Aconselhamento genético para o estudo do câncer de mama e ovário hereditário

Quando devemos suspeitar que um câncer pode ser hereditário?O câncer é uma doença muito frequente. É fácil que em uma família algum de seus membros tenha ou tenha tido um tumor.

Atualmente se estima que entre 5% e 10% de todos os cânceres são hereditários. Falamos de câncer hereditário quando uma pessoa nasce com um gene alterado, que pode transmitir aos seus filhos, e que é o causador do surgimento de câncer nessa família.

O mais importante para suspeitar que existe um componente hereditário no desenvolvimento de um câncer são os antecedentes familiares. Por isso, devem ser avaliados: o número de casos de câncer na família, as idades em que surgiram e as características e tipos de tumores desenvolvidos. A análise destes fatores permitirá que seu médico faça o diagnóstico de câncer hereditário e defina se é apropriado realizar testes genéticos.

Diante da suspeita de um Câncer de Mama e Ovário Hereditário qual será o estudo genético recomendado?O estudo dos genes BRCA1 e BRCA2, que apresentam uma alta suscetibilidade para o desenvolvimento do câncer de mama e ovário hereditário, é o principal passo.

Os genes BRCA1 e BRCA2 são responsáveis pela produção de proteínas que levam seu mesmo nome e que participam na reparação do material genético ou DNA das células de um organismo, garantindo sua estabilidade.

Quando há uma mutação, a proteína BRCA1 ou BRCA2 deixa de ser produzida ou não funciona corretamente, de forma que o dano no DNA não pode ser corrigido adequadamente.

Como consequência, estas células têm mais probabilidades de acumular erros em um ou vários genes, favorecendo o desenvolvimento de um câncer.

Existem testes genéticos para detectar as mutações dos genes BRCA1 e BRCA2?Sim. Estes genes se alteram devido a mutações ou a grandes reordenamentos. A NIMGenetics oferece uma solução global que combina inovadoras tecnologias de diagnóstico genético de uma forma sequencial para detectar os dois tipos de alterações.

OncoNIM® Seq BRCA1/2 utilizando tecnologia de sequenciamento massivo para a análise dos genes BRCA1 e BRCA2, no qual permite detectar mutações. Se o resultado do OncoNIM® Seq for negativo,

o teste genético a ser aplicado seria o OncoNIM® Câncer Familiar, um array-CGH, criado pela NIMGenetics, que detecta a presença de deleções ou duplicações nos genes BRCA1 e BRCA2:

Quem deve fazer os testes genéticos?Sempre que possível deverá ser estudado primeiro um membro da família que tenha câncer. Se for encontrada uma mutação patogênica no gene BRCA1 ou no gene BRCA2 neste paciente, então se recomendará que outros membros da família façam uma consulta de aconselhamento genético para saber mais sobre seus possíveis riscos e desta maneira avaliar se a realizaçao de testes genéticos que determinam seu estado de portador seriam apropiados.

A exceção seriam aqueles indivíduos que podem não conhecer seus antecedentes familiares e que apresentam tumores cujas

características sugerem que possa se tratar de uma mutação patogênica nos genes BRCA1 ou BRCA2.

Quais são os riscos, inconvenientes, benefícios e limitações da realização destes testes genéticos?Os riscos médicos diretos dos testes genéticos são mínimos e são unicamente os decorrentes da obtenção da amostra de sangue. Atualmente, considera-se que o maior inconveniente advém das dificuldades emocionais que podem implicar o processo de diagnóstico, já que os pacientes, às vezes, sofrem ansiedade, depressão ou sensação de culpa quando conhecem os resultados.

No entanto, conhecer os resultados dos testes tem vantagens evidentes como a realização de um acompanhamento adequado para cada membro da família em função dos resultados, tomando medidas de diagnóstico precoce e de prevenção, se for o caso.

A limitação fundamental destes estudos genéticos é que os resultados indicam uma probabilidade e não uma certeza de desenvolver câncer.

Estes estudos são realizados utilizando o DNA obtido de uma amostra de sangue e os

resultados estão disponíveis em um prazo de 45 dias úteis(*).

(*) O tempo de resposta para o sequenciamento completo do BRCA1 e BRCA2 é de 25 dias úteis. Se for realizado o estudo do OncoNIM Câncer Familiar serão acrescentados 20 dias úteis.

Que tipos de resultados podem ser obtidos do estudo genético do BRCA1 e BRCA2?Estes estudos podem proporcionar vários resultados possíveis: negativo, de significado incerto ou positivo.

Um resultado NEGATIVO indica que não foram identificadas mutações ou reordenamentos nos genes BRCA1 e BRCA2. Este resultado NÃO descarta um componente hereditário de predisposição ao desenvolvimento do câncer de mama e/ou ovário, porque há mutações em outros genes que foram associadas a um risco maior de desenvolver estes tumores e também porque não se conhecem todos os genes associados a esta patologia (referências 1-3). No entanto, em praticamente metade das famílias com casos múltiplos de câncer de mama e em até 90% das famílias que apresentam tanto câncer de mama como de ovário, suas doenças são causadas por mutações patogênicas nos genes BRCA1 ou BRCA2.

Quando se encontra uma mudança que anteriormente não tinha sido associada com câncer, o resultado do teste pode ser descrito como “DE SIGNIFICADO INCERTO” (o que é mencionado com frequência como “uma variante genética de significado incerto”), porque não se sabe se essa variação gênica afeta ou não o risco de uma pessoa a desenvolver um câncer.

Um resultado negativo ou de significado incerto deverá ser avaliado no contexto dos antecedentes familiares por um médico, para determinar o risco de desenvolver câncer e orientar, se for o caso, sobre as medidas preventivas necessárias para enfrentar esse aumento de risco.

O que significa um resultado POSITIVO no estudo dos genes BRCA1 ou BRCA2?INDICA que uma pessoa herdou uma mutação patogênica ou deletéria conhecida no gene BRCA1 ou no gene BRCA2 e que, portanto, tem um risco maior de desenvolver o câncer de mama ou ovário. O fato de herdar esta alteração não significa ter herdado o câncer, mas que tem maior probabilidade de desenvolvê-lo.

É importante levar em conta que as características particulares de cada paciente podem fazer que seu risco seja maior ou menor que os riscos médios. Estas características incluem seus antecedentes familiares, as mutações específicas herdadas e outros fatores de risco, como seus antecedentes de reprodução. No entanto, nenhum destes outros fatores é tão forte como o fato de ser portador de uma mutação patogênica no BRCA1 ou no BRCA2.

Ao contrário de muitos outros exames médicos, os testes genéticos podem revelar informações não só sobre a pessoa que se submete a estes testes, mas também sobre seus familiares.

Sendo assim, uma mutação patogênica em BRCA1 ou em BRCA2 pode ser herdada da mãe ou do pai. Cada filho de um progenitor portador de uma mutação em um destes genes tem uma possibilidade de 50% de herdar esta alteração genética.

Além disso, as mutações patogênicas dos genes BRCA aumentam o risco de vários cânceres além do câncer de mama e de ovário (referências 8-12).

Risco acumulado de desenvolver câncer de mama ou ovário aos 70 anos de idade em portadores de mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 e na população em geral.

Gráfico extraído das Ref. 4-7

População Geral

Gráfico adaptado a partir dos dados do National Cancer Institute: PDQ® Genetics of Breast and Gynecologic Cancers. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última modificação 04/03/2015.

Portadores de mutações no BRCA1

Portadores de mutações no BRCA2

Câncer de ovário

1,4%

39%

11-17%

Câncer de mama

12%

55-65%

45-47%

DNA (Ácido desoxirribonucleico): É a molécula portadora da informação genética que possibilita sua transmissão de uma geração à seguinte. Está formada, entre outros elementos, por uma cadeia de nucleotídeos ou pares de bases cuja sucessão ordenada forma a sequência de DNA.

DELEÇÃO: Alteração genética que consiste na perda de um fragmento de DNA. Seu tamanho é variável, podendo-se perder apenas uma pequena parte de um gene ou afetar a um ou mais genes.

DUPLICAÇÃO: Alteração genética que consiste no ganho de um fragmento de DNA. Seu tamanho é variável, podendo-se ganhar apenas uma pequena parte de um gene ou afetar a um ou mais genes.

GENE: Um gene é a menor unidade de informação de nossas células. Consiste num segmento de DNA que codifica uma proteína específica ou um segmento de uma proteína (ou uma molécula de RNA) com determinadas características ou funções.

1. Easton DF. Breast Cancer Research 1999; 1(1):14–17.

2. Campeau PM, et al . Human Genetics 2008; 124(1):31–42.

3. Walsh T, et al. JAMA 2006; 295(12):1379–1388.

4. Pal T, et al Cancer 2005; 104(12):2807–16.

5. Antoniou A, et al. American Journal of Human Genetics 2003; 72(5):1117–1130.

6. Chen S, et al. Journal of Clinical Oncology 2007; 25(11):1329–1333.

7. Howlader N, et al. (eds.). (2013) SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Retrieved June 24, 2013.

8. Brose MS, et al . Journal of the National Cancer Institute 2002; 94(18):1365–1372.

9. Finch A, et al. JAMA 2006; 296(2):185–192.

10. Tai YC, et al. Journal of the National Cancer Institute 2007; 99(23):1811–1814.

11. Levy-Lahad E, et al . British Journal of Cancer 2007; 96(1):11–15.

12. Ferrone CR, et al. Journal of Clinical Oncology 2009; 27(3):433–438.

GLOSSÁRIO DE TERMOS GENÉTICOSBIBLIOGRAFIA CIENTÍFICA

GRANDES REORDENAMENTOS: Perdas ou ganhos de fragmentos de um gene, o que causa uma perda ou alteração da função deste gene.

MICROARRAY de CGH: Plataforma sobre a qual é realizada a técnica de hibridação genômica comparada. Esta tecnologia é utilizada para identificar, em uma amostra, a presença de perdas e/ou ganhos de fragmentos de DNA. A detecção é realizada após a comparação do DNA marcado com fluorescência de uma amostra problema com uma amostra normal.

MUTAÇÃO: Qualquer alteração da sequência normal de um gene pode ser patogênica ou não patogênica.

PORTADORES: Indivíduos que apresentam uma mutação de um gene. Clinicamente, podem não estar afetados por esta alteração genética.

PROTEÍNA: São moléculas formadas por aminoácidos que desempenham um papel fundamental para a vida. São

imprescindíveis para o crescimento do organismo e realizam uma enorme quantidade de funções diferentes, entre as quais está controlar a integridade do DNA.

SEQUENCIAMENTO MASSIVO: Leitura feita em paralelo da sequência de nucleotídeos de centenas ou milhares de fragmentos de DNA.

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