Acta Reumatológica Portuguesa · Helena Canhão,João Eurico Fonseca,Mário Viana Queiroz Neste trabalho foram identificados factores de risco para osteoporose (OP) em grupos populacionais

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Acta

Reumatológica

Portuguesa

Vol 31 • Nº 4Outubro/Dezembro 2006

Acta Reumatológica

Portuguesa

C O N S E L H O E D I T O R I A L

Editor Chefe (Chief Editor)João Eurico Cabral da Fonseca

Editores Associados (Associated Editors)Carlos Ramalheira José Carlos RomeuHelena Canhão Maria José SantosHenrique Barros Paulo NicolaJoaquim Ferreira Teresa CarvalhoJosé António Pereira da Silva

S E C R E T Á R I A E D I T O R I A L

Isabel Labisa

Alfonse Masi (E.U.A.)António Lopes Vaz (Portugal)Auli Toivanen (Finlândia)Dafna Gladman (Canada)David Isenberg (Reino Unido)Eliseo Pascual (Espanha)Graciela Alarcon (E.U.A.)Johannes Bijlsma (Holanda)Jaime C. Branco (Portugal)Francisco Airton da Rocha (Brasil)Gabriel Herrero-Beaumont (Espanha)Gerd Burmester (Alemanha)Hasan Yazici (Turquia)Ian Chikanza (Reino Unido)JCW Edwards (Reino Unido)J. Dequeker (Bélgica)Joachim Kalden (Alemanha)

Joseph Smolen (Áustria)Juan Gomez-Reino (Espanha)Marcos Bosi Ferraz (Brasil)Maria Odete Hilário (Brasil)Mário Viana de Queiroz (Portugal)Maurízio Cutolo (Itália)Maxime Dougados (França)Michele Petri (E.U.A.)Michele Revel (França)Rainer H. Straub (Alemanha)Ralph Schumacher (E.U.A.)Rashid Luqmani (Reino Unido)Patricia Woo (Reino Unido)Piet van Riel (Holanda)Thore Kvien (Noruega)Yrjö Konttinen (Finlândia)

Administração e EdiçãoMedfarma - Edições Médicas, LdaAlameda António Sérgio 22, 4º BEdif. Amadeo de Souza-Cardoso1495-132 Algés

RedacçãoSociedade Portuguesa de ReumatologiaRua D. Estefânia 177, 1º D1000-154 Lisboa

RegistoIsenta de inscrição no I.C.S. nos termos da alínea a) do n.o 1 do artigo 12.0 do Decreto Regulamentar n.o 8/99, de 9 de Junho.

Depósito Legal: 86.955/95

Tiragem: 7.500 exemplares

Preço: 7,50 e

Direcção Comercial e Serviços de PublicidadeMedfarma - Edições Médicas, LdaTel: 214 121 142 – Fax: 214 121 146

Impressão e AcabamentoÓptima Tipográfica, Lda.Casais da Serra • 266-305 Milharado

Produção GráficaRita Correia

PeriodicidadePublicação Trimestral

Proibida a reprodução, mesmo parcial, de artigos e ilustrações, sem prévia autorização da Acta Reumatológica Portuguesa. Exceptua-se a citação ou transcrição de

pequenos excertos desde que se faça menção da fonte.

C O N S E L H O E D I T O R I A L I N T E R N A C I O N A L

Esta edição contém um SUPLEMENTO que não pode ser distribuído separadamente.

Presidente Dr.Augusto Faustino

Vice-Presidente Dr. José Carlos Romeu

Vice-Presidente Prof. Dr. João Eurico Fonseca

Sec. Geral Dr. Luís Maurício Santos

Sec. Geral Adjunto Dr.ª Maria José Santos

Tesoureiro Dr.ª Helena Canhão

Vogal Região Norte Dr.Armando Filipe Brandão

Vogal Região Centro Dr.ª Anabela Barcelos Figueiredo

Vogal Região Sul Dr.ª Ana Assunção Teixeira

Vogal Ilhas Dr. Herberto Jesus

D I R E C Ç Ã O

O R G Ã O S S O C I A I S D A S P R

B I É N I O 2 0 0 6 - 2 0 0 8

Presidente Dr. Domingos Araújo

Secretário Dr.ª Paula Valente de Oliveira

Vogal Dr.ª Ana Cristina Cordeiro

M E S A D A A S S E M B L E I A G E R A L

Presidente Dr.Armando Malcata

Relator Dr.ª Cláudia Margarida Cruz

Vogal Dr.ª Cândida Almeida Silva

A Acta Reumatológica Portuguesa é o órgão oficial da Sociedade Portuguesa de Reumatologia

C O N S E L H O F I S C A L

Dr. Rui André Santos

P R E S I D E N T E E L E I T O

ÓRGÃO OF IC IAL DA SOC IEDADE PORTUGUESA DE REUMATOLOGIA

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Acta Reumatológica Portuguesa

Vol 31 • Nº4 Outubro/Dezembro 2006

S U M Á R I O / C O N T E N T S

E D I T O R I A L

Acta Reumatológica Portuguesa: novos horizontes 289Acta Reumatológica Portuguesa: new horizonsJoão Eurico Fonseca, Maria José Santos

A R T I G O S D E R E V I S Ã O / R E V I E W S

Anexina-1: 2º mensageiro das acções anti-inflamatórias dos glucocorticóides 293Annexin-1: 2nd messanger of the anti-inflammatory actions of glucocorticóidesMargarida Castro-CaldasNeste trabalho é efectuada uma revisão dos mecanismos celulares e moleculares envolvidos na síntese esecreção da anexina-1 em vários tipos de células, em resposta à exposição a glucocorticóides. São discu-tidas potenciais aplicações terapêuticas deste novo conceito.

Manifestações Reumáticas e Neoplasia 305Rheumatic manifestations and neoplasmsGorete Jesus,Anabela Barcelos, Clarinda Neves, Jorge CrespoNeste artigo são revistas as manifestações reumáticas mais frequentemente associadas a neoplasias, as ca-racterísticas que devem fazer suspeitar da existência de neoplasia oculta, o seu valor diagnóstico precocee as implicações prognósticas nesta entidade nosológica.

A R T I G O S O R I G I N A I S / O R I G I N A L PA P E R S

Ceruloplasmina linfocitária e Doença de Behçet 323Lymphocyte ceruloplasmin and Behçet’s disease Rita Oliveira, João Banha, Fátima Martins, Dina Pereira, Filipe Barcelos,Ana Teixeira, José Vaz Patto, Luciana CostaOs resultados deste estudo sugerem que a terapêutica com azatioprina induz um decréscimo da cerulo-plasmina na superfície dos linfócitos CD3-CD56+ nos doentes com Doença de Behçet.

Avaliação de hábitos alimentares e estilos de vida numa população 331portuguesa – factores de risco e de protecção para a osteoporoseEating habits and life styles in a Portuguese population – protective and risk factors for osteoporosisHelena Canhão, João Eurico Fonseca, Mário Viana QueirozNeste trabalho foram identificados factores de risco para osteoporose (OP) em grupos populacionais sus-ceptíveis de desenvolver OP. Estes resultados são relevantes para campanhas de prevenção da doença quedeverão promover o aporte de cálcio, a prática de exercício e o combate ao consumo de tabaco.

ÓRGÃO OF IC IAL DA SOC IEDADE PORTUGUESA DE REUMATOLOGIA

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Acta Reumatológica Portuguesa

Vol 31 • Nº4 Outubro/Dezembro 2006

S U M Á R I O / C O N T E N T S

C A S O S C L Í N I C O S / C L I N I C A L C A S E S

Acidente Vascular Cerebral Isquémico como apresentação dramática 341de Endocardite Infecciosa: a importância da história clínica Stroke as the dramatic presentation of infectious endocarditis:the importance of the clinical historyAna Filipa Mourão, Isménia Oliveira, Manuel Nisa Pinheiro, José Pimenta da Graça.Os autores descrevem um caso clínico de endocardite infecciosa subaguda que foi diagnosticado quandosurgiu afasia e hemiplegia de instalação súbita. Este quadro agudo foi precedido durante 4 meses por sin-tomas interpretados e tratados como polimialgia reumática.

I M A G E N S E M R E U M AT O L O G I A / I M A G E S I N R H E U M AT O L O G Y

Síndrome Unha-Patela 357Nail patella syndrome Maria João Saavedra,Armando Malcata

Enteropatia erosiva em doente com poliartrite 349Erosive enteropathy in a patient with a polyarthritisMónica Bogas, Maria do Carmo Afonso, Domingos AraújoOs autores apresentam um caso paradigmático das dificuldades que podem surgir na avaliação de uma ane-mia associada a doença reumática inflamatória e discutem alguns aspectos da toxicidade dos anti-infla-matórios a nível intestinal.

N O R M A S D E P U B L I C A Ç Ã O / I N S T R U C T I O N S T O A U T H O R S 361

A G E N D A 360

ÓRGÃO OF IC IAL DA SOC IEDADE PORTUGUESA DE REUMATOLOGIA - ACTA REUM PORT. 2006;31:289-90

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E D I T O R I A L

A C T A R E U M AT O L Ó G I C A P O R T U G U E S A : N O V O S H O R I Z O N T E S

João Eurico Fonseca,* Maria José Santos**

Durante os anos 60 o Institute for Scientific Infor-mation (ISI), actualmente designado por ThomsonScientific, criou o conceito de factor de impacto(FI) de uma publicação científica, como forma deavaliar a repercussão que os artigos publicados emdeterminada revista tinham sobre a comunidadecientífica. O interesse crescente do FI levou à cria-ção do Science Citation Index (SCI) e mais tarde, apartir de 1975, à publicação do Journal Citation Re-ports (SCI).1

O FI é uma medida do impacto dos conteúdosde uma revista no contexto das publicações cien-tíficas. O seu cálculo é realizado a partir de pelomenos 2 anos de indexação numa base de dados daThomson Scientific (ou ISI, como por vezes conti-nua a ser referida). Este período é necessário parapermitir quantificar o número de citações, em de-terminado ano, noutras publicações presentes nes-sa base de dados, de artigos publicados nos doisanos precedentes na revista em avaliação. Este nú-mero de citações é depois dividido pelo número deartigos publicados na revista em avaliação duran-te o mesmo período de tempo. Por exemplo, o FIde uma revista em 2007 é igual ao número de cita-ções em 2007 de artigos publicados em 2005 e 2006,a dividir pelo número de artigos publicados em2005 e 2006.2

A importância do FI de uma revista cresceu mui-to na última década ao ponto de constituir um cri-tério major na avaliação dos curricula vitae acadé-micos, na avaliação dos centros de investigação ena selecção dos Centres of Excellency in Rheumato-logy da European League Against Rheumatism (EU-LAR). Claro que o FI tem limitações e pode ser ar-tificialmente inflacionado. Os dois exemplos clás-sicos da potencial desvirtuação do FI são a existên-cia de muitos artigos de revisão na publicação e aauto-referenciação (ou seja os artigos publicadosreferenciarem sistematicamente artigos previa-mente publicados nessa mesma revista). A Thom-

son Scientific/ISI mantem uma vigilância sobre es-tes problemas revendo, particularmente, os casosem que a auto-referenciação excede os 20% do FI.

O FI não é calculado sobre todos as revistas exis-tentes, nem sequer sobre todas as revistas indexa-das no Pubmed/Medline. A Thomson Scientific/ISItem seleccionadas para a sua base de dados 8.700publicações sobre as quais emite anualmente o FI.Todos os anos são avaliadas cerca de 2.000 candi-daturas de revistas (3 números consecutivos decada revista) que pretendem ser incluídas na basede dados e apenas cerca de 10% são seleccionadas.Os critérios que orientam essa selecção são a qua-lidade formal e de conteúdo da revista e a represen-tatividade internacional dos autores. Do ponto devista formal é exigido que a revista respeite a perio-dicidade de publicação, cumpra as convenções edi-toriais internacionais, tenha títulos informativos,resumos com conteúdo claro, referências correctase endereço de correspondência dos autores. Não énecessário que a língua Inglesa seja a única utiliza-da na revista, mas deverão existir títulos, palavras--chave e resumos em Inglês. São valorizadas as pu-blicações que cubram nichos especializados do co-nhecimento ou que assegurem uma representati-vidade geográfica. A avaliação inclui ainda opassado de publicações dos autores e do corpo edi-torial.3

Devido ao apertado filtro de selecção de revistaspara esta base de dados não existe nenhuma revis-ta médica portuguesa com FI atribuído. A Acta Reu-matológica Portuguesa (ARP) cumpre todos os as-pectos formais para se candidatar ao processo deselecção da Thomson Scientific/ISI. No entanto, oseu conteúdo sobrepõe-se a várias revistas da áreada Reumatologia que publicam a um nível clara-mente de excelência. Será a qualidade suficientepara se justificar ouvir mais uma voz no panoramada Reumatologia? Será a representatividade geo-gráfica, num contexto alargado, explorando as re-lações preferenciais Ibero-americanas, um factorrelevante na decisão? Será que, se eventualmenteseleccionada, a ARP viverá tolhida por um FI con-

*Editor-chefe da Acta Reumatológica Portuguesa 2005-2006**Editora-chefe da Acta Reumatológica Portuguesa 2007-2008


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frangedor? Para sabermos estas respostas teremosque continuar a dotar a ARP de ferramentas que afaçam continuar a crescer em qualidade e repre-sentatividade. Se for seleccionada será sem dúvi-da extraordinário e se, nesse contexto, ficarmoscom um FI muito baixo só teremos que trabalharpara o melhorar. Se não for seleccionada, será umóptimo pretexto para nos continuarmos a esforçare equacionarmos novas estratégias para a ARP. Jáassumimos esses riscos e já lançamos de novo osdados.

Referências1. SCI® Journal Citation Reports®: a bibliometric ana-

lysis of science journals in the ISI® database. Phila-delphia: Institute for Scientific Information, Inc.®,1993.

2. http://scientific.thomson.com/free/essays/journal-citationreports/impactfactor/

3. http://scientific.thomson.com/free/essays/selectio-nofmaterial/journalselection/

Endereço para correspondênciaSociedade Portuguesa de ReumatologiaRua D. Estefânia 177, 1º D1000-154 LisboaE-mail: [email protected]

27th European Workshop for Rheumatology Research

Itália, Florença22-24 de Fevereiro de 2007

2007 EULAR Congress

Espanha, Barcelona13-16 de Junho de 2007

Limite de Envio de Resumos:31 de Janeiro de 2007

American College of Rheumatology 71th Annual Scientific Meeting

EUA, Boston6-11 de Novembro de 2007

Limite Previsível de Envio de Resumos:início Maio de 2007

ANEXINA-1: 2o MENSAGEIRO

DAS ACÇÕES ANTI-INFLAMATÓRIAS

DOS GLUCOCORTICÓIDES

Margarida Castro-Caldas

Secção Autónoma de Biotecnologia, Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa; Unidade de Biologia Molecular e Biopatologia Experimental, Centro de Patogénese Molecular da Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa


294

R E S U M O

As hormonas glucocorticóides possuem importantes propriedades anti-inflamatórias, sendo utilizadasna clínica como terapêutica de uma série de patologias de carácter inflamatório e auto-imune. Um dosmecanismos mais bem estudados através do qual os glucocorticóides exercem grande parte das acçõesimunossupressoras envolve a indução da síntese e secreção da proteína mediadora e efectora anti-inflama-tória anexina 1 (ANXA1). Neste trabalho efectuamos uma revisão dos mecanismos celulares e molecularesenvolvidos na síntese e secreção da ANXA1 em vários tipos de células, em resposta à exposição a gluco-corticóides.

A ANXA1 foi originalmente identificada como uma proteína inibidora da actividade da enzima fosfoli-pase A2. Rapidamente, muitas outras funções foram atribuídas à ANXA1, sendo as mais relevantes di-rectamente envolvidas na modulação da resposta inflamatória. Os resultados apresentados nesta pesqui-sa abrem novas perspectivas no sentido da execução de estudos farmacológicos que permitam a identi-ficação da participação da ANXA1 em doenças de caracter inflamatório, designadamente a artrite reuma-tóide.

Palavras-Chave: Anexina-1; Glucocorticóides; Resposta Inflamatória; Artrite Reumatóide.

A B S T R A C T

Glucocorticoids have important immunosupressive properties, being used as anti-inflammatory thera-peutic agents in a wide range of inflammatory and auto-immune pathologies. One of the best studied me-chanisms by which glucocorticoids exert most of their anti-inflammatory actions involves the inductionof the synthesis and the secretion of the mediator and effector protein annexin 1 (ANXA1). Here we reviewthe molecular and cellular pathways involved on the glucocorticoid-induced synthesis and secretion ofANXA1 in a variety of cell types.

Since its discovery as an anti-phospholipase A2 protein, ANXA1 has come a long way to encompass awide range of cellular effects, the most relevant ones being those that directly modulate the inflammatoryresponse. The results presented in this review open the way to further pharmacological studies which willallow the identification of the role of ANXA1 in inflamatory pathologies, namely rheumatoid arthritis.

Key-Words: Annexin 1; Glucocorticoids; Inflammatory Response; Rheumatoid Arthritis.


295

A R T I G O D E R E V I S Ã O

A N E X I N A - 1 : 2 O M E N S A G E I R O D A S A C Ç Õ E S

A N T I - I N F L A M AT Ó R I A S D O S G L U C O C O R T I C Ó I D E S

Margarida Castro-Caldas*

Introdução

No desenvolvimento de um processo inflamatório,o mecanismo através do qual o organismo se defen-de contra agentes lesivos e repara o tecido danifi-cado designa-se por resposta inflamatória. Duran-te a resposta inflamatória são activadas um conjun-to de vias anti-inflamatórias que regulam e contro-lam essa resposta. Deste modo, o processo decontrolo da inflamação resulta do balanço entre aactividade das vias pró-inflamatórias e os media-dores anti-inflamatórios que operam no sentido deiniciar, manter e finalmente resolver a reacção in-flamatória.

As hormonas glucocorticóides (GCs) estão di-rectamente envolvidas na resposta inflamatória,actuando através de uma multiplicidade de meca-nismos que envolvem a inibição da actividade e/ouda expressão de mediadores pró-inflamatórios. Amaioria dos efeitos imunossupressores dos GCsocorrem por intermédio de mediadores anti-infla-matórios, cuja síntese é induzida pelos própriosGCs. Entre as proteínas envolvidas nos efeitos dosGCs destaca-se em particular a anexina 1 (ANXA1),uma proteína mediadora endógena da maioria dasacções anti-inflamatórias dos GCs.1-3

Estrutura da anexina 1

A ANXA1 é uma proteína de 37 kDa da superfamí-lia das anexinas, que inicialmente teve várias desig-nações, de acordo com o tipo celular em que estaproteína foi identificada. Assim, as proteínas desig-nadas por macrocortina,4 lipomodulina,4 renocor-tina,5 calpactina II,6 cromobindina IX7 e calcimedi-

na,8 que possuem propriedades físicas, funcionaise biológicas semelhantes entre si, actualmente es-tão todas incluídas na designação de lipocortina 1,ou ANXA1.5,9,10 A designação anexina deriva do ter-mo «anexar» e exprime algumas das funções queestas proteínas exercem. Por exemplo, a ANXA1 fa-cilita as interacções macromoleculares juntandodomínios estruturais distintos através da sua liga-ção a fosfolípidos membranares.11,12

A superfamília das anexinas é constituída, nomínimo, por 13 proteínas relativamente abundan-tes e estruturalmente semelhantes.13-15 Estas proteí-nas têm em comum a capacidade de ligação a fos-folípidos, um processo que ocorre de uma formadependente de Ca2+.16,17 Contudo, apesar das seme-lhanças estruturais, as anexinas variam entre si re-lativamente a, pelo menos, duas propriedades: aconcentração de Ca2+ necessária para a ligação aosfosfolípidos e a afinidade para os diferentes tiposde fosfolípidos.18 Portanto, os diversos tipos de ane-xinas diferem também relativamente à sua locali-zação celular e à função biológica que desempe-nham.

Estruturalmente, as anexinas são constituídaspor uma cauda, na proximidade da extremidadeamina, que apresenta características variáveis deacordo com o tipo de proteína, e por uma regiãocom maior grau de conservação entre os membrosda família das anexinas, na proximidade da extre-midade carboxílica19 (Figura 1). Esta última regiãocontém quatro a oito repetições de uma sequência

*Secção Autónoma de Biotecnologia, Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa; Unidade de BiologiaMolecular e Biopatologia Experimental, Centro de PatogéneseMolecular da Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa.Bolsa que contribuiu para parte da realização do trabalho:atribuída pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia(SFRH/BPD/14600/2003)

AbreviaturasANXA1 – anexina-1; AR – artrite reumatóide; CRE – ele-mento de resposta para o AMPc;CREB – proteínas com afini-dade para o elemento de resposta para o AMPc; Dex – de-xametasona;GC – glucocorticóide;GR – receptor de gluco-corticóide; GRE – elemento de resposta para glucocorticói-des; IL – interleucina; iNOS – isoforma indutível da sintase domonóxido de azoto; NFIL-6 – proteínas com afinidade parao elemento de resposta para a IL-6; PLA2 – fosfolipase A2.


296

e linfócitos.32

Embora a ANXA1 seja considerada uma proteí-na cuja síntese induzida depende maioritariamen-te de GCs, em alguns modelos celulares foi de-monstrado que outros factores, além dos GCs, po-dem ser responsáveis pela indução da síntese deANXA1.

A transcrição do gene que codifica a ANXA1 é re-gulada por dois sistemas: o constitutivo e o indu-tível.24 A região de regulação constitutiva é impor-tante para iniciar o processo de transcrição e paraa manutenção da expressão basal, ou constitutiva,da ANXA1. In vitro, a expressão constitutiva daANXA1 pode ser activada continuamente por fac-tores presentes no soro.24

O sistema de regulação indutível é bastantemais complexo. Estudos da região promotora dogene da ANXA1 indicam que este gene contém doiselementos de resposta para GCs («GC responsiveelement», GRE), o que poderá explicar, pelo menosem parte, o aumento da síntese de ANXA1 em res-posta a GCs.24,33,34 Efectivamente, vários trabalhosdemonstram que a síntese de ANXA1, induzida pe-los GCs, é mediada por mecanismos que depen-dem da ligação do complexo GC-Receptor de GC(GR) ao DNA, com consequente aumento da trans-crição do gene que codifica a ANXA1.23,33,35,36 No en-tanto, o envolvimento dos GREs presentes no pro-motor do gene que codifica a ANXA1 na síntese deANXA1 induzida por GCs, é ainda discutível. Porexemplo, em modelos in vitro utilizando as célu-las A431 e JEG3, não se verificou a ligação do com-plexo GC-GR ao GRE,34,37 enquanto que nas célu-las A549 a delecção da região contendo os GREsnão alterou a resposta aos GCs.24 Estas observa-

ANEXINA-1 E A RESPOSTA INFLAMATÓRIA

de cerca de 70 aminoácidos, que constitui a estru-tura primária comum de ligação ao Ca2+, a fosfolí-pidos e também ao ATP.16 A região próxima da ex-tremidade amina apresenta grande diversidade en-tre os vários elementos desta família de proteínase contém os locais para a fosforilação, glicosilação,acção de peptidases e clivagem proteolítica selec-tiva.19-21 Este domínio consiste, portanto, na regiãoreguladora da proteína, pois nele reside a especifi-cidade das várias anexinas nas células.

A concentração intracelular de ANXA1 varia sig-nificativamente consoante o tipo de célula, cons-tituindo normalmente 0,5% a 2% do total das pro-teínas da célula.16,22-24 No entanto, o conteúdo intra-celular de ANXA1 é particularmente abundante,podendo atingir cerca de 4% das proteínas solú-veis totais, nas células directamente envolvidas naresposta inflamatória, tais como os monócitos, osmacrófagos e os neutrófilos do sangue periféri-co.25,26

Expressão da anexina 1

A expressão da ANXA1, induzida por GCs endóge-nos tem sido estudada em diversos sistemas celu-lares in vivo e in vitro. Parecem ser particularmen-te sensíveis ao efeito dos GCs as células da micro-glia,27 as células do sistema neuroendócrino28 eprincipalmente os leucócitos do sangue periféricohumano.25,26 À semelhança dos GCs endógenos, osGCs exógenos, nomeadamente a dexametasona(Dex), também induzem a expressão de ANXA1(RNAm e proteína) em muitos tipos de células, taiscomo neutrófilos,29,30 monócitos,23,26 macrófagos25,31

Domínio de fosforilação, glicosilação e

clivagem proteolíticaDomínio de ligação a Ca2+,

fosfolípidos e ATP

NH2

COOH

Figura 1. Representação esquemática da estrutura da ANXA1.A região da extremidade amina, contendo os locais de fos-forilação, glicosilação e clivagem proteolítica, constitui a região reguladora da ANXA1.A região próxima da extremidade car-boxílica contém quatro repetições de uma sequência de cerca de 70 aminoácidos, onde se encontram os locais de ligação aCa2+, fosfolípidos e ATP, e constitui a região conservada das proteínas da superfamília das anexinas. (Adaptado de 18).


297

ções levaram alguns autores a sugerir que os GREspresentes no gene que codifica a ANXA1 são não--funcionais.

Em conjunto, estas observações indicam que, seem alguns casos o aumento da síntese de ANXA1,em resposta aos GCs, se processa por mecanismosmediados pela ligação do complexo GC-GR aGREs, noutros casos, a regulação da transcrição dogene da ANXA1 pelos GCs terá de envolver meca-nismos moleculares alternativos. Efectivamente,foi demonstrado que o gene que codifica a ANXA1contém no seu promotor outras regiões regulado-ras, para além dos GREs. Por exemplo, o gene daANXA1 contém um elemento de resposta para oAMPc («cAMP responsive element», CRE) para oqual tem afinidade uma família de proteínas quefunciona como factor de transcrição («cAMP res-ponsive element-binding protein», CREB),34 e ou-tra região regulada pelo factor de transcrição comafinidade para o elemento de resposta para a IL-6(«nuclear factor-IL-6», NFIL-6).24 Em concordânciacom estas observações, verificou-se que os GCspodem induzir o aumento da síntese da ANXA1por mecanismos envolvendo uma interferência,directa ou indirecta, com a actividade dos factoresde transcrição CREB e NFIL-6.24,34,38

Deste modo, os mecanismos envolvidos na in-dução da síntese de ANXA1 pelos GCs são comple-xos. Aparentemente, em alguns tipos de células,esses mecanismos são regulados pela ligação docomplexo GC-GR aos GREs presentes na regiãopromotora do gene da ANXA1. Em alternativa, osGCs podem activar, directa ou indirectamente, ou-tros factores de transcrição, designadamente oCREB e o NFIL-6, que regulam, eles próprios, a ex-pressão do gene da ANXA1.

Secreção da anexina 1

O processo de exportação celular da ANXA1, emresposta a GCs, também designado por externali-zação ou secreção, é relativamente rápido, e é nor-malmente seguido pela síntese de novo da proteí-na, o que permite manter os níveis basais do con-teúdo intracelular de ANXA1.2,39,40 No entanto, napresença continuada de GCs ocorrem os proces-sos de secreção e de síntese da ANXA1 em parale-lo e, consequentemente, uma parte da ANXA1 sin-tetizada de novo é exportada para o espaço extra-celular.41

O mecanismo pelo qual a ANXA1 é segregada,

em resposta aos GCs, ainda não foi totalmente es-clarecido. A ANXA1, ao contrário da maioria dasproteínas segregadas, não possui a sequência sinalhidrofóbica, constituída por 13 a 30 aminoácidos,e responsável pelo direccionamento das proteínaspara o retículo endoplasmático.42 Além disso, al-guns estudos demonstraram que a inibição da viaclássica de secreção de proteínas, com inibidoresfarmacológicos específicos, não impediu a secre-ção da ANXA1.40,42,43 Desta forma, pensa-se que sejaimprovável que a ANXA1 entre no sistema retícu-lo endoplasmático-aparelho de Golgi para ser li-bertada pela via clássica de secreção vesicular.

Várias vias alternativas à via clássica de secreçãode proteínas foram propostas para explicar a secre-ção da ANXA1 com base nos resultados obtidosem diferentes modelos celulares.2,40,43 No entanto,apesar das vias alternativas propostas terem sidoidentificadas e caracterizadas, ainda não existe umconsenso, uma vez que parece haver grande varia-bilidade na via intracelular de secreção utilizadapela ANXA1. Esta variabilidade não permitiu quese identificasse ainda o mecanismo geral utilizadopela ANXA1 no decorrer do seu processo de exter-nalização.

Está, no entanto, bem definido que a secreçãoda ANXA1 constitui um passo fundamental para odesempenho da sua acção anti-inflamatória, poispermite que a proteína se ligue, de forma autócri-na ou parácrina, a receptores específicos localiza-dos na face externa da membrana plasmática dascélulas alvo.2,28,41

A expressão de receptores específicos para aANXA1 é particularmente abundante na membra-na plasmática de macrófagos,36 monócitos e neu-trófilos.14,36,41,44

Desta forma, embora a ANXA1 seja fundamen-talmente uma proteína reguladora de processosintracelulares, a capacidade das células para se-gregarem a proteína para o meio extracelular, fazcom que a ANXA1 extracelular desempenhe tam-bém importantes funções biológicas. De facto, nu-merosos estudos mostram que algumas das acçõesanti-inflamatórias dos GCs se desencadeiamquando a ANXA1 se encontra ligada a receptoresmembranares, o que ocorre após a proteína tersido libertada em resposta aos GCs.1,42,45 A impor-tância da ligação ANXA1-receptor como uma eta-pa crítica e fundamental para a concretização degrande parte das acções biológicas da ANXA1 é de-monstrada pelas seguintes evidências: i) a admi-nistração de anticorpos específicos anti-ANXA1,

MARGARIDA CASTRO-CALDAS


298

para os quais a membrana plasmática é imper-meável, resultou na inibição de alguns dos efeitosanti-inflamatórios dos GCs31; ii) a administração deANXA1 inactivada, por alteração da sua conforma-ção tri-dimensional, impediu a actividade biológi-ca da ANXA1 endógena extracelular, uma vez quea proteína inactivada competiu com a proteína en-dógena para a ligação ao receptor46; iii) a adminis-tração de derivados peptídicos com uma extremi-dade amina idêntica à da ANXA1, que também nãopossuem a capacidade de atravessar a membranaplasmática, resultou na activação de funções anti--inflamatórias equivalentes às da ANXA1 endó-gena.42

Funções celulares da anexina 1

A ANXA1 é uma proteína com funções biológicasde carácter fundamentalmente anti-inflamatório.Além disso, uma vez que os GCs induzem a sínte-

se e secreção da ANXA1 na maioria das células,esta proteína é considerada a principal mediado-ra, ou efectora, das acções anti-inflamatórias dashormonas GCs endógenas e dos GCs exógenos,particularmente a Dex.

Inicialmente, a ANXA1 foi descrita como a pro-teína responsável pela inibição da actividade daenzima fosfolipase A2 (PLA2), após o tratamentodas células com GCs.30,47,48 A inibição da actividadeda PLA2, concretamente da cPLA2 por interacçãoproteína-proteína, constitui um mecanismo anti--inflamatório crucial, pois tem como consequên-cia a inibição da libertação dos mediadores pró-in-flamatórios, prostaglandinas, leucotrienos e fac-tor de agregação plaquetar.19

Posteriormente, numerosos estudos têm vindoa demonstrar que a ANXA1 está envolvida, comoproteína efectora, em muitas outras acções anti--inflamatórias dos GCs (Figura 2). Na resposta in-flamatória, destaca-se o papel da ANXA1 na inibi-ção do processo de transmigração dos leucócitos

polimorfonucleares através da ca-mada de células endoteliais,15,49,50

bem como na inibição da migraçãodestas células para locais de inflama-ção,51 em parte, através de mecanis-mos que envolvem a inibição da mo-lécula de adesão celular, CAM («cel-lular adhesion molecule»).52 Os efei-tos dos GCs na inibição da síntese demediadores inflamatórios, tais comoo TNF-α, a IL-1 e a IL-6, bem comona inibição da expressão das enzi-mas ciclo-oxigenase 2 e isoforma in-dutível da sintase do monóxido deazoto (iNOS) também são mediadospela ANXA1.41,53,54

Além disso, a ANXA1 está tambémenvolvida na estimulação da liberta-ção de IL-10, na activação de recep-tores do peptídeo formilo e de recep-tores de lipoxina A4, na indução daapoptose de células inflamatóriasbem como na remoção de células ecorpos apoptóticos.55

Relevância clínica da anexina 1

A artrite reumatóide (AR) é a doençamais bem estudada, no que respeitaao potencial envolvimento da AN-


A: Situação basal

B: Inflamação

C: Resolução da inflamação

Pouca ANXA1 nasuperfície das

células

Equilíbrio: ausência detransmigração e migração

celular

Migração e acumulação de leucócitos no local

de inflamação

Inibição da migração eacumulação de leucócitos

no local de inflamação

Indução da síntese de:• Moléculas de adesão• Citoquinas• Quimioquinas

Inibição da síntese de:• Moléculas de adesão• Citoquinas• Quimioquinas

Resposta do eixo neuro-endócrino

Aumento da concentração plasmática de cortisol

Aumento da síntese e secreção da ANXA1

Aumento da ANXA1 na superfície das células

Figura 2. Representação esquemática de um modelo de regulação da res-posta inflamatória envolvendo a ANXA1. ( Adaptado de 44 e 51).


299

XA1 na modulação de condições fisiológicas hu-manas. Por exemplo, ensaios em modelos animaisde artrite experimental demonstraram que a se-quência peptídica da extremidade amina daANXA1 mimetizou as acções anti-inflamatóriasdos GCs,56,57 e que, por outro lado, anticorpos anti--ANXA1 exacerbaram a doença.41,45,58 Adicional-mente, nos modelos referidos, a ANXA1 mostrou--se essencial e necessária para o efeito anti-infla-matório da Dex, uma vez que a neutralização daANXA1 inibiu os efeitos deste GC sintético.41,56,57

No entanto, a hipótese de que a ANXA1 medeiaas acções anti-inflamatórias dos GCs na AR surgiuapós a detecção da proteína e dos seus receptoresem sinoviócitos e em leucócitos de doentes comAR.59-61 Nestas células de doentes com AR verifi-cou-se uma diminuição muito significativa da ex-pressão da ANXA1 a nível do RNAm e da proteína,bem como a depleção de um número significativode receptores para ANXA1, relativamente aos va-lores encontrados em indivíduos controlo.26,57,62 Es-tas observações, em conjunto com resultados deestudos em que foram identificados auto-anticor-pos anti-ANXA1 em doentes com AR resistente aGCs26,58 vieram revelar um papel preponderante daANXA1 no desenvolvimento da AR. Apesar dos me-canismos subjacentes ao papel da ANXA1 no de-senvolvimento da AR serem ainda em parte desco-nhecidos, os dados da literatura disponíveis até àdata indicam que a ANXA1 funciona como um im-portante mensageiro secundário dos GCs cuja fun-ção biológica se encontra largamente alterada nes-te tipo de patologia. Além disso, resultados obtidosa partir de estudos in vitro realizados pelo nossogrupo mostraram, pela primeira vez, que a hor-mona sexual feminina 17β-Estradiol em concen-trações supra-fisiológicas, tais como as encontra-das na gravidez, induz eficazmente a secreção e asíntese de novo da ANXA1.63 Em concentraçõesplasmáticas na ordem micramolar, o 17β-Estradioltem a capacidade de inibir um conjunto de proces-sos inflamatórios, através de efeitos biológicos se-melhantes a alguns efeitos dos GCs que se sabe se-rem mediados pela ANXA113,41,64,65. Assim, os nossosresultados sugerem que, para além de mediar al-guns dos efeitos dos GCs, a ANXA1 poderá tambémin vivo mediar certas acções anti-inflamatórias do17β-Estradiol. Dada a importância assumida pelaANXA1 no desenvolvimento da AR, estes dados po-derão, em parte, explicar as flutuações da sintoma-tologia da doença de acordo com alterações daconcentração hormonal.65-67

A eficácia dos efeitos anti-inflamatórios e imu-nossupressores dos GCs no tratamento de patolo-gias, tais como a AR, sugere que um avanço signi-ficativo, nos próximos anos, seria o desenvolvi-mento de moléculas mais selectivas que as actuais,com menor toxicidade associada a efeitos pleiotró-picos secundários. Assim, o desenvolvimento denovos GCs que exerçam menos efeitos secundáriosdepende directamente de um esclarecimento maisaprofundado do mecanismo molecular de acçãodos GCs e dos factores associados à resistência aGCs.

A toxicidade associada aos efeitos secundáriosdos GCs aparentemente envolve mecanismos mo-leculares distintos dos que estão implicados nosefeitos imunomoduladores. Provavelmente, oprincipal mecanismo através do qual os GCs exer-cem as suas acções anti-inflamatórias envolve ainibição da expressão génica (transrepressão). Poroutro lado, a transactivação induzida pelos GCspoderá mediar os efeitos secundários indesejadosdestas moléculas.68,69 No entanto, há que salientarque esta dicotomia não é linear, uma vez que a ex-pressão da ANXA1, bem como de outros mediado-res com papel claramente anti-inflamatório, é re-gulada positivamente na presença de GCs. Por estemotivo, apesar dos avanços científicos alcançados,é ainda prematuro sugerir que os efeitos terapêu-ticos e os efeitos secundários dos GCs são media-dos por mecanismos moleculares distintos e queé possível desenhar um ligando que induza apenasos efeitos desejados. Assim a aposta está no de-senvolvimento de ligandos sintéticos que activemmaioritariamente as vias imunomoduladoras. Taisfármacos deverão mimetizar os efeitos benéficosdos GCs naturais minimizando os efeitos pleiotró-picos indesejados.

Paralelamente, a resistência a GCs é um proble-ma significativo no tratamento de doenças infla-matórias. Estudos recentes indicam que a resistên-cia à terapêutica com GCs de pacientes com AR po-derá estar correlacionada com elevados níveis deexpressão de GRβ,70 uma menor expressão de GRα70

e/ou um aumento da fosforilação do GR71 e conse-quente inibição da sinalização induzida por GCsendógenos e exógenos. Curiosamente, auto-an-ticorpos anti-ANXA1 ocorrem naturalmente empacientes com doenças inflamatórias crónicas taiscomo a AR, e este fenómeno tem sido considera-do também como um tipo de resistência a GCs.58

Tendo em consideração estes factos, o trata-mento eficaz de doenças inflamatórias como a AR



300

poderá ser assegurado por mediadores a jusante,com eventual diminuição dos efeitos secundáriosindesejados. Neste contexto, a administração deanálogos da ANXA1, bem como a manipulação daexpressão da ANXA1, poder-se-ão revelar impor-tantes estratégias no tratamento da AR, bem comode outras doenças inflamatórias. A importância daANXA1 como mediadora dos GCs em doenças in-flamatórias é corroborada por ensaios in vivo quedemonstraram que a adição de ANXA1 exógenaexerce efeitos antipiréticos, anti-isquémicos e ini-be a migração de células do sangue periférico e aexpressão da iNOS.72 Além disso, tendo em consi-deração que parte do tratamento de doenças infla-matórias envolve a inibição das vias da lipoxigena-se e cicloxigenase, estudos efectuados in vitro in-dicam que a adição de ANXA1 exógena inibe efi-cazmente a actividade da PLA2, possuindo por si sóuma potente actividade anti-inflamatória.73 Final-mente, murganhos de uma linhagem com deleçãodo gene da ANXA1 (ANXA1-/-), que consequente-mente não expressam a ANXA1 endógena, apre-sentam elevados níveis basais de actividade daPLA2, uma resposta inflamatória exacerbada e re-sistência parcial aos efeitos anti-inflamatórios dosGCs.74

Apesar de nestes estudos in vivo referenciadosnão terem sido referidos efeitos secundários asso-ciados à aplicação de ANXA1 exógena, é ainda ne-cessário identificar parte das vias de sinalizaçãointracelular envolvidas na inflamação e na respos-ta inflamatória exercida pela ANXA1, de modo a ga-rantir a diminuição dos efeitos indesejáveis asso-ciados à terapêutica com GCs.

AgradecimentosEste trabalho foi parcialmente financiado pela Fundaçãopara a Ciência e Tecnologia (SFRH/ /BPD/14600/2003).

Endereço para correspondência:Secção Autónoma de Biotecnologia, Faculdade de Ciên-cias e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa;Unidade de Biologia Molecular e Biopatologia Experi-mental, Centro de Patogénese Molecular da Faculdadede Farmácia, Universidade de LisboaAv. Prof. Gama Pinto1649-003 LisboaTelefone: 21 7946496 – Fax: 21 7946491E-mail: [email protected]

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MANIFESTAÇÕES

REUMÁTICAS E NEOPLASIAS

Gorete Jesus,

Anabela Barcelos,

Clarinda Neves,

Jorge Crespo

Serviço de Medicina Interna,Unidade de Reumatologia,

Hospital Infante D. Pedro – EPE,Aveiro


306

R E S U M O

A associação de manifestações reumáticas com neoplasias é hoje uma evidência, nomeadamente para al-gumas síndromes que revelam forte ligação com malignidade como a dermatomiosite e a polimiosite, aosteoartropatia hipertrófica e a síndrome de Eaton – Lambert. É por vezes muito difícil identificar as si-tuações neoplásicas subjacentes se não se pensar nelas, pois os quadros paraneoplásicos reumatismaismimetizam as condições idiopáticas. Por outro lado, as doenças reumáticas podem, no decorrer da suaevolução, transformar-se em condições malignas, consequência da sua fisiopatologia ou do resultado daterapêutica utilizada no seu controlo. Os mecanismos pelos quais a neoplasia pode induzir sintomas reu-máticos incluem a invasão directa do sistema musculoesquelético pelo tumor, a reacção sinovial ou dostecidos moles justa-articulares a tumores ósseos, gota secundária e manifestações paraneoplásicas.

Sendo as neoplasias motivo importante de internamento nos Serviços de Medicina Interna e as mani-festações reumáticas motivo frequente de envio à consulta de Medicina Interna e de Reumatologia, o objec-tivo do presente trabalho é efectuar uma revisão da literatura quanto às manifestações mais frequente-mente associadas às neoplasias, às características que devem fazer suspeitar da existência de neoplasiaoculta, ao seu valor diagnóstico precoce e às implicações prognósticas nesta entidade nosológica com in-cidência crescente na sociedade industrializada.

Palavras-Chave: Manifestações Reumáticas; Neoplasia; Paraneoplásico.

A B S T R A C T

Links between rheumatic manifestations and neoplasms are today an evidence. Certain syndromes haveepidemiologic studies confirming strong association with malignancy, such as dermatomyositis andpolymyositis, hyperthrophic osteoarthropathy and Lambert – Eaton myasthenic syndrome. These disor-ders may mimic idiopathic conditions, difficulting diagnosis. Besides that, longstanding rheumatic syndro-mes may, in their course, behave like premalignant conditions, as a result of their pathophysiology or drugsused in their treatment. The mechanisms whereby the neoplasm leads to rheumatic symptoms are: directinvasion of the musculoskeletal system, synovial reaction of justa-articular bony or capsular carcinoma-tous, secondary gout and paraneoplastic manifestations.

Neoplasms constitute an important admission cause in Internal Medicine wards and rheumatic mani-festations are common causes of Internal Medicine and Rheumatology appointments. The objective ofthe present work is to review the literature concerning rheumatic syndromes more frequently associatedwith malignancy, characterizing features that may suggest the presence of a hidden neoplasm as well asthe potential diagnostic and prognostic value of their presence in malignant diseases.

Key-Words : Rheumatic Manifestations; Neoplasm; Paraneoplastic.


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A R T I G O D E R E V I S Ã O

M A N I F E S T A Ç Õ E S R E U M ÁT I C A S E N E O P L A S I A S

Gorete Jesus,* Anabela Barcelos,**

Clarinda Neves,* Jorge Crespo***

Introdução

A associação de síndromes reumatismais comdoenças neoplásicas tem sido convincentementeestabelecida,1-3 e inclui uma vasta variedade de con-dições que podem em tudo mimetizar as doençasreumáticas. No entanto, não se recomenda umaprocura exaustiva de neoplasia oculta para todas assíndromes reumatismais, a não ser que se revistamde determinadas características clínicas e labora-toriais sugestivas de malignidade.1

A classificação das manifestações reumáticas de-pendentes de neoplasia inclui: a) invasão óssea earticular pelas células tumorais; b) reacção sinovi-al à presença de células neoplásicas nos tecidosjusta - articulares; c) gota secundária e d) síndro-mes paraneoplásicas. Estas últimas, englobam umespectro muito variado com predomínio de envol-vimento articular (osteoartropatia hipertrófica, po-liartrite carcinomatosa) muscular (dermatomiosi-te e polimiosite), cutâneo (esclerodermia, panicu-lite e fasceíte), vascular (vasculite leucocitoclásti-ca) e um grupo de outras manifestações que nãopodem ser incluídas em nenhum dos grupos ante-riores, como a algoneurodistrofia, a osteomalácia,a síndrome antifosfolipídica, a crioglobulinémia ea Síndrome de Sjögren (Quadro I).

As manifestações paraneoplásicas estão presen-tes em 10% dos doentes na altura do diagnóstico daneoplasia e mais de 50% desenvolvem síndromesparaneoplásicas no decurso da sua doença. Umterço destas manifestações é de natureza endócri-na e os restantes hematológicos, reumatismais,neuromusculares e renais.4-6

Quanto à sua relação temporal com o tumor po-dem coincidir, preceder (em média não mais de 2

anos), ou seguir-se ao diagnóstico do tumor, tendohabitualmente um curso paralelo ao da neoplasia.O tratamento radical desta conduz geralmente àregressão dos sintomas paraneoplásicos e a recidi-va tumoral pode acompanhar-se de recidiva para-neoplásica. Pode surgir alguma dificuldade na di-ferenciação de síndrome paraneoplásica e metas-tização, podendo conduzir a terapêuticas dema-siado agressivas ou ao atraso no tratamento.

Certas doenças reumáticas podem, no decorrerda sua evolução, e como resultado da desregulaçãoimunológica, tornar-se condições pré-malignas.1

Esta evolução está particularmente bem documen-tada na literatura para a síndrome de Sjögren.1 Exis-tem ainda, na literatura, dados epidemiológicosque apontam para a transformação maligna da ar-trite reumatóide, da esclerose sistémica e do lúpuseritematoso sistémico (LES), através da produçãode proteínas monoclonais. A terapêutica imunos-supressora usada para o controlo destas patologi-as pode constituir risco acrescido de neoplasia. Poroutro lado, a quimioterapia e a radioterapia utili-zadas no tratamento das neoplasias podem indu-zir síndromes reumatismais.

Quando suspeitar de neoplasia oculta?

Perante um doente com uma síndrome reumatis-mal, várias são as características da anamnese, daclínica e dos exames laboratoriais que nos devemfazer suspeitar de neoplasia oculta, obrigando àsua pesquisa exaustiva e sistemática. As principa-is características que nos devem alertar para a pos-sibilidade de estarmos perante uma neoplasia ocul-ta são: 1) história de neoplasia prévia ou história fa-miliar de neoplasia; 2) exposição a carcinogéniosou drogas carcinogénias como o tabaco, substân-cias radioactivas, poluentes industriais ou fárma-cos imunossupressores; 3) idade inaugural superiora 50 anos; 4) coexistência de sintomas constitucio-nais como perda ponderal, febre, astenia e ano-rexia; 5) anemia; 6) instalação abrupta do quadro;

*Interna do Complementar de Medicina Interna. Hospital InfanteD. Pedro – EPE,Aveiro.**Assistente Hospitalar de Reumatologia. Serviço de Medicina Interna – Unidade de Reumatologia do Hospital Infante D. Pedro – EPE,Aveiro***Director do Serviço de Medicina Interna. Hospital Infante D. Pedro – EPE,Aveiro.

Quadro I. Classificação das síndromes reumatismais associadas a neoplasias (Adaptado de Jochanan E, et al. Rheumatic Syndromes: Clues to Occult Neoplasia1 e de Adel G, et al. Paraneoplastic rheumatic syndromes).4

Metastização para o sistema musculoesquelético:Metastização óssea e articularSinovite leucémicaArtrite linfomatosaReacção sinovial a metastização óssea ou capsular por

lesões carcinomatosas, leucémicas ou linfomatosas.

Síndromes paraneoplásicasArticularOsteoartropatia hipertróficaPoliartrite carcinomatosaArtrite reumatóide likePolimialgia reumáticaPolicondrite recidivantePolisinovite benigna edematosa (RS3PE)SacroiliíteDoença de Still do adultoGota secundária Artrite amiloidótica

MuscularDermatomiosite, polimiosite e dermatomiosite

amiopáticaSíndrome miasténico de Eaton-Lambert e miastenia gravisMiopatia necrosanteMiosite nodular localizada

CutâneaFasceíte eosinófilaFasceíte – ArtritePaniculite – ArtriteEritema nodosoEsclerodermia likeSíndrome de Sweet

VascularVasculiteSíndrome de RaynaudGangrena digitalEritromelalgia


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nalidade electroforética e de marcadores tumora-is positivos.1,4

A confirmação da síndrome paraneoplásica éassumida pela estreita relação temporal entre oquadro clínico e o diagnóstico da neoplasia, a me-

MANIFESTAÇÕES REUMÁTICAS E NEOPLASIAS

Miscelânea AlgoneurodistrofiaArtropatia de JaccoudArtrite piogénicaSíndromes lúpus likeReticulohistiocitose multicêntricaOsteomalácia oncogénicaHiperostoseSíndrome antifosfolipídicoCrioglobulinémiaSíndrome de Sjögren

Doenças reumáticas com associação aneoplasias malignas

Síndrome de Sjögren (linfoma)LES (linfoma)Lúpus discóide (carcinoma espinhocelular)Artrite reumatóide (linfoma, mieloma)Esclerodermia (pulmão, esófago e mama)Fasceíte eosinófila (neoplasias hematológicas)

Neoplasia como complicação da terapêuticaimunossupressora

Ciclofosfamida: neoplasias hematológicas e carcinomada bexiga

Azatioprina: linfomaMetotrexato: linfomaCiclosporina: linfoma e neoplasias cutâneas

Manifestações reumáticas como complicaçãodo tratamento da neoplasia

Bleomicina, Cisplatina e Vincristina: Fenómenos deRaynaud.

5-Fluouracilo: Isquémia digital com necroseBleomicina: Esclerodermia likeInterferon α: poliartrite simétrica e LESTamoxifeno:VasculitesBCG intravesical:Artralgias/artriteVinblastina: gotaRadioterapia: arterite obliterativa

7) má resposta ao tratamento convencional; 8)apresentação atípica; 9) presença de manifestaçõescujos estudos epidemiológicos mostraram forte li-gação a neoplasia; 10) coexistência de outra sín-drome paraneoplásica e 11) presença de monoclo-


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lhoria dos sintomas com o tratamento da neopla-sia subjacente e/ou o reaparecimento do quadrocom a recidiva tumoral, na ausência de metastiza-ção óssea ou articular.1,4

De seguida serão revistas as características decada síndrome reumatismal atípica, paraneoplá-sica até prova em contrário, pela ordem com quesão referenciadas no Quadro I.

Osteoartropatia hipertróficaA osteoartropatia hipertrófica caracteriza-se porperiostite proliferativa dos ossos longos, hipocra-tismo digital das mãos, pés ou de ambos e oligo oupoliartrite. A artrite envolve, de forma simétrica,mais frequentemente, os cotovelos, punhos, me-tacarpofalângicas, joelhos e tibiotársicas, associa-da a dor óssea subjacente, por vezes de tipo quei-madura. Encontra-se, classicamente, associada àtuberculose, abcessos pulmonares, bronquite cró-nica e pneumoconioses, embora exista uma vastalista de causas possíveis, nomeadamente cirrosebiliar primária, doença inflamatória intestinal, LESe poliarterite nodosa.6 As formas paraneoplásicasdistinguem-se destas pela apresentação rapida-mente progressiva.

Surge em mais de 20%7 dos doentes com neo-plasias pulmonares, sendo rara no carcinoma depequenas células. Também se encontra descritaem associação ao mesotelioma pleural, neurino-mas diafragmáticos, linfomas intratorácicos, me-tástases pulmonares de sarcomas6-8 e carcinomanasofaríngeo.9 Em várias séries constituiu a sín-drome paraneoplásica mais frequente.

Laboratorialmente cursa, em geral, com veloci-dade de sedimentação (VS) e fosfatase alcalina ele-vadas, sendo o líquido sinovial não inflamatório. Oaspecto radiológico é típico, aparecendo faixas deperiósteo calcificado paralelas à cortical óssea, se-paradas desta por uma banda radiolucente. O cin-tigrama apresenta alterações que podem precederas radiológicas e que se traduzem por aumento dacaptação do radionuclídeo nas articulações afec-tadas, no osso neoformado paralelamente ao ossopreexistente e nas extremidades digitais com club-bing, traduzindo elevado fluxo sanguíneo destasáreas.

A patogenia é desconhecida, havendo várias te-orias que procuram explicar esta situação. A teo-ria neuronal admite que impulsos provenientes daneoplasia primária atinjam o sistema nervoso cen-tral, determinando uma resposta eferente veicula-da pelo sistema autonómico para os tecidos com

fenómenos de osteoartropatia hipertrófica, indu-zindo alterações vasculares que estariam na géne-se desta entidade.6,11 Esta teoria é suportada pelaconstatação de que esta síndrome melhora com avagotomia, cirúrgica ou química. Também temsido sugerido um mecanismo hormonal, atribuin-do-se as alterações verificadas a mediadores hor-monais produzidos pelo tumor em causa. Váriassubstâncias têm sido implicadas, entre as quais ahormona de crescimento, os estrogéneos,12 as go-nodotrofinas, a ferritina e diversas prostaglandi-nas.13

O tratamento adequado consiste na cura radi-cal do tumor subjacente, assistindo-se nestes ca-sos a regressões impressionantes das alteraçõesclínicas. Quando tal não é possível, a situação podeevoluir até à completa anquilose articular. O uso deanti-inflamatórios não esteróides (AINEs), nomea-damente o ácido acetilsalicílico, tem-se mostradobenéfico no alívio sintomático da maioria dosdoentes.

Poliartrite carcinomatosaO início súbito de sintomas articulares clinicamen-te sugestivos de artrite reumatóide (AR), mas comdistribuição assimétrica, num doente idoso, devefazer suspeitar de manifestações satélites a umaqualquer neoplasia.6,14

Trata-se de um quadro de poliartrite seronega-tiva em que a presença de determinadas caracte-rísticas sugere a existência de neoplasia oculta epermite distingui-la da AR1,4,6 (Quadro II).

O diagnóstico diferencial pode ser dificultado,quer pela distribuição simétrica, mimetizando emtodos os aspectos a AR, quer nas formas oligoarti-culares sugerindo metastização óssea.

A sua prevalência é desconhecida, tendo-se pre-

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Quadro II. Características da poliartrite associadaa neoplasia

Início tardio dos sintomas (idade avançada).Instalação abrupta.Distribuição assimétrica oligo ou poliarticular.Maior envolvimento dos membros inferiores (MI),

poupando punhos e articulações das mãos.Ausência de deformidades e de erosões.Factor reumatóide negativo.Ausência de nódulos reumatóides.Inexistência de história familiar de artrite reumatóide.


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sumido que seja muito semelhante à da Osteoar-tropatia Hipertrófica. O intervalo entre o início dasintomatologia articular e a descoberta da neopla-sia é variável, geralmente inferior a 10 meses, po-dendo preceder ou suceder-se ao diagnóstico. Nasmulheres foi encontrada mais vezes associada aocarcinoma da mama (80%)6 e nos homens ao car-cinoma do pulmão. Em regra, o factor reumatóideé negativo e os anticorpos anti-nucleares podemser positivos.15 A VS está frequentemente aumen-tada, o líquido sinovial tem características inflama-tórias e a histologia sinovial traduz sinovite ines-pecífica.16 Não apresenta alterações radiológicasespecíficas.

Um conjunto de evidências atesta a sua nature-za paraneoplásica, nomeadamente, a estreita rela-ção temporal entre o aparecimento dos sintomasarticulares e a detecção do tumor, a melhoria dasintomatologia articular com o tratamento da ne-oplasia e a frequente recorrência desta síndromecom a recidiva tumoral.14 Os mecanismos que têmsido implicados na sua génese incluem sinovitemediada por imunocomplexos,17 reacção cruzadaentre os determinantes antigénicos sinoviais e ostecidos neoplásicos, a presença de mediadorescom origem na neoplasia capazes de desencadearreacção inflamatória no tecido conjuntivo e ano-malia da imunidade celular que resulte simultane-amente na expressão da neoplasia e da doença dotecido conjuntivo. É possível que as alterações lin-focitárias ocorridas nos nódulos linfáticos que dre-nam a neoplasia sejam responsáveis pela origemdos fenómenos autoimunes.6

A artrite costuma responder favoravelmente aosAINEs e aos corticosteróides intra-articulares.

Polimialgia reumática atípicaA polimialgia reumática, apesar de partilhar algu-mas das características com o quadro de neopla-sia, tais como a idade avançada em que surge, apresença de mialgias difusas, a perda ponderal, omal-estar geral e a elevação da VS, não se apresen-ta habitualmente associada a doença neoplásica.4

No entanto, a presença de manifestações atípicasque incluem a idade inferior a 50 anos, o envolvi-mento assimétrico dos locais típicos, bem como oenvolvimento de um único local, a presença de ar-tralgias associadas, uma VS inferior a 40 ou supe-rior a 100 e uma resposta parcial ou retardada à te-rapêutica corticosteróide (para além das 48h após10 mg de prednisolona) são muito sugestivas deneoplasia oculta.1 Radiologicamente, as cinturas

escapular e pélvica apresentam lesões líticas em 1em cada 6 doentes e a cintigrafia revela alteraçõescompatíveis com metástases (6 em cada 7 doen-tes).1 Tem sido encontrada associada a neoplasiashematológicas e a uma vasta variedade de tumo-res sólidos primários e metastizados.18

Este quadro reumático precede o diagnósticoda neoplasia em 1 a 13 meses1 e justifica, na pre-sença das alterações atípicas descritas, a pesquisaexaustiva de neoplasia oculta.

Policondrite recidivante Estão descritos alguns casos de policondrite reci-divante em associação com leucemia, linfomas,síndromes mielodisplásicas19 e, mais raramente,em relação com carcinomas, podendo preceder ousuceder ao diagnóstico da neoplasia.

O início dos sintomas é, regra geral, súbito, comdor e eritema violáceo da cartilagem atingida, po-dendo atingir pavilhões auriculares, cartilagens donariz, articulações e estruturas fibrocartilagíneasda árvore traqueobrônquica e dos órgãos dos sen-tidos. Outros sintomas acompanhantes são, fre-quentemente, episclerite, esclerite, conjuntivite eirite.

Há uma resposta favorável à corticoterapia e àterapêutica da doença hematológica subjacente.

Polissinovite benigna edematosa (RS3PE – Remitting Seronegative SymmetricalSynovitis with Pitting Edema)A polissinovite benigna edematosa consiste numquadro de poliartrite simétrica do idoso (média deidades superior a 70 anos), caracterizado por seve-ro edema do dorso das mãos podendo tambémafectar os pés, com importante limitação funcio-nal dos punhos, metacarpofalângicas e interfalân-gicas, por vezes associado a pequenos derrames ar-ticulares dos joelhos. O edema parece ser sobretu-do determinado pelo severo envolvimento das bai-nhas tendinosas dos extensores dos dedos. Estaentidade apresenta claro predomínio sobre o sexomasculino e a clínica tem instalação relativamen-te abrupta, com frequência inferior a um mês. Fe-bre e astenia estão também ocasionalmente pre-sentes. Laboratorialmente traduz-se por elevaçãoda VS e da proteína C reactiva, ligeira anemia in-flamatória, hipoalbuminémia, com factor reuma-tóide negativo. Quando analisado o líquido sino-vial revela tipicamente contagens leucocitárias in-feriores às observadas na artrite reumatóide. A ra-diografia das mãos e punhos evidencia edema dos



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tecidos moles e osteopenia generalizada, sem ero-sões ósseas.

A doença tem óptima e duradoura resposta apequenas doses de corticoterapia (10 a 15 mg deprednisolona/dia) e tem por definição excelenteprognóstico funcional. Apesar disto têm sido re-portados casos de RS3PE complicados por doen-ças do tecido conjuntivo tais como poliarterite no-dosa, lúpus, espondilite anquilosante e arteritetemporal.

Quadros de RS3PE têm recentemente emergidocomo potenciais síndromes paraneoplásicas de si-tuações de carcinoma gástrico, endometrial, pan-creático e prostático.20 A remissão completa apósa ressecção tumoral, em todos os casos descritos,atesta o seu carácter paraneoplásico, não poden-do de todo, dada a faixa etária em questão, excluir--se a possibilidade de concorrência de duas doen-ças. Ainda assim, dada a evidência recente, enfati-za-se a examinação cuidadosa destes doentes e asuspeição do seu potencial paraneoplásico, espe-cialmente quando há má resposta à corticoterapia.

Doença de Still do adultoA doença de Still que se manifesta pela primeira veznuma fase avançada da vida,1,4,21 tem sido aponta-da como uma primeira manifestação de maligni-dade, exigindo, portanto, a sua exclusão.

Gota secundáriaOs quadros de gota e de hiperuricémia associam--se frequentemente a neoplasias hematológicas(leucemias, linfomas, mielomas, policitémia verae trombocitémia essencial) e, mais raramente, acarcinomas, em consequência do seu elevadoritmo de renovação celular.3,4 O uso de citostáticospara o tratamento destas neoplasias, pela destrui-ção celular maciça, conduz a grandes elevações dauricémia e da uricosúria originando manifestaçõesde artrite e de uropatia obstrutiva, recomendando--se uma adequada hidratação dos doentes e o usode alopurinol previamente à quimioterapia.

A gota secundária é clinicamente indistinguívelda forma primária, tendendo a surgir em idadesmais avançadas, incidindo de igual forma em am-bos os sexos e acompanhando-se de níveis maiselevados de ácido úrico sérico e urinário, da forma-ção de tofos e de litíase renal.

Artrite amiloidóticaTrata-se de uma forma de artrite, tipicamente as-sociada ao mieloma múltiplo, resultante da depo-

sição de cadeias leves monoclonais na membranasinovial.3,22 Raramente surge relacionada com ou-tras formas de amiloidose. Afecta habitualmente osombros, punhos e joelhos, caracterizando-se pordistribuição simétrica, dor e tumefacção articularmarcada. Pode associar-se a outras manifestaçõesde amiloidose, como macroglossia, neuropatia pe-riférica, síndrome do túnel cárpico, cardiomiopa-tia e nefropatia.

O líquido sinovial tem características mecâni-cas, podendo conter no sedimento “corpos amilói-des” e histologicamente as vilosidades sinoviaisapresentam depósitos amilóides, coráveis pelovermelho do Congo.

O tratamento passa sempre pelo tratamento domieloma, verificando-se alívio sintomático com ouso de analgésicos e de AINEs.

Dermatomiosite e polimiositeO diagnóstico de neoplasias em doentes com Der-matomiosite (DM), com mais de 50 anos, é de 25%,atestando a sua forte associação com malignida-de.23 O risco está particularmente elevado acimados 65 anos.4

De acordo com a literatura, o risco de maligni-dade na DM é maior do que na Polimiosite (PM),especialmente nos primeiros três anos após o diag-nóstico.1,4,24,25 Na meta-análise conduzida por Zan-tos D et al o risco relativo de desenvolvimento deneoplasia nos doentes com DM e PM foi de 4,4 ede 2,1, respectivamente.23 O risco de neoplasia es-tava aumentado, quer antes, quer após o quadrode miosite nos doentes com DM. Esta constataçãode um elevado risco de desenvolvimento de neo-plasia nos doentes com DM obriga à procura deneoplasia oculta, com intervalos de tempo regula-res.26 Nos doentes com polimiosite, quando desen-volvem neoplasia, esta é rapidamente aparente enão requer um trabalho exaustivo para a sua des-coberta.4 As formas de DM e PM da criança só es-poradicamente se associam a malignidade.4

As neoplasias primárias mais frequentementeassociadas a estes quadros podem ser de qualquertipo sendo, no entanto, mais frequentes na mulheras neoplasias da mama e ginecológicas e no ho-mem as neoplasias do pulmão. As neoplasias gas-trointestinais são comuns aos dois sexos.

O quadro clínico da DM e PM associado a neo-plasia é similar ao da DM e PM idiopáticas.4 Carac-teriza-se por perda progressiva e simétrica da for-ça muscular proximal associada a elevação das en-zimas musculares (creatinina fosfoquinase, tran-

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saminases e aldolase) em 95% dos casos. A VS tam-bém pode estar elevada. A presença de artrite ocor-re em 50% dos doentes e atinge os cotovelos, pu-nhos, metacarpofalângicas (MCF), interfalângicasproximais (IFP), joelhos e tibiotársicas. As manifes-tações cutâneas incluem: a) rash heliotrópico emalar, com envolvimento do sulco nasolabial; b)rash eritematoso das áreas corporais expostas; c)pápulas de Gottron (pápulas eritemato-violáceassobre o dorso das articulações MCF e IFP); d) te-langiectasias periungueais e e) eritrodermia esfo-liativa com necrose epidérmica e desnudação.

Os mecanismos propostos da associação DM//PM com neoplasia englobam: a presença de umagente comum actuando como carcinogénio e in-dutor inflamatório, seja ele um vírus ou um tóxi-co; a produção por parte do tumor de uma mioto-xina ou de outros produtos capazes de desenca-dear inflamação a nível da pele e dos músculos e,por último, a miosite e a neoplasia como resultadode uma anomalia da imunidade humoral oucelular, por parte do hospedeiro.1 Embora apresença de autoanticorpos tenha sido documen-tada na DM, não foi encontrada relação entre an-ticorpos específicos de miosite e determinado tipode neoplasia.4 Na realidade, a maioria dos anticor-pos antinucleares não são detectados, facto quetem sido atribuído a diferenças entre os autoanti-génios envolvidos nas neoplasias e os habitual-mente envolvidos nas doenças autoimunes idiopá-ticas.15

A pesquisa exaustiva de neoplasia está indica-da nos 2-3 anos após o diagnóstico, teoricamenteo período de maior risco, devendo a investigaçãoser orientada pela história clínica cuidadosa, exa-me físico completo que inclua exame rectal, pélvi-co, mamário e testicular, hemograma completo,parâmetros bioquímicos séricos, electroforese dasproteínas, sumária de urina, teleradiografia do tó-rax, pesquisa de sangue oculto nas fezes, mamo-grafia e marcadores tumorais, nomeadamente CA--125, CA 15.3 e PSA, ainda que conscientes de quea especificidade destes últimos para o diagnósticoprecoce de neoplasia possa ser baixa.4

A DM/PM associada a neoplasia é frequente-mente mais resistente à corticoterapia e ao trata-mento citotóxico habitual do que os quadros idio-páticos.3,4 O tratamento da neoplasia primáriaacompanha-se, geralmente, da regressão dos sin-tomas musculo-cutâneos, mas nem sempre da suacura.

O prognóstico é, com frequência, mau.

Síndrome miasténica de Eaton-Lambert e Miastenia gravisA síndrome de Eaton-Lambert é uma entidaderara, associada a neoplasias ou doenças autoimu-nes, que se caracteriza por redução da libertaçãode acetilcolina pelos neurónios motores e pelosterminais nervosos autónomos colinérgicos.1,4

As manifestações clínicas incluem fraquezamuscular de predomínio proximal, envolvendoprincipalmente a cintura pélvica e as coxas, fadi-ga com o exercício, diminuição dos reflexos mio-táticos, com sensibilidade conservada. No entan-to, ao contrário da Miastenia gravis, a força mus-cular destes doentes aumenta com os movimen-tos repetidos, decrescendo com o exercíciocontinuado. Outros sintomas incluem: disartria,disfagia, visão turva, diplopia, ptose palpebral, pa-restesias, mialgias e características disautonómi-cas, como hipotensão ortostática, diminuição dasudorese e disfunção eréctil. O seu perfil electrofi-siológico traduz-se por potenciais de acção de am-plitude crescente com a estimulação repetida.

Esta síndrome associa-se a carcinoma de pe-quenas células do pulmão em 70% dos doentes dosexo masculino e em 25% do sexo feminino, sen-do a neoplasia descoberta 1-2 anos após as mani-festações musculares.27

A fisiopatologia é semelhante, quer nas formasprimárias, quer nas paraneoplásicas, acontecendoque nas formas secundárias a progressão dos sin-tomas é frequentemente mais rápida. O mecanis-mo patogénico é mediado por anticorpos anti ca-nais de cálcio dependentes da voltagem, condu-zindo à diminuição do influxo de cálcio para as cé-lulas nervosas e, consequentemente, redução dalibertação de acetilcolina pré-sináptica. Nas for-mas paraneoplásicas, admite-se que anticorposproduzidos contra as membranas das células car-cinomatosas reajam de forma cruzada contra oscanais de cálcio.4

O diagnóstico desta síndrome obriga sempre aodespiste de neoplasia subjacente, sabendo-se queoutras patologias e intervenções terapêuticas po-dem também despoletar este quadro, a citar: hipo-tiroidismo, tirotoxicose, anemia perniciosa, sín-drome de Sjögren, doença celíaca e uso de estrep-tomicina, polimixina, sulfato de magnésio, tetra-ciclinas e relaxantes musculares.6

O tratamento é dirigido à neoplasia de base, ve-rificando-se alívio sintomático com a erradicaçãodo tumor. Geralmente, responde mal a fármacosinibidores das colinesterases, podendo objectivar-



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-se algum benefício com o uso de estimuladores dalibertação de acetilcolina, tais como a 4-aminopi-ridina.4

A Miastenia gravis associa-se em 75% dosdoentes a doença do timo e, destes, 10% apresen-tam tumores epiteliais. Por outro lado, nos doen-tes com timoma, 35 – 50% têm miastenia gravis. Aclínica é semelhante à da síndrome de Eaton--Lambert, embora mais grave, sendo os gruposmusculares mais frequentemente atingidos osoculomotores, faciais, laríngeos, faríngeos, mús-culos respiratórios e grupos musculares proximaisdos membros. Fisiopatologicamente caracteriza--se pelo desenvolvimento de autoanticorpos anti--receptores da acetilcolina. Alguns autores têm su-gerido que a coexistência do anticorpo anti--MGT30 (anti-titin – antigénio do músculo estria-do) é predictivo da presença de tumor tímico.28 Apresença de timoma não traduz necessariamentemá resposta à terapêutica. O diagnóstico de mias-tenia gravis implica a pesquisa de um timoma e asua eventual exérese. Caso tal não seja possível ouo quadro paraneoplásico persista apesar da exére-se tumoral, o tratamento deverá efectuar-se comfármacos inibidores das colinesterases, tais comoa piridostigmina.

Ocasionalmente foi também associada a outrostumores, nomeadamente tumor pulmonar de pe-quenas células, da tiróide, da mama e ao linfomade Hodgkin.

Miopatia caquética e miopatia necrosanteA miopatia caquética é uma situação muito fre-quente nas doenças neoplásicas e em todas asdoenças consumptivas, resultante do esgotamen-to das reservas lipídicas e proteicas orgânicas. Ca-racteriza-se por astenia muscular acentuada e hi-porreflexia generalizada. Os mecanismos etiopato-génicos são múltiplos e incluem a anorexia extre-ma, a presença de hemorragias, a necrose tumoral,perda intestinal de proteínas, distúrbios hidroe-lectrolíticos e a existência de mediadores produzi-dos pela neoplasia primária, capazes de induzirdirectamente esta situação.6

A miopatia necrosante tem também sido asso-ciada a neoplasias, consistindo num quadro de fra-queza muscular aguda ou subaguda e mialgias,acompanhada de elevação das enzimas muscula-res, com má resposta à terapêutica tumoral.29

Fasceíte eosinófilaA fasceíte eosinófila difusa é uma síndrome que se

caracteriza por espessamento do tecido subcutâ-neo dos membros e, em menor grau, do tronco,poupando em geral as mãos e os pés e acompa-nhando-se de limitação dos movimentos articula-res por espessamento das fáscia profundas, massem envolvimento visceral.

Esta entidade tem sido associada a neoplasiasmielo e linfoproliferativas e, quando se apresentasob a forma de fasciíte eosinofílica familiar, a tu-mores da mama.4 Pode preceder a neoplasia emmédia até um ano.

Do ponto de vista laboratorial, observa-se eosi-nofilia, hipergamaglobulinémia e elevação da VS.A análise histológica faz o diagnóstico, revelandoedema e infiltrado mononuclear da derme e dafáscia profunda, associados a espessamento fibro-so dos septos e fáscias subcutâneas.

Os mecanismos envolvidos na sua patogénesesão desconhecidos, admitindo tratar-se de um pro-cesso imune mediado por citoquinas de produçãotumoral.4

Em contraposição com a fasceíte eosinófila idio-pática, o quadro aqui descrito é mais frequente nosexo feminino, sem resposta clínica à corticotera-pia, podendo regredir completamente com o tra-tamento bem sucedido da neoplasia satélite.4,30

Síndrome da fasceíte palmar e poliartrite, e distrofia reflexa simpática (DRS)Esta síndrome caracteriza-se por espessamento dafáscia palmar e poliartrite simétrica envolvendocotovelos, punhos, joelhos e tibiotársicas. Foi pelaprimeira vez descrita associada a neoplasias doovário,1-4 mas sabe-se que ocorre também em re-lação com outras neoplasias, tipicamente numafase evoluída da doença, já com metastização, sen-do portanto indicativa de mau prognóstico.31 Temsido também associada a patologia não maligna,como patologia da tiróide, tuberculose e quistosováricos.

O facto de apenas ter sido descrita em mulhe-res sugere que o ambiente hormonal possa ser im-plicado na sua patogénese.1 A presença frequentede anticorpos antinucleares e de depósitos imunesnas biópsias palmares sustenta o seu mecanismoautoimune.1,4,31

Alguns autores consideram esta síndrome umavariante da distrofia reflexa simpática (DRS),1,4 noentanto, ao contrário desta, a síndrome fasciíte eartrite apresenta com frequência uma distribuiçãobilateral, tendo um curso rapidamente progressi-vo para fasciíte deformante e poliartrite inflama-

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tória exuberante.A DRS caracteriza-se por dor de tipo queimadu-

ra e edema periarticular, com impotência funcio-nal de uma extremidade, acompanhado de altera-ções vasomotoras, de sudorese e, mais tarde, deatrofias cutâneas e musculares, sem artrite. Na DRSidiopática é frequente o envolvimento dos ombros,ao contrário do que se observa na síndrome da fas-ceíte palmar e poliartrite. A capsulite adesiva doombro, a síndrome mão-ombro e a fasceíte palmarsão algumas variantes da DRS. Os tumores maisfrequentemente associados a esta síndrome são osdo pulmão, do cólon, do pâncreas, do ovário e aleucemia mielóide crónica.1,4,32 A sua etiologia podedever-se a um envolvimento directo do sistemamusculoesquelético ou de feixes nervosos com-primidos pela neoplasia (p.e. Síndrome de Pan-coast), não se verificando melhoria do quadro apósablação do tumor ou uso de corticoterapia ou dequimioterapia. A DRS pode também surgir por ummecanismo paraneoplásico, não se detectando en-volvimento directo pela neoplasia e, neste caso, otratamento desta pode acompanhar-se de regres-são da sintomatologia reumática. Na sua géneseestá uma hiperestimulação reflexa simpática, comconsequentes perturbações vasculares.

Síndrome de paniculite-artriteCaracteriza-se pela presença de nódulos dolorosossubcutâneos e de mono ou poliartrite, podendoconstituir a primeira manifestação de carcinomado pâncreas.3-5 Os nódulos cutâneos, habitualmen-te eritematosos, localizados aos membros infe-riores e região nadegueira, ao longo da sua evolu-ção podem liquefazer, drenando um material es-téril de coloração amarelada e contendo glóbulosde gordura. Histologicamente caracterizam-se porfocos de citoesteatonecrose, com adipócitos ne-crosados rodeados por extenso infiltrado inflama-tório, incluindo histiócitos e células gigantes.

Este quadro também foi descrito associado apancreatite. A paniculite e a artrite parecem ser re-sultado da libertação para a circulação sistémica delipase, indutora de inflamação a nível cutâneo e si-novial.4 A existência de eosinofilia é mais favorávelao quadro de neoplasia do que de pancreatite.

A presença de paniculite e artrite em homem demeia idade ou idade avançada exige pesquisa deneoplasia pancreática.4

A corticoterapia é frequentemente ineficaz, po-dendo haver resolução dos sintomas com o trata-mento do tumor.

Eritema nodoso crónicoO quadro de eritema nodoso persistente por maisde 6 meses, com resistência à terapêutica, está fre-quentemente associado a neoplasia oculta.1 Parti-cularmente associado ao linfoma não Hodgkin,mas também ao linfoma de Hodgkin e a leucemia,pode preceder estas neoplasias em vários meses ouprenunciar a sua recorrência.4

Síndromes esclerodermia-likeAs alterações cutâneas sugestivas de escleroder-mia têm sido descritas em doentes com carcino-ma da mama, estômago, pulmão, útero, melano-ma, tumores carcinóides e plasmocitomas, no-meadamente associadas à síndrome de POEMS,situação rara caracterizada por Polineuropatia, Or-ganomegália, perturbações Endócrinas, gamapa-tia Monoclonal e alterações cutâneas escleroder-mia-like.3-5,23 Estas alterações cutâneas podemtambém ocorrer em doentes com síndrome deWerner33 (síndrome poliglandular associada a neo-plasia da tiróide) e em doentes submetidos a trans-plante de medula com doença do enxerto versushospedeiro. Nos tumores carcinóides pensa-se queas alterações cutâneas possam ser induzidas pelaserotonina.

Síndrome de Sweet A síndrome de Sweet ou dermatose neutrofílica fe-bril caracteriza-se por lesões eritematosas cutâ-neas, formando placas infiltradas que exibem mi-crovesiculação, frequentemente localizadas aopescoço, cabeça e membros superiores, podendoacompanhar-se de envolvimento musculoesque-lético, hepático e pulmonar. Tem sido associada adoenças malignas, principalmente a doenças lin-foproliferativas e à leucemia mielóide aguda.23

Fenómeno de Raynaud Os episódios de fenómeno de Raynaud que surgemde forma inaugural após os 50 anos, muitas vezescom envolvimento assimétrico e com evoluçãopara necrose são com frequência secundários aprocessos neoplásicos, antecedendo em regra oseu diagnóstico.1-4,34 A progressão para gangrenadigital ocorre em 80% dos doentes.

Tem sido descrita a associação com carcinomado pulmão, ovário, mama, intestino delgado, pân-creas, rim, linfomas, leucemia e mieloma.

A etiopatogenia desta associação permaneceobscura, porém admite-se o importante papel deparaproteinas, crioglobulinas e citocinas.



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O fenómeno vasospástico é, muitas vezes,refractário aos vasodilatadores e à simpatectomia,mas pode sofrer remissão com a ressecção tumo-ral.

Vasculites e vasculopatiasAs neoplasias podem cursar com várias alteraçõesvasculares que atingem, quer o sistema venoso,quer o arterial. Entre estas vasculopatias incluem--se as tromboflebites migratórias, as trombosesvenosas profundas, a endocardite trombótica nãobacteriana, a síndrome antifosfolipídica, os fe-nómenos de Raynaud, a síndrome de hipervisco-sidade, a crioglobulinémia, a vasculite por cadei-as leves, as vasculites cutâneas e as vasculites sis-témicas.

As síndromes vasculíticas paraneoplásicas sãomuito raras, sendo referidas em várias séries da li-teratura em relação com doenças mieloprolifera-tivas, linfoproliferativas, síndromes mielodisplási-cas e, menos frequentemente, com neoplasias só-lidas.35 Greer et al. reviram os registos de neoplasi-as ao longo de 17 anos e detectaram, em 1.730casos de doença linfo e mieloproliferativa, 8 casosde vasculite e nenhum caso associado a um totalde 13.160 registos de outras neoplasias. Analisa-ram, ainda, 13 casos de doentes com vasculite e ne-oplasia, estes da sua experiência, verificando queo quadro de vasculite, em geral, precedeu o diag-nóstico da neoplasia (77% dos casos).36 Esta cons-tatação é verificada em outras séries publicadas,podendo também coincidir com ou suceder aodiagnóstico tumoral. Contudo, na tricoleucemiaos doentes que desenvolvem quadro de vasculitepodem apresentar manifestações cutâneas ou umconjunto de manifestações poliarterite nodosalike. Com frequência o quadro torna-se aparenteapós o diagnóstico da neoplasia e após esplenec-tomia.35,36 Histologicamente, caracteriza-se por in-filtrados de «hairy cells» perivasculares e intramu-rais. As manifestações clínicas podem incluir febre,vasculite cutânea, mialgias, artrite, arterite tem-poral, arterite coronária, abdómen agudo por vas-culite mesentérica e mononeurite multiplex.

A vasculite cutânea de pequenos vasos, podeapresentar-se como púrpura palpável, urticária ouerupção maculopapular, com ou sem artrite. Doponto de vista histológico, trata-se frequentemen-te de vasculite leucocitoclástica e raramente devasculite granulomatosa.

As determinações do factor reumatóide, dos an-ticorpos antinucleares, das crioglobulinas, do tes-

te de Coombs e do complemento são negativas ounormais.35

Kois et al 37 reportaram a associação de vasculi-te cutânea ao mieloma por Ig A mas não por IgG.

Oliver et al descreveram a associação do reticu-lohistiocitoma cutâneo a vasculite sistémica, no-meadamente à granulomatose de Wegener.35

Os vários quadros são referidos, nas várias sé-ries, como reactivos à corticoterapia.

As neoplasias não hematológicas mais comum-mente associadas a vasculite são: carcinoma dopulmão de não pequenas células, da próstata, docólon, do rim, da mama, espinhocelular da cabe-ça e do pescoço e carcinoma do endométrio.

Foram documentados vários subtipos de vas-culites associados às neoplasias sólidas, que in-cluem a vasculite leucocitoclástica, microvasculi-te de nervos periféricos e de músculos, púrpura deHenoch – Schönlein, arterite temporal, poliarteri-te nodosa e síndrome de Churg-Strauss.38 As ma-nifestações de vasculite, neste grupo de neopla-sias, foram na maioria dos casos contemporâneascom a neoplasia. Em geral, o quadro clínico da vas-culite é similar ao de outros doentes não sofrendode neoplasia. As alterações de vasculite necroti-zante cutânea afectam frequentemente os mem-bros inferiores, embora possam atingir as muco-sas, a cabeça, o pescoço, o tronco e os membros su-periores. As queixas sistémicas incluem febre e ar-tralgias, bem como compromisso gastrointestinale pulmonar. Em vários doentes, podem surgir al-terações laboratoriais que se traduzem por eleva-ção da VS, imunocomplexos circulantes e, mais ra-ramente, anticorpos antinucleares e factor reuma-tóide positivos ou diminuição do complemento.Os estudos de imunofluorescência directa do ma-terial de biopsia detectam a presença de IgG, IgM,C3 e/ou depósitos de fibrina na parede dos vasos.

A microvasculite de nervos e músculos surge,mais frequentemente, associada a neoplasias só-lidas do que hematológicas, tendo sido demonstra-da elevada incidência de neoplasias em doentescom este tipo de vasculite. É sugerida procura ac-tiva de neoplasia em doentes com estas alteraçõeshistológicas.39 Os tumores que têm sido referidoscomo estando associados a este tipo de microvas-culite incluem carcinoma da próstata, de peque-nas células do pulmão, renal e do endométrio. Ge-ralmente, os doentes queixam-se de febre, dor pro-gressiva, parestesias e fraqueza muscular das ex-tremidades, com maior envolvimento dosmembros inferiores de forma assimétrica. Pode

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ainda acompanhar-se de poliartralgias, eritemanodoso e outras síndromes paraneoplásicas, comosíndrome de Eaton – Lambert e secreção inapro-priada da hormona antidiurética. A hiperprotei-norraquia é típica destas situações, sem que se evi-denciem outras alterações do sistema nervoso cen-tral. Os músculos exibem habitualmente desner-vação atrófica e os nervos degeneração axonal.

A púrpura de Henoch – Schönlein tem sido re-ferida na literatura como associada a neoplasiassólidas, nomeadamente ao carcinoma epidermói-de do pulmão e carcinomas da próstata.40 Os doen-tes descritos na literatura com as duas entidadesapresentam-se com poliartralgias e artrite, rashpurpúrico dos MI, hematúria, proteinúria, mele-nas, dores abdominais e hemoptises. As alteraçõeslaboratoriais incluem imunocomplexos circulan-tes, elevação da IgA sérica e elevação dos compo-nentes do complemento.

A arterite temporal também tem sido descritaem doentes com neoplasia (renal, cerebral, pul-monar e uterina), numa incidência que varia en-tre 3,5% e 16% o que não difere significativamen-te da população em geral, no grupo etário em queesta patologia é mais prevalente.38 Mesmo pare-cendo existir risco ligeiramente aumentado de de-senvolver neoplasia nos doentes com arterite decélulas gigantes, o longo intervalo de tempo entreo início do quadro de arterite e o da neoplasia é in-consistente como mecanismo paraneoplásico.4

A poliarterite nodosa, só muito raramente foidocumentada em associação a tumores sólidos.

A síndrome de Churg-Strauss também foi ca-racterizada como síndrome paraneoplásica, asso-ciada a melanoma.41

Os mecanismos etiopatogénicos das vasculitesparecem ser múltiplos, dada a vasta variedade deneoplasias com possível envolvimento vascular.No entanto, os mais consensuais encontram-seenumerados no Quadro III.

O quadro de vasculite exige o diagnóstico dife-rencial com uma série de condições que podemmimetizar uma vasculite (Quadro IV). O mixomaauricular é um tumor benigno raro, mais caracte-rístico do sexo feminino, cujo diagnóstico é fre-quentemente sugerido por sintomas cardíacos ouembólicos, no entanto nem sempre estes consti-tuem a primeira apresentação. Sinais sistémicostais como febre, artralgias e artrite, mialgias e ma-nifestações cutâneas que confundem o diagnósti-co sugerindo vasculites e colagenoses inaugurampor vezes o quadro clínico. Os sinais cutâneos po-

dem incluir fenómeno de Raynaud atípico, ocor-rendo consideravelmente antes dos outros sinaise traduzido por máculas ou maculo-pápulas erite-matosas nas extremidades dos dedos, nas palmase plantas e sob a forma de placas eritematosas dosantebraços, pernas e coxas.42 Quando há evidênciade isquemia o diagnóstico é mais facilmente sus-peitado. A distribuição das manifestações cutâne-as depende da localização dos microtrombos ou dasubstância mixomatosa. As alterações sistémicastêm em parte sido atribuídas à produção de inter-


Quadro III. Mecanismos etiopatogénicos das vasculites e vasculopatias associadas a neoplasia

1. Os antigénios tumorais induzem a formação deimunocomplexos que se depositam na parede dosvasos, ou estimulam uma reacção autoimune contra os vasos.

2. Embolização tumoral.3. Invasão dos vasos pelo próprio tumor.4. As citocinas produzidas pela neoplasia podem

desencadear reacções imunológicas contra os vasos.5. A maior predisposição para infecções víricas ou

bacterianas potenciais indutoras de imunocomplexos.

Quadro IV. Diagnóstico diferencial de vasculite

Neoplásicas:• Angioendoteliomatose• Granulomatose linfomatosa• Linfoma sinonasal não Hodgkin

Infecciosas:• Bacterianas• Fúngicas• Exantemas víricos

Imunológicas:• LES• Púrpura trombocitopénica imune

Paniculites:• Eritema nodoso• Doença de Weber - Christian

Êmbolos de colesterol

Êmbolos no contexto do mixoma auricular

Arteriopatia causada por radioterapia


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leucina 6 pelas células mixomatosas. Por vezes adestruição das artérias pelos êmbolos mixomato-sos conduz à formação de aneurismas, principal-mente a nível da circulação periférica, podendono entanto afectar a circulação renal, esplénica emesentérica, levantando outras hipóteses diagnós-ticas como arterite nodosa ou infecciosa.

O tratamento do tumor consiste na sua excisãocirúrgica, conduzindo este tratamento ao total de-saparecimento de todos os sinais e sintomas dadoença, na maioria dos doentes.

A realização de ecocardiograma está recomen-dada sempre que o quadro cutâneo-sistémico sejaatípico para colagenose ou embolização de coles-terol e quando erupção maculo-papular distal, li-vedo ou sinais de isquémia das extremidades es-tejam presentes.

Embora as neoplasias representem apenas 5%dos doentes com vasculites38 e não existam marca-dores específicos para a presença de neoplasia, oquadro de púrpura cutânea crónica e de anemiadeve fazer suspeitar fortemente de neoplasia ocul-ta e exigir despiste de doença linfoproliferativa oude outra neoplasia.43

Necrose digital A presença de isquemia digital, com atrofia daspolpas digitais e lesões cicatriciais ou gangrena, éuma manifestação paraneoplásica pouco comumque pode associar-se a carcinoma do pulmão, dointestino delgado, do rim e da mama.3,4,44,45 Os me-canismos subjacentes incluem: espasmos arteriaisdesencadeados pela neoplasia; oclusão vascularsecundária a estado de hipercoagulabilidade e vas-culite necrotizante paraneoplásica. Geralmente, otratamento da neoplasia reduz ou reverte o quadroisquémico.

Eritromelalgia Aproximadamente 40% dos quadros de eritrome-lalgia são secundários e, destes, 20% dos doentesapresentam doença mieloproliferativa (policité-mia vera e trombocitémia essencial).46 São queixasclínicas frequentes a dor severa de tipo queimadu-ra a nível dos pés, e mais raramente das mãos, comeritema e calor local, sendo os sintomas vulgar-mente despertados pela exposição ao calor ou peloexercício físico. Estas manifestações podem prece-der o diagnóstico da neoplasia, desde vários mesesa anos, pelo que é recomendado que estes doen-tes efectuem hemogramas regulares e sejam man-tidos sob vigilância. O tratamento das crises con-

siste no arrefecimento da pele, elevação do mem-bro e ácido acetilsalicílico. A terapêutica de fundoinclui o tratamento da doença hematológica e an-tiagregação plaquetar.

Artropatia tipo Jaccoud Está tipicamente associada ao LES, tendo sidotambém descrita em relação com o carcinoma dopulmão.47 Caracteriza-se por artralgias e alteraçõesnão erosivas, altamente deformantes das articula-ções das mãos, comummente com desvio cubitalredutível, deformidades em flexão das MCF e, porvezes, alterações típicas em «pescoço de cisne» dosdedos. Distingue-se da poliartrite carcinomatosapela sua instalação insidiosa, ausência de artrite,envolvimento simétrico e preferencial das mãos,com predomínio de deformidades.

Síndrome Lúpus like A associação entre LES e neoplasia foi descrita emvários casos de doença de Hodgkin, de síndromesmielodisplásicas, de timomas, de tumores do pul-mão, da mama, do ovário e do testículo.4,48 O qua-dro clínico incluiu o atingimento seroso, hemato-lógico (leucopenia), articular (artrite não defor-mante), pulmonar (pneumonite), renal (glomeru-lonefrite), vascular (fenómeno de Raynaud comisquemia digital) e imunológico (anticorpos anti--nucleares e antifosfolipídicos positivos). A neo-plasia é geralmente diagnosticada antes do quadrode LES.

A corticoterapia é muitas vezes eficaz no alíviodos sintomas.

Osteomalácia oncogénicaTrata-se de uma forma rara de osteomalácia, quetem sido associada a neoplasias benignas de ori-gem mesenquimatosa envolvendo o osso e tecidosmoles, a hemangiomas esclerosantes ou caverno-sos e, menos frequentemente, a tumores malig-nos, designadamente da próstata e da mama. Ca-racteriza-se por hipofosfatémia, hiperfosfatúria,baixa concentração plasmática de 1,25-dihidroxi-colecalciferol, normocalcémia, elevação da fosfa-tase alcalina, acentuada desmineralização óssea eosteomalácia. Clinicamente os doentes referemdores ósseas generalizadas, acentuada fraquezamuscular que pode levar a completa impotênciafuncional e apresentam fracturas espontâneas. Odiagnóstico é muitas vezes protelado.

A patogénese é sugerida como sendo mediadapor um factor humoral produzido pelo tumor, que

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inibe a reabsorção tubular renal do fosfato. Outrashipóteses apontadas são a produção tumoral deantagonistas da vitamina D e a indução de altera-ções do metabolismo desta vitamina.6

A terapêutica curativa inclui a ressecção tumo-ral e, nos casos em que tal não seja possível, o tra-tamento com fosfato e 1,25-dihidroxicolecalciferol,na dose de0,25 a 0,1µg/dia, conduzem a correcçãodo balanço do fósforo e das alterações histológi-cas.49

Artrite piogénica A artrite séptica causada por bactérias entéricas,pouco usuais, foi descrita como uma manifestaçãotardia da neoplasia do cólon, podendo, no entan-to, ser o primeiro sinal desta. O estudo do cólondeve ser empreendido sempre que um dessesagentes patogénicos seja isolado.50

A artrite séptica do ombro pode acontecer apóstratamento de neoplasia da mama homolateral.

Reticulohistiocitose multicêntrica A ocorrência de neoplasia em 1/3 dos doentes comreticulohistiocitose multicêntrica (precedendo odiagnóstico da neoplasia) e a regressão do quadroapós o tratamento tumoral com sucesso, sugeremfortemente o seu comportamento paraneoplási-co. Foi identificada em associação a neoplasia damama.51 Clinicamente, caracteriza-se por artritesimétrica destrutiva e deformante das mãos, comlesões nodulares subcutâneas. A histologia eviden-cia histiócitos gigantes, com citoplasma contendomaterial PAS positivo.4

Neoplasias no contexto das doenças reumáticasA existência de risco aumentado de transformaçãoneoplásica nas doenças reumáticas foi estabeleci-da em várias entidades, designadamente para a ar-trite reumatóide, a síndrome de Felty, o LES, a es-clerose sistémica, a dermatomiosite e a Síndromede Sjögren.1 O risco está significativamente eleva-do após um longo curso da doença, como resulta-do da desregulação imune por ela conferida. A evo-lução da autoimunidade para malignidade foiespecialmente bem estudada na Síndrome deSjögren (SS). Os doentes com esta síndrome apre-sentam um risco acrescido de 44 vezes de desen-volvimento de linfomas, em relação à populaçãoem geral. Estima-se o risco em 2,6% aos 5 anos e3,9% aos 10 anos.1 Estes linfomas têm em 50% doscasos origem nas glândulas salivares, podendo, noentanto, atingir outro órgão ou tecido, nomeada-

mente o estômago, a nasofaringe, a pele, o pul-mão, o fígado e as glândulas lacrimais. Têm filia-ção linfóide nas células B e são designados de Lin-fomas B da Zona Marginal. Esta transformaçãomaligna passa por uma primeira etapa de transfor-mação de policlonalidade em monoclonalidade e,finalmente, pela translocação do oncogene BCL2

para o locus da cadeia pesada do cromossoma 14.Cerca de 50% dos doentes com SS têm proteínasmonoclonais no soro, porém o anticorpo mono-clonal do isotipo 17-109, que identifica o subgru-po de factor reumatóide V KIIIb, está presente emtodos os doentes que desenvolvem linfomas.52

Actualmente, consideram-se como factores predi-tivos de um maior risco de transformação em lin-foma os referidos no Quadro V.

Dados epidemiológicos apontam o desenvolvi-mento de gamapatia monoclonal como um sinalprecoce de transformação maligna na artrite reu-matóide (AR).52

Os doentes com Esclerodermia têm risco acres-cido de desenvolver neoplasias de 2,1 vezes mais,sendo as neoplasias associadas mais comuns, as damama e do pulmão.23 O risco relativo destes doen-tes evoluírem para carcinoma do pulmão é de 8,3vezes, apresentando todos os doentes fibrose pul-monar prévia.53 A maioria das neoplasias da mamasurgem com uma relação temporal com a esclero-dermia de cerca de 2 anos, podendo anteceder odiagnóstico da esclerodermia, o que sugere a pos-sibilidade de se tratar de uma síndrome paraneo-plásica ou da existência de uma predisposição ge-nética comum. Os doentes, com esclerodermiaapresentam ainda um risco 3,3 vezes maior de ma-nifestar neoplasias cutâneas.1


Quadro V. Factores de risco para o desenvolvimento de linfoma, na Síndrome de Sjögren

• Aumento de volume das parótidas.• Existência de adenomegálias ou esplenomegália.• Diminuição do nível sérico de imunoglobulinas,

designadamente de IgM.• Presença de gamapatia monoclonal sérica ou

urinária.• Redução do factor reumatóide.• Crioglobulinémia mista tipo II, condicionadora

de fenómenos de vasculite e púrpura.• Diminuição dos níveis séricos de complemento,

nomeadamente de C4.


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Cuttner et al consideraram a presença de doen-ça autoimune como um factor de risco para o de-senvolvimento de Linfoma não Hodgkin. Numasérie de 278 doentes com doença de Hodgkin en-contraram 13% como tendo tido doença autoimu-ne prévia, contra 5% no grupo de doentes com ou-tras patologias hematológicas. De acordo com osautores, a incidência aumentada de malignidadedeveu-se tanto às características das doenças au-toimunes como ao uso de terapêuticas imunossu-pressoras para o seu controlo.54 Kinlen verificouum aumento da incidência de linfoma nãoHodgkin de 9,7 vezes nos doentes com artrite reu-matóide após uso de imunossupressores e de 2,5vezes nos doentes com artrite reumatóide que nãousaram terapêutica imunossupressora.55 Tem sidosugerido que o uso destas terapêuticas confere umestado imunológico permissivo ao desenvolvi-mento de linfoma, em populações susceptíveis. Al-guns exemplos: a ciclofosfamida tem sido relacio-nada com o desenvolvimento de neoplasia da be-xiga e de neoplasias hematológicas; o uso de me-totrexato em baixas doses56 e o uso de azatioprinaao aparecimento de linfoma e a utilização de ci-closporina ao desenvolvimento de linfoma e neo-plasias cutâneas. Apesar desta clara associação datransformação maligna à terapêutica, os estudosmais recentemente publicados em doentes comLES, indicam que a evolução maligna ocorre pre-cocemente e não numa fase tardia da doença.57

Manifestações reumáticas relacionadas com a terapêutica das neoplasiasOs doentes com neoplasias podem desenvolvermanifestações reumatismais ou doença autoimu-ne, após tratamento com quimioterapia. As pri-meiras referências a esta associação foram emdoentes com neoplasia da mama, que utilizaramterapêutica adjuvante com ciclofosfamida, meto-trexato e fluouracilo ou doxorrubicina e fluouraci-lo. Os sintomas surgiram entre 2 a 16 meses apóscompletarem o tratamento e consistiram em ar-tralgias, artrite, mialgias, edema periarticular e te-nosinovite. Noutra série de doentes com carcino-ma da mama, pós quimioterapia, Michl et al des-creveram um caso de LES numa doente com ane-mia hemolítica autoimune prévia, apontando ahipótese da quimioterapia estimular os mecanis-mos autoimunes.58 Nas séries de Warner, tambémem doentes com neoplasia da mama, 9 de 23 doen-tes que utilizaram tamoxifeno apresentaram ma-nifestações reumáticas, precocemente após início

do tratamento. Noutro estudo, 3 doentes exibiramquadro de poliartrite após o tratamento com tamo-xifeno.59

Outros sintomas foram descritos com o uso deoutros citotóxicos, designadamente: fenómeno deRaynaud após uso de bleomicina, vinblastina ecisplatina; isquemia digital associada ao 5-fluou-racilo e síndrome esclerodermia like caractreriza-do por Raynaud, espessamento cutâneo e fibrosepulmonar, em relação com tratamento com bleo-micina.23

O tratamento de neoplasias com imunomodu-ladores tem sido associado ao desenvolvimento deautoanticorpos e de doenças autoimunes. A pro-dução de anticorpos antitiroideus e anticorpos as-sociados à hepatite autoimune, bem como qua-dros de poliartrite simétrica e de LES têm sido re-feridos ao uso de interferon α e γ. Num estudo uti-lizando interferon α para tratamento de síndromecarcinóide 19% de 135 doentes desenvolveramdoença autoimune que incluiu doença autoimu-ne da tiróide, LES, anemia perniciosa e vasculite.Estes dados desaconselham o uso do interferonem doentes com características clínicas ou labo-ratoriais sugestivas de autoimunidade.23

Os mecanismos da associação entre a quimio-terapia e manifestações autoimunes não são to-talmente claros e poderão ser multifactorais, in-cluindo a menopausa precoce com desapareci-mento dos estrogéneos endógenos.60

Conclusão

A relação entre malignidade e manifestações reu-máticas é complexa. A coexistência das duas enti-dades sugere um mecanismo patogénico comum,especialmente quando uma estreita relação tem-poral pode ser estabelecida entre ambas. Os sinto-mas reumáticos podem constituir a primeira tra-dução de malignidade, sendo o seu reconhecimen-to importante para o tratamento precoce da neo-plasia subjacente. Apesar de ser geralmente aceiteque a presença destes sintomas é indicador de mauprognóstico, 1/3 destes casos apresentam remis-são prolongada após tratamento da neoplasia.1

Embora não seja consensual, a procura exaus-tiva de neoplasia na avaliação inicial das síndro-mes reumatismais não está recomendada, a nãoser que se revistam de especificidades sugestivasde malignidade, ou se trate de um doente com ris-co elevado de neoplasia. Esta revisão identifica cla-

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ramente algumas síndromes que exigem o despis-te de neoplasia tanto logo de início como a inter-valos regulares, destacando-se a DM, a síndromede Eaton-Lambert, a osteoartropatia hipertrófica,a poliartrite do idoso com instalação explosiva e as-simétrica, a polimialgia reumática com caracterís-ticas atípicas, a fasciíte eosinofílica com fraca res-posta à corticoterapia, a síndrome fasciíte palmare artrite, o eritema nodoso que se prolonga por umperíodo superior a 6 meses e os quadros de fenó-meno de Raynaud e de vasculite leucocitoclástica,com início após os 50 anos.

As doenças reumáticas podem tornar-se condi-ções pré-malignas, consequência ou não da tera-pêutica usada para o seu controlo. A presença degamapatia monoclonal na AR e do anticorpo mo-noclonal 17-109 na SS são sinais preditivos detransformação maligna.

Uma alta prevalência de ANAs é frequentemen-te identificada nos doentes com neoplasias, embo-ra o seu significado clínico e biológico permaneçapor estabelecer, não sendo claro se se trata de umepifenómeno ou se reflecte resposta autoimune aantigénios nucleares implicados na transforma-ção neoplásica. A presença de ANAs não está asso-ciada a nenhuma sintomatologia específica, po-rém os sintomas reumatismais paraneoplásicossão mais frequentes nos doentes com ANAs posi-tivos.15

Apesar de tudo o que foi publicado nas últimasduas décadas sobre este tema e da investigaçãoque tem sido realizada, trata-se de uma área ondeainda muito continua por conhecer, nomeada-mente no que diz respeito aos mecanismos para-neoplásicos e à caracterização da especificidademolecular dos marcadores serológicos na maligni-dade, do seu valor diagnóstico e do significado noseu prognóstico.

Endereço para correspondênciaMaria Gorete Bernardes de JesusRua do Reguinho, Edifício Quarto Crescente, Lote 2 – 2º Esq.3850-120 Albergaria-a-VelhaTelf: 234 190 903Tlm: 965 307 890E-mail: [email protected]

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GORETE JESUS E COL.

LYMPHOCYTE CERULOPLASMIN

AND BEHÇET’S DISEASE

Rita Oliveira, João Banha,

Fátima Martins, Eleonora Paixão,

Dina Pereira, Filipe Barcelos,

Ana Teixeira, José Vaz Patto,

Luciana Costa

Instituto Nacional de Saúde Dr. Ricardo Jorge,Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa,

Hospital Reynaldo dos Santos,Instituto Português de Reumatologia


324

R E S U M O

Introdução: A Doença de Behçet (DB) é uma doença crónica rara de etiologia desconhecida. Estudosanteriores mostram que um desequilíbrio no balanço pró-oxidante/antioxidante é importante para a suapatogénese. Por outro lado, a ceruloplasmina (CP) é uma proteína de fase aguda expressa à superfície delinfócitos do sangue periférico de humanos (CPL), com actividade antioxidante e com um papel relevanteno metabolismo do ferro (Fe).Objectivos: Estudo da expressão da CPL em indivíduos com DB.Material e Métodos: Mediu-se a CP sérica e a CPL em doentes com DB (n=10) e controlos (n=10), utilizandotécnicas de nefelometria e citometria de fluxo, respectivamente. Adicionalmente, determinaram-separâmetros hematológicos, marcadores bioquímicos séricos do metabolismo do Fe [Fe, ferritina,transferrina, capacidade total de fixação do Fe, saturação de transferrina] e marcadores inespecíficos deinflamação [proteína C reactiva (PCR) e β2-microglobulina] em todos os indivíduos.Resultados: Apesar de não existirem diferenças significativas entre os dois grupos relativamente à CP sérica,observou-se nos doentes uma diferença significativa na CPL devido essencialmente ao decréscimosignificativo da expressão da CP à superfície dos linfócitos CD3-CD56+. Contudo, a análise comparativa daCPL entre indivíduos com DB medicados com azatioprina e não medicados, mostrou a existência de umadiminuição significativa da CPL nos indivíduos tratados com este medicamento.Conclusões: Os resultados deste estudo sugerem que o decréscimo da CPL verificado nos doentes comDB está associada a um efeito da medicação e não à fisiopatologia desta doença.

Palavras-chave: Doença de Behçet; Ceruloplasmina; Balanço pró-oxidante/antioxidante; Linfócitos;Azatioprina.

A B S T R A C T

Introduction: Behçet’s disease (BD) is a rare chronic inflammatory disorder of unknown aetiology. Ho-wever, it has been postulated that a dysregulation of the prooxidant/antioxidant balance may be impor-tant to its pathogenesis. Ceruloplasmin (CP) is an acute phase protein expressed at the surface of periphe-ral blood lymphocytes (PBL) with antioxidant properties and with a relevant role in iron (Fe) metabolism. Objectives: To study CP expression at the surface of PBL (PBLCP) in patients with BD.Material and Methods: We measured serum CP and PBLCP obtained from BD patients (n=10) and res-pective controls (n=10) using nephelometry and flow cytometry techniques, respectively. Additionally,haematological parameters, biochemical Fe metabolism markers [serum Fe, serum ferritin, serum trans-ferrin, total Fe binding capacity (TIBC), transferrin saturation] and non-specific markers of inflammation[serum C reactive protein (CRP), β2-microglobulin] were measured in all individuals.Results: Despite the absence of significant differences between the two study groups when comparingserum CP, a significant difference in PBLCP was found in BD patients mainly due to a significant decreaseof CP expression at the surface of CD3-CD56+ lymphocytes. Also, a significant decrease of PBLCP was ob-served in patients treated with azathioprine compared to patients that were not being treated with thisdrug.Conclusions: According to this study, we suggest that the significant decrease of PBLCP observed in BDpatients might be due to azathioprine treatment and not directly related to the pathophysiology of BD.

Key-Words: Behçet’s disease; Ceruloplasmin; Prooxidant/antioxidant Balance; Lymphocytes; Azathio-prine.


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A R T I G O O R I G I N A L

LY M P H O C Y T E C E R U L O P L A S M I N

A N D B E H Ç E T ’ S D I S E A S E

Rita Oliveira*, João Banha**, Fátima Martins***, Eleonora Paixão****, Dina Pereira*****

Filipe Barcelos******, Ana Teixeira*******, José Vaz Patto********, Luciana Costa**********

Introduction

Behçet’s disease (BD) is a rare chronic vasculitis ofunclear aetiology.1 BD is characterized by recurrentoral and genital ulcers, skin and ocular lesions(uveitis and retinal vasculitis). Other manifestati-ons include arthritis, thrombophlebitis, arterial le-sions (arterial occlusion and aneurysm), centralnervous system (CNS) involvement and gastroin-testinal ulcerations.2

Since there is no specific laboratory marker forBD, its diagnosis still remains clinical. Therefore,the diagnostic criteria proposed by the «Internatio-nal Study Group of Behçet’s Disease» (ISGBD) in1990 are widely accepted.3 According to these cri-teria BD patients are characterized as having re-current oral ulcers and, at least, two of the followingsymptoms: recurrent genital ulcers, eye lesions,skin lesions or positive pathergy test.

Although the aetiology of BD remains unknown,several reports suggest an excessive production ofreactive oxygen species (ROS) by activated neutrop-hils. Also, a diminished enzymatic antioxidant ac-tivity might have a crucial role in tissue lesions cha-racteristic of this disease.4,5 Particularly, it has been

described in BD patients an increase in the plasmalevels of some oxidative stress markers such as ni-tric oxide (NO), nitrite, nitrate6 and malondial-dehyde (MDA),7 a final product of the lipid peroxi-dation from ROS action. Other reports showed adecrease in plasma glutathione peroxidase (GSH--Px) activity7 as well as in the activity of reduced glu-tathione (GSH),8 suggesting a decrease of the antio-xidant activity in these patients. Additionally, dysre-gulation in lipid metabolism has been reported inBD patients including the increase of lipoproteins,lipid hydroperoxides and susceptibility to oxidati-on of low density lipoproteins (LDL)9 associatedwith a decrease of paraoxonase (PON) activity, in-dicating the development of an endothelialdysfunction.

Ceruloplasmin (CP) is an abundant plasma α2--glicoprotein included in a family of proteins calledmulticopper oxidase enzymes.10 CP contains threetypes of spectroscopically distinct copper (Cu) si-tes which incorporate 6 or 7 Cu atoms during CPbiosynthesis. Although the liver is the predominantsource of serum CP, extrahepatic CP gene expres-sion has been demonstrated in many tissues inclu-ding lungs, testicles and CNS.11 Recently prelimi-nary studies by our group showed that peripheralblood lymphocytes (PBL) are able to synthesizeCP,12 expressing it at their surface13-16 and releasingit into the extracellular milieu.17

CP possesses an antioxidant role due to its fer-roxidase activity in iron (Fe) metabolism.11 The oxi-dation of ferrous ion (Fe2+) to ferric ion (Fe3+) by CPis thought to reduce oxidative stress by preventingthe Fenton reaction in which Fe2+ generates ROS.This reaction is also crucial for the Fe mobilisationand release from cellular stores for uptake by thecirculating iron transport protein transferrin (Tf).18

It has been shown that humans with mutationsin the CP gene (aceruloplasminemia patients) haveFe accumulation in the brain leading to neurode-generation.19 Also, CP knockout mice (CP-/-) showexcessive Fe content in the brain with ageing.20

*Research Assistant, Unidade de Investigação e Desenvolvimentoem Imunologia (UI&DI), Instituto Nacional de Saúde Dr. RicardoJorge (INSA), Lisboa, Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa (FCUL) **Research fellowship, UI&DI, INSA, Lisboa***Coordinator of the Laboratório de Imunologia, INSA, Lisboa ****Statistician, Observatório Nacional de Saúde, INSA, Lisboa*****Hospital Assistant/Director of the Serviço de Imunoterapia,Hospital Reynaldo dos Santos (HRS),Vila Franca de Xira******Trainee Rheumatologist, Instituto Português de Reumatologia (IPR), Lisboa *******Rheumatologist/Clinical Director, IPR, Lisboa********Rheumatologist/President of Administration, IPR, Lisboa*********Coordinator of UI&DI, INSA, Lisboa

The present study was elaborated in the following institutions:INSA, IPR and HRS.Funding: the present study was financially supported by IPR andINSA


326

Moreover, CP may act as an acute phase reactantbeing involved in protective cellular mechanismsmediated by the immune system (IS). Accordingly,CP levels are increased in several clinical settingsincluding infection, trauma and inflammation.10

An increase in serum CP was previously repor-ted in BD patients.4,7 However, to our knowledgethe expression of CP at surface of PBL has neverbeen studied in these patients.

Objectives

The main goal of this work was to study CP expres-sion at the surface of PBL in patients with BD.

Material and Methods

IndividualsTen BD patients, that fulfilled the international cri-teria proposed by the ISGBD, of both genders, withmore than 20 and less than 60 years old, were se-lected from the Instituto Português de Reumatolo-gia (IPR) outpatient clinic for this study (BD group).All the assays were performed in 10 healthy blooddonors age-gender matched, recruited from theHospital Reynaldo dos Santos (HRS) [control (C)group].

Disease duration was 1-29 years (11,7 ± 2,7 years,mean ± standard error). At the time of blood col-lection, 50% of the patients were considered acti-ve and 50% inactive according to the clinical eva-luation of the 4 previous weeks.

Of the ten patients, eight were receiving treat-ment, namely oral colchicine (30% of the BDgroup), azathioprine (50% of the BD group) and/orcorticosteroids (30% of the BD group). The threepatients receiving colchicine had the last intake48h before blood collection, while in the five pati-ents receiving azathioprine only one took it in thesame day of the blood collection. The other fourpatients that were on azathioprine treatment weremedicated more than 12h before sample collec-tion. Also, corticosteroids had been administeredmore than 24h before blood collection.

All the patients in the study had typical involve-ment including oral (90%) and genital (60%) aphta,uveitis (40%), skin lesions (70%) and arthritis (40%).

Collection of total peripheral blood was doneafter all participants had given their informed con-sent.

Haematological and biochemical measurementsCell blood count were performed in EDTA collec-ted peripheral blood from volunteers using an au-tomated haematology counter Coulter MAXM andincluded: measurement of haemoglobin concen-tration (Hb), red cell count (RBC), packed cell vo-lume (PCV), mean cell volume (MCV), mean cellhaemoglobin (MCH), mean cell haemoglobin con-centration (MCHC), red cell distribution width(RDW), white cell count (WBC) and differentialwhite cell count.

Serum Fe and Tf were measured using an auto-mated analyser BM/Hitachi 911 (Boehringer Man-nheim, Roche) by a coloured enzymatic test. Tf sa-turation was calculated from the total iron bindingcapacity (TIBC) and serum Fe values. Quantitati-ve measurements of serum ferritin (Ft) were per-formed by an immunometric assay using an Im-mulite analyser. Serum CP, C reactive protein (CRP)and β2-microglobulin (β2m) were measured bynephelometry using a Beckman Immage analyzer.

Flow cytometry analysis of surface expression of ceruloplasmin in peripheral blood lymphocytesFresh peripheral blood cells were obtained from 1 ml of EDTA collected peripheral blood. RBC werelysed in lysis solution (10mM Tris, 16mM NH4Cl,pH 7.4) for 10 min at 37°C and the remaining whi-te blood cells were then washed in PBS supple-mented with 0.2% of bovine serum albumin (BSA),resuspended and plated in round-bottomed mi-crotitre plates (Nunclon, Denmark) at 3×105

cells/well. Cells were stained for CP using the rabbit anti-

-human CP (DakoCytomation, Denmark) as pri-mary antibody (Ab) followed by incubation with aswine F(ab’)2 anti-rabbit FITC-conjugated as se-condary Ab (DakoCytomation, Denmark). To de-termine CP’s mean fluorescence intensity (MFI) inspecific lymphocyte subsets, monoclonal Ab(mAb) CD4-PE, CD8-PE, CD19-PE or CD56-PEconjugated were used separately combined withmAb CD45-PerCP conjugated for lymphocyte ga-ting and mAb CD3-APC conjugated for positive ornegative selection of Tcells. Non-stained cells wereused as negative control, to determine autofluores-cence. All mAb were purchased from Pharmingen.

After staining, cells were washed twice in PBS//BSA solution, resuspended in FACS Flow solutionand flow cytometry analysis was performed usinga FACSCalibur (Becton&Dickinson). Analysis ofdata was done using the CellQuest™ Software.

LYMPHOCYTE CERULOPLASMIN AND BEHÇET’S DISEASE


327

Results are presented in Arbitrary Units (AU) re-sulting from the ratio between the MFI of stainedcells and the MFI of non-stained cells in the samepopulation.

Statistical AnalysisAll results were given as mean ± standard error (SE).Statistical analysis was performed using the Mann--Whitney and Kruskall-Wallis tests. Multiple com-parisons between groups were performed usingthe Dunnett T3 Test. Values of p≤ 0, 05 were accep-ted as statiscally significant. SPSS Base 14.0 softwa-re was used to perform all statistical analysis (SPSSinc. 2005).

Results

In this work, 10 patients with BD [7 women (70%)and 3 men (30%)] and a control (C) group formedby 10 healthy blood donors [7 women (70%) and 3men (30%)] were studied. The age for BD groupwas 42,7 ± 3,1 years old with a minimum of 23 anda maximum of 55 years old, while for the C groupthe age was 44,1 ± 3,5 years, in a range from 26 to60 years old.

Results obtained concerning the measurementof haematological parameters showed no signifi-cant differences between BD and C groups.

Despite the absence of significant differences inserum Fe and Ft concentrations measured in bothgroups, significant increases (p=0,014) in serum Tf(298,7 ± 13,3 mg/dL vs 251,5 ± 10,7mg/dL; p=0,014)

RITA OLIVEIRA E COL.

and TIBC (373,4 ± 16,6mg/dL vs 314,4± 13,4mg/dL)were observed in BD patients compared to controls(Table 1). However, no significant difference wasfound between BD patients and controls whencomparing concentration of CP, CRP and β2m in se-rum (Table 1).

Additionally, results from flow cytometry analy-sis (Figure 1) showed a significant decrease ofPBLCP from BD patients comparatively to controls(48,4±7,7 AU vs 77,7±10,9 AU; p=0,041). This diffe-rence was mainly due to a significant decrease(p=0,041) of CP surface expression in CD3-CD56+

cells (NK cells) of BD patients when compared toCD3-CD56+ cells from controls (164,3±37,5 AU vs323,62±57,6 AU; Figure 2).

In order to understand these results, an additio-nal comparison between PBLCP from BD patientsunder treatment and PBLCP from controls wasperformed. No significant differences were foundbetween PBLCP from patients treated with colchi-cine (and/or corticosteroids) and PBLCP from con-trols (data not shown). However, BD patients trea-ted with azathioprine showed a significant decrea-se of PBLCP (p=0,005) compared to controls (29,7± 3,7 AU vs 77,7 ± 10,9, respectively; Figure 3). Also,a significant decrease of PBLCP (p=0,026) wasfound when comparing patients treated withazathioprine with non-azathioprine treated pa-tients (29,7 ± 3,7 AU vs 67,2 ±8,8 AU, respectively;Figure 3). Moreover, no significant difference inPBLCP was found between non-azathioprine tre-ated patients and controls (67,2 ±8,8 AU vs 77,7 ±10,9, respectively; Figure 3).

Discussion

Oxidative stress has been implicated inthe pathogenesis of certain disorders in-cluding BD.21 Disturbance in the prooxi-dant/antioxidant balance and the pro-duction of free radicals play a significantrole in this process.4 On the other hand, Femetabolism and oxidative stress are cle-arly interactive, especially under pa-thological conditions. In fact, Fe is extre-mely important due to its capacity of acting both as a donor and acceptor ofelectrons.22 However, this property allowsFe to be potentially toxic since it catalysesthe conversion of hydrogen peroxide(H2O2) to free radicals. Proteins such as Tf

Table I. Iron metabolism and inflammatory proteins measured in serum from BD patients (BD group) and controls (C group).

Iron Metabolism C group BD groupParameters (Mean±SE) (Mean±SE)

Fe (µg/dL) 103,2 ± 5,7 105,3 ± 10,3Ft (ng/dL) 68,6 ± 22,9 119,5 ± 25,1

Tf (mg/dL) * 251,5 ± 10,7 298,7 ± 13,3TIBC (mg/dL) * 314,4 ± 13,4 373,4 ± 16,6

Inflammatory proteinsCP (mg/dL) 31,4 ± 2,2 39,9 ± 4,6

CRP (mg/dL) 0,3 ± 0,1 0,5 ± 0,1β2-m (µg/L) 983,2 ± 68,3 1068,8 ± 64,0

Fe – iron; Ft – ferritin;Tf – transferrin;TIBC – total iron binding capacity;CP – serum Ceru-loplasmin; CRP – C Reactive Protein; β2m – β2-microglobulin; *: p=0,014.


328

and Ft help to prevent this oxidative attack by se-questering Fe and avoiding radicals formationand/or lipid peroxidation.23

In this study, an increase in serum Fe and Ft con-centrations and a significant increase of serum le-vels of Tf and TIBC were observed in the BD groupcomparatively to controls (Table I). These resultssuggest that the raise of Tf and Ft observed in BDpatients may be related to a possible compensa-tory mechanism to limit oxidative stress in this di-sease.

During the active phase of the disease, BD is as-sociated with many non-specific features of syste-mic inflammation, including an increase in the le-

vel of circulating pro-inflammatory cytokines, in-creased CRP and β2m.24 The results obtained in thisstudy give additional support for these previousfindings, since an increase of CRP and β2m, al-though not significant, was found in BD patientscomparatively to controls. On the other hand, se-rum CP is also considered an acute phase reactant.Accordingly, an increase of CP serum concentra-tions has already been reported in BD patients inother studies.25 Although not statistically signifi-cant, results obtained in this study also showed anincrease of serum CP levels in BD group comparedto controls. However, a significant decrease inPBLCP was found in BD patients comparatively tocontrols. This decrease seemed to be due to a sig-nificant reduction of PBLCP observed in BD pa-tients treated with azathioprine. In fact, these pa-tients showed a significant decrease of PBLCPwhen compared to non-azathioprine treated BDpatients. Furthermore, a decrease in PBLCP wasalso found when comparing azathioprine treatedpatients with the respective controls. Overall, theseresults suggest that azathioprine treatment mighthave a direct effect on CP expression at the cell sur-face of PBL.

Conclusions

The results obtained in this study suggest that the

LYMPHOCYTE CERULOPLASMIN AND BEHÇET’S DISEASE

PBLCP

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

***

MF

I (A

U)

Non-azathioprine BD group

C group

Azathioprine BD group

Figure 3. Mean fluorescence intensity (MFI) ratio of CP atthe surface of peripheral blood lymphocytes (PBLCP) in BD patients treated with azathioprine (azathioprine BDgroup), non-azathioprine treated BD patients (non-azathio-prine BD group) and control group (C group) (*: p= 0,026;**: p= 0,005).

PBLCP

100

80

70

60

20

10

0

90

50

40

30

C group

BD group

*

MF

I (A

U)

Figure 1. Mean fluorescence intensity (MFI) ratio of CP atthe surface of peripheral blood lymphocytes (PBLCP) in BDpatients (BD group) and controls (C group) (*: p= 0,041).

CD3+CD4+

CD3+CD8+

CD3-CD19+

CD3-CD56+

CD3+CD56+

450

400

300

200

150

0

350

250

100

50

*

MF

I (A

U)

C group

BD group

Figure 2. Mean fluorescence intensity (MFI) ratio of CP at the surface of lymphocyte subpopulations in BD patients(BD group) and controls (C group). CD3+CD4+ = T helperlymphocytes; CD3+CD8+ = T cytotoxic lymphocytes;CD3-CD19+ = B lymphocytes; CD3-CD56+ = Natural Kil-ler (NK) lymphocytes; CD3+CD56+ = NKT lymphocytes (*: p= 0,41).


329

significant decrease of PBLCP found in BD patientscomparatively to controls is due to the azathiopri-ne treatment and not related to BD. However, fur-ther studies including a larger number of patientsare needed to fully understand the role played byPBLCP in BD pathophysiology.

AcknowledgemetsWe would like to acknowledge the IPR for the funding tothis project as well as all the members of Núcleo de Diag-nóstico do Centro de Biopatologia from Instituto Nacionalde Saúde Dr. Ricardo Jorge for the collaboration on the la-boratorial characterization of samples.

Corresponding authorLuciana CostaUnidade de I&D em ImunologiaCentro de BiopatologiaInstituto Nacional de Saúde Dr. Ricardo JorgeAv. Padre Cruz1649-016 Lisboa, Portugal

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RITA OLIVEIRA E COL.

AVALIAÇÃO DE HÁBITOS ALIMENTARES

E ESTILOS DE VIDA NUMA POPULAÇÃO

PORTUGUESA – FACTORES DE RISCO E

DE PROTECÇÃO PARA A OSTEOPOROSE

Helena Canhão,

João Eurico Fonseca,

Mário Viana Queiroz

Unidade de Investigação em Reumatologia,Instituto de Medicina Molecular.

Serviço de Reumatologia e Doenças Ósseas Metabólicas,Hospital de Santa Maria.


332

R E S U M O

Introdução: São conhecidos vários factores que influenciam o risco de osteoporose (OP). Alguns, como aingestão láctea, o consumo de café, de álcool e de tabaco e a actividade física são modificáveis e, o seucontrolo, pode nalguns casos, contribuir para a prevenção da OP. Objectivos: Identificar e caracterizar potenciais factores modificáveis de risco ou de protecção deosteoporose, em indivíduos portugueses saudáveis e avaliar associações com a idade e o sexo dosindivíduos. Avaliar os conhecimentos sobre osteoporose na população estudada e verificar se estesvariavam com a idade e o sexo.Métodos: Estudo transversal com aplicação de um questionário a uma população aleatória de indivíduossaudáveis de ambos os sexos com idades compreendidas entre os 18 e os 29 anos ou com idade igual ousuperior a 50 anos. Foram quantificados os hábitos tabágicos e alcoólicos, a ingestão diária de cálcio, aactividade física e dados de conhecimentos sobre osteoporose. Resultados: Foram avaliados 301 indivíduos, 199 do sexo feminino e 102 do sexo masculino, que foramdivididos em quatro grupos de acordo com o sexo e a idade. Todos os indivíduos apresentavam consumo de cálcio abaixo dos níveis recomendados e, excepto para ogrupo de indivíduos jovens do sexo masculino, prática de actividade física muito reduzida. Os hábitostabágicos eram superiores nas jovens do sexo feminino e foram iniciados em idade precoce. Os hábitosalcoólicos foram superiores nos indivíduos do sexo masculino com mais de 49 anos, sendo a bebidapredominante o vinho, enquanto os jovens preferiam a cerveja. As mulheres com idade superior a 49 anos,apresentavam ingestão de cálcio e prática de actividade física muito insuficientes. Discussão: Foram identificados factores de risco para OP em grupos populacionais susceptíveis dedesenvolver OP. As diferenças encontradas nos parâmetros avaliados, entre os sexos e os grupos etários,devem ser consideradas em campanhas de prevenção da doença, promovendo o aporte de cálcio, a práticade exercício e o combate ao consumo de tabaco.

Palavras-chave: Osteoporose; Factores de risco; Factores protectores; Inquérito epidemiológico.

A B S T R A C T

Background: Physical activity, calcium intake, coffee, alcohol and tobacco consumption can influence OPrisk. These factors can be modifiable and, in some cases, their control may contribute for the OP prevention. Objectives: To identify and to evaluate associations between modifiable risk or protective factors of OP,age and sex in Portuguese healthy subjects. To assess the knowledge about osteoporosis in the studied po-pulation stratified by age and sex. Methods: Cross-sectional study of randomly selected healthy subjects aged 18 to 29 years or more than50 years. Information was obtained on demographic, clinical, lifestyle and behavioural characteristics using a standard protocol. Alcohol and tobacco consumption, calcium intake, physical activity and know-ledge about osteoporosis were quantified. Results: 301 subjects, 199 females and 102 males were evaluated. They have been separated in four groupsstratified by sex and age. All the individuals presented calcium intake below the recommended levels and,except for the group of young males, physical activity was very low. Tobacco consumption was higher inthe young female group and had been initiated earlier. Alcohol consumption was higher in male indivi-duals with more than 49 years, being wine the predominant drink, while younger preferred beer. Womenolder than 49 years presented reduced calcium intake and physical activity. Discussion: Risk factors for OP have been identified in age groups prone to develop OP. The differencesfound in the evaluated parameters between age and sex groups must be considered in campaigns for OPprevention, promoting calcium intake, physical activity and the fight against tobacco consumption.

Key-Words: Osteoporosis; Risk factors; Protective factors; Epidemiological survey.


333

A R T I G O O R I G I N A L

AVA L I A Ç Ã O D E H Á B I T O S A L I M E N T A R E S

E E S T I L O S D E V I D A N U M A P O P U L A Ç Ã O

P O R T U G U E S A – F A C T O R E S D E R I S C O E

D E P R O T E C Ç Ã O P A R A A O S T E O P O R O S E

Helena Canhão*, João Eurico Fonseca**, Mário Viana Queiroz***

Introdução

A osteoporose (OP) é uma patologia óssea sistémi-ca caracterizada por diminuição da massa ósseatotal, acompanhada por alterações da microestru-tura do osso, o que se traduz clinicamente por di-minuição da resistência óssea e maior susceptibi-lidade a fracturas.1,2

Nos países mais desenvolvidos a OP atinge mi-lhões de pessoas e tende a ser uma das principaiscausas de morbilidade e mortalidade, constituin-do um grave problema de saúde pública.3 As com-plicações associadas a esta patologia como as frac-turas do punho, da coluna vertebral e do colo do fé-mur representam custos anuais muito elevados etendem a aumentar exponencialmente com o in-cremento da esperança de vida. A ocorrência defractura da anca aumenta em 15 a 25% a mortali-dade do indivíduo durante o primeiro ano após afractura e a maioria dos doentes torna-se depen-dente de terceiros. A identificação dos factores derisco4-8 nas populações, poderá fornecer informa-ções a utilizar em programas de promoção da saú-de e contribuir para um controlo mais eficaz dadoença.

O valor de massa óssea em determinado mo-mento, depende do pico de massa óssea que o in-divíduo conseguiu obter no início da idade adultae da taxa de perda óssea posterior.9

O pico de massa óssea é atingido cerca dos 25

anos de idade e depende de factores genéticos nãomodificáveis (60 a 80%), de outros factores comodoenças intercorrentes ou fármacos e ainda de fac-tores modificáveis (20 a 40%) e directamente rela-cionados com hábitos e comportamentos como aingestão láctea, exercício físico, tabagismo e ál-cool.10

A perda óssea posterior, resulta de um saldo ne-gativo entre a formação e a reabsorção ósseas. Nasmulheres ocorre um período de perda aceleradana peri-menopausa que resulta da redução dos ní-veis de estrogéneos, que exercem um efeito inibi-dor da reabsorção óssea. Mas, quer nos homensquer nas mulheres, há uma perda progressiva, nãosó de osso trabecular, mas também de osso corti-cal, o qual acompanha o processo de envelheci-mento. Factores como comorbilidades e terapêu-ticas efectuadas são relevantes, mas a contribui-ção de factores de risco modificáveis já referidos,como ingestão láctea, exercício físico, tabagismo eálcool, desempenham também um papel impor-tante.

O conhecimento e informação, os receios e preo-cupações sobre um determinado tema podem con-dicionar ou modificar atitudes, estilos de vida eprocura de cuidados médicos. Por outro lado, só co-nhecendo as expectativas e após avaliar os conhe-cimentos das populações pode fazer-se uma cor-recta adequação das campanhas de informação edas mensagens necessárias para o esclarecimentoe indução de modificações de hábitos, comporta-mentos e estilos de vida.

Objectivos

Os objectivos do nosso trabalho foram:a) identificar e caracterizar potenciais factores mo-

dificáveis de risco ou de protecção de osteopo-rose, em indivíduos portugueses, saudáveis, deambos os sexos, jovens ou com idade igual ou su-

*Assistente Hospitalar de Reumatologia, Hospital de Santa MariaAssistente da Faculdade de Medicina de Lisboa.Investigadora do Instituto de Medicina Molecular.**Assistente Hospitalar de Reumatologia, Hospital de Santa Maria.Professor Auxiliar da Faculdade de Medicina de Lisboa.Coordenador da Unidade de Investigação em Reumatologia doInstituto de Medicina Molecular/Serviço de Reumatologia doHospital de Santa Maria.***Chefe de Serviço e Director do Serviço de Reumatologia,Hospital de Santa Maria. Professor Associado com Agregação da Faculdade de Medicina de Lisboa.


334

perior a 50 anos;b) avaliar a relação entre o padrão desses factores,

a idade e o sexo dos indivíduos;c) avaliar os conhecimentos sobre osteoporose na

população estudada e verificar se estes varia-vam com a idade e o sexo.

Material e Métodos

Foi efectuado um estudo transversal através daaplicação de um questionário,11 para identificar equantificar potenciais factores de risco de osteo-porose.

O estudo foi aprovado pela Comissão de Éticada Faculdade de Medicina de Lisboa e os entrevis-tados deram o seu consentimento informado. Apopulação entrevistada era constituída por indiví-duos saudáveis: estudantes universitários, pessoalde saúde não médico, indivíduos que recorreramao serviço de urgência do Hospital de Santa Maria(HSM) com sintomas reumáticos agudos, utentesde consultas de rotina de ginecologia e de urolo-gia que, de forma aleatória, foram inquiridos noHSM em Lisboa. Foram especificamente excluídosindivíduos com patologias que pudessem condi-cionar alteração de hábitos alimentares ou de ac-tividade física, como por exemplo indivíduos dia-béticos, insuficientes renais ou cardíacos, doentescom patologia reumática crónica, neurológica ouneoplásica.

Caracterizaram-se a idade,sexo, naturalidade e área de resi-dência, peso e altura, história gi-necológica e obstétrica na mulher,história prévia de fracturas, hábi-tos alcoólicos, tabágicos, café, nu-tricionais (produtos lácteos, vege-tais, sal, proteínas, água), activida-de física, história familiar de OP ede fracturas osteoporóticas, facto-res que aumentavam o risco dequedas, doenças actuais e anterio-res, terapêutica actual e anterior.

Os dados foram introduzidosem base de dados do Microsoft Ac-cess e analisados nos programasMicrosoft Excel e SPSS Manager.As variáveis quantitativas foramexpressas em média e desvio-pa-drão e as nominais em frequên-cias. As variáveis quantitativas, de

acordo com a sua distribuição, foram avaliadas uti-lizando o teste t de student para amostras indepen-dentes ou o teste não paramétrico de Mann-Whit-ney, quando aplicável. As variáveis qualitativas fo-ram comparadas utilizando o teste qui-quadrado(χ2). Os resultados foram considerados estatistica-mente significativos para p<0,05.

Resultados

Avaliaram-se 301 indivíduos, que foram distribuí-dos em 4 grupos: A - 88 do sexo feminino com ida-des compreendidas entre os 18 e os 29 anos; B - 43do sexo masculino com idades compreendidas en-tre os 18 e os 29 anos; C - 110 do sexo feminino comidade igual ou superior a 50 anos; D - 60 do sexomasculino com idade igual ou superior a 50 anos(Quadro I).

A idade média para cada um dos grupos foi res-pectivamente de: A- 21,1±2,2 anos; B- 20,9±2,0anos; C- 58,1±6,4 anos; D- 64,6±8,6 anos.

Todos os indivíduos eram portugueses e de raçabranca. A naturalidade era muito variada com pre-domínio para a cidade de Lisboa (40%) mas sempredomínio de outras regiões e compreendiamconcelhos do Norte (Bragança) ao Sul (Loulé) dopaís. A residência era predominantemente da áreade Lisboa (60%) ou de concelhos da área da gran-de Lisboa e uma percentagem menor (20%) de ou-

AVALIAÇÃO DE HÁBITOS ALIMENTARES E ESTILOS DE VIDA NUMA POPULAÇÃO PORTUGUESA

Quadro I. Características demográficas da população

Grupo A Grupo B Grupo C Grupo DGrupo etário (anos) 18 - 29 18 - 29 >49 >49Sexo Feminino Masculino Feminino MasculinoNº indivíduos 88 43 110 60Idade (anos) 21,1±2,2 20,9±2,0 58,1±6,4 64,6±8,6

Quadro II. Características antropométricas da população

Grupo A Grupo B Grupo C Grupo DPeso (kg) 56,6±8,3 70,9±7,9 68,4±14,1 75,5±12,1

(46 a 80) (57 a 92) (48 a 115) (55 a 110)Altura (cm) 165,4±5,1 178,7±6,0 158,0±6,7 168,2±5,4

(150 a 183) (170 a 194) (142 a 175) (158 a 180)Índice de massa 20,6±2,5 22,1±2,26 27,2±4,8 26,6±3,4corporal (IMC) (kg/m2)


335

tras regiões, sobretudo do sul de Portugal. Foram avaliados o peso e altura e calculado o ín-

dice de massa corporal (IMC) (Quadro II).As jovens do grupo A tinham idade média de

12,2±1,5 anos na data da menarca, enquanto asmulheres do grupo C referiam a ocorrência da me-narca com uma idade média de 12,9±1,6 anos. 60%das jovens estavam medicadas com anticoncepti-vos orais e 50% das mulheres com mais de 50 anosafirmavam ter efectuado essa terapêutica. Na datada avaliação, 36% das mulheres do grupo C tinhamefectuado ou estavam medicadas com terapêuti-ca hormonal de substituição.

No grupo A, 6% das raparigas consumiam regu-larmente bebidas alcoólicas (Quadro III), todascerveja (2,25±0,96 cervejas/semana), que equiva-liam a 37±35 g de álcool/semana. No grupo B,31,2% consumiam bebidas alcoólicas. Destes, 70%bebiam cerveja (6,5±3,4 cervejas/semana) ou94±61 g de álcool/semana, 40% whisky (2,25±0,96copos/semana) ou 45±19 g de álcool/semana, 10%vinho e 50% outras bebidas (vodka e martini). Nogrupo C, 8,9% das mulheres bebiam bebidas al-coólicas, todas vinho (1,2±0,4 copos/dia), o queequivalia a 185±69 g de álcool/semana. Uma delasafirmava consumir whisky. No grupo D, 71,4% doshomens bebiam bebidas alcoólicas. Destes, 96%bebiam vinho (2,04±1,1 copos/dia) o que repre-sentava 314±172g de álcool/semana, 36% cerveja(4,6±2,8 cervejas/semana) ou 75±45,9 g de álcool/

HELENA CANHÃO E COL.

/semana, 24% whisky (2,1±1,7/se-mana) que representava 43±23 gde álcool/semana e 8% outras be-bidas (bagaço e aguardente). Nototal o consumo semanal médiode bebidas alcoólicas era equiva-lente a 405±99 g de álcool. A fre-quência dos homens que bebiamde forma regular era significativa-mente (p<0,05) superior à das mu-lheres. Apesar da percentagem demulheres com mais de 50 anosque bebiam regularmente ser infe-rior à dos jovens do sexo masculi-no, o seu consumo em termos degramas de álcool era equivalente.O grupo dos indivíduos jovens dosexo feminino e o grupo dos indi-víduos com idade superior a 50anos do sexo masculino apresen-tavam, respectivamente e de for-ma significativa, consumo inferior

e superior de álcool quando comparado com osoutros grupos (p<0,05).

No grupo A, 15,4% eram fumadoras (nenhumaex-fumadora) com um consumo de 10±5,3 cigar-ros/dia e uma duração de 4,4±1,9 anos (QuadroIV). No grupo B, 9,4% fumavam ou já tinham sidofumadores (33% destes eram ex-fumadores eactualmente fumavam 6,3% dos jovens do grupoB), o consumo médio era de 20 cigarros/dia e a du-ração de 7±1,4 anos; os ex-fumadores fumaram emmédia 10 cigarros/dia com duração de 2 anos. Nogrupo C, 12,5% fumavam ou já tinham fumado(57,1% eram ex-fumadoras, sendo actualmente5,4% a percentagem de fumadoras no grupo); amédia do consumo de tabaco das fumadoras era de8,7±5,7 cigarros/dia e das ex-fumadoras de 23±17cigarros/dia); a duração dos hábitos tabágicos erade 34,7±5,7 anos e as ex-fumadoras fumaram du-rante 13,5±15,6 anos. No grupo D, 45,7% fumavamou já tinham fumado, mas destes 87,5% tinham en-tretanto suspendido os hábitos tabágicos; os 5,9%que ainda fumavam tinha um consumo de 26,5±19cigarros/dia e o dos ex-fumadores era de 20,7±17cigarros/dia; a duração dos hábitos dos fumadoresera de 35,5±3,5 anos e dos ex-fumadores foi de18,7±15 anos. A percentagem de fumadores activosera significativamente superior no grupo de rapa-rigas jovens. Em ambos os grupos jovens, os hábi-tos tabágicos foram iniciados em idade precoce.Os indivíduos do sexo feminino fumavam cerca de

Quadro III. Frequência e consumo de álcool. *p<0,05

Grupo A Grupo B Grupo C Grupo DConsumo regular 6% 31,2% 8,9% 71,4%*de bebidas alcoólicasBebida predominante Cerveja Cerveja Vinho VinhoÁlcool consumido 37±35 g 112±33 g 185±69 g 405±99 g*por semana

Quadro IV. Hábitos tabágicos

Grupo A Grupo B Grupo C Grupo DFumador 15,4% 6,3% 5,4% 5,9%Ex-fumador 0% 33% 57,1% 87,5%Nº cigarros/dia 10±5,3 20 8,7±5,7 26,5±19Duração hábitos 4,4±1,9 7±1,4 34,7±5,7 35,5±3,5tabágicos (anos)


336

metade do número de cigarros por dia, quandocomparados com os do sexo masculino. A maioriados fumadores nos grupos acima de 50 anos tinhasuspendido os hábitos tabágicos. O número de ma-ços-ano, que integra o número de cigarros fuma-dos por dia e a duração do tabagismo, foi de 2,7±2,1para o grupo A, 5±3,6 para o grupo B, 22,2±20,8para o grupo C e 25,6±20 para o grupo D.

A maioria dos indivíduos consumia café, 62,7%das mulheres jovens (1,8±0,6 cafés/dia), 53,3% doshomens jovens (2±1,7 cafés/dia), 73,2% das mulhe-res com mais de 49 anos (1,88±1 cafés/dia) e 74,3%dos homens com mais de 49 anos (2±1,8 cafés/dia).

Nas dietas ocidentais, as fontes predominantesde cálcio são os produtos lácteos e representamcerca de 75% do aporte diário.12 No entanto, estapercentagem pode variar com a toma de suple-mentos químicos de cálcio e em casos de dieta ve-getariana. No nosso inquérito esses items foramaveriguados. Nenhum indivíduo referia efectuaruma dieta exclusiva vegetariana e a maioria afir-mava ingerir uma dieta «tradicional» com umaporte equilibrado de proteínas e vegetais. Umapequena percentagem (14%) de mulheres do gru-po C afirmava efectuar suplementos de cálcio, masa maioria de forma irregular. Por estes motivos cal-culámos o aporte de cálcio baseado na ingestão deprodutos lácteos. No grupo A, 92,3% bebia leite,com um consumo de 1,9±0,9 copos de leite/dia;destas, apenas 5% bebia mais do que 3 copos de lei-te/dia. Ingeriam ainda 5,5±3,9 iogurtes/semana e6,7±5,6 fatias de queijo/semana. As que não be-biam leite, consumiam outros produtos lácteos:5±1,2 iogurtes/semana e 13,8±14,8 fatias de quei-jo/semana. Neste grupo a média de cálcio ingeri-do por dia em produtos lácteos era de 666±253mg/dia, cerca de 55,5% das necessidades diárias decálcio13 (Quadro V). No grupo B, 87,5% bebia lei-te, com uma média de 2,3±1,3 copos/dia. Ingeriamainda 4±3,4 iogurtes/semana e 9,5±13,3 fatias de

queijo/semana. Dos que não bebiam leite, todosconsumiam outros produtos lácteos: 4,2±3 iogur-tes/semana e 4±0,8 fatias de queijo/semana. A mé-dia do total de aporte de cálcio era de 676±373mg/dia, ou seja, cerca de 56,3% das necessidadesdiárias de cálcio para este grupo etário. No grupoC, 75,0% bebia leite com uma média de 1,9±0,9 co-pos/dia. Ingeriam também 4,6±3 iogurtes/semanae 4,6±3 fatias de queijo/semana. Das que não be-biam leite, a média de ingestão de iogurtes era de3±4/semana e de 5,6±5,8 fatias de queijo. 14,3%não ingeria qualquer produto lácteo. A média deingestão diária de cálcio era de 499±257 mg/dia(41,6% das necessidades diárias). No grupo D,74,3% bebia leite com uma média de 1,8±1 coposde leite/dia, 1,5±2 iogurtes/semana e 4,7±3,2 fatiasde queijo/semana. Dos que não bebiam leite, to-dos consumiam outros produtos lácteos com umamédia de 1,2±2,9 iogurtes/semana e 6,2±4,2 fatiasde queijo/semana. A ingestão diária de cálcio erade 417±241 mg/dia (cerca de 41,7% das necessida-des diárias de cálcio). Não se detectaram diferen-ças significativas entre os grupos e, em todos, oaporte de cálcio em produtos lácteos era de cercade metade das necessidades diárias.

As questões relativas à utilização de sal na ali-mentação e ao consumo de proteínas não foramobjectivamente quantificadas. O indivíduo res-pondia de acordo com escala de Lickert se o con-sumo era baixo, moderado ou elevado. No grupoA, 3,1% referia fazer uma dieta com muito sal,63,1% uma dieta normossalina e 33,8% com pou-co sal. No grupo B, 9,4% tinha uma dieta com mui-to sal, 71,9% uma dieta normossalina e 18,8% compouco sal. No grupo, C 53,6% utilizava uma dietanormossalina e 46,4% com pouco sal. No grupo D,2,9% referia uma dieta com muito sal, 60,0% umadieta normossalina e 37,1% com pouco sal.

As respostas em relação ao consumo de proteí-nas em cada grupo foram obtidas de forma idên-

tica às do consumo de sal. No gru-po A, 15,4% cumpria uma dieta hi-perproteica, 80,0% uma dieta nor-moproteica e 4,6% hipoproteica.No grupo B, 12,5% tinha uma die-ta hiperproteica, 84,4% uma dietanormoproteica e 3,1% hipoprotei-ca. No grupo C, 1,8% dizia ter umadieta hiperproteica, 85,7% uma di-eta normoproteica e 12,5% hipo-proteica. No grupo D, 2,9% refe-renciava uma dieta hiperproteica,


Quadro V. Aporte de cálcio

Grupo A Grupo B Grupo C Grupo DAporte de cálcio em 666±253 676±373 499±257 417±241produtos lácteos (mg/dia)Cálcio ingerido/ 55,5 56,3 41,6 41,7necessidades diárias Ca (%)


337

94,3% uma dieta normoproteica e 2,9% hipopro-teica.

No grupo A, 35,4% afirmava que praticava regu-larmente actividade física (Quadro VI) com umamédia de 3,5±3,2 horas/semana, 46,2% tinha vidaactiva (mas não efectuava exercício físico paraalém do dispendido nas actividades de vida diáriae no desempenho da profissão) e 18,5% era seden-tária. No grupo B, 56,3% praticava regularmenteactividade física com uma média de 7±3,5 ho-ras/semana, 31,3% tinha uma vida activa e 12,5%era sedentária. No grupo C, 5,4% praticava regu-larmente actividade física com uma média de2,7±0,6 horas/semana, 53,6% tinha uma vida acti-va e 41,1% era sedentária. No grupo D, 14,3% pra-ticava regularmente actividade física com uma mé-dia de 2,8±1,8 horas/semana, 54,3% tinha uma vidaactiva e 31,4% era sedentária. As mulheres do gru-po C praticavam de forma significativa menos ac-tividade física do que os outros indivíduos.

As respostas às questões sobre conhecimentosde osteoporose (Quadro VII) revelaram que 99%das mulheres jovens, 100% dos homens jovens,98% das mulheres com mais de 50 anos e 97% doshomens com mais de 50 anos «já tinham ouvido fa-lar de osteoporose». Nenhum dos adultos jovens(grupos A e B) tinha alguma vez consultado ummédico devido a problemas relacionados com os-

teoporose, enquanto nos gruposde indivíduos com mais de 50 anosde idade, 26% das mulheres e 9%dos homens, procuraram um mé-dico devido a OP. Outra questãoabordada foi «preocupa-o vir a so-frer de OP?». O nível de preocupa-ção era alto no grupo C, moderadonos grupos A e D e ligeiro no gru-po B (escala de Lickert). Um porcento das mulheres e dos homensjovens e 9% dos homens com maisde 50 anos tinham feito pelo me-nos uma densitometria, ao contrá-rio do grupo C, em que 55% dasmulheres com mais de 50 anos fi-zeram pelo menos uma densito-metria. 22% do grupo C, 6% dogrupo D e nenhum dos indivíduosdos grupos A e B estavam medica-dos com terapêutica específicapara osteoporose (cálcio, vitami-na D, calcitonina ou bifosfonato).36% das mulheres do grupo C ti-

nham efectuado ou estavam actualmente medi-cadas com terapêutica hormonal de substituição.

Discussão

Na literatura médica estão descritos vários factoresde risco de osteoporose. Alguns como o sexo, a raçae a história familiar são imutáveis, mas outros co-mo a ingestão láctea e a actividade física são modi-ficáveis e podem nalguns casos contribuir para aprevenção da OP. Com o nosso trabalho pretende-mos conhecer e caracterizar alguns hábitos e com-portamentos relevantes para a prevenção da OP deportugueses aparentemente saudáveis (sem doen-ça significativa conhecida). Para isso elaborámosum questionário que aplicámos a 301 indivíduos deambos os sexos. As suas idades estavam compreen-didas numa faixa etária correspondente ao pico demassa óssea (entre os 18 e os 29 anos) ou com ida-de igual ou superior a 50 anos, altura em que se ini-cia o período de perda óssea mais acelerada.

No nosso estudo verificámos que a populaçãojovem era mais alta e menos pesada do que os in-divíduos mais velhos. O IMC apresentava os valo-res mais elevados no grupo de mulheres com ida-de superior a 49 anos.

A idade da menarca, ainda que menor nas jo-


Quadro VI. Actividade física. *p<0,05

Grupo A Grupo B Grupo C Grupo DPrática regular de 35,4% 56,3% 5,4% * 14,3%actividade física (%)Actividade física 3,5±3,2 7±3,5 2,7±0,6 2,8±1,8(horas/semana)

Quadro VII. Conhecimentos e preocupações sobre osteoporose

Grupo A Grupo B Grupo C Grupo D«Já ouviu falar de 99% 100% 98% 97%osteoporose?»«Já consultou médico 0% 0% 26% 9%por osteoporose?»«Preocupa-o vir a moderado ligeiro alto moderadosofrer de OP?»Fez densitometria? 1% 1% 55% 9%Terapêutica para 0% 0% 22% 6%osteoporose


338

vens, não apresentava diferenças significativas re-lativamente ao grupo com idade igual ou superiora 50 anos e os anticonceptivos orais eram utiliza-dos pela maioria das mulheres.

Quanto aos hábitos alcoólicos verificou-se umaumento da frequência com a idade, particular-mente no sexo masculino. O padrão de consumoestava mais dependente da idade do que do sexo,com os jovens a preferirem a cerveja e os mais ve-lhos a consumir vinho. A frequência do consumoregular de bebidas alcoólicas nos homens commais de 50 anos foi muito elevada (71,4%).

Em relação aos hábitos tabágicos, e ao contrá-rio dos hábitos alcoólicos, a frequência das jovensfumadoras foi superior à do sexo masculino. Amaioria dos homens mais velhos tinha suspendi-do o tabagismo. No momento da avaliação, o gru-po com maior frequência de fumadores activos erao das raparigas e os hábitos tabágicos foram inicia-dos precocemente, em ambos os sexos.

O consumo de café era frequente, aumentou defrequência com a idade, com uma média de consu-mo de 2 cafés por dia. O grupo de jovens do sexo mas-culino foi o que apresentou a frequência mais baixa.

A frequência da ingestão de produtos lácteos(que representa cerca de 75% do aporte diário decálcio) era elevada em todos os grupos, sendo su-perior nos grupos jovens, independentemente dosexo. Mas a quantidade de cálcio ingerido era, paratodos os grupos, muito inferior às necessidadesdiárias de cálcio para a classe etária respectiva13,atingindo apenas 40 a 50% dessas necessidades. Aquantificação da ingestão de cálcio é por isso mui-to importante, pois frequentemente os indivíduosreferem que ingerem leite e outros produtos lác-teos, mas apenas a sua quantificação permite ava-liar se o aporte é o adequado.

O grupo jovem do sexo masculino era o únicono qual a maioria dos indivíduos praticava activi-dade física para além do esforço dispendido nasactividades de vida diária e profissionais. Os hábi-tos de vida de tipo sedentário eram superiores nogrupo mais velho. As mulheres acima dos 49 anos,que constituíam o grupo com maior risco dedesenvolver OP, eram as que menos praticavamactividades físicas. Resultados semelhantes foramregistados em estudos efectuados em mulherespós-menopáusicas em diversas populações (aus-traliana,14 sul-americana15, norte-americanas12,16)nomeadamente uma baixa ingestão de produtoslácteos, nalguns casos substituída por ingestão decafé, e actividade física inadequada.

Constatámos também que apesar do conheci-mento generalizado sobre OP, apenas uma mino-ria de indivíduos recorreu a consulta médica espe-cificamente devido a esta doença. Registámos umadiferença significativa no número de densitome-trias efectuadas a mulheres e homens com idadesuperior a 49 anos, com mais de metade das mu-lheres a terem efectuado pelo menos um exame. Asmulheres revelaram maior preocupação do que oshomens relativamente a poderem vir a sofrer de OPe o grau de preocupação aumentou com a idade,mas nenhum destes factos conduziu a mudança decomportamentos, nomeadamente não ingeriammais produtos lácteos e não aumentaram a activi-dade física. Pelo contrário, os jovens do sexo mas-culino que demonstraram menos preocupaçãocom OP, praticavam mais actividade física, bebiammenos café e fumavam com menor frequênciaquando comparados com outros grupos. Mas, ape-sar de com menor frequência do que os homensmais velhos, bebiam significativamente mais ál-cool do que as raparigas. As diferenças encontra-das nos parâmetros avaliados, entre os sexos e osgrupos etários, deve ser considerada em campa-nhas de prevenção da doença, que deveriam pro-mover o consumo de cálcio, a prática de exercícioe o combate ao consumo de tabaco.

Em resumo, e como foi apresentado anterior-mente, registaram-se algumas diferenças entre ossexos e os grupos etários em hábitos associados afactores de risco de osteoporose. Porque são mo-dificáveis, são facilmente influenciáveis pela edu-cação, moda e cultura do meio onde o indivíduoestá inserido. Nesta doença como em muitas ou-tras, o alerta e os conhecimentos gerais da popu-lação são o primeiro passo para o sucesso da suaprevenção e tratamento. As campanhas de preven-ção só têm sucesso se forem adequadas e dirigidase, para isso, é fundamental o estudo e conheci-mento dos hábitos e padrões de comportamentodas populações alvo.

AgradecimentosEste trabalho foi financiado por uma Bolsa de Investiga-ção da Comissão de Fomento de Investigação em Cuida-dos de Saúde do Ministério da Saúde.

Endereço para correspondência:Dra Helena CanhãoServiço de Reumatologia, Hospital de Santa Maria Av. Egas Moniz, 1600 Lisboae-mail: [email protected]



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7th European Congress on Clinical and EconomicAspects of Osteoporosis and Osteoarthritis

Portugal, Porto28-31 de Março de 2007


34th European Symposium on Calcified Tissues

Dinamarca, Copenhaga5-9 de Maio de 2007

ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL

ISQUÉMICO COMO APRESENTAÇÃO

DRAMÁTICA DE ENDOCARDITE INFECCIOSA:

A IMPORTÂNCIA DA HISTÓRIA CLÍNICA

Ana Filipa Mourão,

Isménia Oliveira,

Manuel Nisa Pinheiro,

José Pimenta da Graça

Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Hospital Egas Moniz, EPE, Lisboa.


342

R E S U M O

Os autores descrevem um caso clínico de endocardite infecciosa (EI) subaguda a Streptococcus mitis numadoente de 72 anos, que se apresentou com afasia e hemiplegia de instalação súbita. Este quadro agudo foiprecedido durante 4 meses por queixas sistémicas e poliartralgias inespecíficas com envolvimento pre-dominante das cinturas escapular e pélvica, diagnosticado e tratado como polimialgia reumática. O atra-so no diagnóstico de EI pode ter sido justificado pela não valorização de alguns detalhes da história clíni-ca, dada a personalidade ansiosa e depressiva da doente. A evolução deste caso clínico ilustra a neces-sidade de haver uma elevada suspeição de EI subaguda em doentes com síndrome inflamatório subagu-do quando associado a sopro cardíaco. O acidente vascular cerebral (AVC) é uma das formas dramáticase devastadoras de apresentação da doença. Uma história clínica detalhada e um exame físico completodevem fazer parte da abordagem diagnóstica dos doentes com a hipótese diagnóstica de polimiagia reu-mática.

Palavras-Chave: Acidente Vascular Cerebral; Endocardite Infecciosa; Polimialgia Reumática.

A B S T R A C T

The authors describe a case of infective subacute endocarditis due to Streptococcus mitis in a 72 year-oldwoman with systemic complaints and joint symptoms, that had started 4 months before, diagnosed as apolymyalgia rheumatica, who suddenly presented with aphasia and hemiplegia. The delay in the diagno-sis might be justified by the disregard of some details in the clinical history owe to the anxious/depressi-ve personality of the patient. The devastating evolution of this case report illustrates that in patients withan inflammatory syndrome and cardiac murmur clinicians should be highly alert for the hypothesis of aninfective subacute endocarditis. Ischemic stroke is a dramatic and rare presentation form of the disease.A detailed physical examination should be the first clinical approach to a patient with the diagnostic hypo-thesis of polymyalgia rheumatica.

Key-words: Stroke; Infective Endocarditis; Polymyalgia Rheumatica.


343

C A S O C L Í N I C O

A C I D E N T E VA S C U L A R C E R E B R A L

I S Q U É M I C O C O M O A P R E S E N T A Ç Ã O D R A M ÁT I C A

D E E N D O C A R D I T E I N F E C C I O S A : A I M P O R T Â N C I A D A H I S T Ó R I A C L Í N I C A

Ana Filipa Mourão,* Isménia Oliveira,** Manuel Nisa Pinheiro,*** José Pimenta da Graça****

Introdução

A Endocardite Infecciosa (EI) é uma doença sisté-mica caracterizada por infecção bacteriana da su-perfície endocárdica do coração.1 A lesão caracte-rística, a vegetação, é constituída por uma massaamorfa de plaquetas e fibrina de tamanho variávele na qual estão presentes microorganismos e célu-las inflamatórias. As válvulas cardíacas são o localmais frequentemente afectado, mas a infecçãopode envolver também um defeito septal, uma cor-da tendinosa ou o endocárdio mural.2 Esta entida-de é classificada como «aguda» ou «subaguda-cró-nica», de acordo com a duração, a gravidade deapresentação clínica e a progressão da doença.1 AEI aguda evolui rapidamente, progredindo em diasa semanas para destruição valvular e abcessos emórgãos distantes. Em contraste, a EI subaguda de-senvolve-se mais insidiosamente, durante sema-nas a meses e raramente causa complicações infec-ciosas distantes.2

As características epidemiológicas da EI nos paí-ses desenvolvidos estão a mudar, como resultadodo aumento da longevidade, do aparecimento denovos factores predisponentes e do aumento donúmero de infecções nosocomiais. A idade médiados doentes tem aumentado gradualmente, de 30--40 anos de idade na era pré-antibiótica, para 47--69 anos nas últimas décadas.1,2 Na maioria dos es-tudos recentes efectuados nos EUA e na EuropaOcidental, a incidência de EI da válvula nativa ad-quirida na comunidade é de 1,7 a 6,2 casos por1.000.000 de pessoas por ano, sendo os homens

*Interna do Internato Complementar de Reumatologia**Interna do Internato Complementar de Medicina Interna***Assistente Graduado de Medicina Interna****Chefe de Serviço de Medicina Interna e Director do Serviçode Medicina IICentro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Hospital Egas Moniz, EPE,Lisboa.

mais afectados do que as mulheres (1,7/1,0).1

O prolapso da válvula mitral (PVM) representa odiagnóstico cardíaco mais frequentemente asso-ciado a EI.1,2 O risco relativo de EI em pessoas comPVM vai desde 3,5 a 8,2.2 Os factores de risco paraEI em doentes com PVM incluem a presença de re-gurgitação mitral ou espessamento dos folhetos daválvula mitral (> 5 mm). O risco é maior nos ho-mens e em doentes com idade superior a 45 anos.1,2

A sintomatologia da EI é inespecífica. A febrepode estar presente apenas na doença grave, estan-do frequentemente ausente nos doentes imuno-deprimidos, com insuficiência cardíaca ou renalou em doentes idosos.1,3 Esta entidade pode cursarcom consequências neurológicas dramáticas emaproximadamente 30% dos doentes. A incidênciadas complicações neurológicas depende da locali-zação e dos microorganismos envolvidos. A inci-dência mais elevada (87%), associa-se a vegetaçõesde Staphylococcus aureus na válvula mitral.4

O prognóstico é reservado, apesar de ter melho-rado francamente nas últimas décadas com o seureconhecimento mais precoce e a instituição de te-rapêuticas antibióticas eficazes.

Os autores apresentam um caso de EI diagnos-ticado na sequência de AVC isquémico no contex-to de um quadro sistémico inflamatório prolonga-do, que assume particular relevância atendendo àsimportantes sequelas, resultantes do diagnóstico eterapêutica tardios. O quadro sistémico inflamató-rio que a doente apresentava foi assumido desde oinício como Polimialgia Reumática (PMR). É fun-damental realçar que a PMR é um diagnóstico deexclusão, sendo necessário, antes de se assumir umdiagnóstico definitivo, excluir com segurança ou-tras patologias, nomeadamente, patologia sistémi-ca metabólica, inflamatória, infecciosa, ou neoplá-sica, que se pode apresentar com sintomatologiasemelhante. Nesta doente, o diagnóstico prematu-ro e incorrecto de PMR teve consequências devas-tadoras, culminando num acidente vascular cere-


344

bral isquémico com acentuada repercussão naqualidade de vida da doente.

Caso Clínico

Doente do sexo feminino, 72 anos de idade, raçacaucasiana, reformada (doméstica), natural e resi-dente em Lisboa, internada por afasia e hemiple-gia direita de instalação súbita. Tinha uma histó-ria de prolapso da válvula mitral, asma brônquica,hipertensão arterial essencial, hipercolesterolé-mia, síndrome depressivo, otosclerose e osteopo-rose. Era seguida em consulta de várias especiali-dades no Hospital, nomeadamente Medicina In-terna, Cardiologia, Pneumologia, Neurologia eOtorrinolaringologia e estava medicada com nevi-bolol, fluvastatina, acetilsalicilato de lisina, raniti-dina, alendronato de sódio, carbonato de cálcio,cloreto de magnésio, venlafaxina, lorazepam, bro-midrato de galantamina, aminaftona e bisacodil.Os antecedentes familiares eram irrelevantes.

Desde há vários anos referia poliartralgias, in-sónias, instabilidade emocional e exacerbaçõesocasionais de asma brônquica de etiologia alérgi-ca. Nos 4 meses prévios ao internamento, recorreuà consulta de Medicina Interna por anorexia, per-da ponderal (< 5% do peso corporal), poliartral-gias, azia e pirose. Foi detectada volumosa hérnia

AVC ISQUÉMICO E ENDOCARDITE INFECCIOSA

do hiato em endoscopia digestiva alta, sendo me-dicada com omeprazol e domperidona. Analitica-mente apresentava Hg=12,4 mg/dl; VGM=88,8 fl;fosfatase alcalina (FA) de 267 UI/l e velocidade desedimentação (VS) de 65 mm e as ecografias abdo-minal, renal e pélvica eram normais.

Três meses depois, foi reobservada em consul-ta de Medicina Interna por poliartralgias de ritmomisto e dores mais acentuadas nas cintura pélvicae escapular, acompanhadas por rigidez matinal de30 minutos.

Apresentava: Hg=11,5 mg/dl; VGM=85,4 fl; Leu-cócitos=8.700 × 10^9/l; Neutrófilos=78%, VS=65mm; Proteína C Reactiva (PCR) =74,8 mg/dl (N<8);gamaglutamil transpeptidase (GGT)=122 UI/l;FA=181 UI/l. Foi-lhe diagnosticada polimialgiareumática e prescrito prednisolona 20 mg/dia,com reduzida resposta clínica.

Um mês depois a doente é levada ao Serviço deUrgência por hemiplegia direita, desvio conjuga-do dos olhos para a esquerda e afasia de instalaçãosúbita.

Na admissão apresentava uma tensão arterial de113/60 mmHg; frequência cardíaca de 80 ppm ir-regular e temperatura axilar de 36,5 ºC. Estavaconsciente, agitada, com desvio conjugado da ca-beça e do olhar para a esquerda, afásica, não cum-pria ordens e apresentava hemiplegia direita depredomínio braquial, com sinal de Babinsky à di-

Quadro I. Evolução dos Valores das Análises Sanguíneas

Análises sanguíneas Setembro de 2004 Dezembro de 2004 Janeiro de 2005Hg (mg/dl) 12,4 11,5 9,5VGM (fl) 88,8 85,4 82,8Plaquetas (x 10^9/l) 382.000 421.000 300.000Leucócitos (x 10^9/l) 8.400 8.700 24.300Neutrófilos (%) 78 78 96VS (mm/h) 65 65PCR (mg/dl) 74,8 97FA (UI/l) 267 181 96GGT (UI/l) 122 100ALT (UI/l) 64 40 18LDH (UI/l) 501Glicose (mg/dl) 105 118 114Creatinina (mg/dl) 0,9Na (mmol/l) 138 140 134K (mmol/l) 4,3 4,1 3,7Cl (mmol/l) 99D-Dímeros (ug/ml) 0,9


345

reita. Estava pálida e ouvia-se um sopro sistólicograu III/VI no bordo esquerdo do esterno e apexcom irradiação para a axila e sibilos e roncos dis-persos. Não tinha sinais de insuficiência cardíacaou renal.

Analiticamente apresentava (Quadro I): Hg=9,5mg/dl; VGM=82,8 fl; Leucócitos=24.300 x 10^9/l;Neutrófilos=96%; PCR=97 mg/dl (N<3); FA=96UI/l, GGT=100 UI/l, creatinina= 0,9 mg/dl; glico-se=114 mg/dl; Na=134 mmol/l; K=3,7 mmol/l;Cl=99 mmol/l; LDH=501 UI/l; D-dímero=0,9(n<0,3). Tinha proteínúria vestigial e o sedimentourinário era normal. O electrocardiograma apre-sentava ritmo sinusal com extrassístoles supraven-triculares frequentes. A radiografia do tórax PA nãotinha alterações. A tomografia crâneo-encefálica(TAC-CE) (Figura1) sem contraste revelou lesão hi-podensa no território da artéria cerebral média es-querda, compatível com acidente vascular cere-bral (AVC) isquémico embólico. Iniciou terapêuti-ca com ácido acetilsalicílico e enoxaparina.

Ao 6º dia de internamento detectaram-se peté-

quias conjuntivais e temperatura axilar de 38,5ºC,o que levantou imediatamente a suspeita de EI.Duas hemoculturas revelaram a presença de Strep-tococcus mitis, sensível à gentamicina e à penicili-na. Os ecocardiogramas trans-torácico e trans-eso-fágico (Figura 2) demonstraram volumosa vegeta-ção (28 x 26 mm) aderente ao folheto posterior daválvula mitral e insuficiência mitral major. Foiprescrita terapêutica endovenosa com penicilinaG (4x106 U de 4/4 horas) e gentamicina (80 mg de12/12 horas), conforme protocolo. Foi observadapor cirurgião cardio-torácico, tendo sido decididoadiar a cirurgia cardíaca, dada a instabilidade he-modinâmica da doente e os riscos cirúrgicos ine-rentes numa fase aguda da doença.5 Registou-seresposta clínica e laboratorial satisfatória e pro-gressiva, com negativação das hemoculturas.Cumpriu 6 semanas de terapêutica antibiótica emanteve-se sempre apirética ao longo do cursohospitalar.

No termo da terapêutica médica foi submetidaa cirurgia cardíaca com remoção das vegetações eplastia mitral com implantação de anel de Cosgro-ve 30 mm (Figura 3). Cumpriu 3 meses de terapêu-tica anticoagulante após a cirurgia cardíaca.

Verificou-se evolução clínica favorável, com re-missão clínica e laboratorial da EI e melhoria do es-tado geral, mas manteve afasia global e hemiparé-sia direita de predomínio braquial, com acentuadalimitação para as actividades básicas da vida diária.Mantém-se em tratamento de reabilitação motora.

Discussão

Uma síndrome caracterizada por AVC e sinais in-

ANA FILIPA MOURÃO E COL.

Figura 1. TAC-CE sem contraste - pode observar-se lesãohipodensa no território da artéria cerebral média esquer-da, compatível com acidente vascular cerebral isquémico.

Figura 2. Ecocardiograma Trans-esofágico: a seta indica avegetação aderente ao folheto posterior da válvula mitral.

Figura 3. Cirurgia cardíaca a que a doente foi submetida.A seta indica a vegetação no anel mitral.


346

flamatórios sistémicos, clínicos ou laboratoriais,deve fazer pensar sempre em vasculite, infecciosaou não infecciosa, e, num doente com sopro car-díaco e petéquias, deve colocar-se sempre a sus-peita de EI.

Em 1994, um grupo da Universidade Duke pro-pôs critérios standard para avaliar os doentes comsuspeita de EI.6 Estes critérios integram factorespredisponentes para o desenvolvimento desta pa-tologia, nomeadamente hemoculturas positivas epersistência de bacteriémia e dados ecográficos,em conjunto com informação clínica e laboratori-al. A utilidade dos critérios de Duke para identifi-car os doentes com potencial EI foi validada em vá-rios estudos posteriores. A especificidade destescritérios é elevada (99%) e o valor preditivo nega-tivo é superior a 92%. Uma versão modificada doscritérios de Duke foi proposta posteriormente7

(Quadro II ).A doente apresentada neste caso clínico cum-

AVC ISQUÉMICO E ENDOCARDITE INFECCIOSA

pria 2 critérios major: 1) microorganismo típico(Streptococcus mitis) em 2 hemoculturas separa-das; 2) evidência de envolvimento endocárdico(massa oscilante ou regurgitação valvular de novo)e 3 critérios minor: 1) lesão valvular predisponente(PVM); 2) êmbolos arteriais (AVC isquémico); 3) fe-nómenos imunológicos (petéquias conjuntivais).

A personalidade ansiosa, associada às múltiplaspatologias da doente, contribuíram para a subva-lorização do quadro clínico e consequente atrasodiagnóstico e implementação de medidas terapêu-ticas. A ausência ou não referência de febre asso-ciada à dor e rigidez das articulações e subvalori-zação de uma patologia estável e que não causousintomas (prolapso da válvula mitral), tornou odiagnóstico menos claro.

A polimialgia reumática normalmente ocorreem indivíduos com mais de 50 anos, sendo as mu-lheres mais frequentemente afectadas.8,9 É caracte-rizada por dor e rigidez da região cervical e cintu-

Quadro II. Critérios de Duke para o diagnóstico de Endocardite Infecciosa*

CRITERIOS MAJORMicrobiológicos• Microorganismo típico isolado em 2 hemoculturas separadas: Streptococci viridans, Streptococcus bovis, grupo

HACEK*, Staphylococcus aureus ou bacteriémia enterocócica adquirida na comunidade sem foco primárioou

• Microorganismo consistente com endocardite infecciosa isolado em hemoculturas persistentemente positivasou

• Uma única hemocultura positiva para Coxiella burnetii ou título de anticorpos IgG em fase 1 para Coxiella burnetii > 1:800

Evidência de envolvimento do endocárdio• Regurgitação valvular de novo (aumento ou alteração num sopro pré-existente não é suficiente)

ou• Ecocardiograma positivo (ecocardiograma trans-esofágico é recomendado em doentes que tenham uma válvula

prostética, que estão associados a menor probabilidade de endocardite infecciosa pelos critérios clínicos ou quetenham endocardite infecciosa complicada)

CRITERIOS MINOR• Predisposição para endocardite infecciosa que inclui algumas condições cardíacas e uso de drogas injectáveis• Febre• Fenómenos vasculares• Fenómenos imunológicos• Achados microbiológicos

Estes critérios são adaptados de Li et al7. Os casos são definidos clinicamente como definitivos se cumprirem 2 critérios major, 1 critério majore 3 critérios minor ou 5 critérios minor; são definidos como possíveis se cumprirem 1 critério major e 1 critério minor ou 3 critérios minor.*HACEK refere-se às espécies de Haemophilus (Haemophilus parainfluenzae, H. aphrophilus e H. paraphrophilus), Actinobacillus actinomycetem-comitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens e Kingella kingae.


347

ras pélvica e escapular e sintomatologia sistémicainespecífica, como fadiga, mal-estar, febre, humordeprimido, perda ponderal e anemia normocrómi-ca normocítica, todos presentes nesta doente. Namaioria dos doentes com polimialgia reumática aVS está muito elevada, muitas vezes acima de 100mm/1ªhora e quase sempre acima de 50. Os níveisde PCR também estão normalmente elevados. Estepode ser um marcador mais sensível da activida-de da doença.8 O diagnóstico é habitualmente efec-tuado 2 a 3 meses após o início da sintomatologiae é fundamentalmente clínico.10 Existem diversoscritérios de diagnóstico/classificação de polimial-gia reumática publicados , sendo os mais recentesos de Healey11 (Quadro III): 1) idade superior a 50anos; 2) dor e rigidez durante pelo menos 1 mês,afectando pelo menos 2 das 3 áreas descritas (re-gião cervical e cinturas pélvica e escapular); 3) ri-gidez matinal de duração superior a 1 hora; 4) VSsuperior a 40 mm/h; 5) exclusão de outras patolo-gias excepto arterite de células gigantes; 6) respos-ta rápida à terapêutica com corticosteróides. Im-porta realçar que estes 2 últimos critérios não fo-ram devidamente explorados nesta doente. Para seestabelecer o diagnóstico definitivo de polimialgiareumática é fundamental excluir com segurançaoutras patologias sistémicas metabólicas, inflama-tórias, infecciosas ou neoplásicas, que se podemapresentar com sintomatologia semelhante. Algu-mas situações frequentes são o hipotiroidismo, afibromialgia, síndrome depressivo e polimiosite.Assim, sendo a polimialgia reumática um diagnós-tico de exclusão, e sabendo que estes doentes res-pondem dramaticamente à corticoterapia,8 a fra-ca resposta desta doente deveria ter constituídoum factor adicional para a suspeição de outradoença subjacente. A terapêutica com corticóides

contribuiu para mascarar a sintomatologia dadoente, o que trouxe como consequência a pro-gressão da EI, com complicação neurológica gra-ve e acentuada repercussão na qualidade de vidada doente.

Este caso ilustra um bom exemplo da necessi-dade de uma abordagem global do doente, comatenção aos detalhes da história clínica e à execu-ção repetida de um exame físico completo, paradetectar dados que permitam estabelecer um diag-nóstico correcto e uma terapêutica adequada e emtempo útil, no intuito de evitar complicações po-tencialmente graves, que conduzam ao óbito ou arepercussões irreversíveis na qualidade de vida.

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Endereço para correspondência:Ana Filipa MourãoServiço de ReumatologiaCentro Hospitalar de Lisboa Ocidental, EPE, HospitalEgas MonizRua da Junqueira, 1261349-019 LisboaE-mail: [email protected]

ANA FILIPA MOURÃO E COL.

Quadro III.Critérios de Diagnóstico de PolimialgiaReumática

1. Idade superior a 50 anos2. Dor e rigidez, durante pelo menos 1 mês, afectan-

do pelo menos uma das seguintes àreas: região cer-vical, cintura pélvica e cintura escapular

3. Rigidez matinal de duração superior a 1 hora4. Velocidade de sedimentação superior a 40 mm/h5. Exclusão de outras patologias (excepto Arterite de

Células Gigantes)6. Resposta rápida à terapêutica com corticosteróides

ENTEROPATIA EROSIVA EM

DOENTE COM POLIARTRITE

Mónica Bogas,

Maria do Carmo Afonso,

Domingos Araújo

Serviço de Reumatologia do Centro Hospitalar do Alto Minho, Ponte de Lima


350

R E S U M O

A anemia é uma manifestação frequente no quadro de uma artrite reumatóide e a existência de perdashemáticas sobrepostas nem sempre se traduz por uma anemia ferropénica. Em causa pode estar uma ne-oplasia ou outra lesão sangrante gastro-intestinal que poderá ser subestimada ao interpretar-se a anemiacomo relacionada com a doença crónica subjacente. Apesar de menos frequentemente descritas que aslesões gastro-duodenais, as complicações no intestino delgado associadas aos anti-inflamatórios não es-teróides, usados no tratamento das doenças reumáticas, são mais comuns do que anteriormente se sus-peitava. Os autores apresentam um caso paradigmático das dificuldades que podem surgir na avaliaçãode uma anemia associada a doença reumática inflamatória e discutem alguns aspectos sobre a toxicida-de dos anti-inflamatórios a nível intestinal.

Palavras-Chave: Anemia; Artrite Reumatóide; Anti-inflamatórios Não Esteróides; Toxicidade Intestinal.

A B S T R A C T

Anaemia is a common clinical feature in patients with rheumatoid arthritis and the coexistence of bloodloss may not show an obvious iron deficiency anaemia. The cause may be a cancer or other reason for gas-trointestinal bleeding that could be underestimated for being explained as associated with the chronicrheumatic disease. Although less described than gastroduodenal lesions, small bowel damage of non-ste-roidal anti-inflammatory drugs, used in the treatment of rheumatic diseases, are more common than pre-viously thought. The authors describe a clinical case paradigmatic of the difficulties that may appear inthe approach of anaemia in a patient with a chronic rheumatic disease and discuss some features of in-testinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs.

Key-words: Anaemia; Rheumatoid Arthritis; Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs; Intestinal Toxicity.


351

C A S O C L Í N I C O

E N T E R O P AT I A E R O S I VA E M

D O E N T E C O M P O L I A R T R I T E

Mónica Bogas*, Maria do Carmo Afonso**, Domingos Araújo***

Introdução

A anemia na artrite reumatóide tem uma patoge-nia complexa, apresentando, geralmente, as carac-terísticas de uma anemia de doença crónica, cor-relacionando-se com a actividade inflamatória enormalizando com o seu tratamento.1

Num doente com poliartrite, alterações do esta-do geral e anemia, com ou sem evidência clara deperdas hemáticas ou ferropenia, a poliartrite para-neoplásica constitui um diagnóstico de exclusão,principalmente em idades mais avançadas.2,3

O tratamento da artrite obriga, com frequência,ao uso prolongado de anti-inflamatórios não este-róides (AINEs), fármacos com potencial toxicidade,sobretudo a nível gastrointestinal, resultando, porvezes, em hemorragia digestiva oculta, sem sinto-matologia anunciadora, representada apenas pelapresença de uma anemia crónica.4

Não será raro, no entanto, negligenciar-se umaanemia que exige tratamento específico, pensan-do relacionar-se com a doença reumática inflama-tória subjacente.

Apesar de aparentemente menos frequentes queas lesões gastro-duodenais, as complicações no in-testino delgado associadas aos AINEs existem, sen-do muitas vezes subestimadas.4 O número reduzi-do de casos descritos pode apenas representar,além da fraca acessibilidade aos meios diagnósti-cos, a falta do seu reconhecimento como entidadenosológica.

O caso apresentado descreve as dificuldades quepodem surgir na avaliação diagnóstica de uma ane-mia associada a doença reumática inflamatóriacrónica. Os autores realçam a importância do reco-nhecimento da toxicidade intestinal dos AINEs,

* Interna de Reumatologia do Serviço de Reumatologia do Centro Hospitalar do Alto Minho, Ponte de Lima** Assistente Graduada de Reumatologia, Serviço de Reumatolo-gia do Centro Hospitalar do Alto Minho, Ponte de Lima***Chefe de Serviço e Director do Serviço de Reumatologia doCentro Hospitalar do Alto Minho, Ponte de Lima

provavelmente os fármacos mais prescritos emtodo o mundo, discutindo os seus aspectos mais re-levantes e reforçando a ideia de que esta toxicida-de é comum, devendo ser incluída no diagnósticodiferencial em doentes com anemia e/ou pesqui-sa de sangue oculto nas fezes positiva.

Caso clínico

J.M.A., homem de 60 anos de idade, fumador, semantecedentes patológicos relevantes, é enviado àconsulta de Reumatologia em Maio de 2005 paraobservação e tratamento de quadro clínico de po-liartrite envolvendo punhos, metacarpofalângicas(MCFs) e interfalângicas proximais (IFPs), cotove-los, joelhos, tibiotársicas (TTs) e metatarsofalângi-cas (MTFs), iniciado cerca de meio ano antes,acompanhado de rigidez matinal prolongada, su-perior a 2 horas, incapacidade funcional muitomarcada e alterações do estado geral, traduzidaspor astenia, anorexia e emagrecimento de cerca de10 Kg. Secundariamente referia sintomatologia de-pressiva, mas negava qualquer sintomatologia res-piratória, digestiva, genito-urinária ou intestinal.Tinha sido medicado três meses antes com celeco-xib e a associação paracetamol-codeína.

Na observação geral apresentava-se emagrecido,com atrofia muscular generalizada, estava apiréti-co, a auscultação cardio-pulmonar e o exame abdo-minal eram normais, não tinha adenomegalias ouorganomegalias palpáveis, lesões muco-cutâneasou outras alterações com significado clínico. O exa-me músculo-esquelético revelava sinais de artritedos punhos, MCFs e IFPs, cotovelos, ombros, joe-lhos, TTs e MTFs.

A avaliação analítica de que era portador, efec-tuada em Março de 2005, revelava anemia ligeiracom Hgb-11,6 g/dl, elevação da VS com normali-dade da PCR.

Atendendo à idade e à incapacidade funcionalassociada ao quadro clínico, o doente foi interna-do para estudo diagnóstico e terapêutico.


352

Na data da observação constatou-se: Hgb--9,9mg/dl, VGM-78, CHCM-31, VS70mm/1ªh, PCR--10,9 mg/dl, proteinograma eletroforético com PT--7,6 g/dl, hipoalbuminemia de 2,6 g/dl (33,9%) efracção gama 2,1g/dl (27%), factor reumatóide eWaaler Rose negativos, restante função renal, tran-saminases, ionograma e urina II normais. Não ha-via reticulocitose (0,89%= 375 x 1012/L) e o esfrega-ço mostrava apenas anisocromia e eritrócitos hipo-crómicos.

O estudo radiológico das articulações envolvi-das revelou apenas diminuição da densidade ós-sea e ligeira diminuição das entrelinhas intercár-picas. A radiografia do tórax era normal.

Iniciou então restante estudo para melhor escla-recimento do quadro de poliartrite e da anemiaassociada, tendo sido medicado sintomaticamen-te com diclofenac, paracetamol, omeprazol e pe-quenas doses de corticóides, uma vez que não ha-via no imediato evidência de perdas hemáticas, in-fecção, ou outras alterações que constituíssemcontra-indicação para esta terapêutica.

Entretanto, o estudo da cinética do ferro, com Fesérico-14 µg/dl, transferrina-171 mg/dl e Ferritina--248 ng/ml, levantou dúvidas quanto à etiologia daanemia, podendo a sua origem ser interpretadacomo decorrente quer de uma doença crónica,quer de eventuais perdas hemáticas e ferropeniaconsequente, ou de ambas. Posteriormente, o re-sultado da pesquisa de sangue oculto nas fezes, quefoi positiva nas 3 amostras enviadas, motivou a pro-cura de eventual lesão sangrante do tubo digesti-vo, tendo o doente sido submetido a uma esofago-gastro-duodenoscopia (EGD) que mostrou apenasum eritema difuso da mucosa gástrica, e a uma co-lonoscopia que não revelou qualquer alteração.

Na reavaliação analítica verificámos agrava-mento da anemia apresentando então valores deHgb-8,5 mg/dl e Ht-30%. No entanto, quandoquestionado, o doente continuava a negar qual-quer sintomatologia que evocasse patologia gas-trointestinal ou outra e a monitorização dos sinaisvitais não mostrava instabilidade hemodinâmica.

Apesar de clinicamente se verificar uma pro-gressiva e lenta melhoria do quadro osteoarticular,o agravamento da anemia e a fraca resposta à te-rapêutica sintomática instituída, motivaram umestudo mais exaustivo com a realização de umaTAC toraco-abdominal e observação por otorrino-laringologista, tendo em particular atenção os an-tecedentes tabágicos e uma possível causa neo-plásica de origem pulmonar, vias aéreas superio-

ENTEROPATIA EROSIVA EM DOENTE COM POLIARTRITE

Figura 1. Erosões e ulceração no intestino delgado visualizadas por cápsula endoscópica.

res ou digestiva, não visualizada nos examespreviamente realizados. Toda esta investigação,mais uma vez, se revelou dentro da normalidade.Impunha-se então o estudo do intestino delgadopor cápsula endoscópica, que evidenciou a exis-tência de múltiplas erosões difusas a nível do duo-deno e íleon, bem como uma úlcera com cerca de1 cm no íleon distal, consideradas, pelo gastroen-terologista que efectuou a leitura do vídeo, iatro-génicas, secundárias a AINEs (Figura 1). A terapêu-tica com diclofenac foi suspensa e foi iniciada te-rapêutica com ferro oral com melhoria significati-va dos valores de hemoglobina, 10 mg/dl ehematócrito, 32,8%, ao fim de 1 semana.

Concomitantemente, o diagnóstico de artritereumatóide foi estabelecido tendo então sido me-dicado com metotrexato (MTX), mantendo baixasdoses de corticóides e omeprazol.

Decorridos 5 meses após o internamento, odoente ficou assintomático, sem sinais de artrite,sem anemia ou hipoalbuminemia, mantendo me-


353

dicação com MTX e corticóides. Não voltou a sermedicado com AINEs.

Discussão

As perdas sanguíneas, num doente com patologiainflamatória, nem sempre se traduzem de formaclara por anemia ferropénica. Nestes doentes, osvalores relacionados com a cinética do ferro po-dem ser uma combinação entre o que geralmenteacompanha uma anemia por doença crónica (Fer-ro sérico ↓, capacidade total de fixação do ferro(CTFF) ↓ e ferritina ↑) e o que acompanha umaanemia ferropénica (Ferro sérico ↓, CTFF ↑ e fer-ritina ↓), além de que pode haver hipocromia e mi-crocitose num e noutro tipo de anemia.5 No entan-to, havendo suspeita de perdas hemáticas sobre-postas à doença, como aconteceu no caso apre-sentado, o estudo para avaliação de eventualhemorragia oculta deverá ser exaustivo.

Da história clínica deve sempre fazer parte umaanamnese cuidada sobre o eventual consumo defármacos agressivos da mucosa, nomeadamenteAINEs e alendronato de sódio, bem como sintomasevocadores de doença gastrointestinal. Apesar deser controverso por qual dos procedimentos come-çar, a investigação de uma hemorragia oculta de-verá ser iniciada por um dos métodos endoscópi-cos, endoscopia digestiva alta (EDA) ou colonos-copia, realizando-se o segundo, caso o primeironão tenha sido esclarecedor.6 Num doente medi-cado com AINEs, opta-se, geralmente, por come-çar o estudo pelo tracto digestivo alto, tendo emconta a frequência de eventos gastro-duodenaisassociados a estes fármacos.7 Se ambos os resulta-dos forem negativos e tendo em mente poder tra-tar-se de lesão sangrante no intestino delgado, de-verão ponderar-se duas atitudes: suspender o fár-maco potencialmente agressor e verificar a evolu-ção após terapêutica com ferro ou proceder àtentativa de identificação da lesão.6 Sublinhe-seque a estratégia diagnóstica depende de vários fac-tores, nomeadamente, a idade do doente, a presen-ça de sintomas orientadores, a gravidade da ane-mia e/ou da hemorragia, a suspeita de malignida-de e, também, das técnicas disponíveis.

No caso apresentado, receou-se a existência deneoplasia associada e a avaliação infrutífera porEDA e colonoscopia, até aí efectuada, e a positivi-dade da pesquisa de sangue oculto nas fezes, im-puseram a necessidade de outros exames comple-

mentares. Protelou-se o início da terapêutica comferro para não interferir com a avaliação.

A evidência de lesões simultâneas difusas noduodeno e íleon na videoendoscopia por cápsula,num doente sem história anterior de doença intes-tinal e sob tratamento com AINEs, é sugestiva detoxicidade relacionada com estes fármacos.8 Noentanto, e atendendo a que a cápsula não permi-te a realização de biópsia, estaremos sempre pe-rante um diagnóstico presuntivo, não permitindoeste achado excluir, em definitivo, outras causas deerosão e ulceração intestinal, nomeadamente umadoença inflamatória intestinal. Além de nunca tertido sintomatologia evocadora de patologia infla-matória intestinal, a evolução favorável do doen-te após a suspensão do fármaco e a imediata recu-peração dos valores da anemia são dados a favorda nossa hipótese diagnóstica.

O reduzido número de casos descritos de toxi-cidade intestinal relacionada com AINEs pode nãosignificar a sua frequência rara, mas pelo contrá-rio traduzir a dificuldade do seu diagnóstico. Osdoentes que regularmente tomam AINEs têm umrisco acrescido de inflamação, ulceração da muco-sa do intestino delgado e hemorragia, cuja tradu-ção clínica poderá ser uma anemia e/ou hipoalbu-minemia.9-11 O doente do caso descrito apresenta-va estas duas alterações.

Nos últimos anos têm sido delineados muitosestudos com o objectivo de verificar a frequênciade lesões intestinais em doentes medicados comAINEs.10,12-14 A investigação tem sido efectuada comvários métodos diagnósticos e vários grupos popu-lacionais. Em confronto com os métodos radioló-gicos anteriormente utilizados, a enteroscopia porsonda e a videoendoscopia são os exames commaior especificidade na detecção de lesões da mu-cosa intestinal e, por isso, nos estudos mais recen-tes, os mais utilizados.12-15 A população alvo destesestudos é variada sendo que a amostra inclui, mui-tas vezes e em grande número, doentes com pato-logia crónica articular, sob terapêutica regular comAINEs.10,12-14,16 As lesões intestinais são identificadaspelos exames referidos em 11,5% a 75% dos indi-víduos medicados com estes fármacos, podendotraduzir-se numa enteropatia sub-clínica silencio-sa ou originar complicações mais graves que po-dem mesmo levar à morte12-14,17. O espectro de le-sões identificadas nesses estudos e em casos in-dividuais relatados, varia desde simples lesõespunctiformes («red spots»), erosões e úlceras a es-tenoses, «diafragmas» e perfurações.12-14,17-20

MÓNICA BOGAS E COL.


354

Estudos também recentes, têm demonstradoque os inibidores selectivos da COX-2 embora pa-reçam mais seguros neste contexto, podem provo-car lesões intestinais semelhantes às dos AINEsnão selectivos.16,21

No entanto, apesar da existência de muitos es-tudos, poucos foram os que estimaram o verdadei-ro impacto das consequências dessas lesões. Exis-tem poucos dados na Europa sobre a frequência dehospitalizações por complicações intestinais rela-cionada com AINEs. A incidência anual de hospi-talizações por complicações intestinais associadasa estes fármacos, estimada a partir de uma base dedados Norte Americana (ARAMIS), é de 0,19 por100 doentes-ano nos doentes com artrite reuma-tóide e 0,23 por cada 100 doentes-ano nos doen-tes com osteoartrose.22

Endereço para correspondência:Mónica BogasPrç Linha Vale do Lima, nº2 Bl.3- Edif.2, 4º andar4900-296 Meadela, Viana do CasteloE-mail: [email protected]

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SÍNDROME UNHA-PATELA

Maria João Saavedra,

Armando Malcata

Serviço de ReumatologiaHospitais da Universidade de Coimbra


358

I M A G E N S E M R E U M AT O L O G I A

S Í N D R O M E U N H A - P AT E L A

Maria João Saavedra,* Armando Malcata**

Doente do sexo feminino, 23 anos de idade comdistrofia ungueal congénita de etiologia não escla-recida. Observada em Consulta de Reumatologiapor apresentar artralgias de ritmo predominante-mente mecânico dos joelhos e tibiotársicas comseis anos de evolução.

Não havia descrição de casos similares nos fami-liares.

Ao exame objectivo apresentava distrofia de to-das as unhas das mãos (Figuras 1 e 2), sem envol-vimento das unhas dos pés, palpação dolorosa dosjoelhos e tibiotársicas, sem limitação da mobilida-de e sem artrite. No estudo analítico efectuado ti-nha indícios de proteinúria, na urina tipo II e umvalor de 107 mg na urina de 24 horas. Sem outrasalterações. Nas radiografias apresentava displasiados ossos ilíacos e das patelas com sub-luxação ebáscula externa (Figura 3).

Com base nas manifestações clínicas e na radio-logia foi colocada a hipótese diagnóstica de Sín-drome unha-patela.

Esta síndrome é muito rara, tem transmissão au-tossómica dominante ligada ao gene LMX1B, dobraço longo do cromossoma 9, estando tambémdescritos casos esporádicos nos quais integramoseste caso clínico.

Caracteriza-se por distrofia ungueal congénita

(97% dos casos), com envolvimento simétrico pre-dominantemente das mãos, displasia das patelas(92%), displasia dos ossos íliacos (62%) e displasiados cotovelos (72%). Estão descritos doentes comenvolvimento ocular (glaucoma) e renal. O envol-vimento renal apesar de ser inconstante (5-14%)pode ser grave, eventualmente com evolução parainsuficiência renal terminal. Manifesta-se por pro-teinúria, síndrome nefrótica, hematúria e HTA.

Não existe terapêutica específica para esta sín-drome, devendo ser considerada a correcção cirúr-gica de acordo com as alterações funcionais.

Endereço para correspondência:Maria João SaavedraServiço de ReumatologiaHospitais da Universidade de CoimbraPraceta Mota Pinto – 3000-075 CoimbraTelefone: 239400400Fax: 239401045E-mail: [email protected]

*Interna do Internato Complementar de Reumatologia**Director do Serviço de ReumatologiaHospitais da Universidade de Coimbra

Figura 1. Distrofia ungueal.

Figura 2. Distrofia ungueal.

Figura 3. Radiografia das patelas.


359

Referências1. J. Leite, F. Machado, A. Filho, A. Capibaribe. Síndro-

me unha-patela (onicoosteoartrodisplasia hereditá-ria). Rev Bras Ortop 1999; 34: 495-498.

2. N. Kolhe, J. Stoves, E. Will, B. Hartley. Nail-patellasyndrome – renal and musculo – skeletal features.Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 169-170.

3. E. Sweeney, A. Fryer, R. Moutford, A. Green, I. Mcin-

tosh. Nail patella syndrome: a review of the phe-notype aided by developmental biology. J Med Genet2003; 40: 153-162.

4. U. Sato, S. Kitanaka, T. Sekine, S. Takahashi, A. Ashi-da, T. Igarashi. Functional characterization of LMX1Bmutations associated with nail-patella syndrome. Pe-diatric Research 2005; 57: 783-788.

MARIA JOÃO SAAVEDRA E COL.

17th Scientific Meeting of the International Bone and Mineral Society

Canada, Montereal24-29 de Junho de 2007


12th International Congress on Antiphospholipid Antibodies

Itália, Florença18-20 de Abril de 2007


ASBMR 29th Annual Meeting

EUA, Honolulu16-19 de Setembro de 2007

Limite de Envio de Resumos:17 de Abril de 2007

ÓRGÃO OF IC IAL DA SOC IEDADE PORTUGUESA DE REUMATOLOGIA - ACTA REUM PORT. 2006;31:360

360

A G E N D A

n 27th European Workshop for Rheumatology Research

Local e Data: Itália, Florença. 22-24 de Fevereiro de 2007

n 7th European Congress on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis

Local e Data: Portugal, Porto. 28-31 de Março de 2007

Limite de Envio de Resumos: 15 de Janeiro de 2007

n 12th International Congress on Antiphospholipid Antibodies

Local e Data: Itália, Florença. 18-20 de Abril de 2007


n 34th European Symposium on Calcified Tissues

Local e Data: Dinamarca, Copenhaga. 5-9 de Maio de 2007

n The 8th International Congress on SLE

Local e Data: China, Shangai. 23-27 de Maio de 2007

n 2007 EULAR Congress

Local e Data: Espanha, Barcelona. 13-16 de Junho de 2007


n 17th Scientific Meeting of the International Bone and Mineral Society

Local e Data: Canada, Montereal. 24-29 de Junho de 2007


n ASBMR 29th Annual Meeting

Local e Data: EUA, Honolulu. 16-19 de Setembro de 2007

Limite de Envio de Resumos: 17 de Abril de 2007

n American College of Rheumatology 71th Annual Scientific Meeting

Local e Data: EUA, Boston. 6-11 de Novembro de 2007

Limite Previsível de Envio de Resumos: início Maio de 2007

A Acta Reumatológica Portuguesa publica artigos originaissobre todos os temas da Reumatologia ou com ela relacio-nados. São também publicados artigos de revisão, casosclínicos, cartas ao editor e outros que se incluam na es-trutura editorial da revista (notícias de reuniões de so-ciedades científicas, por ex.).

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362

ras usadas na nomeação das revistas devem ser as uti-lizadas pelo Index Medicus.

Nas referências com 6 ou menos autores todos devemser nomeados. Nas referências com 7 ou mais autores de-vem ser nomeados os 3 primeiros seguidos de et al.

Seguem-se alguns exemplos de como devem constaros vários tipos de referências:

– RevistaNome(s) e iniciais do(s) autor(es). Título do artigo.

Nome da revista Ano; Volume: Páginas.Ex.: Hill J, Bird HA, Hopkins R, Lawton C, Wright V. Sur-

vey of satisfaction with care in a rheumatology outpa-tient clinic. Ann Rheum Dis 1992; 51:195-197.– Capítulo de livro

Nome(s) e iniciais do(s) autor(es) do capítulo. Títulodo capítulo. In: Nome(s) e iniciais do(s) editor(es) médi-co(s). Título do livro. Cidade: Nome da casa editora, anode publicação: primeira e última página do capítulo.

Ex.: Stewart AF. Hypercalcemia resulting from medi-cations. In: Favus MJ, ed. Primer on the Metabolic BoneDiseases and Disorder of Mineral Metabolism. New York:Raven Press, 1993: 177-178.– Livro

Nome(s) e iniciais do(s) autor(es). Título do livro.Cidade: Nome da casa editora, ano de publicação: pági-na(s).

Ex.: Lorig K. Patient Education. A practical approach.St. Louis: Mosby-Year Book;1992: 51.

As referências a trabalhos ainda não publicados, co-municações em reuniões, não publicadas em livros deresumos, ou comunicações pessoais devem ser citadas notexto e não como referências formais.

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Minuta da carta a enviar ao EditorEnviar este documento com o manuscrito para:EditorActa Reumatológica Portuguesa

O(s) autor(es) certifica(m) que o manuscrito inti-tulado: ________________________________________é original, que todas as afirmações apresentadascomo factos são baseados na investigação do(s)autor(es), que o manuscrito, quer em parte quer notodo, não infringe nenhum copyright e não viola ne-nhum direito da privacidade, que não foi publicadoem parte ou no todo e que não foi submetido parapublicação, no todo ou em parte, noutra revista, eque os autores têm o direito ao copyright.Todos os autores declaram ainda que participaram notrabalho, se responsabilizam por ele e que não existe,da parte de qualquer dos autores conflito de interes-ses nas afirmações proferidas no trabalho.Os autores, ao submeterem o trabalho para pu-blicação, transferem para a Acta Reumatológica Por-tuguesa todos os direitos a interesses do copyright doartigo.

Todos os autores devem assinar

Data: __________________________________________Nome (maiúsculas): ____________________________Assinatura: ____________________________________


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Page 1Title; authors’s names and degrees; institutions repre-

sented; source of grants support; address and telephonenumber of the author responsible for communicationswith the editor and reprints; sort title for footnote.

Page 2a) Title (without authors)b) Abstract

Abstract in portuguese and in english structured as followsfor the original articles: Objectives; Material and Methods;Results; Conclusions. The abstract should not exceed 250words for original articles and 150 words for case reports.

c) KeywordsA maximum of 5 keywords should be presented after theabstract.

Page 3 and following pagesThe text of original papers should be presented with the

following subtitles: Introduction, Objectives, Material andMethods, Results, Conclusions, Acknowledgements, Refe-rences. Subtitles for case reports should be: Introduction,Case report, Discussion, References.

From the second page on, all pages should have a shorttitle on footnote.

Manuscripts should not exceed 20 pages for original ar-ticles and reviews and 6 pages for case reports.

References: References should be cited by the nu-merical system and listed, in the order cited in the text.Journal titles are abbreviated in accordance with thestyle of Index Medicus.

List all authors when 6 or less; when 7 or more list onlyfirst 3 and add et al.

References of unpublished work, presentations or per-sonal observations should be inserted in the text (inparenthesis).

Authors are responsible for the accuracy of the references.

Examples:

– Journal articleName(s) and initials of author(s). Article title. Journal


364

name Year; Volume or number: Page(s).Ex: Hill J, Bird HA, Hopkins R, Lawton C, Wright V. Sur-

vey of satisfaction with care in a rheumatology outpa-tient clinic: Ann Rheum Dis 1992; 51: 195-197.

– Chapter in BookName(s) and initials of author(s) of chapter. Chapter

title. In: Name(s) and initials of editor(s). Book title. City:Name of publisher, year of publication: pages.

Ex: Stewart AF. Hypercalcemia resulting from medica-tions. In: Favus MD, ed Primer on the Metabolic BoneDiseases and Disorders of Mineral Metabolism. New York:Raven Press, 1991: 177-178.

– BookName(s) and initials of author(s). Book title. City:

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St Louis: Mosby-Year Book, 1992: 51.

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Acta Reumatológica Portuguesa · Helena Canhão,João Eurico Fonseca,Mário Viana Queiroz Neste trabalho foram identificados factores de risco para osteoporose (OP) em grupos populacionais