Anemiasporalteracoesdasglobinas2015 20150414135434

HEMOGLOBINOPATIASAnemias por

deficiência das globinas

Estrutura Molecular: Parte Não Proteica (Heme)

Parte Proteica (Globina)

HEMOGLOBINAS

HEME

• ComposiçãoUm átomo de Ferro (bivalente)Quatro grupos pirrólicos (protoporfirina)

GLOBINA

• Composição: Quatro moléculas de globinas e dois pares diferentes de cadeias polipeptídicas.

2 2

2 2

GLOBINA

Tipos diferentes de cadeias globinicas que formam hemoglobinas normais no homem

Cadeia Epsilon () - Período embrionárioCadeia Zeta () - Período embrionárioCadeia Alfa () - Período embrionário, Fetal, adultoCadeia Gama ()- Período embrionário, Fetal, adultoCadeia Beta () - Pós nascimento e adultoCadeia delta () - Pós nascimento e adulto

GLOBINA

Controle e Local de Síntese

Gens específicos controladores de montagem, denominados gens , , , , e . Gens e estão no cromossoma 16.

Gens , e estão no cromossoma 11.

Síntese: Ribossomas dos eritroblastos (65%) e reticulócitos (35%)

HEMOGLOBINAS HUMANAS DE ACORDO COM O DESENVOLVIMENTO

PERÍODO EMBRIONÁRIO

22 (Hb Gower 1)

22 (Hb Portland)

22 (Hb Gower 2)

PERÍODO FETAL

22 (Hb Fetal)

22 (Hb A1)

PERÍODO PÓS NASCIMENTO

22 (Hb Fetal)

22 (Hb A1)

22 (Hb A2)

Hemoglobinas Humanas

Hemoglobinas normais no adulto

Hb A (96,3 a 98%)Hb A2 (2,0 a 3,7%)Hb Fetal (0 a 2,0%)

ALTERAÇÕES DAS HEMOGLOBINAS

• Hemoglobinopatias (resultam de mutações dos genes que regulam a síntese dos aminoácidos da cadeia polipeptídica da globina, alterando sua estrutura)

• Hemoglobinas Variantes: S, C e D

• Talassemias (resultam da redução da taxa de síntese de uma ou de várias cadeias de globina)

• Talassemias: Alfa e Beta

Hemoglobinas Variantes

Variantes Estruturais

Alteram o polipeptídeo da hemoglobina (estrutura), sem alterar sua síntese.

Hemoglobina S

Hemoglobina S

Palavras chaves das doenças causadas pela hemoglobina S:Células Falciformes (Drepanócitos)Traço Falcêmico (Heterozigoto AS)Anemia Falciforme (Homozigoto SS)Doença Falciforme ou Síndrome Falcêmica

• Hb SS• Hb SC ou doença da Hb SC• Hb SD ou doença da Hb SD• S/Persistência hereditária de hemoglobina fetal• S/Alfa talassemia• S/Beta talassemia (Hb S/ Talassemia 0 ou Hb S/Talassemia

+) ou microdrepanocitose.

ANEMIA FALCIFORME

Como se transmite a anemia falciforme

A A A A

A A

Normal

A S A A

A S

Heterozigoto AS

A S A S

S S

HomozigotoSS

A S A S

S SA SA SA A

25%25% 50%

A S A A

A AA A A S A S

50% 50%

A S A A

A SA A A A A S

50%50%

Condição Clínica Hemoglobina Composição daGenótipo

Hemoglobina

Normal HbA 2A2

A /

Traço Falcêmico HbA, HbS 2A2

A 2A2

S /

S

Anemia Falciforme HbS 2A2

S /

SS

Hemoglobina S

O Fenótipo Falcêmico

O fenótipo falcêmico se destaca principalmente por anemia hemolítica crônica, crises de dores, icterícia, infecções constantes, e graus diversificados de morbidade e mortalidade.

Desde o início da descoberta científica da anemia falciforme tem sido observado ampla diversidade clínica entre os doentes, fato que atrai o interesse de pesquisadores na busca de explicações para os diversos fenômenos decorrentes da falcização.

O Genótipo Falcêmico

Hb AS (22/ 22S) ou traço falciforme.

Hb SS (22S/22

S) ou anemia falciforme.

Hb SC (22S/ 22

C) ou doença da Hb SC.

Hb SD (22S/ 22

D) ou doença da Hb SD.

Hb S/ Persistência hereditária de Hb fetal (22s/22).

Hb S/Alfa talassemia (22S/ 4

S).

Hb S/Beta0 talassemia (22s/22)

Hb S/Beta+ talassemia (22s/ 22/ 22)

Hemoglobina S

Alteração Celular

M.E. de Célula Falciforme

Fisiopatologia da Anemia Falciforme


Alterações fisiopatológicas que alteram a molécula em seu estado desoxigenado:

Polímeros de Hb S

Degradação oxidativa da Hb S com precipitação de corpos de Heinz

Geração de radicais livres oxidantes.

Todas essas três formas de agressões intra-eritrocitárias atuam contra a estrutura e o desempenho fisiológico da membrana do eritrócito falcêmico, provocando lesões e perda da sua maleabilidade.


Eritrócitos com Hb S na forma oxigenada (oxi-Hb S). As células apresentam lesões de membrana causadas durante as contínuas degradações da deoxi-Hb S, meta-Hb S e geração de radicais oxidantes. Essas lesões prejudicam a deformabilidade natural dos eritrócitos, favorecendo a formação dos eritrócitos falciformes irreversíveis.

Polimerização da Hb S

O tempo necessário para formação do polímero é maior que o tempo gasto pelo eritrócito falciforme na passagem pela microcirculação. Devido a esta relação de tempo, os polímeros são formados em apenas 20% das células SS, durante o fluxo entre arteríolas e capilares.

Formação de fibras em célula falcizada


O processo de desoxigenação da Hb S favorece a metahemoglobinização da Hb S, aumentando sua concentração e superando a ação da enzima meta Hb-redutase, fato que causa a formação de hemicromos e precipitação de globina S sob forma de corpos de Heinz promovendo o desalinhamento da proteína banda-3 da membrana do eritrócito.


As projeções arredondadas que indicam as regiões do eritrócito falcêmico em que estão acomodados os corpos de Heinz.

Lesões da membrana do eritrócito causada pela fagocitose do corpo de Heinz por macrófago do sistema retículo endotelial (SRE).


As lesões de membrana no eritrócito falcizado ocorrem após uma série de eventos provocados pela polimerização da deoxi-Hb S.

Fenômenos Vaso-Oclusivos

Várias situações contribuem para o desencadeamento da oclusão vascular, entre elas, numerosos fatores adicionais como a adesão das hemácias ao endotélio vascular e a interação entre leucócitos , plaquetas e hemácias. Em particular podemos destacar à alta viscosidade do sangue principalmente pela elevação dos níveis de fibrinogênio.

Fenômenos Vaso-Oclusivos

Células falcizadas

Estase venosa

Aderência ao endotélio

Aumento da viscosidade

Vaso oclusão

Infarto tecidual

Crises de dor

Lesões crônicas dos órgãos

Hemoglobina S e Síndromes Falcêmicas

Características Clínicas:

Traço Falcêmico

Anemia Falciforme• Além da anemia crônica, as doenças falciformes

caracterizam-se por complicações que podem afetar quase todos os órgãos e sistemas.

Características Clínicas da Anemia Falciforme

• Icterícia• Febre e infecções• Acidente vascular cerebral• Crises Infecciosas: Perda da função esplênica• Síndrome Torácica Aguda• Olhos: Oclusão dos vasos da retina• Úlceras na perna• Necrose avascular da cabeça do fêmur


Crises Álgicas: Dores ósseas e abdominais:

Dactilite (síndrome mão-pé)

Crise dolorosa: áreas justa articulares ossos longos, esterno, espinha e pelve.

Crise de dor abdominal:• Infartos das veias mesentérica e abdominal• Necrose avascular da espinha e costelas• Associada a cálculos biliares• Dor abdominal generalizada e distensão associada a

vômitos (mau funcionamento localizado da alça intestinal)


Síndrome Mão Pé


Problemas genito-urinários

Priapismo

Enurese: do volume urinário

< capacidade funcional da bexiga

Acometimento renal

Hematúria

Diagnóstico Laboratorial do Traço Falciforme

Traço Falciforme

Morfologia Eritrocitária: Normocitose e Normocrômia

Diagnóstico:• Teste de Falcização• Teste de Solubilidade

Teste de Falcização de Hemácias

Teste da mancha (falcização)

Teste da solubilidade para pesquisa de Hb S

Teste n°1157 positivo e os outros negativos para pesquisa de Hb S

Diagnóstico Laboratorial do Traço Falciforme

Eletroforese Alcalina Eletroforese Ácida

AS ADNormal

A

S, D

A2

Normal AS AD

Diagnóstico Laboratorial da Anemia Falciforme

Anemia Falciforme

Hemoglobina: 5 a 9 g/

VCM e HCM normais

RDW: Elevado

Morfologia eritrocitária: anisocitose, poiquilocitose e anisocromia. Poiquilocitose com presença de células falciformes (drepanócitos), esquisócitos, células em alvo, etc., É também muito freqüente a policromasia (devido à reticulocitose) e eritroblastos ortocromáticos.


Presença de drepanócitos

Policromatofilia

Drepanócitos

Eritroblastos


AS AA SS

Eletroforese Alcalina Eletroforese Ácida

AS AA SS

Fetal


Testes de avaliação qualitativa:

Solubilidade e Falcização

Dosagem de Hb Fetal

HPLC

Focalização isoelétrica

Estudo Familiar

Diagnóstico Laboratorial S/Beta Talassemia

S/Beta TalassemiaMorfologia eritrocitária: Anisocitose, microcitose, poiquilocitose, células falcizadas, dacriócitos, células em alvo. Hipocromia e policromasia.

Diagnóstico Laboratorial S/Alfa Talassemia

S/Alfa Talassemia:Série Vermelha: Anisocitose, microcitose, células falcizadas. Hipocromia e policromasia.

Diagnóstico Laboratorial Hb SC

Hemoglobina SCMorfologia eritrocitária: Aniso-poiquilocitose. Hipocromia, células em alvo.

Diagnóstico Laboratorial da Hb SD

Hemoglobina SDSérie Vermelha: Células falcizadas e em alvo, policromasia

Diagnóstico Laboratorial S/PHHF

S/Persistência hereditária de hemoglonina FetalMorfologia eritrocitária: Discreta anisocitose, ou normocitose e normocromia.

Coloração Intra-eritrocitária de Hb Fetal

Hemoglobina C

Hemoglobina C

• Alteração Molecular• Substituição na sexta posição da cadeia do ácido

glutâmico por lisina (Glu6lis).

• A Hb C é menos solúvel que a A, e tende a se cristalizar nas hemácias distúrbios hemolíticos.

Cristais de hemoglobina C

Hemoglobina C

HETEROZIGOSE ACSérie Vermelha: Células em alvo.

Homozigose CC

HOMOZIGOSE CC

Características Clínicas• Anemia Hemolítica• Esplenomegalia• Cansaço e fraqueza• Icterícia• Desconforto abdominal

Diagnóstico Laboratorial da Homozigose CC

Hemácias: Células em alvo Hemoglobina : 9 - 12 g/dl Hematócrito : 25 - 35% Reticulócitos: 5 a 8% Eletroforese de Hemoglobinas

Células em alvo

Cristais de Hb C

Hemoglobina D

Hemoglobina D

Heterozigose ADMorfologia Eritrocitária: Normocitose e normocromia

Homozigose DDDiscreto grau de anemia, virtualmente assintomáticos

Talassemias

Um desequilíbrio de síntese de cadeias de globina.Talassemias AlfaTalassemias Beta

Genes Tipo

G A

Cromossomo 16

Genes Tipo

Cromossomo 11

2 1 2 1

Hemoglobinas Humanas

Feto Adulto

Talassemia Alfa

Talassemia Alfa

INTRODUÇÃO

Base molecular das talassemias tipo alfa

na síntese de cadeias do tipo alfa

Talassemia Alfa

FISIOPATOLOGIA

Conseqüências da redução de síntese de cadeias alfa:

Hb H (4) da afinidade ao O2 anoxia

e Precipitação da Hb H ou Hb Bart’s Eritropoiese

Ineficaz

Hb Bart’s (4) Baço Hemólise

Anemia

PRECIPITAÇÃO DE CADEIAS ALFA

MEDULA ÓSSEA ` SANGUE PERIFÉRICO

Peroxidação dos lipídeos Bloqueio da síntese de DNA Rigidez e lesões na membranana membrana eritrocitária Interrupção na síntese de globinas Seqüestro esplênico Geração de radicais livres

Anemia hemolíticaLesão de membrana*

Bilirrubina Indireta Perda de potássio e ATP ESPLENOMEGALIA Rigidez da membrana Leucopenia Infecções Eritropoiese ineficaz Absorção de ferro Plaquetopenia Epistaxes ANEMIA Ferritina

Transfusões

Hb Fetal (22) 0 - 1%

Hb A2 (22) 2,7 a 3,5%

Hb A (22) 96 a 98%

Conseqüências da redução da síntese de cadeias alfa

()

ALFA TALASSEMIA

Traços de Hb H

Precipitados de Hb H nos eritrócitos

Discreta microcitose

Anemia (+/-)

Talassemias Alfa

()

Doença de Hb H

Hb H (10 a 20%)


Anemia microcítica e hipocrômica (+, ++)

Esplenomegalia

Síndrome Hidrópica (hidropsia fetal)

Hb Bart,s 80-100%

Hb H (10 %)


Anemia eritroblástica (++++)

Talassemias Alfa

Características Clínicas da Talassemia Alfa

Condições Clínicas dos Genótipos de Alfa Talassemia

Número deCondição Clínica Genes Funcionais Genótipo Produção de Cadeia

Normal 4 / 100%Portador silencioso 3 / - 75%Traço de talassemia 2 - / - 50%(anemia discreta)Doença da Hb H 1 - /- - 25%Hidropsia Fetal ou 0 - - /- - 0% talassemia homozigota

(Hb Bart,s: 4)

Características Clínicas da Talassemia Alfa

(- - / - - ) Hidropsia Fetal

Diagnóstico Laboratorial das Talassemias Alfa

Série VermelhaMicrocitose e hipocromia

Diagnóstico Laboratorial das Talassemias Alfa

Corpos de Heinz ou Precipitados Intra Eritrocitários de Hb H (P.I.E.Hb. H.): Presentes

Corpos de Heinz P.I.E. Hb. H.

Tipo de Talassemia

Deleção do gene

Alteracões Hematológicas

Alterações Laboratoriais

Portador Silencioso

(-/ ) Discreta microcitose ou normocitose

Traços de Hb H na Eletroforese P.I.E. de Hb H

Traço Alfa Talassêmico

(-,-/ ) ou

(-,-)

Microcitose Hipocromia

Anemia

Hb H:~2% P.I.E. de HB H

Doença de Hb H

(-,-/ -) Microcitose Hipocromia

Anemia

Hb H: 10-20% P.I.E. de Hb H

Hidropsia Fetal

(--/ --) Anisocitose Poiquilocitose Eritroblastose

Anemia

Hb Bart’s: 80-90% Hb H: 10-20%

Talassemias Beta

Talassemia Beta

INTRODUÇÃO Falha na síntese de cadeias do tipo , resultando um

excesso de cadeias do tipo α.

Base molecular das talassemias tipo beta na síntese de cadeias do tipo beta º quando não há síntese de globinas + quando há alguma taxa de síntese

Talassemia Beta

Classificação:

Talassemia Beta Menor ou HeterozigotaHerança de um único componente alterado:

+ ou 0

Talassemia Beta Maior

+ / º

+ / +

º / º

Talassemia Beta

Hb Fetal (22) 0 - 1%

Hb A2 (22) 2,7 a 3,5%

Hb A (22) 96 a 98%

Conseqüências da redução da síntese de cadeias beta

( )

BETA TALASSEMIA HETEROZIGOTA-MENOR

Hb A2

Anemia microcítica hipocrômica (+)

Cadeias Alfa Livres

Talassemia Beta

( )

( )

( )

BETA TALASSEMIA HETEROZIGOTA-MAIOR

Hb A

Hb Fetal ()

Anemia microcítica hipocrômica (+++)

Cadeias alfa livres em excesso

Esplenomegalia

BETA TALASSEMIA HOMOZIGOTICA-MAIOR

Hb A Ausente

Hb Fetal ()

Anemia microcítica hipocrômica (++++)

Cadeias alfa livres em excesso

Esplenomegalia

Talassemia Beta

FISIOPATOLOGIA

Excesso de Precipitação nos eritroblastos eritropoiese ineficaz

cadeias alfa Bloqueio do DNA diminui a síntese de Hb

Precipitação nos eritrócitos Hiperesplenismo

ANEMIA Leucopenia

Plaquetopenia

Diagnóstico Laboratorial das Talassemias Beta

Beta Talassemia Heterozigota

Eritrograma:Anemia microcítica e hipocrômica. Morfologia Eritrocitária: micrócitos, dacriócitos, pontilhados basófilos, hipocromia.

Beta Talassemia Heterozigota

Eletroforese de HemoglobinasHb A2: 4 – 7%Hb Fetal: Normal ou ligeiramente aumentada

Resistência Osmótica em NaCl 0,36%: Positiva

Reticulócitos: Normais ou aumentados

• Ferritina: normal ou discretamente elevada

• Ferro sérico: normal

Beta Talassemia Homozigota

Eritrograma:Anemia hemolítica microcítica e hipocrômica (Hb<7g/dl)Morfologia eritrocitária: anisocitose, poiquilocitose ( células em alvo, formas bizarras, células fragmentadas, esferócitos) , siderócitos, pontilhado basófilo, anéis de Cabot, policromasia e eritroblastos.

Reticulócitos: Aumentados

Leucócitos: Freqüentemente aumentados com DE

Plaquetas: Normais



ELETROFORESE DE HEMOGLOBINAS

Hemoglobina Fetal: 20-90%

BETA TALASSEMIA HOMOZIGOTA + /º OU + /+

Hb A

Hb Fetal

Anemia Microcítica e Hipocrômica (+++)

BETA TALASSEMIA HOMOZIGOTA º /º

Ausência de HbA

Hb Fetal

Anemia Microcítica e Hipocrômica (++++)


• Ferro sérico: Elevado

• Ferritina: Elevada

• LDH Sérico: Elevado

• Bilirrubina Indireta: Elevada

• Urubilinogênio na Urina e Fecal: Elevado

• Sobrevida dos eritrócitos: Diminuída

• Resistência Osmótica em NaCl 0,36%: Positiva

Diagnóstico Pré Natal das Hemoglobinopatias

Diagnóstico Neonatal das Hemoglobinopatias

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