente se superior a 2 anos). Os pacientes soronegativos
apresentam o risco mais baixo. O uso de um algoritmo incluindo esses três
fatores é considerado útil em avaliar o risco de LMP. A gravidade individual
da EM, o uso anterior e falha de drogas modificadoras da doença, e a
eficácia e segurança de terapias alternativas precisam ser levados em
consideração e discutidos com o paciente para que sejam compartilhadas
as decisões de início e duração do tratamento.
Embora o natalizumabe esteja associado com um risco variável de LMP, o
mesmo constitui um tratamento muito eficaz para a EM remitente-recorrente
e é bem tolerado. Uma avaliação de risco-benefício é obrigatória para cada
paciente individual.
A decisão de iniciar ou continuar o natalizumabe ou de trocar para outro
medicamento disponível deve levar em consideração as características
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clínicas e radiológicas antes de qualquer tratamento, o tratamento com
drogas modificadoras da doença, a duração da doença e o acúmulo de
incapacidade. Após uma apresentação aberta e transparente dos riscos e
benefícios do tratamento versus a descontinuação, os neurologistas devem
respeitar a opinião do paciente, que é fortemente influenciada pelo medo
(de incapacidade física e comprometimento cognitivo, mais do que de óbito)
e pela experiência anterior da doença (marcantemente agressiva, não
responsiva a tratamentos convencionais).
Em geral, os pacientes aceitam o risco de LMP associada ao natalizumabe
se a progressão da EM constituir suas preocupações primárias e se tiverem
experimentado doença altamente ativa apesar de uma terapia de primeira
linha. No processo de tomada de decisão, na ausência de diretrizes claras
definidas, a atitude do neurologista em relação ao manejo de risco, tanto da
terapia quanto da doença não tratada, exerce um papel importante no
processo de informar o paciente e a decisão é um produto de um
relacionamento exclusivo do médico-paciente.
O estudo de Heesen et al.37 demonstrou que, comparado com seus
neurologistas, os pacientes tratados com natalizumabe percebem a EM
como sendo mais grave e o natalizumabe como sendo mais eficaz, e que
não existem diferenças significativas entre os pacientes e neurologistas
sobre a percepção de risco de LMP, porém os pacientes geralmente
aceitam riscos mais altos do que os médicos.
Embora alguns autores considerem como inaceitável o risco de LMP
relacionada ao natalizumabe, a maioria dos médicos considera que este
risco pode ser minimizado usando-se estratificação de risco combinado
com alta vigilância clínica e por RM em cada paciente.
37 Heesen C, Kleiter I, Nguyen F, et al. Risk perception in natalizumab-treated multiple sclerosis
patients and their neurologists. Mult Scler. 2010;16:1507–1512.
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3.2. Risco de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva
associada com o Natalizumabe
Bloomgren G, Richman S, Hotermans C, et al.
The New England Journal of Medicine 2012;366:1870-80
Os autores quantificaram o risco de LMP em pacientes com esclerose
múltipla de acordo com a presença ou ausência de três fatores de risco:
estado positivo para anticorpos anti-JCV, uso prévio de imunossupressores
e duração aumentada do tratamento com natalizumabe.
Métodos: Foram usados dados de fontes de pós-comercialização, estudos
clínicos, e de um registro sueco independente para estimar a incidência de
LMP entre pacientes com esclerose múltipla tratados com natalizumabe, de
acordo com estado positivo ou negativo para anticorpos anti-JCV, uso
anterior ou nenhum uso de imunossupressores e duração do tratamento (1
a 24 meses vs. 25 a 48 meses). Amostras de sangue de 5.896 pacientes
com esclerose múltipla estavam disponíveis para testes de anticorpos anti-
JCV, e de 54 pacientes com esclerose múltipla que foram tratados com
natalizumabe e nos quais LMP se desenvolveu posteriormente.
Resultados: Até 29 de fevereiro de 2012, havia 212 casos confirmados de
LMP entre 99.571 pacientes tratados com natalizumabe (2,1 casos por 1000
pacientes). Todos os 54 pacientes com LMP para os quais amostras
estavam disponíveis antes do diagnóstico eram positivos para anticorpos
anti-JCV. Quando o risco de LMP foi estratificado de acordo com os três
fatores de risco, o risco de LMP foi mais baixo entre os pacientes que eram
negativos para anticorpos anti-JCV, com a incidência estimada ser de 0,09
casos ou menos por 1000 pacientes (IC de 95% de 0 a 0,48, ou seja, 1 caso
em 11.111 pacientes).
A incidência de LMP entre os pacientes positivos para anticorpos anti-JCV
foi estimada ser de 3,87 casos por 1000 pacientes (IC de 95% de 2,91 a
5,05, ou seja, 1 caso em 258 pacientes). Os pacientes que eram positivos
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para anticorpos anti- JCV, que haviam tomado imunossupressores antes do
início da terapia com natalizumabe e que haviam recebido 25 a 48 meses
de tratamento com natalizumabe apresentaram o risco estimado mais alto,
11,1 casos por 1000 pacientes (IC de 95%, 8,3 a 14,5, ou seja, 1 caso em
90 pacientes).
Conclusão dos Autores: Esta análise sugere que, para pacientes com
esclerose múltipla que estão considerando ou recebendo terapia com
natalizumabe, o risco de LMP pode ser estratificado de acordo com o
estado positivo ou negativo com respeito a anticorpos anti-JCV, uso anterior
ou sem uso de imunossupressores e a duração do tratamento com
natalizumabe. Dados de estudos prospectivos são necessários para
adicionalmente se caracterizar estes riscos.
3.3. Percepção de risco em pacientes com Esclerose
Múltipla tratados com Natalizumabe e seus
neurologistas
Heesen C, Kleiter I, Nguyen F, et al.
Multiple Sclerosis, 2010 Dec; (16(2):1507-12
O natalizumabe está associado com o efeito colateral de LMP
potencialmente de risco à vida, no entanto, pouco é conhecido sobre as
estimativas de risco e atitudes dos pacientes e médicos em relação ao
tratamento com natalizumabe.
Métodos: Pacientes consecutivos tratados com natalizumabe (n=69) e
neurologistas (n=66) em dois centros e clínicas privadas cooperando com o
estudo receberam um panfleto de informações de três páginas sobre LMP
associada com o natalizumabe e uma folha de avaliação.
Resultados: Após lerem as informações, os pacientes foram
significativamente mais prováveis do que os médicos de pretender a
continuação do tratamento com natalizumabe e mais dispostos a aceitar
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riscos mais altos de LMP: 49% dos médicos interromperiam o tratamento
em um risco de LMP de 2 em 10.000 ou mais baixo, ao passo que apenas
17% dos pacientes o fariam (p<0,001). Esta diferença não pôde ser
explicada por capacidades de cálculo de risco ou falta de entendimento.
Ambos os grupos superestimaram os efeitos do tratamento com
natalizumabe.
Conclusão dos Autores: Os pacientes tinham uma percepção
significativamente pior de esclerose múltipla como uma doença grave e
estavam dispostos a aceitar um risco mais alto de LMP do que os
neurologistas. De forma coerente com suas percepções de riscos e
benefícios, os pacientes também estavam mais dispostos a continuar o
tratamento.
Informações abertas sobre riscos relacionados ao tratamento são
apreciadas e poderiam apoiar uma tomada compartilhada de decisões.
3.4. Outros estudos de risco-benefício
Thompson et al.38 realizaram uma análise de risco-benefício do
natalizumabe em 2008 e mostraram que, em pacientes com EM remitente-
recorrente, seria necessário um aumento de mais de 7 vezes no risco atual
de LMP para diminuir os ganhos de saúde com o natalizumabe para abaixo
daqueles proporcionados pela betainterferona 1a.
Aproximadamente 55% dos pacientes indicaram em um recente
levantamento39 que definitivamente ou provavelmente usariam “um
tratamento para EM que fosse significativamente mais eficaz do que outros
medicamentos atualmente disponíveis”, mesmo com uma chance de 1 em
1.000 de um efeito colateral fatal. Aproximadamente 18% dos pacientes
38 Thompson J P, Noyes K, Dorsey ER, Schwid SR, Hollowey RG. Quantitative risk-benefit analysis
of natalizumab. Neurology. 2008;71:357–364. 39 Calfee J. A Representative Survey of M.S. Patients on Attitudes Toward the Benefits and Risks of
Drug Therapy. Washington, DC: AEI-Brookings Joint Center for Regulatory Studies, 2006.
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pesquisados tolerariam um risco de 1 em 100 e 14% tolerariam um risco de
1 em 10. Deste modo, mesmo se houvesse um risco aumentado ao longo
do tempo devido a uma exposição cumulativa ao natalizumabe, o mesmo
provavelmente seria tolerado por alguns pacientes com EM.
4. ESTUDOS DE ANÁLISES DE SUBGRUPOS
4.1. Efeitos do Natalizumabe sobre Atividade da doença
Clínica e Radiológica na Esclerose Múltipla: uma
análise retrospectiva do estudo de Segurança e
Eficácia na EMRR (AFFIRM)
Havrdova E, Galetta S, Hutchinson M, et al.
Lancet Neurol, 2009 Mar;8(3):254-60
A eficácia do natalizumabe sobre medidas clínicas e radiológicas no estudo
de Fase 3 AFFIRM motivou a investigação de se o natalizumabe poderia
aumentar a proporção de pacientes com esclerose múltipla remitente-
recorrente que não apresentam atividade da doença.
Métodos: Análises post-hoc de dados do estudo AFFIRM foram realizadas
para se determinar os efeitos do natalizumabe comparado com o placebo
sobre a proporção de pacientes sem atividade da doença ao longo de 2
anos. Ausência de atividade da doença foi definida como nenhuma
atividade em medidas clínicas (nenhum surto e nenhuma progressão de
incapacidade sustentada), medidas radiológicas (nenhuma lesão realçada
por gadolínio e nenhuma lesão hiperintensa em T2 nova ou aumentada em
RM craniana), ou um composto das duas medidas.
Resultados: Ao todo, 383 (64%) dos pacientes recebendo natalizumabe e
117 (39%) dos 301 pacientes recebendo placebo não apresentaram
atividade clínica da doença (diferença absoluta, 25,4%, IC de 95% 18,7-
32,1%, p<0,0001); 342 (58%) de 593 pacientes e 42 (14%) de 296 não
apresentaram atividade radiológica da doença (diferença absoluta, 43,5%,
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IC de 95% 37,9-49,1%, p<0,0001); e 220 (37%) de 600 pacientes e 22 (7%)
de 304 não apresentaram atividade combinada (diferença absoluta, 29,5%,
IC de 95% 24,7-34,3, p<0,0001) ao longo de 2 anos. Os efeitos do
natalizumabe versus o placebo foram consistentes entre os subgrupos de
pacientes com doença altamente ativa ou não altamente ativa no basal.
Conclusão dos Autores: Remissão da doença pode se tornar uma meta
cada vez mais atingível no tratamento da esclerose múltipla com o uso de
terapias mais novas e eficazes, como o natalizumabe.
4.2. Eficácia do natalizumabe em pacientes com
Esclerose Múltipla recidivante: análise de subgrupos
do AFFIRM e SENTINEL
Hutchinson M, Kappos L, Calabresi P A, et al.
J Neurology (2009) 256:405-415
Os estudos AFFIRM e SENTINEL mostraram que o natalizumabe é eficaz
tanto em monoterapia como combinado com betainteferona 1a (IFN-1a)
em pacientes com EM remitente-recorrente.
Métodos: Os dados desses estudos foram analisados mais profundamente
para se determinar a eficácia do natalizumabe em subgrupos de pacientes
previamente especificados de acordo com as seguintes características
basais:
Histórico de surtos em 1 ano antes da randomização (1, 2, ≥3)
Pontuação da Escala Expandida de Incapacidade (3,5, > 3,5)
Número de lesões em T2 (<9, ≥ 9)
Presenças de lesões realçadas por gadolínio (Gd+) (0, ≥1)
Idade (< 40, ≥ 40 anos)
Sexo (masculino, feminino).
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Uma análise post-hoc foi conduzida para se determinar a eficácia do
natalizumabe em pacientes com doença altamente ativa (ou seja, ≥ 2 surtos
no ano anterior à inclusão no estudo e ≥ 1 lesões Gd+ na inclusão no
estudo).
Resultados:
Progressão sustentada da incapacidade
Na população global do estudo SENTINEL, os pacientes tratados com IFN-
1a mais natalizumabe apresentaram uma probabilidade de 23% de
progressão acumulada sustentada da incapacidade por 12 semanas,
comparada com 29% nos pacientes tratados apenas com IFN-1a. Isto
representa uma redução de 24% no risco com a adição de natalizumabe
ao esquema de tratamento (p=0,02). A terapia combinada reduziu
significativamente o risco de progressão em subgrupos com ≥ 9 lesões em
T2 no basal, ≥ 1 lesões Gd+ no basal, pacientes femininos e com < 40 anos.
Não foram observados efeitos significativos nos outros subgrupos
analisados.
Para a população global do AFFIRM, a probabilidade acumulada de
progressão de incapacidade sustentada por 12 semanas em 2 anos foi de
17% no grupo do natalizumabe, comparado com 29% no grupo do placebo
(HR = 0,58 [melhora de 42%], p<0,001). A progressão de incapacidade
sustentada por 24 semanas indicou uma redução de 54% no risco com o
natalizumabe versus o placebo ao longo de 2 anos (p<0,001).
Comparado com o placebo, o natalizumabe reduziu significativamente o
risco de progressão de incapacidade na maioria dos subgrupos, com
exceção dos seguintes: pacientes com 2 surtos durante o ano anterior à
inclusão no estudo, pacientes com pontuação basal EDSS > 3,5, pacientes
com < 9 lesões em T2, pacientes do sexo masculino e pacientes com ≥ 40
anos de idade.
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Taxa anualizada de surtos
A terapia combinada de natalizumabe mais IFN-1a no estudo SENTINEL
reduziu significativamente a taxa anualizada de surtos em 55% (0,34 vs.
0,75, p<0,001) ao longo de 2 anos de tratamento quando comparada com o
tratamento com apenas IFN-1a. Este efeito atingiu significância estatística
em todos os subgrupos, exceto para o pequeno subgrupo de pacientes com
< 9 lesões em T2 no basal.
Na população global do AFFIRM, o natalizumabe reduziu significativamente
a taxa anualizada de surtos em 68% ao longo de 2 anos em comparação
com o placebo (0,23 vs. 0,73, p<0,001). Do mesmo modo que para o estudo
SENTINEL, este efeito atingiu significância estatística em todos os
subgrupos, exceto para o pequeno subgrupo de pacientes com < 9 lesões
em T2 no basal.
Pacientes com doença altamente ativa
No estudo SENTINEL, 74%, 19% e 7% dos pacientes apresentaram 2, 3 e
≥ 4 surtos, respectivamente, durante o ano anterior à inclusão no estudo.
Esses pacientes com doença altamente ativa apresentaram uma
probabilidade acumulada em 2 anos de progressão de incapacidade
sustentada por 12 meses de 19% no grupo de terapia combinada e de 40%
no grupo recebendo apenas IFN-1a, representando uma redução de 61%
no risco de incapacidade (p=0,004).
A adição de natalizumabe à IFN-1a reduziu a taxa anualizada de surtos ao
longo de 2 anos em 76% (0,28 vs. 1,16, p<0,001) e a probabilidade
acumulada de surtos ao longo de 2 anos em 66% (p<0,001) comparado
com o tratamento apenas com IFN-1a. A adição de natalizumabe à IFN-
1a também levou a melhoras significativas em outros desfechos
relacionados a surtos e RM.
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No AFFIRM, 75%, 18% e 7% dos pacientes apresentaram 2, 3 e ≥ 4 surtos,
respectivamente, durante o ano anterior à inclusão no estudo. Esses
pacientes com doença altamente ativa apresentaram uma probabilidade
acumulada em 2 anos de progressão de incapacidade sustentada por 12
meses de 14% no grupo do natalizumabe e de 29% no grupo do placebo,
representando uma redução de 53% no risco de incapacidade (HR = 0,47;
p=0,029). O natalizumabe reduziu a taxa anualizada de surtos ao longo de 2
anos em 81% comparado com o placebo (0,28 vs. 1,46, p<0,001). Além
disso, o natalizumabe reduziu em 75% a probabilidade acumulada de surtos
ao longo de 2 anos (p<0,001). Melhoras significativas em outros desfechos
relacionados a surtos (por ex., surtos exigindo terapia com esteroides e taxa
de hospitalizações) e desfechos de RM também foram observadas com o
natalizumabe comparado com o placebo.
Conclusão dos Autores: As análises de subgrupos apresentadas neste
artigo confirmam e ampliam as análises primárias; o natalizumabe
demonstrou eficácia de modo coerente entre os subgrupos, principalmente
em pacientes sem exposição prévia a terapias para EM, porém também
naqueles com atividade da doença apesar de tratamento.
Com base em sua eficácia em pacientes sem tratamento anterior e com
doença altamente ativa, o natalizumabe pode ser mais eficaz na EM
recorrente precocemente ativa, quando a inflamação constitui um fator
importante para acúmulo de incapacidade.
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4.3. Melhora sustentada na EDSS como uma nova medida de
eficácia de alterações neurológicas na Esclerose Múltipla:
efeitos do tratamento com Natalizumabe em pacientes
com Esclerose Múltipla Recorrente
Phillips J T, Giovannoni G, Lublin F D, et al.
Multiple Sclerosis Journal, Dez 2010
Medidas validadas de melhoras sustentadas na função neurológica não
foram estabelecidas para estudos clínicos na esclerose múltipla. Dessa
forma, este estudo objetivou avaliar a alteração sustentada na Escala
Expandida da Incapacidade (EDSS) como um potencial indicador de
melhora neurológica e como uma medida de desfecho em estudos clínicos
na EM.
Métodos: Foram realizadas análises em pacientes (n=620) do estudo
central AFFIRM com escores EDSS basais ≥ 2,0. As probabilidades
cumulativas de melhora neurológica, definida como diminuição de 1,0 ponto
na EDSS sustentada por ≥ 12 semanas, foram estimadas pela análise de
Kaplan-Meier. Um modelo de riscos proporcionais de Cox identificou fatores
basais associados e examinou efeitos do tratamento.
Resultados: Melhora sustentada (bem como piora sustentada) em
incapacidade neurológica foi observada nos pacientes no estudo AFFIRM.
As alterações na EDSS correlacionaram-se bem com as medições de
qualidade de vida (SF-36 e escala visual analógica(VAS)). O natalizumabe
aumentou a probabilidade cumulativa de melhora ao longo de 2 anos em
69% versus o placebo (HR = 1,69, IC de 95% 1,16-2,45, p=0,006). Análises
de sensibilidade mostraram benefícios consistentes do natalizumabe com
variações na magnitude e duração da melhora e atividade basal da doença.
Conclusão dos Autores: As análises deste estudo demonstram que a
melhora sustentada na EDSS constitui uma medida adicional que é sensível
aos efeitos do tratamento ao longo de 2 anos e se correlaciona com a
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qualidade de vida. Pesquisa adicional é justificada para validar seu uso
como um desfecho clínico no estudo da EM.
4.4. Desfechos de ressonância magnética (RM) em um
Estudo controlado por placebo do Natalizumabe na
EM recorrente
Miller D H, Soon D, Fernando K T, et al.
Neurology, 2007 Apr 24;68(17);1390-401
No estudo AFFIRM de 2 anos, controlado por placebo e envolvendo 942
pacientes com esclerose múltipla recorrente, o natalizumabe reduziu
significativamente a taxa de surtos em 68% e a progressão de incapacidade
sustentada em 42% versus o placebo. Neste artigo, os autores relatam os
efeitos do natalizumabe sobre medidas de RM no estudo AFFIRM.
Métodos: Foram medidos o número e o volume de lesões realçadas por
gadolínio, de lesões hiperintensas em T2 novas ou aumentadas, de novas
lesões hipointensas em T1 e a fração parenquimatosa cerebral a partir de
imagens anuais obtidas no basal, em 1 ano e 2 anos.
Resultados: Comparado com o placebo, o natalizumabe produziu uma
diminuição de 92% em lesões realçadas por gadolínio (médias 2,4 vs. 0,2;
p<0,001), uma diminuição de 83% em lesões hiperintensas em T2 novas ou
aumentadas (11,0 vs. 1,9, p<0,001) e uma diminuição de 76% em novas
lesões hipointensas em T1 (4,6 vs. 1,1, p<0,001) ao longo de 2 anos.
O volume mediano de lesões hiperintensas em T2 aumentou em 8,8% no
grupo do placebo e diminuiu em 9,4% no grupo do natalizumabe (p<0,001);
o volume mediano de lesões hipointensas em T1 diminuiu em 1,5% no
grupo do placebo e diminuiu em 23,5% no grupo do natalizumabe
(p<0,001). A atrofia cerebral foi maior no Ano 1 e menor no Ano 2 nos
pacientes tratados com natalizumabe.
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Conclusão dos Autores: O natalizumabe tem um efeito sustentado em
prevenir a formação de novas lesões em pacientes com esclerose múltipla
recorrente.
4.5. Natalizumabe mais Betainteferona 1a reduzem a
formação de lesões na EM Recorrente
Radue E W, Stuart W H, Calabresi P A, Confavreux C, et al.
J Neurology Sci, 2010 May 15,292(1-2):28-35
O estudo SENTINEL mostrou que a adição de natalizumabe melhorou os
desfechos para pacientes com esclerose múltipla recorrente que
experimentaram atividade da doença enquanto estavam em tratamento com
apenas com betainteferona 1a (IFN-1a). Neste estudo, são apresentadas
medidas de imagens por ressonância magnética (RM) secundárias e
terciárias previamente não relatadas.
Métodos: Os pacientes receberam natalizumabe 300 mg (n=589) ou
placebo (n=582) por via intravenosa a cada 4 semanas mais IFN-1a 30 g
por via intramuscular uma vez por semana. Imagens por RM anuais
permitiram a comparação de uma variedade de parâmetros de RM versus o
basal.
Resultados: Ao longo de 2 anos, 67% dos pacientes recebendo
natalizumabe mais IFN-1a permaneceram livres de lesões T2 novas ou
aumentadas, comparados com 30% dos pacientes recebendo apenas IFN-
1a. A alteração média em relação ao basal no volume de lesões T2 ao
longo de 2 anos diminuiu nos pacientes recebendo natalizumabe mais IFN-
1a e aumentou naqueles recebendo apenas IFN-1a (-277,5 mm3 versus
525,6 mm3; p<0,001). Comparado com a IFN-1a administrada
isoladamente, a terapia adjuvante com natalizumabe resultou em um menor
aumento no volume médio de lesões hipointensas em T1 após 2 anos
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(1821,3 mm3 versus 2210,5 mm3; p<0,001), em um menor número médio de
novas lesões hipointensas em T1 ao longo de 2 anos (2,3 versus 4,1;
p<0,001) e em uma velocidade mais lenta de atrofia cerebral durante o
segundo ano de terapia (-0,31% versus -0,40%; p=0,020).
Conclusão dos Autores: A terapia adjuvante com natalizumabe reduziu a
atividade de lesões realçadas por gadolínio, lesões hipointensas em T1 e
lesões em T2 em RM e retardou a progressão de atrofia cerebral em
pacientes com EM recorrente que experimentaram atividade da doença
apesar de tratamento com apenas IFN-1a.
4.6. Desfechos adicionais de eficácia a partir dos
estudos pivotais do Natalizumabe na EM Remitente-
Recorrente
Weinstock-Guttman B, Galetta S L, Giovannoni G, Havrdova E, et al.
J Neurology, 2012 May; 259(5):898-905
Os parâmetros clínicos em estudos na esclerose múltipla (EM), tais como
progressão de incapacidade definida pela Escala de Estado de
Incapacidade Expandida (EDSS) e a taxa anualizada de surtos, podem não
refletir plenamente todos os aspectos do benefício terapêutico
experimentado pelos pacientes.
Métodos: Os estudos pivotais mostraram que o natalizumabe é eficaz tanto
como monoterapia (AFFIRM) como em combinação com betainteferona 1a
(IFN-1a) (SENTINEL) em pacientes com EM recorrente. Neste artigo, os
autores apresentam os resultados da análise de dados dos estudos
AFFIRM e SENTINEL demonstrando a eficácia do natalizumabe sobre
desfechos terciários pré-especificados, incluindo a extensão de alteração
confirmada no escore EDSS em relação ao basal, o tempo até progressão
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sustentada até escores EDSS de referência, hospitalizações, uso de
corticosteroides, e o tempo até progressão confirmada de déficits cognitivos.
Resultados: O natalizumabe reduziu significativamente as alterações nos
escores EDSS (p<0,001) e a proporção de pacientes progredindo para um
escore EDSS ≥4,0 (p<0,001) e ≥6,0 (p=0,002) comparado com o placebo.
O natalizumabe + IFN-1a reduziu significativamente as alterações nos
escores EDSS comparado com o placebo + IFN-1a (p=0,011). Com base
no escore do Teste Auditivo Compassado de Adição Seriada (PASAT)-3, o
tratamento com natalizumabe reduziu o risco de progressão confirmada de
déficits cognitivos em 43% comparado com o placebo (p=0,013); entretanto,
nenhuma diferença significativa entre os grupos foi observada no estudo
SENTINEL.
O natalizumabe, tanto como monoterapia como em combinação com IFN-
1a, reduziu significativamente a taxa anualizada de hospitalizações
relacionadas com a EM (em 64% e 61%, respectivamente) e a taxa
anualizada de surtos severos o suficiente para exigir tratamento com
esteroides (em 69% e 61%, respectivamente) comparado com o placebo e
placebo + IFN-1a (p<0,001).
Conclusão dos Autores: Essas análises realçam os efeitos benéficos da
terapia com natalizumabe em pacientes com EM recorrente.
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4.7. Efeitos do tratamento com Natalizumabe sobre
desfechos de surtos em pacientes com Esclerose
Múltipla apesar de atividade contínua em RM
Bates D, Bartholomé E
J Neurology Neurosurg Psychiatry, 2012;83:55-60
Desfechos clínicos não foram previamente examinados em pacientes dos
estudos SENTINEL e AFFIRM que experimentaram atividade de lesões em
RM apesar do tratamento com natalizumabe. O objetivo desta análise post-
hoc de resultados do SENTINEL e AFFIRM foi determinar os efeitos do
tratamento com natalizumabe sobre a atividade de surtos na minoria de
pacientes que continuaram a mostrar atividade em RM (ou seja, ≥ 1 lesões
realçadas por gadolínio (Gd+) ou lesões hiperintensas em T2 novas ou
aumentadas) ao longo de 2 anos nesses estudos.
Resultados: A probabilidade cumulativa de surto em 2 anos para pacientes
com ≥1 lesões Gd+ no AFFIRM foi reduzida em 53% (p=0,018) e para o
SENTINEL ocorreu uma redução de 50% (p=0,005). Para os pacientes com
≥1 lesões hiperintensas em T2 novas ou aumentadas, a redução na
probabilidade cumulativa de 2 anos foi de 61% no AFFIRM (p<0,0001) e de
59% no SENTINEL (p<0,0001).
No AFFIRM, o tratamento com natalizumabe reduziu significativamente a
ARR em 58% (0,28 vs. 0,66; p=0,004) nos pacientes com ≥1 lesões Gd+ e
em 70% (0,21 vs. 0,70; p<0,0001) nos pacientes com ≥1 lesões
hiperintensas em T2 novas ou aumentadas ao longo de 2 anos comparado
com o placebo. No SENTINEL, o natalizumabe mais IFN-1a diminuiu
significativamente a TAS em 45% nos pacientes com ≥1 lesões Gd+ (0,41
vs. 0,74; p=0,008) e em 60% (0,31 vs. 0,78; p<0,0001) nos pacientes com
≥ 1 lesões hiperintensas em T2 novas ou aumentadas ao longo de 2 anos
comparado com o placebo mais IFN-1a.
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Conclusão dos Autores: Os resultados dessas análises do AFFIRM e
SENTINEL mostram que, mesmo na minoria de pacientes com lesões Gd+
ou lesões hiperintensas em T2 novas ou aumentadas, o natalizumabe
melhorou os desfechos clínicos, conforme determinado por uma diminuição
no risco de surtos e nas taxas de surtos. Esses resultados sustentam o
ponto de vista de que a presença de tais lesões em RM não pode ser
empregada como um marcador absoluto de resposta terapêutica para
atividade clínica da doença nos pacientes tratados com natalizumabe, e
sugere que a presença de tais lesões, isoladamente, pode não justificar
uma troca na terapia em pacientes recebendo natalizumabe.
Considerados em conjunto com uma análise prévia mostrando que 37% dos
pacientes tratados com natalizumabe experimentam ausência de atividade
mensurável da doença ao longo de 2 anos, os resultados desta análise
sugerem que o natalizumabe pode modificar o curso da EM para uma
doença clínica menos ativa mesmo naqueles pacientes com lesões Gd+ ou
lesões hiperintensas em T2 novas ou aumentadas.
5. ESTUDOS DE DESFECHOS NÃO TRADICIONAIS
5.1. Qualidade de Vida relacionada à saúde na Esclerose
Múltipla: efeitos do Natalizumabe
Rudick A R, Miller D, Hass S, et al.
Annals of Neurology, Volume 62, 335-346, Oct 2007
O objetivo deste estudo foi relatar a relação entre atividade da doença e
qualidade de vida relacionada à saúde (QdVRS) na esclerose múltipla
recorrente, e o impacto do natalizumabe.
Métodos: Dados de QdVRS estavam disponíveis para 2.113 pacientes com
esclerose múltipla nos estudos clínicos do natalizumabe. O Formulário
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Abreviado-36 (SF-36) e uma escala analógica visual de avaliação global do
paciente foram administrados no basal e nas Semanas 24, 52 e 104. As
análises pré-especificadas incluíram alterações do basal à Semana 104 nos
escores do SF-36 e da escala analógica visual. Foram calculadas as razões
de probabilidades para melhora ou piora clinicamente significativa no
Resumo do Componente Físico (PCS) e Resumo do Componente Mental
(MCS) do SF-36.
Resultados: Os escores médios basais do SF-36 foram significativamente
menores do que aqueles na população geral nos EUA e se correlacionaram
com os escores da Escala Expandida de Estado de Incapacidade (EDSS),
com progressão sustentada de incapacidade, número de surtos e volume
aumentado de lesões cerebrais em imagens por ressonância magnética
(RM). O natalizumabe melhorou significativamente os escores PCS e MCS
do SF-36 na Semana 104 no AFFIRM. As alterações no PCS foram
significativamente melhoradas na Semana 24 e em todos os momentos de
avaliação subsequentes. Os pacientes tratados com natalizumabe em
ambos os estudos foram mais prováveis de experimentar melhora
clinicamente importante e menos prováveis de experimentar deterioração
clinicamente importante no PCS do SF-36. A escala analógica visual
também mostrou QdVRS significativamente melhorada com o natalizumabe.
Conclusão dos Autores: A QdVRS foi comprometida em pacientes com
esclerose múltipla recorrente, se correlacionou com a gravidade da doença,
medida por classificações neurológicas ou imagens por ressonância
magnética, e melhorou significativamente com o natalizumabe.
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5.2. O tratamento com Natalizumabe reduz a Fadiga na
Esclerose Múltipla. Resultados do estudo TYNERGY;
Um estudo na Prática clínica diária
Svenningsson A, Falk E, Celius E G, et al.
PLoS One, March 21, 2013;8(3):e58643
A fadiga constitui um sintoma significativo nos pacientes com esclerose
múltipla (EM), afetando 54 a 95% dos pacientes. Até o momento, sua
fisiopatologia é desconhecida, embora existam fortes evidências baseadas
em estudos de imagens de que possa ser de origem central. A fadiga
parece estar intimamente relacionada com a quantidade de atrofia cerebral,
com lesões localizadas predominantemente na substância branca frontal e
parietotemporal e alterações funcionais no córtex pré-frontal, tálamo e
gânglios basais. As terapias modificadoras da doença de primeira geração
são, no melhor dos casos, moderadamente eficazes em melhorar a fadiga.
Observações de pequenas coortes indicaram que o natalizumabe pode
reduzir a fadiga relacionada à EM.
Objetivos: O estudo TYNERGY foi voltado a avaliar adicionais dos efeitos
do tratamento com natalizumabe sobre a fadiga relacionada à EM e avaliou
195 pacientes com EM em 27 centros na Suécia, Noruega, Áustria e
Dinamarca. Os pacientes compareceram a 5 consultas (basal e nos meses
3, 6, 9 e 12) ao longo de 12 meses.
O objetivo primário deste estudo foi avaliar a fadiga associada à EM,
medida pela alteração em relação aos basal no escore total da Escala de
Fadiga para Funções Motoras e Cognitivas (FSMC) no Mês 12.
As variáveis secundárias foram a qualidade de vida relacionada à saúde
(QdVRS), os escores do SF-12 (físico e mental), sonolência (ESS),
depressão (CES-D), Teste Auditivo Compassado de Adição Seriada
(PASAT) e Teste de Modalidades de Símbolos e Dígitos (SDMT), Escala
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Expandida de Estado de Incapacidade (EDSS) e Teste de Caminhar por 6
Minutos (6MWT).
Métodos: Neste estudo de braço único de tratamento incluindo 195
pacientes com EM, o natalizumabe foi prescrito na prática clínica diária, e
um questionário validado, a Escala de Fadiga para Funções Motoras e
Cognitivas (FSMC) foi usado tanto antes como após 12 meses de
tratamento para avaliar uma possível alteração na fadiga experimentada
pelos pacientes.
Resultados: A fadiga, medida pela alteração em relação ao basal no
escore FSMC total, mostrou uma melhora significativa (p<0,0001) no Mês
12, com uma redução média de 9,0 pontos em relação a um escore basal
médio de 71,2. Esta melhora reduziu a fadiga qualitativamente de severa no
basal para moderada no Mês 12. Uma redução média de 9 no escore total é
considerada pelos autores como clinicamente significativa.
O escore FSMC total variou de maneira dependente do tempo, com a maior
melhora ocorrendo durante os primeiros três meses de tratamento com
natalizumabe. Os escores motor e de cognição do FSMC melhoraram em
4,86 e 3,97 em relação aos valores basais de 37,3 e 33,9, respectivamente
(p<0,0001). A maioria dos pacientes (em média 92,6% em cada visita) não
recebeu qualquer medicação para fadiga ao longo do estudo, e não
ocorreram alterações na medicação relacionadas à fadiga por todo o
estudo. O perfil de segurança no estudo foi comparável àquele indicado na
bula atual para o natalizumabe.
As variáveis secundárias de QdVRS, SF-12 (físico e mental), sonolência
(ESS), depressão (CES-D), Teste Auditivo Compassado de Adição Seriada
(PASAT) e Teste de Modalidades de Símbolos e Dígitos (SDMT), Escala
Expandida de Estado de Incapacidade (EDSS) e Teste de Caminhar por 6
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Minutos (6MWT) mostraram todas melhoras significativas do basal ao Mês
12 (p<0,0001 para todos, exceto 6MWT [p=0,0016]).
SF-12 Físico (PCS), alteração média de 3,89 em relação ao basal de 40,5
SF-12 Mental (MCS), 4,17 em relação ao basal de 44,8
Sonolência (ESS), -1,33 sobre um basal médio de 8,8
Depressão (CES-D), -3,91 em relação ao basal de 18,3
PASAT, melhora de 4,84 em relação ao basal de 40,0
SDMT (% de alteração), 9,1% sobre um basal de 48,0
6MWT (metros), 20,6 sobre um basal de 452
EDSS, -0,75 em relação a um basal de 3,2
É notável que a redução no escore de depressão CES-D indicou que os
pacientes melhoraram de uma média de 18,3 (igual a depressão moderada)
antes do início do tratamento com natalizumabe para 14,2 (igual a sem
depressão) após 12 meses de tratamento. Os resultados de QdVRS,
sonolência, depressão, cognição, incapacidade e velocidade de caminhar
foram todos altamente significativos e consistentes com os resultados em
12 meses.
Conclusão dos Autores: Este estudo indica que a instituição de tratamento
com natalizumabe na EM melhora fatores relevantes relacionados com a
qualidade de vida e bem-estar. Os resultados do estudo TYNERGY,
juntamente com os resultados de outros estudos de coortes sugerem que o
natalizumabe pode melhorar a fadiga em pacientes com EM. Esses
resultados devem ser considerados como preliminares, sendo justificado um
estudo comparativo para se verificar esses achados.
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5.3. Impacto do Natalizumabe sobre desempenhos
cognitivos e fadiga na Esclerose Múltipla recorrente:
um Estudo observacional prospectivo, aberto, de
dois anos
Iaffaldano P, Viterbo R G, Paolicelli D, et al.
PLoS One. 2012; 7(4):e35843
O natalizumabe reduz a taxa de surtos e a atividade em imagens por
ressonância magnética (RM) em pacientes com esclerose múltipla
remitente-recorrente (EMRR). Até o momento, a influência do natalizumabe
sobre as funções cognitivas e fadiga permanece incerta. O objetivo deste
estudo observacional prospectivo, aberto, foi avaliar os possíveis efeitos do
natalizumabe sobre medidas de cognição e fadiga em pacientes com EMRR
tratados por até dois anos.
Métodos: Os desempenhos cognitivos foram examinados pela Breve
Bateria Repetível (BRB) de Rao, pelo teste de Stroop (ST) e pelo Índice de
Comprometimento Cognitivo (CII) a cada 12 meses. Os pacientes que
falharam em pelo menos 3 testes na BRB e no ST foram classificados como
cognitivamente comprometidos. A Escala de Intensidade de Fadiga (FSS)
foi administrada a cada 12 meses para avaliar a fadiga autorrelatada pelo
paciente. Ao todo, 100 e 53 pacientes completaram o tratamento com
natalizumabe em 1 e 2 anos, respectivamente.
Resultados: Após 1 ano de tratamento, a porcentagem de pacientes
comprometidos cognitivamente diminuiu de 29% no basal para 19%,
p=0,0031; e os valores médios dos escores CII (13,52 6,85) e FSS (4,01
1,63) foram significativamente reduzidos (10,48 7,12, p<0,0001 e 3,61
1,56, p=0,008). Esses efeitos significativos foram confirmados no subgrupo
de pacientes tratados por até dois anos.
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Conclusão dos Autores: Esses resultados demonstram que um tratamento
de curto prazo com natalizumabe pode melhorar significativamente o
desempenho cognitivo e a fadiga nos pacientes com EMRR.
5.4. O Natalizumabe reduz a perda visual em pacientes
com Esclerose Múltipla Recorrente
Balcer L J, Galetta S L, Calabresi P A, et al.
Neurology, April 17, 2007 vol. 68 no 16 1299-1304
Este estudo teve como objetivo examinar os efeitos do natalizumabe sobre
a acuidade de letras de baixo contraste como um desfecho terciário pré-
especificado em dois estudos clínicos randomizados e avaliar a utilidade do
teste de acuidade de letras de baixo contraste como um teste candidato de
função visual na esclerose múltipla (EM).
Métodos: O SENTINEL e AFFIRM foram estudos de Fase 3, randomizados,
duplos-cegos e multicêntricos na EM recorrente. O natalizumabe foi
avaliado como monoterapia no AFFIRM e como adição à betainteferona 1a
no SENTINEL. Testes de visão foram realizados em 100% de contraste
(acuidade visual) e em baixo contraste (2,5% e 1,25%).
Resultados: O risco de perda visual clinicamente significativa (pré-definida
como uma piora de duas linhas de acuidade sustentada ao longo de 12
semanas) no nível de contraste mais baixo (1,25%) foi reduzido nos braços
de tratamento com natalizumabe em 35% no AFFIRM (p=0,008) e em 28%
no SENTINEL (p=0,038, modelos de riscos proporcionais de Cox). As
alterações médias nos escores de visão em relação ao basal também foram
significativamente diferentes, refletindo piora nos grupos não tratados com
natalizumabe.
Conclusão dos Autores: O natalizumabe reduz a perda visual em
pacientes com esclerose múltipla recorrente. O teste de acuidade de baixo
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contraste tem a capacidade de demonstrar efeitos do tratamento e é um
forte candidato para avaliação de desfechos visuais em futuros estudos na
esclerose múltipla.
5.5. A acuidade de Baixo contraste mede a Melhora
Visual em estudo de fase 3 do Natalizumabe na
Esclerose Múltipla Recorrente
Balcer L J, Galetta S L, Polman C H, et al.
J Neurology Sci, 2012 Jul 15;318(1-2):119-24
A acuidade de letras de baixo contraste demonstrou efeitos do tratamento
para perda visual prolongada em estudos do natalizumabe para esclerose
múltipla (EM) recorrente. Para testar novas terapias que podem envolver
neuroproteção e reparo, será essencial para as medidas de desfecho
detectarem melhora, bem como perda da função visual. Os autores
determinaram os efeitos do natalizumabe sobre a frequência e
probabilidade cumulativa de melhora visual usando acuidade de letras de
baixo contraste, uma medida de desfecho terciário pré-especificada no
estudo AFFIRM.
Métodos: O AFFIRM foi um estudo de Fase 3, randomizado, duplo-cego,
controlado por placebo, que avaliou a eficácia e a segurança do
natalizumabe (n=627) vs. placebo (n=315) na EM remitente-recorrente. As
acuidades binoculares foram medidas em baixo contraste (1,25% e 2,5%) e
acuidade visual (AV) de alto contraste. Melhora foi definida como aumentos
sustentados de 12 semanas a partir do basal. Alteração clinicamente
significativa para as análises primárias foi pré-definida como melhora de 7
letras para acuidade de baixo contraste e melhora de 5 letras para AV com
base em estudos anteriores.
Resultados: Comparadas com o placebo, as probabilidades cumulativas de
melhora visual sustentada foram maiores no grupo do natalizumabe em
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57% para 2,5% de contraste (21,7% vs. 14,0%; HR = 1,57; IC de 95%: 1,11-
2,22; p=0,012) e 39% para 1,25% de contraste (32,5% vs. 25,0%;
HR = 1,39; IC de 95%: 1,07-1,82; p=0,014). As avaliações de 5 e 10 letras
de baixo contraste não mostraram diferenças entre os tratamentos. A AV de
alto contraste foi insensível a alterações ao longo do tempo e a efeitos do
tratamento.
Conclusão dos Autores: A acuidade de letras de baixo contraste detectou
efeitos do tratamento sobre melhora visual sustentada em pacientes com
EM recorrente. A capacidade de detectar melhora e perda visual torna a
acuidade visual de baixo contraste uma importante medida para futuros
estudos avaliando o impacto da terapia sobre este desfecho e o potencial
de uma terapia para neuroproteção e reparo.
5.6. Resultados do estudo TRUST: Efeitos do
Natalizumabe sobre a Função Vesical
Khatri B, Foley J, Fink J, et al.
5o Congresso Trienal Conjunto do European and Americas Committees for
Treatment and Research in Multiple Sclerosis, Amsterdam, The Netherlands, Oct
19-22, 2011
Disfunção vesical40 é comumente experimentada pelos pacientes com EM,
com uma estimativa de prevalência de 52% a 97% de sintomas urogenitais,
dependendo da população estudada. Nos estudos centrais SENTINEL e
AFFIRM, o natalizumabe diminuiu as taxas de surtos, retardou a progressão
da doença e melhorou a qualidade de vida em pacientes com formas
recorrentes de EM. As evidências de QdV melhorada dos pacientes tratados
com natalizumabe, bem como relatos informais e a própria experiência dos
autores, levaram à hipótese de que o natalizumabe pode melhorar a função
vesical em pacientes com EM. O objetivo deste estudo foi avaliar os
40 VESICAL – referente à bexiga
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potenciais efeitos do natalizumabe sobre a função vesical em pacientes com
esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR).
Métodos: O estudo TRUST (Avaliação da Função Vesical em Pacientes
com Esclerose Múltipla Remitente-recorrente Tratados com Natalizumabe) é
um estudo aberto, de braço único, de 24 semanas e de prova de conceitos.
Pacientes com EM, sem tratamento anterior com natalizumabe e com
disfunção vesical apesar do uso de medicações convencionais para a
bexiga, foram incluídos no estudo e acompanhados por 6 meses após suas
primeiras infusões de natalizumabe. Os pacientes foram tratados com
natalizumabe 300 mg por infusão IV a cada 4 semanas por 6 meses.
Os questionários de pacientes validados incluíram o formulário abreviado de
Inventário de Angústia Urogenital (UDI-6) e o formulário abreviado do
Questionário de Impacto de Incontinência (IIQ-7) (a cada 4 semanas; ambos
avaliando o impacto de incontinência sobre a QdV).
O desfecho primário foi a alteração na função vesical medida pelo escore
UDI-6 (variação 0-18) comparado com o basal. A alteração nos escores IIQ-
7 (variação 0-21) em relação ao basal constituiu um desfecho secundário,
bem como o escore NARCOMS PSB (incapacidade secundária a sintomas
intestinais e vesicais; variação 0-5).
Resultados: Um total de 30 pacientes foi inscrito no estudo, dos quais 28 o
completaram. As características basais dos pacientes no estudo TRUST
foram idade de 49,9 anos, 78,6% eram mulheres, o tempo médio desde o
primeiro sintoma de EM era de 19,3 anos e o número médio de surtos no
último ano era de 2,4 e 4,6 nos últimos 3 anos. Os escores basais foram:
EDSS – 4,6; UDI-6 – 10,4 e IIQ-7 – 12,3.
Não houve correlações significativas entre a função vesical, medida pelos
escores UDI-6 e IIQ-7, e o histórico basal de surtos.
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Questionário de Inventário de Angústia Urogenital
Iniciando na Semana 4, os escores UDI-6 médios foram significativamente
mais baixos do que no basal (p<0,0001); a melhora média em 24 semanas
foi de 4,4 pontos.
Análises adicionais revelaram que as medicações para sintomas vesicais
não tiveram um efeito significativo sobre os escores UDI-6. Os pacientes
com um pior escore UDI-6 (mais alto) no basal mostraram uma maior
melhora inicial do que os pacientes com um melhor escore UDI-6 no basal.
Esta melhora foi mantida ao longo do tempo.
Na Semana 24, 85,7% dos pacientes demonstraram melhora em relação ao
basal no escore UDI-6, ao passo que os escores pioraram em 10,7% dos
pacientes e mantiveram-se estáveis em 3,6% dos mesmos (p<0,0001).
Questionário de Impacto de Incontinência
Começando na Semana 4, os escores IIQ-7 médios foram
significativamente mais baixos do que no basal (p=0,0005); a melhora
média em 24 semanas foi de 4,9 pontos.
Melhora Média nos Escores UDI-6 Totais do Basal à Semana 24
Tempo (semanas)
Alt
era
ção
Mé
dia
(D
P)
em
Rela
ção
ao
Bas
al
no
Es
co
re U
DI-
6
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Os pacientes com um pior escore IIQ-7 (mais alto) no basal mostraram uma
maior melhora inicial do que os pacientes com um melhor escore IIQ-7 no
basal. Esta melhora foi mantida ao longo do tempo.
Subescala de Performance Intestinal/Vesical NARCOMS
Na NARCOMS PSB, a proporção de pacientes que relataram incapacidade
vesical/intestinal moderada a severa diminuiu de 85,7% na Semana 0 para
35,7% na Semana 24, enquanto que a proporção de pacientes relatando
incapacidade vesical/intestinal normal, mínima ou leve aumentou ao longo
do estudo (de 14,3% na Semana 0 para 64,3% na Semana 24).
Conclusão dos Autores: O natalizumabe melhorou significativamente a
QdV relacionada com incontinência urinária, conforme medido pelas
melhoras médias nos escores UDI-6 e IIQ-7. Os pacientes com piores
escores UDI-6 ou IIQ-7 no basal mostraram maior melhora inicial nos
escores e mantiveram a melhora ao longo do tempo enquanto estavam
recebendo o natalizumabe.
Tempo (semanas)
Melhora Média nos Escores IIQ-7 Totais do Basal à Semana 24 A
ltera
ção
Mé
dia
(D
P)
em
Rela
ção
ao
Bas
al
no
Es
co
re IIQ
-7
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A magnitude deste efeito sugere que o natalizumabe pode ser capaz de
diminuir o impacto de incontinência urinária sobre a QdV de moderado para
leve. Devido ao tamanho deste estudo, estudos adicionais são necessários
para dar suporte a essas análises.
5.7. Estudo RESTORE - Efeitos de uma Interrupção de 24
semanas do Natalizumabe sobre Parâmetros imunes
e atividade da doença Esclerose Múltipla por
Ressonância magnética
Cree B, De Seze J, Fox R; et al.
Neurology, April 26, 2012; 78 P06.168
Como o risco de LMP aumenta com a duração mais longa do tratamento
com natalizumabe, particularmente além de 2 anos, alguns médicos podem
interromper a terapia com base em considerações teóricas. O RESTORE é
um estudo exploratório, iniciado em 2010, para examinar se uma
interrupção de 24 semanas do tratamento com natalizumabe é suficiente
para restaurar o tráfego de células imunes enquanto se minimiza o retorno
de atividade da doença EM.
Objetivo do Estudo: O objetivo primário é explorar marcadores PK e
farmacodinâmicos (PD), a função imune e atividade da doença em
pacientes com EM submetidos a uma interrupção de até 24 semanas da
terapia com natalizumabe.
Métodos: O RESTORE é um estudo randomizado, parcialmente controlado
com placebo para avaliar os efeitos de uma interrupção de 24 semanas no
tratamento com natalizumabe sobre parâmetros imunes e atividade da
doença EM. Os pacientes inscritos no estudo (n=175) receberam
natalizumabe por pelo menos os 12 meses anteriores, não apresentaram
surtos e não tinham lesões realçadas por gadolínio em RM do cérebro de
triagem. Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1:2 para
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continuar o tratamento com natalizumabe ou trocar para o placebo ou
terapia imunomoduladora (AIT) aberta. As avaliações foram realizadas pelo
menos a cada 4 semanas por 24 semanas e na visita final do estudo na
Semana 52.
Resultados: Por toda a interrupção do tratamento, boa concordância foi
observada entre as concentrações séricas do natalizumabe, saturação de
integrina alfa-4 e concentrações de molécula de adesão celular vascular
solúvel sérica (sVCAM). A ligação de VCAM marcada fluorescentemente a
subconjuntos de linfócitos circulantes aumentou durante a interrupção do
tratamento, indicando moléculas de integrina alfa-4 crescentemente
disponíveis e interações de adesão aumentadas.
Em quatro meses após a cessação do natalizumabe, as concentrações
séricas de natalizumabe e sVCAM, a saturação do receptor alfa-4, a
expressão de CD49d e subconjuntos de linfócitos circulantes, incluindo
células CD34+, atingiram níveis estáveis consistentes com aqueles
observados para pacientes não tratados com natalizumabe. Atividade de
retorno da doença, conforme identificado por RM do cérebro, ocorreu em
paralelo com a cinética de reconstituição imune.
Conclusão dos Autores: Dentro de 4 meses de interrupção do tratamento
com natalizumabe, os parâmetros farmacocinéticos, farmacodinâmicos e
imunes retornaram a níveis consistentes com pacientes não tratados com
natalizumabe. Detalhes sobre o retorno de atividade da doença em RM
serão fornecidos posteriormente.
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6. DADOS DE PÓS-COMERCIALIZAÇÃO
6.1. Segurança e Eficácia de Longo prazo do
Natalizumabe e Avaliação de 2 anos de Ausência de
atividade clínica da doença em Pacientes com
Esclerose Múltipla no Programa Observacional de
TYSABRI®
Pellegrini F, Belachew S, Butzkueven H, et al.
Apresentado na ECTRIMS, 10-13 de outubro de 2012; Lyon, França. P519
O Programa Observacional de TYSABRI® (TOP) em andamento é um
estudo observacional, aberto, multinacional avaliando desfechos de longo
prazo em pacientes com esclerose múltipla (EM) remitente-recorrente na
Europa, Austrália e Canadá. Ao contrário dos pacientes no estudo central
AFFIRM, a maioria dos pacientes no TOP havia sido tratada com pelo
menos 1 terapia para EM antes do natalizumabe, e também tinham mais
surtos e escores mais altos na Escala de Estado de Incapacidade
Expandida (EDSS) no basal do que os pacientes no AFFIRM. No AFFIRM,
64% dos pacientes tratados com natalizumabe estavam livres de atividade
clínica da doença ao longo de 2 anos.
Até dezembro de 2011, 3.976 pacientes de 15 países haviam sido incluídos
no TOP. O objetivo deste estudo foi avaliar a segurança e a eficácia de
longo prazo do natalizumabe na população global do TOP e a ausência de
atividade clínica da doença naqueles pacientes do TOP tratados com
natalizumabe por pelo menos 2 anos.
Métodos: Foi analisada a incidência de eventos adversos graves (EAGs). A
taxa anualizada de surtos (TAS) e os escores EDSS foram avaliados ao
longo do tempo. As probabilidades cumulativas de progressão e melhora na
EDSS foram estimadas usando-se o método de Kaplan-Meier. Ausência de
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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atividade clínica da doença foi definida como nenhum surto e nenhuma
progressão sustentada na EDSS em 24 semanas.
Resultados: Os pacientes receberam uma média de 17,6 infusões de
natalizumabe. No global, 5,9 dos pacientes experimentaram ≥ 1 EAG;
infecções (1,5%) e reações de hipersensibilidade (0,6%) foram os mais
frequentes. Nove casos de LMP ocorreram após 44, 39, 35, 29, 28, 26, 24,
24 e 12 infusões de natalizumabe.
No global, a TAS média diminuiu de 1,99 no basal para 0,28 (p<0,0001)
após 4 anos. O escore EDSS mediano foi de 3,5 tanto no basal como após
4 anos. As probabilidades cumulativas de progressão e melhora de
incapacidade sustentada foram de 14% e 21%, respectivamente.
Entre os 1278 pacientes acompanhados por pelo menos 2 anos (com uma
duração mediana de tratamento de 30 meses), 716 (56%) estavam livres de
atividade clínica da doença. Serão avaliadas associações entre a eficácia
de longo prazo e características basais.
Conclusão dos Autores: A incidência global e os tipos de EAGs relatados
no TOP são consistentes com o perfil de segurança conhecido do
natalizumabe. A TAS foi significativamente reduzida e os escores EDSS
permaneceram estáveis após 4 anos de terapia com natalizumabe. Apesar
de atividade da doença mais alta no basal do que os pacientes do estudo
AFFIRM, os pacientes do TOP apresentaram uma taxa comparável de
ausência de atividade clínica da doença.
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6.2. Os efeitos clínicos do Natalizumabe na Esclerose
Múltipla surgem logo no início do tratamento
Kappos L, O’Connor P W, Polman C H, et al.
J Neurology, 2013 May;260(5):1388-95
Na prática clínica, o natalizumabe é tipicamente usado em pacientes que
experimentaram surto da doença durante o tratamento com betainteferona
1a ou acetato de glatirâmer. Nesses pacientes, é importante reduzir a
atividade da doença tão rapidamente quanto possível. Em um estudo de
Fase 2, as diferenças entre o natalizumabe e o placebo em desfechos de
RM refletindo atividade inflamatória foram evidentes após a primeira infusão
e se mantiveram por um período de 6 meses, sugerindo um rápido início de
ação dos efeitos do tratamento com natalizumabe.
Métodos: Para explorar o quão cedo após o início do tratamento com
natalizumabe os efeitos clínicos se tornam aparentes, foram analisadas as
taxas anualizadas de surtos (TAS) por período de 3 meses e o tempo até o
primeiro surto no estudo de Fase 3 AFFIRM (natalizumabe vs. placebo) e no
Programa Observacional multinacional de TYSABRI® (TOP).
Resultados: No AFFIRM, o natalizumabe reduziu a TAS dentro de 3 meses
do início do tratamento comparado com o placebo na população geral (0,30
vs. 0,71; p<0,0001) e em pacientes com doença altamente ativa (0,30 vs.
0,94; p=0,0039). A baixa taxa anualizada de surtos foi mantida por todo o
período de 2 anos do estudo, e o risco de surtos nos pacientes do AFFIRM
tratados com natalizumabe foi reduzido em 58% (p<0,0001)). Rápidas
reduções na TAS também ocorreram no TOP (basal 1,99 vs. 0,26 em 0-3
meses; p<0,0001).
Conclusão dos Autores: O natalizumabe resultou em reduções rápidas e
sustentadas na atividade da doença, tanto no estudo AFFIRM como na
prática clínica(TOP). Esta redução na atividade da doença ocorreu dentro
dos primeiros 3 meses de tratamento mesmo em pacientes com doença
mais ativa.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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6.3. Avaliação de Características basais, Eficácia do
tratamento e Eventos adversos graves entre pacientes
com EM tratados com Natalizumabe e sem tratamento
anterior
Butzkueven H, Belachew S, Kappos L, et al.
Apresentado na 64a Reunião Anual da American Academy of Neurology, 21-28 de abril de 2012, New Orleans, Louisiana
No estudo de Fase 3 de 2 anos AFFIRM em pacientes com esclerose
múltipla remitente-recorrente (EMRR), a monoterapia com natalizumabe
demonstrou eficácia consistente na população global do estudo e entre
subgrupos de pacientes pré-definidos com base em características
demográficas e basais da doença, incluindo estado de incapacidade e
número de surtos no ano anterior.
O Programa Observacional de TYSABRI® (TOP) em andamento avalia
desfechos de longo prazo em pacientes com EMRR tratados com
natalizumabe na Europa, Austrália e Canadá. As análises de eficácia do
TOP têm mostrado que o natalizumabe é mais eficaz entre pacientes que
não receberam tratamento anterior e que apresentam escores da Escala de
Estado de Incapacidade Expandida (EDSS) mais baixos no basal.
Esta análise é voltada a examinar e descrever a subpopulação sem
tratamento anterior no TOP. Seus objetivos são:
Descrever a população sem tratamento anterior no programa TOP por
geografia e momento de inclusão.
Comparar a população sem tratamento anterior no TOP com a população
previamente tratada em termos de demografia, geografia, duração da
doença e atividade da doença.
Avaliar desfechos de eficácia e segurança com o tratamento com
natalizumabe em populações sem tratamento anterior e previamente
tratadas.
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Métodos: Vários fatores basais foram examinados e descritos na população
sem tratamento anterior e comparados com a população previamente
tratada, incluindo país, tempo desde a inclusão no estudo, idade, sexo,
duração da doença, surtos e incapacidade.
A eficácia foi avaliada comparando-se as taxas anualizadas de surtos
(TASs) pós-basais e o tempo até surto, bem como as alterações no escore
EDSS ao longo do tempo e o tempo até progressão e melhora do escore
EDSS entre pacientes sem tratamento anterior e aqueles que receberam
tratamento anterior para EM.
A segurança foi avaliada comparando-se a incidência de eventos adversos
graves (EAGs) que ocorreram durante o estudo entre pacientes sem
tratamento anterior e aqueles que receberam tratamento prévio para EM.
Também foi avaliada a incidência de quaisquer infecções relacionadas com
EAGs e a incidência de LMP.
Resultados:
Pacientes: Até dezembro de 2011, 3976 pacientes de 15 países foram
incluídos no TOP.
Os pacientes receberam uma média de 17,6 infusões de
natalizumabe
A duração mediana da terapia com natalizumabe foi de 16 meses
(variação 1-61; n=3971)
66% dos pacientes (n=2624) analisados haviam sido acompanhados
por ≥1 ano; 32% (n=1259) por ≥2 anos; 12% (n=458) por ≥3 anos
No geral, 9% (n=366) dos pacientes no TOP não haviam recebido
tratamento anterior. Houve diferenças geográficas significativas nas
distribuições de pacientes sem tratamento anterior por país.
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Em média, a população sem tratamento anterior foi mais jovem (35,7 vs.
37,4 anos), tinha uma duração da doença muito mais curta (1,9 vs. 7,8
anos), tinham surtos mais frequentes (TAS 2,11 vs. 1,98) e tinham um
escore EDSS basal mais baixo (mediana 3,0 vs. 3,5) do que a população
previamente tratada.
Eficácia
TAS: As TASs basais foram comparáveis entre populações sem tratamento
anterior e previamente tratadas (TAS média 2,02 vs. 1,96; p=0,502), ao
passo que após a terapia com natalizumabe, a população sem tratamento
anterior apresentou uma TAS média significativamente mais baixa do que a
população previamente tratada (TAS média 0,19 vs. 0,26, p=0,0008).
A probabilidade cumulativa de surtos no Ano 3 foi de 31% para pacientes
sem tratamento anterior e 43% para pacientes previamente tratados. Os
pacientes sem tratamento anterior apresentaram uma probabilidade
significativamente mais baixa de surtos ao longo do tempo comparado com
os pacientes previamente tratados, após ajuste para características basais
(p=0,002).
TAS no Basal e Pós-Basal em Pacientes Gerais por Estado de Tratamento Anterior
Sem tratamento
anterior
Tratados
previamente
TAS basal (p=0,502)
TAS pós-terapia (p=0,0008)
AR
R m
éd
ia
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EDSS: Os pacientes sem tratamento anterior apresentaram escores EDSS
significativamente mais baixos ao longo do tempo comparado com os
pacientes previamente tratados, e a diferença aumentou ao longo do tempo
(p=0,0004). A probabilidade cumulativa de progressão sustentada por 24
semanas na EDSS no Ano 3 foi de 13% para o grupo sem tratamento
anterior e de 11% para o grupo previamente tratado. Não houve diferença
significativa na progressão de EDSS sustentada entre pacientes sem
tratamento anterior e pacientes previamente tratados (p=0,861)
A probabilidade cumulativa de melhora sustentada na EDSS no Ano 3 foi de
30% para o grupo sem tratamento anterior e de 20% para o grupo
previamente tratado. Não ter recebido tratamento anterior foi
significativamente associado com melhora sustentada na EDSS ao longo do
tempo (p=0,024) após ajuste para características basais
Segurança
Não houve diferenças significativas entre os grupos sem tratamento anterior
e previamente tratados na incidência de EAGs, EAGs relacionados com
infecções, ou LMP durante o tratamento com natalizumabe.
Conclusão dos Autores:
Houve diferenças geográficas significativas nas distribuições de pacientes
sem tratamento anterior, e os pacientes recém-incluídos foram mais
prováveis de não ter recebido tratamento anterior do que os pacientes
incluídos há mais de 1 ano.
Os pacientes sem tratamento anterior eram mais jovens do que aqueles
previamente tratados e tiveram duração mais curta da doença e escores
EDSS mais baixos no basal
Durante o tratamento com natalizumabe, os pacientes no grupo sem
tratamento anterior com natalizumabe mantiveram escores EDSS médios
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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mais baixos ao longo do tempo e foram mais prováveis de apresentar
melhora na EDSS do que os pacientes no grupo previamente tratado.
As TASs pós-basais diminuíram significativamente em relação ao basal
para ambas as populações sem tratamento anterior e previamente
tratadas. Entretanto, a população sem tratamento anterior apresentou
TASs mais baixas após iniciarem o tratamento com natalizumabe do que
a população previamente tratada.
Os pacientes no grupo sem tratamento anterior foram menos prováveis
de apresentar um surto após iniciarem o tratamento com natalizumabe
comparado com os pacientes sem tratamento anterior.
Não houve diferenças significativas em EAGs por estado de tratamento
anterior.
6.4. Segurança e Eficácia de Longo prazo e associação entre
Histórico de Tratamento basal e Surtos pós-basais em
Pacientes com Esclerose Múltipla tratados com
Natalizumabe no Programa Observacional de TYSABRI®
(TOP)
Kappos L, Belachew S, Butzkueven H, Pellegrini F, et al.
Apresentado na 64a Reunião Anual da American Academy of Neurology, 21-28 de abril de 2012, New Orleans, Louisiana
O objetivo deste estudo foi avaliar a segurança, a eficácia e associações de
longo prazo entre histórico de tratamento basal e a taxa anualizada de
surtos (TAS) pós-basal em pacientes com EM tratados com natalizumabe.
Métodos: No Estudo TOP, os pacientes são acompanhados por até 10
anos de acordo com a prática clínica normal, com relato de eventos
adversos graves (EAGs), surtos e estado neurológico (EDSS), quer
continuem ou não a terapia com natalizumabe.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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A eficácia de longo prazo foi avaliada por alterações na TAS e EDSS ao
longo do tempo em uma base anual, por até 4 anos.
Para se avaliar a relação de histórico de tratamento basal e TAS pós-basal,
3.784 pacientes foram estratificados em 5 grupos de terapia basal:
Sem tratamento anterior (366 pacientes, 10%)
Apenas com betainterferona (IFN-β) (1840; 49%)
Apenas com acetato de glatirâmer (341, 9%)
Pacientes que trocaram entre acetato de glatirâmer e IFN-β (em
qualquer ordem, 681, 18%)
Uso prévio de imunossupressor (556, 15%)
A segurança de longo prazo foi avaliada pela incidência de EAGs.
Resultados: A maioria (90%) dos pacientes TOP recebeu 1 ou mais TMDs,
incluindo terapia com imunossupressor, antes do tratamento com
natalizumabe.
Em geral, a TAS diminuiu de 1,99 (1,96-2,03) no basal para 0,28 (0,26-0,30)
com a terapia com natalizumabe (p<0,0001). A TAS pós-basal foi
significativamente reduzida e permaneceu baixa após 4 anos de terapia
com natalizumabe entre todos os subgrupos.
As taxas de surtos foram mais baixas nos pacientes sem tratamento
anterior, e mais altas nos pacientes com tratamento anterior com
imunossupressor. Essas observações sugerem uma resposta ou
prognóstico algo pior para os pacientes tratados anteriormente.
A incapacidade, avaliada pela EDSS, permaneceu estável ao longo do
tempo entre todos os subgrupos definidos por características basais. A
proporção de pacientes com melhora sustentada nos escores EDSS foi
mais alta do que a proporção de pacientes com piora sustentada
(progressão) de escores EDSS
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Os dados de segurança são consistentes com o perfil de segurança
conhecido do natalizumabe.
Conclusão dos Autores: Esses achados sugerem melhor resposta ao
tratamento com natalizumabe cedo no curso da doença ou um pior
diagnóstico em pacientes que haviam sido tratados anteriormente com
terapia imunossupressora ou que trocaram entre acetato de glatirâmer e
betainterferona.
A incidência de LMP observada no TOP dá suporte à inclusão de uso prévio
de imunossupressor no algoritmo para estratificação de risco, juntamente
com o estado de anticorpos contra o JCV e a duração do tratamento com
natalizumabe.
À medida que o TOP e outros registros observacionais de pacientes
tratados com natalizumabe progridem, eles continuarão a gerar dados
valiosos sobre a eficácia de longo prazo e perfil de segurança do
natalizumabe em uma situação de prática clínica.
7. ESTUDOS DE IMPACTO DA DOENÇA
7.1. Evidências para uma Progressão de incapacidade de
dois estágios na Esclerose Múltipla
Leray E, Yaouanq J, Le Page E, et al.
Brain, 2010 July; 133(7): 1900-1913
Está bem documentado que o acúmulo de incapacidade na EM está
relacionado com lesão axonal e que a extensão de lesão axonal está
correlacionada com o grau de inflamação. Entretanto, a interdependência
entre inflamação focal, inflamação difusa e neurodegeneração, e suas
contribuições relativas para déficits clínicos, permanecem ambíguas. Uma
hipótese poderia ser que a inflamação focal inicial poderia ser o evento
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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central a partir do qual todos os demais se seguem, sugerindo a
consideração de esclerose múltipla como uma doença de dois estágios. Isto
levou os autores a definirem duas fases no curso da doença de esclerose
múltipla usando dois escores na Escala de Estado de Incapacidade de
Kurtzke como referências (benchmarks) de acúmulo de incapacidade: uma
fase inicial, “Fase 1”, do início clínico da EM até escore irreversível de 3 na
EDSS, e uma fase tardia, “Fase 2”, de escore irreversível de 3 até escore
irreversível de 6 na EDSS.
Métodos: O desfecho foi avaliado através de cinco parâmetros: duração da
Fase 1, idade no escore EDSS de 3, tempo até escore de 6 na EDSS a
partir do início de esclerose múltipla, duração da Fase 2 e idade no escore
EDSS de 6. Os primeiros três parâmetros foram calculados entre todos os
pacientes, ao passo que os últimos dois foram computados apenas entre
pacientes que haviam atingido um escore de 3 na EDSS. A possível
influência de marcadores clínicos iniciais sobre esses desfechos foi
estudada usando-se as estimativas de Kaplan-Meier e modelos de Cox. A
análise foi realizada na base de dados Rennes de esclerose múltipla (2.054
pacientes, representando 26.273 pacientes-anos) como um todo, e de
acordo com o fenótipo no início da doença (1.609 recorrentes/445 de início
progressivo).
Resultados: Os resultados da análise indicaram que a progressão de
incapacidade durante a Fase 2 foi independente daquela durante a Fase 1.
De fato, a duração mediana da Fase 2 foi quase idêntica (de 6 a 9 anos)
independentemente da duração da Fase 1 (<3, 3 a <6, 6 a <10, 10 a <15,
≥15 anos) na população total, e em ambos os fenótipos. Na esclerose
múltipla de início recorrente, o sexo, a idade no início, o déficit residual após
o primeiro surto e surtos durante os primeiros 2 anos de esclerose múltipla
foram encontrados constituir fatores preditivos independentes de
progressão de incapacidade, porém apenas durante a Fase 1.
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Conclusão dos Autores: Os achados desse estudo demonstram que a
progressão de incapacidade na esclerose múltipla segue um processo de
dois estágios, com um primeiro estágio provavelmente dependente de
inflamação focal e um segundo estágio provavelmente independente de
inflamação focal presente. Este conceito tem implicações óbvias para as
futuras estratégias terapêuticas na esclerose múltipla.
7.2. Surtos e Progressão de incapacidade na Esclerose
Múltipla
Confavreux C, Vukusic S, Moreau T, Adeleine P
N Engl J Med 2000; 343:1430-1438
Na maioria dos pacientes com EM, a doença se inicia próximo aos 30 anos
de idade, com episódios agudos de disfunção neurológica, seguidos por
períodos de remissão parcial ou completa com estabilidade clínica entre os
surtos – a fase remitente-recorrente da doença. Exceto nos pacientes com
tipo remitente-recorrente de esclerose múltipla, esta fase é geralmente
acompanhada por incapacidade clínica progressiva, com ou sem surtos e
remissões sobrepostos. Em uma minoria de pacientes, a doença é
progressiva a partir do início, embora possa haver surtos e remissões
sobrepostos. Dessa forma incapacidade neurológica pode resultar de surtos
com remissões incompletas, progressão da doença, ou ambos.
O objetivo deste estudo foi determinar a influência de recorrências agudas
sobre a taxa de progressão de incapacidade irreversível em pacientes com
esclerose múltipla.
Métodos: Em 1.844 pacientes que tinham esclerose múltipla por uma média
de 11 10 anos, os autores determinaram o momento do início clínico da
doença, o curso inicial (remitente-recorrente ou progressiva) e o curso
subsequente (remitente-recorrente, secundariamente progressiva ou
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primariamente progressiv), os momentos de surtos, o tempo até início de
incapacidade irreversível, e o curso no tempo de incapacidade progressiva,
irreversível.
Foram usados três escores na Escala de Estado de Incapacidade de
Kurtzke (variação, 0 a 10, com escores mais altos indicando incapacidade
mais severa) como medidas da gravidade e progressão de incapacidade:
um escore de 4 (capacidade de andar limitada, porém capaz de andar mais
de 500 m sem auxílio ou descanso), um escore de 6 (capacidade de andar
com apoio unilateral não mais do que 100 m sem descanso) e um escore de
7 (capacidade de andar não mais do que 10 m sem descanso enquanto
recostado contra uma parede ou segurando em um móvel para apoio).
Foram usadas as análises de Kaplan-Meier para se determinar a influência
de surtos sobre o tempo até início de incapacidade irreversível.
Resultados: Os tempos medianos a partir do início de esclerose múltipla
até a designação de um escore de 4, um escore de 6 e um escore de 7 na
escala de incapacidade foram maiores entre os 1.562 pacientes com um
início de doença remitente-recorrente (11,4, 23,1 e 33,1 anos,
respectivamente) do que entre os 282 pacientes que tinham doença
progressiva desde o início (0,0, 7,1 e 13,4 anos, respectivamente; p<0,001
para todas as comparações). Em contraste, os tempos a partir da
designação de um escore de 4 até um escore de 6 foram similares nos dois
grupos (5,7 e 5,4 anos, p=0,74). O curso no tempo de doença progressiva,
irreversível entre os pacientes com o tipo progressivo primário de esclerose
múltipla não foi afetado pela presença ou ausência de surtos sobrepostos.
Conclusão dos Autores: Entre os pacientes com esclerose múltipla, os
surtos não influenciam significativamente a progressão de incapacidade
irreversível.
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111
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7.3. Efeitos de surtos sobre o Desenvolvimento de
Déficit Residual na Esclerose Múltipla
Lublin F D, Baier M e Cutter G
Neurology 2003; vol. 61, no 11:1528-1532
Para abordar o problema dos efeitos diretos de surtos sobre incapacidade
subsequente, os autores examinaram o ponto de vista de que surtos
causam quantidades mensuráveis de dano cumulativo, determinando a
porcentagem de pacientes com déficits residuais após surtos de esclerose
múltipla e a magnitude desses déficits usando uma base de dados de
pacientes agrupados recebendo placebo em estudos clínicos.
Métodos: Uma base de dados de pacientes designados ao grupo do
placebo em vários estudos clínicos randomizados foi pesquisada para se
determinar aqueles pacientes com avaliações na Escala de Estado de
Incapacidade Expandida (EDSS) e Escala de Classificação Neurológica de
Scripps antes do momento, no momento e após um surto agudo de EM. A
extensão de déficit presente nesses momentos foi comparada para se
determinar os efeitos agudos de exacerbações e o grau de incapacidade
persistente.
Resultados: Ao todo, 42% dos pacientes tinham déficit residual de pelo
menos 0,5 e 28% tinham déficit residual de ≥ 1,0 unidades EDSS, em uma
média de 64 dias após um surto. Os resultados foram reproduzidos entre
exacerbações subsequentes e foram sustentados ao longo do tempo. O
subgrupo de pacientes com alteração mensurável na EDSS durante a
exacerbação apresentou comprometimento residual mais extenso nas
visitas de acompanhamento. Resultados similares foram observados
quando o escore Scripps foi examinado.
Conclusão dos Autores: Os surtos de EM produzem um efeito mensurável
e sustentado sobre a incapacidade.
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7.4. Sobrevida e Causa de óbito na Esclerose Múltipla:
Resultados de um acompanhamento de 50 anos na
parte oeste da Noruega
Grytten Torkildsen N, Lie S A, Aarseth J H, Nyland H, Myhr K M
Mult Scler. 2008 Nov; 14(9):1191-1198
Métodos: A sobrevida e a causa de óbito foram analisadas entre todos os
pacientes com EM (878) com início da doença na cidade de Hordaland na
parte oeste da Noruega durante os anos de 1953-2003, dos quais 198
haviam falecido no acompanhamento realizado em 01 de janeiro de 2005.
Foram calculadas as razões de mortalidade padronizadas (SMRs) e as
relações de mortalidade relativas (RMRs) com base na mortalidade
observada na EM e mortalidade esperada.
Resultados: A sobrevida mediana a partir do início da doença foi de 41
anos versus 49 anos na população correspondente, e a mortalidade (SMR)
aumentou em 2,7 vezes na EM. A sobrevida mediana foi de 43 anos entre
as mulheres e 36 anos entre os homens, porém as mulheres apresentaram
uma mortalidade relativa mais alta, quando comparadas com a população
correspondente, do que os homens (RMR = 1,40).
O tempo de sobrevida mediana foi de 45 anos entre pacientes com início
jovem da doença (21-30 anos) e de 23 anos entre pacientes com início mais
tardio da doença (51-60 anos), porém os pacientes com início mais jovem
da doença apresentaram mortalidade relativa mais alta do que aqueles com
início mais tardio, conforme mostrado por uma redução significativa por
intervalo de idade de 10 anos no início da doença (RMR = 0,65). A
sobrevida mediana a partir do início da doença foi mais longa (43 anos)
entre a EMRR do que entre a EM primariamente progressiva ([EMPP]; 49
anos), e a mortalidade relativa foi mais alta no grupo EMPP (RMR = 1,55).
De acordo com os atestados de óbito, 57% faleceram em função de EM.
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Conclusão dos Autores: As mulheres e os pacientes com início jovem da
doença apresentaram um tempo mediano mais longo até óbito, porém um
risco relativo mais alto de óbito comparado com a população
correspondente. A EMPP apresentou um tempo mediano mais curto até
óbito a partir do início da doença, e um risco relativo de óbito mais alto.
7.5. Custos e qualidade de vida de Pacientes com
Esclerose Múltipla na Europa
Kobelt G, Berg J, Lindgren P, Fredrikson S, Jönsson B
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:918-926
O objetivo deste estudo foi avaliar o consumo global de recursos, a
capacidade de trabalho e a qualidade de vida de pacientes com esclerose
múltipla em nove países europeus.
Métodos: Informações sobre consumo de recursos relacionados à
esclerose múltipla, cuidados informais por parentes, perdas de
produtividade e qualidade de vida (utilidade) global foram coletadas com um
questionário pré-testado padronizado de 13.186 pacientes incluídos em
sociedades de esclerose múltipla nacionais ou acompanhados em clínicas
de neurologia. As informações de recursos incluíram todos os cuidados de
saúde e serviços sociais, despesas pessoais, cuidados informais e
ausências temporárias ou definitivas no trabalho. As informações sobre a
doença incluíram duração da doença, gravidade autoavaliada da doença e
surtos, capacidade funcional e fadiga. A qualidade de vida foi coletada como
utilidade. Os custos médios anuais por paciente (€, 2005) foram estimados
a partir de uma perspectiva de sociedade.
Resultados: A média de idade variou de 45,1 a 53,4 anos, e todos os níveis
de gravidade da doença foram representados. Entre 16% e 29% dos
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pacientes relataram ter experimentado um surto nos 3 meses anteriores à
coleta de dados.
A proporção de pacientes com aposentadoria precoce em função de EM
variou de 33% a 45%. O uso de recursos médicos diretos variou
consideravelmente entre os países, ao passo que o uso de recursos não
médicos (por ex., auxílios para andar, cadeiras de roda, modificações na
casa e carro) e serviços (por ex., cuidados em casa e transporte) foi
comparável.
O uso de cuidados informais foi altamente correlacionado com a gravidade
da doença, porém foi adicionalmente influenciado pelos sistemas de
cuidados de saúde e estrutura familiar. Todos os tipos de custos
aumentaram com a piora da doença. Os custos anuais médios totais por
paciente (ajustados para o poder de compra do PIB do país) foram
estimados em € 18.000 para doença a leve (EDSS < 4,0); € 36.500 para a
doença moderada (EDSS 4,0-6,5) e € 62.000 para a doença severa (EDSS
>7,0). A utilidade foi similar entre os países e em torno de 0,70 para um
paciente com um escore EDSS de 2,0 e em torno de 0,45 para um paciente
com EDSS de 6,5. Os custos intangíveis foram estimados como sendo em
torno de € 13.000 por paciente por ano.
7.6. Consequências sociais da Esclerose Múltipla (1):
Aposentadoria precoce e Desemprego temporário –
Um estudo de coortes prospectivo histórico
Pfleger H C C, Flachs E M, Koch-Henriksen N
Multiple Sclerosis Journal, 2010 Jan; 16(1): 121-126
A esclerose múltipla afeta pessoas jovens e de meia-idade e
frequentemente provoca incapacidades físicas e cognitivas. O objetivo deste
estudo foi descrever o andamento da vida profissional e carreira de
pacientes com esclerose múltipla no momento de início da doença e
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posteriormente, em termos de probabilidade de aposentadoria precoce e
desenvolvimento de remuneração.
Métodos: Foram incluídos neste estudo todos os 2.538 pacientes com
esclerose múltipla na Dinamarca com início da doença entre 1980 e 1989,
identificados através do Registro de EM da Dinamarca. Vinte pessoas de
controle equiparadas por paciente foram randomicamente extraídas do
sistema de registro civil do país. Informações sobre situação econômica
foram extraídas do sistema de Estatísticas da Dinamarca. Foi usada uma
técnica de análise de sobrevida iniciando no momento de início da doença.
Resultados: Os autores encontraram que a probabilidade de permanecer
sem aposentadoria precoce em 5 anos era de 70% para os pacientes e de
97% para os controles, e em 20 anos de 22% para os pacientes e 86% para
os controles. Devido aos baixos valores para aposentadoria precoce, as
remunerações brutas com o tempo foram mais baixas para os pacientes do
que para os controles.
Conclusão dos Autores: A esclerose múltipla afeta seriamente a vida
econômica dos pacientes, mesmo dentro de poucos anos do início da
doença.
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8. ESTUDOS DE TROCA DE TRATAMENTO –
FALHA TERAPÊUTICA E RESPOSTA SUBÓTIMA
8.1. Prognosticadores de Ausência de Atividade da
doença em Pacientes com Esclerose Múltipla
tratados com Natalizumabe
Prosperini L, Gianni C, Barletta V, et al.
J Neurol Sci, 2012 Dec 15;323(1-2):104-112
Este estudo teve como objetivo identificar prognosticadores basais da
resposta ao natalizumabe em pacientes com esclerose múltipla remitente-
recorrente (EMRR).
Métodos: Foram coletados prospectivamente dados clínicos e de RM de
pacientes com EMRR tratados com natalizumabe e acompanhados por 24
meses. Os pacientes foram classificados de acordo com diferentes
desfechos de resposta ao natalizumabe: (i) Respondedores “plenos”, ou
seja, aqueles sem surtos, sem piora de incapacidade sustentada na EDSS e
sem atividade em RM; (ii) Respondedores “parciais”, ou seja, aqueles
apresentando atividade em RM, porém sem surtos e/ou piora na EDSS; e
(iii) Respondedores “fracos”, ou seja, aqueles experimentando surtos e/ou
piora da EDSS.
Resultados: Os autores analisaram dados de 210 pacientes com EMRR
(147 mulheres e 63 homens); no final do período de 24 meses do estudo,
120 (57,1%), 36 (17,1%) e 54 (25,8%) pacientes foram definidos como
respondedores “plenos”, “parciais” ou “fracos”, respectivamente. Um total de
32 (89%) pacientes classificados como respondedores “parciais” apresentou
atividade em RM na avaliação em 6 meses; a maioria dos quais tinha > 2
lesões realçadas por contraste na RM realizada no basal ou > 2 surtos no
ano anterior ao início da terapia. Uma resposta “plena” ao natalizumabe foi
encontrada mais provavelmente em pacientes com 2 surtos no ano
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anterior ao início do tratamento (razão de probabilidades (OR) = 3,68;
p=0,002) e naqueles com um escore EDSS 2,5 no basal (OR = 3,60;
p<0,001). De forma correspondente, os pacientes com > 2 surtos no ano
anterior ao início do tratamento, ou aqueles com um escore EDSS ≥ 3,0 no
basal foram mais prováveis de ser classificados como “fracos”
respondedores. Esses resultados foram replicados mesmo após a exclusão
de 20 pacientes que desenvolveram anticorpos contra o natalizumabe.
Conclusão dos Autores: Os resultados deste estudo sugerem que o
natalizumabe pode levar a uma remissão completa da EM se for iniciado em
pacientes com doença menos agressiva (ou seja, poucos surtos e
incapacidade leve), sugerindo deste modo seu possível papel como primeira
opção de troca, ou mesmo como terapia de primeira linha, pelo menos em
pacientes JCV-negativos.
Os autores também apoiam a recomendação contra uma descontinuação
imediata do tratamento, apesar de ocorrência de atividade em RM, nos
primeiros meses de tratamento, uma vez que ausência de atividade clínica
da doença ainda poderia ser alcançada.
8.2. Efeitos de surtos sobre a Progressão inicial de
incapacidade em Pacientes com Esclerose Múltipla
tratados com Betainteferona
Bosca I, Coret F, Valero C, Pascual A M, et al.
Multiple Sclerosis Journal, 2008 Jun; 14(5):636-639
Este foi um estudo observacional para explorar os efeitos de variáveis
demográficas e número de surtos sobre a progressão de incapacidade nos
dois primeiros anos de tratamento com betainteferona para EM
Métodos: Ao todo, foram incluídos no estudo 162 pacientes tratados com
betainteferona por pelo menos dois anos, 70,9% dos quais eram mulheres,
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a média de idade foi de 33,4 anos, a duração média da doença de 75,1
meses (~6,3 anos), e um escore EDSS médio de 2,4, com uma taxa de 1,3
surtos no ano anterior. O desfecho principal foi definido como um aumento
sustentado na EDSS (1,5 se EDSS prévia de 0-2,0; 1,0 se EDSS prévia de
2,5-4,0; 0,5 se EDSS prévia de 4,5 ou acima).
Resultados: Um total de 62,3% dos pacientes apresentou um ou mais
surtos e 32,7% atingiram aumento de incapacidade sustentada. A análise
de regressão de Cox univariável e multivariável mostrou significância
estatística apenas para os surtos nos dois primeiros anos após o tratamento
(HR para 1 surto: 3,4, p=0,05; HR para ≥ 2 surtos: 4,3, p<0,001).
A análise de sobrevida de Kaplan-Meier mostrou uma probabilidade mais
alta de progressão da EDSS para pacientes com um surto (p=0,02) e com ≥
2 surtos (p<0,001), sem diferenças entre eles (p=0,38).
Conclusão dos Autores: Os pacientes com um ou mais surtos nos
primeiros dois anos de tratamento com betainteferona desenvolveram uma
progressão mais precoce de incapacidade sustentada.
8.3. Retorno de atividade da Doença durante Interrupção do
tratamento com Natalizumabe em Pacientes com
Esclerose Múltipla
O’Connor P W, Goodman A, Kappos L, et al.
Neurology, 2011 May 31;76(22):1858-1865
Devido ao risco aumentado de leucoencefalopatia multifocal progressiva
(LMP) com a exposição crescente ao natalizumabe, alguns médicos
interrompem o tratamento de pacientes com EM apesar de uma falta de
dados relativos à segurança da interrupção do tratamento, à taxa e
gravidade de retorno de atividade da doença EM após interrupção do
tratamento, ou estratégias de tratamento alternativas. Este estudo teve
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como objetivo determinar os efeitos da interrupção do tratamento com
natalizumabe sobre medidas clínicas e de RM de atividade da doença em
pacientes com EM recorrente.
Métodos: Surtos clínicos e lesões realçadas por gadolínio (Gd+) foram
analisados ao longo de um período de 8 meses nos pacientes dos estudos
SENTINEL, AFFIRM e GLANCE do natalizumabe, e seus respectivos
estudos de extensão de segurança, após a suspensão voluntária da
administração de natalizumabe que ocorreu em fevereiro de 2005.
Resultados: Surtos foram analisados em 1.866 pacientes, e lesões Gd+
foram analisadas em 341 pacientes. Tanto as taxas anualizadas de surtos
como lesões Gd+ aumentaram logo após a interrupção do natalizumabe e
apresentaram um máximo entre 4 e 7 meses. Um retorno consistente de
atividade da doença foi observado independentemente da exposição global
ao natalizumabe, de se os pacientes receberam ou não terapias alternativas
para EM, e em pacientes com doença EM altamente ativa. Um rebote de
surtos ou atividade de lesões Gd+, para além dos níveis tratados com
placebo em estudos clínicos, não foi observado em qualquer das análises
conduzidas.
Conclusão dos Autores: Após a interrupção do tratamento com
natalizumabe, a atividade da doença EM retornou em um padrão que foi
consistente com as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas
conhecidas do natalizumabe, e não mostrou evidências de rebote.
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8.4. Observações durante uma Interrupção eletiva do
tratamento com Natalizumabe: um Estudo de pós-
comercialização
Borriello G, Prosperini L, Marinelli F, et al.
Mult Scler, 2011 Mar;17(3):373-375
O objetivo deste estudo foi determinar a duração ótima para interrupção
temporária da terapia com natalizumabe em pacientes que haviam recebido
terapia contínua com natalizumabe por 24 meses.
Métodos: Neste estudo prospectivo de pós-comercialização, 21 pacientes
com EM tratados com natalizumabe por 24 meses consecutivos elegeram
um estudo de interrupção do tratamento (90-180 dias).
Resultados: Durante uma duração média de interrupção do tratamento de
111,5 dias, 4 pacientes (19,0%) experimentaram um surto e 9 dentre 19
pacientes (47,4%) apresentaram atividade em RM. O número de lesões
realçadas por contraste no basal foi mais baixo do que durante a
interrupção do tratamento, porém a diferença não foi significativa.
Conclusão dos Autores: Esses achados sugerem que a atividade da
doença pode retornar após a última infusão de natalizumabe. Os pacientes
devem passar por avaliações regulares por RM durante a interrupção do
tratamento para rapidamente identificar qualquer retorno de atividade da
doença.
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8.5. Interrupções Estruturadas do Tratamento com
Natalizumabe na Esclerose Múltipla: Mal toleradas
Killestein J, Vennegoor A, Strijbis E M, et al.
Annals of Neurology, 68(3):392-395
Foi sugerido que a LMP associada com o natalizumabe poderia ser
prevenida por interrupções estruturadas do tratamento, porém evidências
que deem suporte a tais interrupções ainda não estão disponíveis. Neste
estudo, os autores apresentam observações iniciais em 10 pacientes com
esclerose múltipla que foram cuidadosamente monitorados por até 6 meses
após a descontinuação das infusões. Cumulativamente, uma combinação
de surtos clínicos e lesões realçadas novas e/ou aumentadas em imagens
por ressonância magnética ocorreu em 7 de 10 pacientes.
Embora os números sejam pequenos, esses dados sugerem que em
pacientes que foram trocados para o natalizumabe em função de atividade
da doença apesar de tratamento de primeira linha, uma interrupção
estruturada do natalizumabe sem restabelecimento alternativo de terapia
modificadora da doença é mal tolerada.
9. ESTUDOS EM ANDAMENTO DE TYSABRI®
9.1. ESTUDO STRATA41
Rudick R, Goodman A, Kappos L, et al.
O tratamento contínuo com natalizumabe reduz substancialmente o risco de
surtos e a progressão de incapacidade ao longo de 6 anos de
acompanhamento em pacientes com EM remitente-recorrente (EMRR), de
acordo com os resultados interinos do estudo aberto, em andamento,
41 Fonte: PeerView – Six Yar Data Show Continuous Natalizumab Treatment Reduces
Risk and Disability Progression in Multiple Scherosis. October 4, 2013
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STRATA, apresentados na 29a Reunião do Comitê Europeu para
Tratamento e Pesquisa de Esclerose Múltipla (ECTRIMS).
Os dados do estudo de Segurança da Re-Dosagem e Tratamento com
TYSABRI® (STRATA) são os primeiros dados conhecidos na EMRR a
demonstrar estabilidade de longo prazo de escores da Escala de Estado de
Incapacidade Expandida (EDSS) e a manutenção substancial de uma taxa
anualizada de surtos (TAS) muito baixa em uma grande população de
estudo.
O estudo multinacional STRATA está avaliando a segurança e a eficácia do
natalizumabe em pacientes com EMRR que completaram outros estudos do
natalizumabe e suas extensões abertas.
Na fase inicial do STRATA, 1.094 pacientes receberam natalizumabe
300 mg por via intravenosa a cada 4 semanas por 24 a 48 semanas. No
basal, os escores EDSS médios para os pacientes que originalmente
receberam natalizumabe ou placebo foram de 2,9 e 3,1, respectivamente.
Na Semana 48, esses escores foram de 2,7 e 3,1, respectivamente, e na
Semana 96, foram de 2,7 e 3,2. A incapacidade permaneceu estável por
todo o estudo, com os escores na Semana 288 mostrando uma EDSS
média de 2,9 e 3,2 para o natalizumabe e placebo, respectivamente. A TAS
permaneceu baixa em 0,15 até 20 de março de 2013.
Onze casos de LMP ocorreram nos pacientes do estudo STRATA. Esses
pacientes receberam 33 a 76 doses de natalizumabe no STRATA; todos
eram positivos para anticorpos anti-JCV no diagnóstico de LMP, e 4 dos 11
pacientes tinham uso prévio de imunossupressores.
Na população global do STRATA, eventos adversos graves incluíram
infecções e infestações (4%), neoplasias (3%) e distúrbios gastrintestinais
(2%).
Os dados até o momento do estudo STRATA reforçam os resultados de
estudos clínicos de registro do natalizumabe, onde o risco de surtos foi
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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reduzido em 68% e a progressão de incapacidade foi reduzida em 42% a
54%.
9.2. PROGRAMA OBSERVACIONAL DE TYSABRI®
(TOP)
O TOP é um estudo aberto, multinacional, prospectivo, observacional de
pacientes em terapia (ou planejada) com TYSABRI®. Os desfechos incluem
a segurança de longo prazo, a atividade da EM e a progressão de
incapacidade (EDSS). As características basais da doença serão avaliadas
como indicadores de prognóstico. Os resultados serão comparados com
coortes externas adequadamente equiparadas de um estudo autônomo.
Desfechos adicionais incluem a avaliação de prevalência de anticorpos anti-
JCV por toda a duração do estudo.42
O Programa TOP de TYSABRI® foi iniciado em junho de 2007, tem uma
data primária de término esperado em dezembro de 2013 e inscreverá um
número estimado de 6.000 pacientes.
A medida primária de desfecho é a ocorrência de eventos adversos graves
(EAGs) diferentes de surto de EM. As medidas secundárias de desfecho
são a ocorrência de surtos, progressão da EDSS, avaliação de variáveis
basais como um fator prognóstico e a prevalência de anticorpos anti-JCV.
Os principais critérios de inclusão são:
Idade de 18 a 55 anos, ambos os sexos
Diagnóstico documentado de EMRR
Não ter recebido tratamento anterior com natalizumabe ou não ter
recebido mais de 3 infusões de TYSABRI® antes da inclusão no estudo
42 Fonte: ClinicalTrial.gov, disponível em
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00493298
MÓDULO 6 – TYSABRI®
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Este material de treinamento é confidencial e de uso exclusivo de funcionários Biogen Idec. Não pode ser reproduzido ou divulgado sem a autorização prévia e por escrito da empresa. Dez 2013.
O paciente deve estar disposto a receber tratamento com TYSABRI®
antes da inclusão no estudo
Ter apresentado pelo menos um surto no ano anterior.
Os principais critérios de exclusão são:
Histórico de LMP ou outras infecções oportunistas, e/ou risco aumentado
para infecções oportunistas
Histórico de positivo para anticorpos anti-natalizumabe
Terapia imunomoduladora ou imunossupressora concomitante durante a
terapia com TYSABRI®
Paciente imunocomprometido no momento de inclusão no estudo
Malignidade ativa conhecida
As mulheres não devem estar amamentando nem estar grávidas, nem
planejando engravidar (devem usar métodos contraceptivos, a menos
que sejam cirurgicamente estéreis).
9.3. TYGRIS: Programa Observacional Global de
TYSABRI®
em Segurança
O Programa Observacional Global de TYSABRI® em Segurança (TYGRIS) é
um programa de coorte observacional de segurança desenhado para se
obter dados de segurança de longo prazo em pacientes com EM tratados
com TYSABRI® em uma situação de prática clínica nos Estados Unidos e
Canadá. Também encontra-se em andamento o programa TYGRIS-ROW
recrutando pacientes de países diferentes dos Estados Unidos e Canadá.
O objetivo deste estudo é determinar a incidência e o padrão de infecções
graves, malignidades e outros eventos adversos graves em pacientes com
esclerose múltipla tratados com TYSABRI®.
MÓDULO 6 – TYSABRI®
125
Este material de treinamento é confidencial e de uso exclusivo de funcionários Biogen Idec. Não pode ser reproduzido ou divulgado sem a autorização prévia e por escrito da empresa. Dez 2013.
O médico prescrevendo TYSABRI® coletará informações em visitas clínicas
de rotina (usando ferramentas padrão de coleta de dados) a intervalos de
aproximadamente 6 meses por cerca de 5 anos a partir da primeira infusão
de TYSABRI®.
O Programa TYGRIS de TYSABRI® foi iniciado em janeiro de 2007, tem
uma data primária de término esperado em setembro de 2014 e inscreverá
um número estimado de 3.000 pacientes.
A medida primária de desfecho é a incidência e padrão de infecções graves,
malignidades e outros eventos adversos graves (EAGs) em pacientes com
esclerose múltipla tratados com TYSABRI®.
Todos os pacientes com EM nos Estados Unidos e Canadá recebendo
TYSABRI® na prática clínica padrão por menos ou igual a 3 infusões são
elegíveis para participar no TYGRIS.