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ANEXO I

LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMA FARMACÊUTICA, DOSAGEM DOS MEDICAMENTOS, VIA DE ADMINISTRAÇÃO, REQUERENTES / TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS-MEMBROS

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Estado-Membro

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

requerente Nome Dosagem Forma farmacêutica

Via de administração Conteúdo (concentração)

República Checa

Zentiva a.s. U Kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Praga 10 República Checa

Coxtral Gel 30 mg/g Gel Uso cutâneo 30 mg/g

Estónia Zentiva a.s. U Kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Praga 10 República Checa

Coxtral Gel 30 mg/g Gel

Uso cutâneo 30 mg/g

Hungria Zentiva a.s. U Kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Praga 10 República Checa

Coxtral Gel 30 mg/g Gel Uso cutâneo 30 mg/g

Lituânia Zentiva a.s. U Kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Praga 10 República Checa

Coxtral Gel 30 mg/g Gel

Uso cutâneo 30 mg/g

Letónia Zentiva a.s. U Kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Praga 10 República Checa

Coxtral Gel 30 mg/g Gel

Uso cutâneo 30 mg/g

Polónia Zentiva a.s. U Kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Praga 10 República Checa

Coxtral Gel 30 mg/g Gel

Uso cutâneo 30 mg/g

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Estado-Membro

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

requerente Nome Dosagem Forma farmacêutica

Via de administração Conteúdo (concentração)

Eslováquia Zentiva a.s. U Kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Praga 10 República Checa

Coxtral Gel 30 mg/g Gel

Uso cutâneo 30 mg/g

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ANEXO II

CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA RECUSA

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CONCLUSÕES CIENTÍFICAS RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DO COXTRAL GEL A nimesulida é um medicamento anti-inflamatório não esteróide (AINE) com actividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética. À semelhança de outros AINE, a acção principal é induzida pela inibição da cicloxigenase (COX) resultando na produção reduzida de prostaglandinas e outros mediadores pró-inflamatórios. O composto demonstra uma elevada selectividade para a COX-2, a isoenzima COX indutível. O Coxtral Gel é um medicamento genérico do Aulin gel (gel de nimesulida 3%), um gel de nimesulida para aplicação local. A composição final do Coxtral Gel baseou-se nos conhecimentos disponíveis da literatura farmacêutica, bem como na composição de outras formulações tópicas de AINE e em testes farmacêuticos extensos. O requerente submeteu um pedido de Reconhecimento Mútuo da Autorização de Introdução no Mercado concedida pela República Checa para o medicamento acima mencionado, no quadro do artigo 28.º da Directiva 2001/83/CE, com a última redacção que lhe foi dada. O procedimento de consulta foi iniciado pela República Checa como Estado-Membro de referência, devido ao risco grave potencial para a saúde pública invocado pela Polónia, que considerou que as provas de eficácia eram insuficientes devido à ausência de um grupo controlado por placebo no estudo clínico de não inferioridade submetido. Solicitou-se assim ao requerente que justificasse a relação de benefício/risco positiva do medicamento genérico Coxtral Gel, com base na equivalência ao medicamento de referência Aulin gel. - Segurança A composição de ambos os geles é muito semelhante e um estudo comparativo de permeação in vitro foi efectuado para investigar o papel dos diferentes excipientes relativamente à semelhança farmacêutica. Diferentes formulações de Coxtral Gel foram comparadas com a permeação do medicamento original e de uma formulação placebo. O CHMP considerou que os resultados proporcionavam confiança quanto à não inferioridade reclamada neste modelo. O requerente apresentou também três estudos de tolerância não clínicos da indução de reacções alérgicas ou irritação cutânea em condições de teste de aplicação única ou repetida. O CHMP considerou os resultados suficientes para documentar a tolerância dérmica. Na sequência do estudo comparativo de permeação, o requerente efectuou testes in vivo, em conformidade com a Nota de orientação sobre os requisitos clínicos de medicamentos para aplicação local e acção local que contêm componentes conhecidos (Note for guidance on the clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents) CPMP/EWP/239/95. Neste estudo, o Coxtral Gel foi testado versus o medicamento original num estudo de não inferioridade paralelo de fase III, multicêntrico, em dupla ocultação e aleatorizado, no qual participaram 240 doentes com contusões agudas sofridas há menos de 48 horas associadas a dor ligeira. O requerente investigou também a segurança do Coxtral Gel em comparação com o medicamento original no ensaio clínico n.º 01/03/COX/CZ, não tendo observado eventos adversos graves nem eventos adversos conduzindo à interrupção prematura do tratamento estudado. O CHMP considerou que os ensaios foram conduzidos correctamente e que as violações ao protocolo foram limitadas e distribuídas de forma igual. - Eficácia O CHMP considerou que a equivalência terapêutica não pode ser estabelecida de acordo com um desenho de não inferioridade, num estudo de dois braços. Considerou também que deveria ter sido adicionado um braço de placebo como terceiro grupo de referência ao ensaio clínico efectuado pelo requerente, dado que um desenho sem braço de placebo não proporciona um padrão interno que assegure a sensibilidade do ensaio. A indicação reivindicada para o Coxtral é uma situação aguda com um elevado efeito de auto-recuperação, que pode variar em tempo dependendo de uma ampla variedade de factores. Uma meta-análise publicada (Mason L et al., 2004) demonstrou que a taxa de

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resposta média variava entre 8% e 75% no grupo de placebo em estudos que avaliaram a eficácia de um tratamento tópico de situações agudas com AINE durante uma semana. Nestas circunstâncias, os resultados de um ensaio de não inferioridade poderão não ser persuasivos, de acordo com a ICH E10 (CHMP/ICH/364/96), e um estudo de não inferioridade sem controlo por placebo não é, assim, considerado adequado para provar a eficácia de um medicamento testado em relação ao medicamento de referência. O requerente respondeu que a eficácia da nimesulida aplicada topicamente foi recentemente analisada na avaliação geral da eficácia e segurança da nimesulida efectuada pelo CPMP (CPMP/1724/04) e que a eficácia terapêutica de AINE de aplicação tópica foi inequivocamente confirmada ao longo dos anos, em estudos com dois braços, tipicamente versus placebo ou versus formulações orais correspondentes. Desta forma, o requerente concluiu que o Aulin gel (gel de nimesulida 3%) tem uma eficácia estabelecida e que um estudo com dois braços constitui um desenho robusto para o estabelecimento da equivalência terapêutica entre o Coxtral e o Aulin. O CHMP reafirmou que um terceiro braço de tratamento com placebo era necessário para abordar directamente a validade do desenho do ensaio clínico e considerou que existem dificuldades bem conhecidas associadas à utilização de ensaios de não inferioridade. Desta forma, a ausência de um grupo de placebo foi considerada uma omissão grave, dado que o estudo efectuado não apresentava uma sensibilidade suficiente. Dadas as respostas fortemente flutuantes e inconstantes nos grupos de placebo à dor ligeira/moderada, não foi possível determinar se ambos os braços de tratamento activo são superiores ao placebo. Este é, em especial, o caso das situações auto-limitantes avaliadas, ou seja, entorses e tendinites agudas traumáticas. Desta forma, foi elaborada uma Lista de Questões Pendentes, a qual foi aprovada pelo CHMP em Novembro de 2007. Foi solicitado ao requerente que abordasse a necessidade de disponibilizar um ensaio clínico com três braços, controlado por placebo e por substância activa, em modelos de dor ligeira a moderada em áreas localizadas (superficiais), de forma a garantir a sensibilidade do ensaio e a demonstrar a eficácia, como base para a aprovação. Em Janeiro de 2008, o requerente apresentou ao CHMP as respostas à Lista de Questões Pendentes, por escrito e durante uma Explicação Oral. O requerente optou por não disponibilizar um ensaio clínico com três braços controlado por placebo e, em vez disso, discutiu a relevância dos dados já submetidos. O requerente considerou o estudo comparativo de dois braços 01/03/COX/CZ apresentado como robusto, sensível, permitindo distinguir um tratamento eficaz e ineficaz e permitindo demonstrar a não inferioridade reivindicada. O requerente também considerou que, apesar de uma resposta ao placebo poder ser dependente da dimensão do ensaio (tendo os ensaios com um número mais reduzido de indivíduos por braço de tratamento (<40) uma maior probabilidade de observações aleatórias), este facto não se aplicava ao seu ensaio clínico que incluiu 120 indivíduos em cada braço de tratamento.

O CHMP observou que, historicamente, a nimesulida exibe uma eficácia superior ao piroxicam, ao diclofenac e ao placebo, e que a aplicação tópica pode ser uma alternativa segura e eficaz às vias actualmente utilizadas, orais ou relacionadas. No caso da formulação de Coxtral Gel, os dados clínicos são principalmente apoiados por um único ensaio terapêutico (fase III) apresentado, conduzido para investigar a eficácia em comparação com o medicamento de referência na terapia de contusões agudas num desenho de não inferioridade, utilizando um intervalo de confiança de 95% para o teste de não inferioridade. No caso de medicamentos de uso tópico, os modelos de absorção in vivo são complexos e os padrões de absorção podem diferir dos modelos in vitro. Neste caso específico, o mecanismo da actividade contra a dor da nimesulida não é claro. Vários estudos de investigação determinaram que a nimesulida passa para o fluido sinovial após aplicação tópica, o que é considerado como indicador da possibilidade do produto actuar ao nível sistémico e, desta forma, o estudo de permeação fornecido não é suficiente para demonstrar uma eficácia equivalente.

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Nos estudos apresentados pelo requerente, o parâmetro “número necessário para tratar” (NNT) foi utilizado para avaliar a eficácia dos AINE estudados. O requerente crê que o agrupamento dos dados de situações agudas demonstra que a resposta ao placebo e ao tratamento activo é homogénea e consistente. No entanto, este não é o caso do segundo estudo realizado por Mason et al. (2004), em que se afirma que os braços de placebo apresentaram uma taxa de resposta média de 39% mas que esta variava nos estudos entre 8% e 75%. A resposta dos indivíduos com dor ligeira a moderada é, assim, considerada altamente variável e respondendo a diferentes aplicações tópicas (incluindo de placebo). Por este motivo, o CHMP não pode aceitar o estudo com controlo por substância activa fornecido, requerendo um ensaio clínico aleatorizado controlado por placebo, no desenho de estudo relevante, para fornecer uma sensibilidade suficiente para que a eficácia equivalente de preparações de nimesulida em gel de uso tópico possa ser avaliada. O CHMP concluiu que os resultados de um ensaio clínico apropriado suficientes para fornecer prova de equivalência terapêutica ao medicamento de referência estavam em falta, e que o perfil benefício/risco do Coxtral Gel não podia, assim, ser considerado favorável. O requerente solicitou o reexame do parecer negativo do CHMP e forneceu fundamentos detalhados para o reexame. Dado que o Parecer do CHMP se baseou na insuficiente sensibilidade do ensaio para demonstrar a não inferioridade do Coxtral Gel em relação ao medicamento de referência e na elevada variabilidade da resposta ao placebo/tratamento, o requerente decidiu discutir, em particular, a semelhança da resposta ao tratamento com o medicamento original, a relevância da flutuação das respostas ao placebo/tratamento e a relevância do estudo de permeação. O requerente manifestou a opinião de que a demonstração histórica da sensibilidade do ensaio é aceitável e que foram demonstrados resultados comparáveis no estudo de não inferioridade, apoiando a reivindicação de não inferioridade. 1. Demonstração da semelhança da resposta ao tratamento com dados anteriormente publicados sobre o Aulin O requerente submeteu 5 estudos publicados sobre AINE de uso tópico para apoiar a eficácia da nimesulida tópica e o estudo fundamental de não inferioridade executado pelo requerente foi desenhado em conformidade com os dois ensaios aleatorizados publicados por Zuanetti, em 2000, e por Bianchi, em 2005. Em todos os 5 ensaios, a principal variável dos resultados foi a percentagem de doentes que apresentavam uma redução de 50% no alívio total da dor. A redução da dor antes e depois do tratamento no estudo de não inferioridade foi determinada como sendo fortemente semelhante entre o Coxtral Gel e o medicamento original. Os resultados da avaliação global do doente também eram semelhantes, com percentagens de resposta excelente e boa de 93,33% para o Coxtral Gel e de 95,83% para o Aulin gel. Na literatura disponível na altura, a diferença do tratamento entre a substância activa e o placebo era consistente para AINE de uso tópico em situações agudas, tendo o requerente concluído, desta forma, que para o planeamento do ensaio de não inferioridade a omissão de um placebo era aceitável em conformidade com a ICH 10. O CHMP considerou que a argumentação do requerente não resolvia a questão da ausência de um controlo interno da sensibilidade do ensaio e que não era possível concluir a presença de provas históricas de sensibilidade aos efeitos do medicamento. Além disso, dada a elevada percentagem de doentes que avaliava a sua situação como boa a excelente após 7 dias (95,83% para o Aulin e 93,33% para o Coxtral), é impossível concluir se a auto-recuperação estava avançada ou se o tratamento era eficaz (o efeito máximo do tratamento pode ser esperado em 3-4 dias após a lesão (Grahame, 1995), enquanto que, 7 dias após a lesão aguda de tecidos moles, a diferença versus placebo é maioritariamente impossível de distinguir (Russel, 1990)). Visto que a taxa de resposta média (melhoria de 50%) documentada para o tratamento tópico de situações agudas variava entre 8% e 75% no grupo de placebo, a obtenção de um resultado válido sem controlo por placebo não é expectável. Desta forma, é considerado indispensável um controlo por placebo num estudo clínico de AINE de uso tópico na indicação de dor aguda. Adicionalmente, o efeito possível de medicação adjuvante ou de emergência não foi suficientemente discutido até ao momento presente. 2. Relevância da flutuação da resposta ao placebo/tratamento

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O requerente baseou o desenho do seu estudo de não inferioridade numa meta-análise de estudos controlados por placebo sobre a eficácia de AINE de uso tópico (Moore et al., 1998), investigando a eficácia do alívio da dor com AINE de uso tópico em situações agudas ou crónicas, bem como numa versão actualizada da meta-análise (Mason et al., 2004) focando apenas a dor aguda. Os autores definiram uma hierarquia de resultados de sucesso dicotómicos clinicamente relevantes, com base na avaliação global do doente e do médico e avaliações da dor. Os resultados indicaram um benefício consistente superior ao placebo (27 de 37 comparações demonstraram uma superioridade significativa do não esteróide tópico em relação ao placebo). O requerente considerou que, se o efeito do tratamento tivesse sido inconsistente, o NNT para um resultado bem sucedido teria tido intervalos de confiança muito mais amplos que nos resultados obtidos na análise actual, o que não se verificou. O CHMP considerou que poderia existir uma possível tendência na identificação dos estudos relevantes (pequenos estudos negativos com resultados diferentes de resposta ao placebo/tratamento poderão não ter sido publicados) e que um número considerável dos estudos identificados não conseguiam distinguir entre o produto activo e o placebo. A análise actualizada afirma que a taxa de resposta média com placebo foi de 39% e variou entre 8% e 75% nos ensaios individuais, enquanto a taxa de resposta média a AINE tópico foi de 65%, variando entre 41% e 100% nos ensaios individuais. Tendo em consideração estas flutuações e a possibilidade de uma tendência na selecção dos estudos, o CHMP foi de opinião que não podiam ser retiradas conclusões sobre a diferença do tratamento com base em ensaios de desenho semelhante realizados no passado. Desta forma, a meta-análise publicada em que se discutem dados históricos não pode ser aceite como prova da sensibilidade do ensaio. Além disso, o CHMP não considerou que os resultados dos estudos que avaliaram outros compostos possam servir como evidência da sensibilidade do ensaio da nimesulida. 3. Relevância do estudo de permeação O requerente argumentou que um AINE de uso tópico eficaz deve assegurar que a substância activa atinge o local de acção por via de uma penetração directa na pele e na camada superficial da epiderme (a barreira mais crucial à permeação) e que, consequentemente, um estudo de permeação bem sucedido proporciona evidências conclusivas. Um modelo de estudo comparativo não clínico de permeação foi utilizado para obter informações sobre o desempenho in vivo esperado do Coxtral gel. O estudo in vitro comparou o Coxtral gel, o medicamento original e um placebo, investigando o papel dos excipientes, incluindo solubilizadores e potenciadores de permeação cruciais para os sistemas terapêuticos transdérmicos. O estudo demonstrou potenciais de permeação da substância activa iguais em relação ao Coxtral e ao medicamento original, pelo que o requerente concluiu que não existe diferença no transporte de nimesulida entre as formulações. O CHMP considerou que, apesar dos estudos de permeação serem uma parte útil no programa de desenvolvimento, para detectar diferenças possíveis entre formulações, e apesar dos resultados obtidos proporcionarem uma boa base para se iniciar o desenvolvimento clínico, a absorção in vivo pode ser diferente da dos modelos in vitro. Assim, o CHMP não pode considerar os dados de permeação como evidência fundamental da equivalência terapêutica da aplicação genérica. Face às indicações de uma possível acção sistémica, tal como identificada pelo CHMP nas suas Conclusões Científicas, o requerente propôs a execução de um estudo de bioequivalência utilizando concentrações plasmáticas de nimesulida, de forma a investigar as diferenças entre o Coxtral gel e o medicamento de comparação e a identificar o modo de acção da substância. O requerente considera esta abordagem adequada para apoiar, em conjunto com os estudos de permeação, os resultados do ensaio clínico consistentes com a literatura disponível, as conclusões da não inferioridade do Coxtral gel. No entanto, o CHMP considerou que um tal estudo de bioequivalência não é suficiente para chegar a uma conclusão sobre a eficácia do Coxtral gel. Em conclusão, o CHMP considerou que o programa do ensaio clínico é insuficiente para estabelecer inequivocamente a eficácia do medicamento. Com base na totalidade dos dados clínicos, não clínicos, farmacêuticos e bibliográficos submetidos, na resposta escrita às perguntas do CHMP, nos dados apresentados durante a apresentação de Explicações Orais e no procedimento de reexame, o CHMP é

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de opinião que o pedido não satisfaz os critérios para autorização, dado que não é possível estabelecer a sensibilidade do ensaio sem um controlo interno. FUNDAMENTOS DA RECUSA Considerando que:

- O requerente não apresentou resultados de ensaios clínicos apropriados suficientes para estabelecer prova de equivalência terapêutica ao medicamento de referência,

o CHMP mantém a sua conclusão de que a relação de benefício/risco do Coxtral Gel não pode ser considerada favorável e mantém, por conseguinte, o seu parecer negativo, desaconselhando a concessão da Autorização de Introdução no Mercado nos Estados-Membros interessados e recomendando a suspensão da Autorização de Introdução no Mercado no Estado-Membro de referência.

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ANEXO III

CONDIÇÕES PARA O LEVANTAMENTO DA SUSPENSÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

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As Autoridades Nacionais Competentes, coordenadas pelo Estado-Membro de Referência, devem assegurar o cumprimento das seguintes condições por parte dos Titulares da Autorização de Introdução no Mercado: O requerente deve fornecer dados satisfatórios de um ensaio clínico em dupla ocultação, aleatorizado, com 3 braços e controlado por placebo com um modelo de dor mais sensível para o medicamento em questão, a fim de obter sensibilidade suficiente para provar a não inferioridade do Coxtral Gel 3% em relação ao comparador.