ACBIO-BRSão Paulo

08 de junho de 2010

2

CVI 30%para ASC0-t e/ou Cmax

CVI vs. Planos experimentais

3

30%

30%

GL resíduo: n1 + n2 – 2

GL resíduo: 2(n1 + n2 – 2)

FDA: Estudos de 2003-2005

4

Barbara M. Davit e cols., Highly Variable Drugs: Observations from BioequivalenceData Submitted to the FDA for New Generic Drug Applications, The AAPS Journal,Vol. 10, No. 1, March 2008.

FDA: Estudos de 2003-2005

5

Variabilidade: CVI ≥ 30%

Estratégias usadas

6

Possíveis estratégias adicionais

7

Análise sequencial

8

31 de outubro, 1902, Cluj13 de dezembro, 1950, Travancore

23 de junho, 1912, Londres07 de junho, 1954, Cheshire

Algumas dificuldades

9

Proposta do FDA

10

2WR

0

*Switch: limite para considerar alta variabilidade

Planos experimentais

11

Dual de duas sequências

Duas sequências, quatro períodos

Três sequências, três períodos

Quatro sequências, quatro períodos

Comparação de planos (n=24)

12Chow & Liu, 2009, página 299

Teste estatístico

13

2

2

12

2

0

)(:.

)(:

WR

RT

WR

RT HvsH

20

2)(ln

W

05,0

25,1

25,020

W

Teste estatístico

14

Limites do IC de com 90% de confiança:

223,025,0

ln0

WR

W

WR

223,025,0

;223,025,0

WRWR

ou

)( RT

Limites de BE

15*Endrenyi L., and Tothfalusi, L.,Regulatory Conditions for the Determination ofBioequivalence of Highly Variable Drugs, J Pharm Pharmaceut Sci., 2(1):138-149, 2009.

*Triplica o risco doconsumidor (erro tipo I)

Simulações

16

CVI = 60%

n = 3625,020 W

Sam H. Haidar e cols., Highly Variable Drugs: Evaluation of a Scaling Approach for TheBioequivalence of Highly Variable Drugs, The AAPS Journal, Vol. 10, No. 3, September2008.

Questões

17

Definição (CVs = 0,30? Plano?) Quem definirá CVs? (ANVISA,

patrocinador) Como? (lista, estudo piloto, literatura) Determinação do plano

experimental Mais de duas formulações?

Questões

18

do próprio estudo? Como deve ser estimado?

Análise com medidas repetidas Alteração da forma de modelar a

estrutura de covariância altera as estimativas

Dados incompletos Regra valeria para ASC0-t e Cmax?

2WR

2WR

Benet

19

Regra sobre a razão T/R Não há base científica ou justificativa

lógica Não há certeza de que melhorará a

segurança da formulação aprovada As recomentações são somente ‘políticas’:

médicos e pacientes não entendem de Estatística

Drogas com alta variabilidade são mais segurasL. Benet. Why highly variable drugs are safer. Meeting of FDA Committee for

Pharmaceutical Science, October 6, 2006.

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