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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. NOME DO MEDICAMENTO ISENTRESS 400 mg comprimidos revestidos por película 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido por película contém 400 mg de raltegravir (como potássio). Excipiente: Cada comprimido contém 26,06 mg de lactose mono-hidratada. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido por película. Comprimido cor-de-rosa, oval, com "227" gravado numa face. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas ISENTRESS é indicado em associação com outros medicamentos anti-retrovirais para o tratamento da infecção por vírus da imunodeficiência humana (VIH-1) em doentes adultos sujeitos a tratamento prévio com evidência de replicação do VIH-1, apesar da terapêutica anti-retroviral em curso. Esta indicação baseia-se nos dados de segurança e eficácia de dois estudos em dupla-ocultação, controlados com placebo, com a duração de 24 semanas em doentes sujeitos a tratamento prévio (ver secção 5.1). 4.2 Posologia e modo de administração A terapêutica deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento da infecção por VIH. O ISENTRESS deve ser utilizado em associação com outras terapêuticas anti-retrovirais (TAR) activas (ver secções 4.4 e 5.1). Posologia Adultos A posologia recomendada de ISENTRESS é de 400 mg administrados duas vezes por dia com ou sem alimentos. O efeito dos alimentos na absorção do raltegravir é variável (ver secção 5.2). Não é recomendado mastigar, esmagar ou partir os comprimidos. Idosos A informação relativa à utilização de ISENTRESS nos idosos é limitada (ver secção 5.2). Consequentemente, ISENTRESS deve ser utilizado com precaução nesta população. Crianças e adolescentes Não foram estabelecidas a segurança e eficácia em doentes com idade inferior a 16 anos (ver secções 5.1 e 5.2). Compromisso renal Não é necessário o ajuste posológico em doentes com compromisso renal (ver secção 5.2). Compromisso hepático

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Não é necessário o ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Não foram estabelecidas a segurança e eficácia de ISENTRESS em doentes com perturbações hepáticas subjacentes graves. Por isso, ISENTRESS deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.4 e 5.2). Modo de administração Oral 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Os doentes devem ser informados que a actual terapêutica anti-retroviral não cura a infecção por VIH, não tendo sido provado que evite a transmissão do VIH a outros indivíduos através do sangue ou do contacto sexual. Devem continuar a usar-se as precauções adequadas. De modo geral, foi observada considerável variabilidade inter e intra-individual na farmacocinética do raltegravir (ver secções 4.5 e 5.2). Foram observadas taxas de resposta superiores em doentes com Pontuação de Sensibilidade Genotípica (PSG)>0. Os doentes com PSG ou Pontuação de Sensibilidade Fenotípica (PSF)=0 apresentaram um maior risco de desenvolver resistência ao raltegravir (ver secção 5.1). O raltegravir deve ser utilizado em associação com pelo menos outro fármaco activo para aumentar o benefício e reduzir o risco de insucesso virológico e desenvolvimento de resistência ao raltegravir. Não foram estabelecidas a segurança e eficácia de ISENTRESS em doentes com perturbações hepáticas subjacentes graves. Por isso, ISENTRESS deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático grave. (ver secções 4.4 e 5.2). Doentes com disfunção hepática pré-existente incluindo hepatite crónica têm uma frequência aumentada de anomalias da função hepática durante a terapêutica anti-retroviral combinada e devem ser monitorizados de acordo com a prática convencional. Se houver evidência de agravamento da doença hepática nestes doentes, deve ser considerada a interrupção ou paragem da terapêutica. São muito limitados os dados da utilização de raltegravir em doentes co-infectados com VIH e vírus da hepatite B (VHB) ou vírus da hepatite C (VHC). Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica anti-retroviral combinada têm um risco acrescido para acontecimentos adversos hepáticos graves e potencialmente fatais. Osteonecrose Apesar da etiologia ser considerada multi-factorial (incluindo o uso de corticosteróides, o consumo de álcool, imunossupressão grave, índice de massa corporal elevado), foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a terapêutica anti-retroviral combinada, apesar da etiologia ser considerada multifactorial (incluindo a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos. Síndrome de reconstituição imunológica Em doentes infectados por VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), pode surgir uma reacção inflamatória a agentes patogénicos oportunistas assintomáticos ou residuais e causar situações clínicas graves, ou agravamento dos sintomas. Estas reacções foram tipicamente observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis jiroveci (anteriormente conhecido como

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Pneumocystis carinii). Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados e, quando necessário, instituído tratamento. Deve ter-se precaução quando se co-administra ISENTRESS com indutores potentes da uridina difosfato glucuronosiltransferase (UGT) 1A1 (por ex., rifampicina). A rifampicina reduz os níveis plasmáticos de raltegravir; desconhece-se o impacto na eficácia do raltegravir. No entanto, se a co-administração com rifampicina não puder ser evitada, pode ser considerada uma duplicação da dose de ISENTRESS. (ver secção 4.5). Foram notificadas miopatia e rabdomiólise; contudo, desconhece-se a relação existente entre o ISENTRESS e estes acontecimentos. Deve utilizar-se com precaução em doentes que tenham tido miopatia ou rabdomiólise no passado ou com risco acrescido para estes problemas, como doentes a receber concomitantemente medicamentos conhecidos por causarem estas situações (ver secção 4.8). Durante os estudos clínicos em doentes infectados por VIH sujeitos a tratamento prévio registou-se uma taxa de neoplasia ligeiramente superior no grupo do raltegravir em comparação com o grupo que recebeu apenas terapêutica de base optimizada. Os dados actuais são insuficientes para se conseguir excluir a possibilidade de que o raltegravir possa estar associado com um risco de cancro (ver secção 4.8). ISENTRESS contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção O raltegravir não é um substrato das enzimas do citocromo P450 (CYP), não inibe o CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A e não induz o CYP3A4. O raltegravir não é um inibidor das UDP-glucuronosiltransferases (UGTs) 1A1 e 2B7, e o raltegravir não inibe o transporte mediado pela glicoproteína-P. Com base nestes dados, não se espera que ISENTRESS afecte a farmacocinética de medicamentos que são substratos destas enzimas ou da glicoproteína-P. Com base em estudos in vitro e in vivo, o raltegravir é eliminado principalmente pela metabolização através da via de glucuronidação mediada pela UGT1A1. Foi observada uma considerável variabilidade inter e intra-individual na farmacocinética do raltegravir. A seguinte informação relativa a interacções medicamentosas baseia-se nos valores Geométricos Médios; não se pode prever com precisão o efeito para cada doente individualmente. Efeito do raltegravir na farmacocinética de outros medicamentos Nos estudos de interacção, o raltegravir não teve um efeito clinicamente significativo na farmacocinética do tenofovir ou do midazolam. Efeito de outros medicamentos na farmacocinética do raltegravir Uma vez que o raltegravir é principalmente metabolizado pela UGT1A1, deve ter-se precaução quando se co-administra ISENTRESS com indutores potentes da UGT1A1 (por ex., rifampicina). A rifampicina reduz os níveis plasmáticos de raltegravir; desconhece-se o impacto na eficácia do raltegravir. No entanto, se a co-administração com rifampicina não puder ser evitada, pode considerar-se uma duplicação da dose de ISENTRESS (ver secção 4.4). Desconhece-se o impacto de outros indutores potentes de enzimas que metabolizam os fármacos, como a fenitoína e o fenobarbital na UGT1A1. Indutores menos potentes (por ex., efavirenz, nevirapina, rifabutina, glucocorticóides, hipericão, pioglitazona) podem ser usados com a dose recomendada de ISENTRESS. A co-administração de ISENTRESS com medicamentos que são inibidores potentes da UGT1A1 (por ex., atazanavir) pode aumentar os níveis plasmáticos do raltegravir. O tenofovir pode também aumentar os níveis plasmáticos do raltegravir, contudo, não se conhece o mecanismo para este efeito

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(ver Quadro 1). Nos ensaios clínicos, uma grande proporção de doentes utilizou atazanavir e/ou tenofovir, fármacos que tinham originado aumentos nos níveis plasmáticos de raltegravir, na terapêutica de base optimizada. O perfil de segurança observado em doentes que utilizaram atazanavir e/ou tenofovir foi geralmente semelhante ao perfil de segurança dos doentes que não utilizaram estes fármacos. Por isso, não é necessário qualquer ajuste posológico. Em indivíduos saudáveis, a co-administração de ISENTRESS com omeprazol aumenta os níveis plasmáticos de raltegravir. Uma vez que os efeitos do aumento do pH gástrico na absorção do raltegravir são variáveis, ISENTRESS só deve ser utilizado com medicamentos que aumentam o pH gástrico (por ex., inibidores da bomba de protões e antagonistas H2) se tal não puder ser evitado.

Quadro 1 Dados de Interacções Farmacocinéticas

Medicamentos por área terapêutica

Interacção (mecanismo, se conhecido)

Recomendações relativas à co-administração

ANTI-RETROVIRAIS Inibidores da protease atazanavir/ritonavir (raltegravir 400 mg duas vezes ao dia)

AUC raltegravir ↑41% C12h raltegravir ↑77% Cmáx raltegravir ↑24% (inibição da UGT1A1)

Não é necessário ajuste posológico para o ISENTRESS.

ritonavir (dose única de raltegravir 400 mg)

AUC raltegravir ↓16% C12h raltegravir ↓1% Cmáx raltegravir ↓24% (indução da UGT1A1)

Não é necessário ajuste posológico para o ISENTRESS.

tipranavir/ritonavir (raltegravir 400 mg duas vezes ao dia)

AUC raltegravir ↓24% C12h raltegravir ↓55% Cmáx raltegravir ↓18% (indução da UGT1A1)

Não é necessário ajuste posológico para o ISENTRESS.

Análogos não nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa efavirenz (dose única de raltegravir 400 mg)

AUC raltegravir ↓36% C12h raltegravir ↓21% Cmáx raltegravir ↓36% (indução da UGT1A1)

Não é necessário ajuste posológico para o ISENTRESS.

Análogos nucleosídeos/tideos inibidores da transcriptase reversa tenofovir (raltegravir 400 mg duas vezes ao dia)

AUC raltegravir ↑49% C12h raltegravir ↑3% Cmáx raltegravir ↑64% (mecanismo de interacção desconhecido) AUC tenofovir ↓10% C12h tenofovir ↓13% Cmáx tenofovir ↓33%

Não é necessário ajuste posológico para o ISENTRESS ou para o tenofovir disoproxil fumarato.

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Medicamentos por área terapêutica

Interacção (mecanismo, se conhecido)

Recomendações relativas à co-administração

ANTIMICROBIANOS Antimicobacterianos rifampicina (dose única de raltegravir 400 mg)

AUC raltegravir ↓40% C12h raltegravir ↓61% Cmáx raltegravir ↓38% (indução da UGT1A1)

A rifampicina reduz os níveis plasmáticos do ISENTRESS. Se a co-administração com rifampicina não puder ser evitada, pode considerar-se uma duplicação da dose de ISENTRESS (ver secção 4.4).

SEDATIVOS midazolam (raltegravir 400 mg duas vezes ao dia)

AUC midazolam ↓8% Cmáx midazolam ↑3%

Não é necessário ajuste posológico para o ISENTRESS ou para o midazolam. Estes resultados indicam que o raltegravir não é um indutor ou inibidor do CYP3A4, logo, não se prevê que o raltegravir afecte a farmacocinética de medicamentos que são substratos do CYP3A4.

ANTIULCEROSOS omeprazol (dose única de raltegravir 400 mg)

AUC raltegravir ↑321% C12h raltegravir ↑146% Cmáx raltegravir ↑415%

A co-administração de inibidores da bomba de protões ou outros medicamentos antiulcerosos pode aumentar os níveis plasmáticos de raltegravir. Não utilizar ISENTRESS com medicamentos que aumentam o pH gástrico, a menos que isto não possa ser evitado.

4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez Não existem dados suficientes sobre a utilização de raltegravir em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. ISENTRESS não deve ser usado durante a gravidez. Registo de Gravidez Anti-retroviral (Anti-Retroviral pregnancy registry) Foi estabelecido um Registo de Gravidez Anti-retroviral para monitorizar os efeitos materno-fetais em doentes a quem se administrou inadvertidamente ISENTRESS durante a gravidez. Os médicos são encorajados a registar as suas doentes neste sistema. Aleitamento Não se sabe se o raltegravir é excretado no leite humano. Contudo, o raltegravir é excretado no leite de ratos lactantes. Em ratos, numa dose materna de 600 mg/kg/dia, as concentrações médias da substância activa no leite foram, aproximadamente, 3 vezes superiores às do plasma materno. Não se recomenda a amamentação durante o tratamento com ISENTRESS. Além disso, recomenda-se que as mães infectadas com VIH não amamentem os seus bebés para evitar o risco de transmissão pós-natal de VIH. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

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Não foram estudados os efeitos de ISENTRESS sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, houve notificação de tonturas em alguns doentes durante o tratamento com regimes contendo ISENTRESS, o que pode influenciar a capacidade de alguns doentes para conduzir e utilizar máquinas (ver secção 4.8). 4.8 Efeitos indesejáveis Doentes sujeitos a tratamento prévio A avaliação da segurança de ISENTRESS em doentes sujeitos a tratamento prévio é baseada nos dados de segurança combinados dos três estudos clínicos aleatorizados. Estes estudos utilizaram a dose recomendada de 400 mg duas vezes por dia em associação com terapêutica de base optimizada (TBO) em 507 doentes, em comparação com 282 doentes a tomar placebo em associação com TBO. Durante o tratamento em dupla ocultação, o acompanhamento total foi de 332,2 doentes-ano no grupo a receber ISENTRESS 400 mg 2 vezes por dia e de 150,2 doentes-ano no grupo de placebo. Nos doentes do grupo de ISENTRESS 400 mg duas vezes por dia + TBO e do grupo comparador de placebo + TBO, as reacções adversas mais frequentemente notificadas (>10 % em cada grupo), de todas as intensidades e independentemente da causalidade foram, respectivamente: diarreia em 16,6 % e 19,5 %, náuseas em 9,9 % e 14,2 %, cefaleias em 9,7 % e 11,7 %, pirexia em 4,9 % e 10,3 % dos doentes. Nesta análise combinada, as taxas de interrupção da terapêutica devido a reacções adversas foram de 2,0 % em doentes a receber ISENTRESS + TBO e de 1,4 % em doentes a receber placebo + TBO. Seguidamente são apresentadas, por Classes de Sistemas de Órgãos, as reacções adversas clínicas consideradas pelos investigadores de intensidade ligeira, moderada ou grave, de causalidade relacionada com qualquer medicamento da terapêutica combinada, que ocorrem numa percentagem numericamente superior entre os doentes sujeitos a tratamento prévio (507) a receber ISENTRESS + TBO em relação aos doentes a receber Placebo + TBO (282), com uma incidência ≥ 1 %. As frequências de ocorrência são definidas como frequentes (≥1/100 a <1/10) e pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100).

Classes de Sistemas de Órgãos Reacção adversa Frequência Doenças do sistema nervoso tonturas frequente Afecções do ouvido e do labirinto

vertigens frequente

Doenças gastrointestinais dor abdominal, flatulência, obstipação frequente Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

prurido, lipodistrofia adquirida, hiperhidrose

frequente

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

artralgia frequente

Perturbações gerais e alterações no local de administração

fadiga, astenia frequente

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Seguidamente são apresentadas as reacções adversas clinicamente importantes (sérias e/ou graves) que ocorrem em doentes adultos a receber ISENTRESS + TBO nos três estudos clínicos aleatorizados

Classes de Sistemas de Órgãos Reacção adversa Frequência Cardiopatias enfarte do miocárdio pouco frequente Doenças do sangue e do sistema linfático

anemia, neutropenia pouco frequente

Doenças do sistema nervoso alodinia, cefaleias pouco frequente Doenças gastrointestinais dor abdominal, flatulência,

gastrite, vómitos pouco frequente

Doenças renais e urinárias nefropatia tóxica, síndrome nefrótico, insuficiência renal aguda, insuficiência renal crónica, necrose tubular renal

pouco frequente

Infecções e infestações Herpes simplex pouco frequente Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

Sobredosagem acidental pouco frequente

Doenças do sistema imunitário hipersensibilidade aos fármacos, hipersensibilidade*

pouco frequente

Doenças hepatobiliares hepatite pouco frequente *foi observada hipersensibilidade ao ISENTRESS em 2 doentes. A terapêutica foi interrompida e, aquando da re-exposição, os doentes conseguiram retomar o medicamento.

Foram notificados cancros em doentes sujeitos a tratamento prévio que iniciaram a terapêutica com ISENTRESS e TBO; vários foram recorrentes. Os tipos e taxas de cancros específicos foram os esperados numa população com elevada imunodeficiência (muitos tinham níveis de células CD4 abaixo de 50 células/mm3 e a maioria tinha diagnóstico prévio de SIDA). Os cancros incluíram sarcoma de Kaposi, linfoma, carcinoma pavimento-celular, carcinoma hepatocelular e cancro anal. A maioria dos doentes tinha outros factores de risco para cancro incluindo o uso de tabaco, infecção por papilomavírus e infecção activa por vírus da hepatite B. Desconhece-se se estes diagnósticos de cancro estiveram relacionados com o uso de ISENTRESS (ver secção 4.4). Foram observadas anomalias laboratoriais de Grau 2-4 na creatinaquinase em indivíduos tratados com ISENTRESS (ver Quadro 2). Foram notificadas miopatia e rabdomiólise; no entanto, não se conhece a relação de ISENTRESS com estes acontecimentos. Usar com precaução em doentes que tenham tido miopatia ou rabdomiólise ou com risco acrescido para estes problemas, como doentes a receber concomitantemente medicamentos conhecidos por causarem estas situações (ver secção 4.4). Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com factores de risco reconhecidos, doença avançada por VIH ou exposição a longo prazo a terapêutica de associação anti-retroviral (TAR). Desconhece-se a frequência de ocorrência (ver secção 4.4). Doentes co-infectados com os vírus da hepatite B e/ou hepatite C Os doentes com co-infecção com hepatite B activa crónica e/ou hepatite C (N = 113/699 ou 16,2 %; VHB=6 %, VHC=9 %, VHB+VHC=1 %) puderam ser incluídos em estudos de Fase III, desde que os testes de AST, ALT e fosfatase alcalina não excedessem o limite máximo da normalidade em 5 vezes. Geralmente, o perfil de segurança do ISENTRESS em doentes com co-infecção com vírus de hepatite B e/ou hepatite C foi semelhante ao dos doentes sem co-infecção com vírus de hepatite B e/ou hepatite C. Ocorreram anomalias laboratoriais de Grau 2 ou superior, que representam o agravamento em relação ao valor basal da AST, ALT ou bilirrubina total, respectivamente em 26%, 27% e 12%, de indivíduos co-infectados tratados com raltegravir em comparação com 9%, 8% e 7% de todos os outros indivíduos tratados com raltegravir.

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Anomalias laboratoriais No Quadro 2 são apresentadas as anomalias laboratoriais seleccionadas (Graus 2-4), que representam um agravamento em relação ao valor basal, observadas em doentes sujeitos a tratamento prévio.

Quadro 2 Anomalias Laboratoriais de Graus 2 - 4 Seleccionadas Notificadas em Doentes Sujeitos a

Tratamento Prévio Parâmetro Laboratorial

Limite ISENTRESS§

(N = 507) Placebo§ (N = 282)

Análise Química do Sangue Bilirrubina sérica total

Grau 2 1,6 – 2,5 x LSN 5,3% 6,7% Grau 3 2,6 - 5,0 x LSN 3,2% 2,5% Grau 4 >5,0 x LSN 0,8% 0,0%

Aspartato aminotransferase sérica Grau 2 2,6 – 5,0 x LSN 9,1% 5,7% Grau 3 5,1 - 10,0 x LSN 2,2% 2,1% Grau 4 >10,0 x LSN 0,4% 0,7%

Aspartato aminotransferase sérica Grau 2 2,6 – 5,0 x LSN 6,9% 7,8% Grau 3 5,1 - 10,0 x LSN 3,0% 1,4% Grau 4 >10,0 x LSN 0,6% 1,1%

Creatinaquinase sérica Grau 2 6,0 – 9,9 x LSN 2,2% 1,4% Grau 3 10,0 - 19,9 x LSN 2,4% 1,8% Grau 4 ≥20,0 x LSN 2,2% 0,7%

§ ISENTRESS 400 mg e Placebo foram administrados com Tratamento de Base Optimizado (TBO). LSN = Limite superior do intervalo de normalidade.

Em doentes a receber atazanavir e/ou tenofovir ocorreram anomalias laboratoriais de Grau 2 que representam o agravamento em relação ao valor basal da AST ou ALT em, respectivamente, 8,9% e 7,4% dos indivíduos tratados com ISENTRESS, em comparação com, respectivamente, 3,2% e 6,8% dos indivíduos tratados com placebo. Da mesma forma, nos doentes a receber atazanavir e/ou tenofovir ocorreram anomalias laboratoriais de Grau 3/4 da AST ou ALT em, respectivamente, 2,8% e 3,1% dos indivíduos tratados com ISENTRESS, em comparação com, respectivamente, 3,2% e 2,3% dos indivíduos tratados com placebo. Em doentes a receber tipranavir ocorreram anomalias laboratoriais de Grau 2 que representam um agravamento em relação ao valor basal da AST ou ALT em, respectivamente, 14,3% e 9,2% dos indivíduos tratados com ISENTRESS, em comparação com, respectivamente, 8,9% e 6,7% dos indivíduos tratados com placebo. Em individuos a receber tipranavir ocorreram anomalias laboratoriais de Grau 3/4 da AST ou ALT em, respectivamente, 3,1% e 9,2% dos indivíduos tratados com ISENTRESS em comparação com respectivamente, 6,7% e 11,1% dos indivíduos tratados com placebo. 4.9 Sobredosagem Não está disponível informação específica sobre o tratamento da sobredosagem com ISENTRESS. Em caso de sobredosagem, é razoável empregar as habituais medidas de suporte, por. ex., remover substâncias não absorvidas do tracto gastrointestinal, fazer monitorização clínica (incluindo a realização de electrocardiograma) e instituir terapêutica de suporte adequada, se necessário. Deve ter-se em consideração que o raltegravir está disponível para uso clínico na forma de sal de potássio. Desconhece-se a magnitude do efeito da diálise no ISENTRESS.

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5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Anti-viral para uso sistémico, Outros anti-virais, código ATC: J05AX08. Mecanismo de acção Raltegravir é um inibidor da transferência de cadeia da integrase, activo contra o Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH-1). O raltegravir inibe a actividade catalítica da integrase, uma enzima codificada pelo VIH que é necessária para a replicação viral. A inibição da integrase impede a inserção covalente, ou integração, do genoma de VIH no genoma da célula hospedeira. O genoma do VIH que não se consegue integrar não pode desencadear a produção de novas partículas virais infecciosas, logo, inibir a integração evita a propagação da infecção viral. Actividade anti-viral in vitro Raltegravir em concentrações de 31 ± 20 nM induziu uma inibição da replicação do VIH-1 (relativo a uma cultura infectada por tratar) de 95 % (CI95) em culturas de células T linfóides humanas infectadas com a variante H9IIIB do VIH-1 adaptada à linhagem celular. Além disso, raltegravir inibiu a replicação viral em culturas de células mononucleares do sangue periférico humano activadas por mitogénio infectadas com vários isolados clínicos primários do VIH-1, incluindo isolados resistentes a inibidores da transcriptase reversa e inibidores da protease. Resistência A maioria dos vírus isolados dos doentes com insucesso na terapêutica com raltegravir tinha um nível elevado de resistência ao raltegravir resultante do aparecimento de duas ou mais mutações. A maioria tinha uma mutação identificada no aminoácido 155 (N155 alterado para H), aminoácido 148 (Q148 alterado para H, K ou R), ou aminoácido 143 (Y143 alterado para H, C ou R), juntamente com uma ou mais mutações adicionais da integrase. Estas mutações identificadas diminuem a susceptibilidade viral para o raltegravir e a adição de outras mutações resulta numa diminuição adicional na susceptibilidade do raltegravir. Os factores que reduziram a probabilidade de desenvolver resistência incluíram menor carga viral basal e utilização de outros fármacos anti-retrovirais activos. Os dados preliminares indicam que existe potencial para ocorrer pelo menos algum grau de resistência cruzada entre o raltegravir e outros inibidores da integrase. Experiência clínica Eficácia de ISENTRESS em doentes sujeitos a tratamento prévio BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 (ensaios multicêntricos, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com placebo, em curso) avaliam a segurança e actividade anti-retroviral de ISENTRESS 400 mg duas vezes por dia vs. placebo numa associação com uma terapêutica de base optimizada (TBO), em doentes infectados por VIH, com idade igual ou superior a 16 anos, com resistência documentada a pelo menos 1 fármaco em cada uma das 3 classes (análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa, análogos não nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa, inibidores da protease) de terapêuticas anti-retrovirais. Antes da aleatorização, a TBO foi seleccionada pelo investigador com base nos antecedentes pessoais de tratamento do doente, assim como em testes de resistência viral genotípica e fenotípica de base. A demografia dos doentes (sexo, idade e raça) e as características de base foram comparáveis entre os grupos de ISENTRESS 400 mg duas vezes por dia e de placebo. Os doentes foram previamente expostos a uma mediana de 12 anti-retrovirais para uma mediana de 10 anos. A mediana de 4 TARs foi utilizada com TBO.

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Análise dos resultados às 24 semanas No Quadro 3 são apresentados os resultados às 24 semanas para doentes a receber a dose recomendada de ISENTRESS 400 mg duas vezes por dia, obtidos nos estudos combinados BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2.

Quadro 3 Resultados de Eficácia à Semana 24

BENCHMRK 1 e 2 Combinados Parâmetros

ISENTRESS 400 mg duas vezes ao dia + TBO

(N = 462)

Placebo + TBO (N = 237)

Percentagem de ARN VIH < 400 cópias/ml (IC 95%)

Todos os doentes† 75 (71, 79) 40 (34, 47) Características basais‡ ARN VIH > 100.000 cópias/ml 64 (56, 71) 18 (11, 29) ≤ 100.000 cópias/ml 85 (81, 89) 52 (44, 60) Contagem de CD4 ≤ 50 células/mm3 62 (54, 70) 21 (13, 32) > 50 e ≤ 200 células/mm3 82 (76, 88) 46 (35, 57) > 200 células/mm3 87 (80, 92) 55 (43, 67) Pontuação de Sensibilidade (PSG)§ 0 55 (45, 64) 9 (4, 19) 1 84 (78, 90) 40 (30, 51) 2 e acima 85 (78, 90) 69 (56, 79) Percentagem de ARN VIH < 50 cópias/ml (IC 95%) Todos os doentes† 63 (58, 67) 34 (28, 40) Características basais ‡ ARN VIH > 100.000 cópias/ml 47 (39, 55) 15 (8, 24) ≤ 100.000 cópias/ml 74 (69, 79) 44 (36, 52) Contagem de CD4 ≤ 50 células/mm3 44 (35, 52) 17 (10, 28) > 50 e ≤ 200 células/mm3 69 (61, 76) 43 (33, 55) > 200 células /mm3 80 (73, 87) 42 (31, 54) Pontuação de Sensibilidade (PSG)§ 0 44 (35, 54) 6 (2, 15) 1 71 (63, 77) 37 (28, 48) 2 e acima 71 (63, 78) 56 (43, 68) Variação Média de Células CD4 (IC 95%), células/mm3

Todos os doentes‡ 84 (75, 93) 37 (27, 46) Características basais ‡ ARN VIH > 100,000 cópias/ml 105 (90, 120) 32 (16, 47) ≤ 100,000 cópias /ml 72 (61, 83) 39 (27, 51) Contagem de CD4 ≤ 50 células/mm3 89 (76, 102) 36 (22, 50) > 50 and ≤ 200 células /mm3 95 (81, 109) 40 (27, 52) > 200 células /mm3 64 (46, 82) 34 (11, 56) Pontuação de Sensibilidade (PSG) § 0 77 (56, 97) 15 (2, 27) 1 86 (74, 99) 35 (19, 51) 2 e acima 83 (69, 98) 58 (39, 77) † Não-completo é imputação de insucesso: doentes que interromperam prematuramente são imputados como insucesso a partir daí. É registada a percentagem de doentes com resposta e o intervalo de confiança (IC) de 95 % associado. ‡ Para análise por factores de prognóstico, os insucessos virulógicos foram remetidos para percentagem < 400 e 50 cópias/ml. Para variações

médias de CD4, foi utilizada a metodologia Baseline-carry-forward para insucessos virológicos. § A Pontuação de Sensibilidade Genotípica (PSG) foi definida como as TAR totais por via oral na TBO para as quais um isolado viral do doente demonstrou sensibilidade genotípica, apoiada por testes de resistência genotípica. O uso de enfuvirtida na TBO em doentes naïve para enfuvirtida foi contado como um fármaco activo na TBO. De igual modo, o uso de darunavir em doentes naïve para darunavir foi contado como um fármaco activo na TBO.

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Resultados a longo prazo Encontram-se disponíveis dados de eficácia a longo prazo até 48 semanas provenientes do estudo de Fase II de definição de dose (Protocolo 005), relativos a ISENTRESS 400 mg duas vezes por dia em doentes sujeitos a tratamento prévio. Na semana 24, 71 % dos doentes a receber ISENTRESS 400 mg duas vezes por dia mantiveram ARN VIH <400 cópias/ml e 56 % mantiveram também ARN VIH <50 cópias/ml. Durante as 48 semanas de tratamento, 64 % dos indivíduos a receber ISENTRESS 400 mg duas vezes por dia mantiveram ARN VIH <400 cópias/ml e 46 % mantiveram também ARN VIH <50 cópias/ml. Este medicamento foi sujeito a uma “Autorização de Introdução no Mercado Condicionada”. Isto significa que se aguardam evidências adicionais sobre este medicamento. A Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) irá rever anualmente nova informação sobre o medicamento e este RCM será actualizado se necessário. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção Conforme demonstrado em voluntários saudáveis aos quais se administraram doses únicas de raltegravir por via oral no jejum, raltegravir é rapidamente absorvido com um Tmáx, aproximadamente, de 3 horas após a administração. A AUC e Cmáx do raltegravir aumentam proporcionalmente à dose, no intervalo posológico de 100 mg a 1600 mg. A C12h do raltegravir aumenta proporcionalmente à dose, no intervalo posológico de 100 mg a 800 mg e aumenta ligeiramente menos que proporcionalmente à dose, no intervalo posológico de 100 mg a 1600 mg. Não foi estabelecida a proporcionalidade da dose em doentes. Com a administração duas vezes por dia, o estado estacionário farmacocinético é rapidamente atingido, aproximadamente, durante os primeiros 2 dias após a administração. Há pouca ou nenhuma acumulação na AUC e na Cmáx e evidência de ligeira acumulação na C12h. Não foi estabelecida a biodisponibilidade absoluta do raltegravir. ISENTRESS pode ser administrado com ou sem alimentos. Raltegravir foi administrado independentemente dos alimentos nos principais estudos de segurança e eficácia em doentes infectados pelo VIH. A administração de doses múltiplas de raltegravir após uma refeição de moderado teor em gordura não afectou a AUC do raltegravir para um patamar clinicamente significativo com um aumento de 13% relativamente ao jejum. A C12h do raltegravir foi 66% mais elevada e a Cmáx foi 5% mais elevada após uma refeição de moderado teor em gordura em comparação com o jejum. A administração de raltegravir após uma refeição de alto teor em gordura aumentou a AUC e a Cmáx em cerca de 2 vezes e aumentou a C12h 4,1 vezes. A administração de raltegravir após uma refeição de baixo teor em gordura diminuiu a AUC e a Cmáx em respectivamente 46% e 52%; a C12h manteve-se praticamente inalterada. Os alimentos parecem aumentar a variabilidade farmacocinética relativamente ao jejum. Globalmente, foi observada uma variabilidade considerável na farmacocinética do raltegravir. Para as C12h observadas em BENCHMRK 1 e 2, o coeficiente de variação (CV) para a variabilidade inter-pessoal = 212% e o CV para a variabilidade intra-pessoal = 122%. A origem da variabilidade pode incluir diferenças na co-administração com alimentos e medicamentos administrados concomitantemente. Distribuição Raltegravir liga-se, em aproximadamente, 83 % às proteínas plasmáticas humanas no intervalo de concentrações de 2 a 10 µM. Raltegravir atravessou facilmente a placenta em ratos, mas não penetrou no cérebro de forma apreciável. Metabolismo e excreção A semi-vida terminal aparente do raltegravir é de, aproximadamente, 9 horas, sendo que a semi-vida de fase-α (~1 hora) tem um grande contributo para a AUC. Após a administração de uma dose oral de

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raltegravir marcado radioactivamente, aproximadamente 51 e 32 % da dose foi excretada, respectivamente, nas fezes e na urina. Nas fezes, estava apenas presente o raltegravir, sendo a maior parte provavelmente resultante da hidrólise do raltegravir-glucuronido excretado na bílis, tal como observado nas espécies pré-clínicas. Foram detectados na urina dois componentes, nomeadamente o raltegravir e o raltegravir-glucuronido, que correspondiam, aproximadamente, a 9 e 23 % da dose, respectivamente. A principal substância em circulação era o raltegravir e representou, aproximadamente, 70 % da radioactividade total; a restante radioactividade no plasma foi atribuída ao raltegravir-glucuronido. Estudos que usam inibidores químicos selectivos para isoformas e UDP-glucuronosiltransferases (UGT) expressas pelo cDNA demonstram que a UGT1A1 é a principal enzima responsável pela formação de raltegravir-glucuronido. Logo, os dados indicam que o principal mecanismo de depuração do raltegravir no ser humano é a glucuronidação mediada pela UGT1A1. Polimorfismo da UGT1A1 Numa comparação entre 30 indivíduos com genotipo *28/*28 e 27 indivíduos com genotipo selvagem, a taxa média geométrica (IC 90 %) da AUC foi de 1,41 (0,96, 2,09) e a taxa média geométrica da C12h de 1,91 (1,43, 2,55). O ajuste posológico não é considerado necessário em indivíduos com reduzida actividade da UGT1A1 devido a polimorfismo genético. Populações especiais Crianças Não foi estabelecida a farmacocinética do raltegravir em doentes pediátricos. Idosos Não houve efeito clinicamente significativo da idade na farmacocinética do raltegravir acima do intervalo de idades estudado (17 aos 71 anos, com poucos indivíduos (8) com idade superior a 65 anos). Sexo, Raça e IMC Não houve diferenças farmacocinéticas clinicamente importantes relacionadas com o sexo, raça ou índice de massa corporal (IMC). Compromisso renal A depuração renal de medicamento inalterado é uma via de eliminação pouco importante. Não houve diferenças farmacocinéticas clinicamente importantes entre doentes com insuficiência renal grave e indivíduos saudáveis (ver secção 4.2). Devido ao facto de não se saber qual o efeito da diálise no ISENTRESS, deve ser evitada a administração antes de uma sessão de diálise. Compromisso hepático Raltegravir é eliminado principalmente por glucuronidação no fígado. Não houve diferenças farmacocinéticas clinicamente importantes entre doentes com insuficiência hepática moderada e indivíduos saudáveis. Não foi estudado o efeito da insuficiência hepática grave na farmacocinética do raltegravir (ver secções 4.2 e 4.4). 5.3 Dados de segurança pré-clínica Foram realizados estudos de toxicologia não-clínicos, incluindo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e toxicidade reprodutiva com raltegravir em ratinhos, ratos, cães e coelhos. Os efeitos em níveis de exposição considerados suficientemente excessivos em relação ao nível máximo de exposição clínica, não revelam perigos especiais para o ser humano. Mutagenicidade Não se observou evidência de mutagenicidade ou genotoxicidade nos testes (Ames) de mutagénese microbiana in vitro, nos ensaios de eluição alcalina in vitro para quebra do ADN e nos estudos de aberração cromossómica in vitro e in vivo.

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Carcinogenicidade Estão em curso estudos de carcinogenicidade a longo prazo (2 anos) com raltegravir em roedores, que ainda não foram concluídos. Toxicidade do Desenvolvimento Raltegravir não foi teratogénico nos estudos de toxicidade do desenvolvimento em ratos e em coelhos. Foi observado um ligeiro aumento na incidência de costelas supranumerárias em crias de rato de mães expostas a raltegravir num nível de exposição aproximadamente 4,4 vezes superior à exposição humana de 400 mg duas vezes por dia, baseada numa AUC0-24h. Não foram observados efeitos no desenvolvimento com um nível de exposição 3,4 vezes superior à exposição humana de 400 mg duas vezes por dia, baseada numa AUC0-24h (ver secção 4.6). Não foram observados nos coelhos achados idênticos. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes Núcleo do comprimido - celulose microcristalina - lactose mono-hidratada - fosfato de cálcio dibásico anidro - hipromelose 2208 - poloxamero 407 - fumarato sódico de estearilo - estearato de magnésio Revestimento por película - álcool polivinílico - dióxido de titânio (E 171) - polietilenoglicol 3350 - talco - óxido de ferro vermelho (E 172) - óxido de ferro negro (E 172) 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 30 meses. 6.4 Precauções especiais de conservação O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Frasco de polietileno de alta densidade (HDPE) com um fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças. Estão disponíveis duas apresentações: 1 frasco com 60 comprimidos, e uma embalagem múltipla com 3 frascos de 60 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação Não existem requisitos especiais.

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7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Reino Unido 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: <DD mês AAAA> 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

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ANEXO II A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL

PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO

C. OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A SEREM CUMPRIDAS PELO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

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A TITULAR DE AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 P.O.Box 581 2003 PC Haarlem Holanda B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO • CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO

IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados (ver anexo I: Resumo das Características do Medicamento, secção 4.2). • CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ

DO MEDICAMENTO Não aplicável. • OUTRAS CONDIÇÕES Sistema de farmacovigilância O Titular de AIM tem de assegurar que o sistema de farmacovigilância, tal como descrito na versão 2.1 apresentada no Módulo 1.8.1 do Dossier de AIM, está activo e em funcionamento antes e durante a comercialização do medicamento. Plano de Gestão do Risco O Titular de AIM compromete-se a realizar os estudos e actividades de farmacovigilância adicionais detalhadas no Plano de Farmacovigilância, tal como acordado na versão 2.1 do Plano de Gestão de Risco (PGR) apresentado no Módulo 1.8.2 do Dossier de AIM e quaisquer actualizações subsequentes do PGR acordadas pelo CHMP. De acordo com a Norma Orientadora do CHMP sobre o Sistema de Gestão do Risco para medicamentos de uso humano, deverá ser submetido um PGR actualizado em simultâneo com o próximo Relatório Periódico de Segurança (RPS). Deve também ser submetido um PGR actualizado

• Quando for recebida nova informação que possa ter impacto na actual Especificação de Segurança, no Plano de Farmacovigilância ou nas actividades de minimização do risco

• No prazo de 60 dias após a ocorrência de um acontecimento importante (farmacovigilância ou minmização do risco)

• Por solicitação da EMEA C. OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A SEREM CUMPRIDAS PELO TITULAR DA

AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

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O Titular da Autorização de Introdução no Mercado deverá executar o programa de estudos abaixo referido dentro dos prazos indicados. Os resultados desses estudos deverão ser considerados na relação benefício/risco durante a avaliação do pedido de renovação. Área Descrição Data devida

Clínica De modo a fundamentar a avaliação benefício:risco, o Requerente compromete-se a fornecer para revisão do CHMP, os dados de segurança e eficácia de 48 semanas obtidos no Protocolo 018 de Fase III em curso (Estudo Multicêntrico, em Dupla Ocultação, Aleatorizado, Controlado com Placebo para Avaliar a Segurança e Actividade Anti-Retroviral do MK-0518 numa Associação com uma Terapêutica de Base Optimizada (TBO),Versus Terapêutica de Base Optimizada Isoladamente, em Doentes Infectados por VIH com Resistência Documentada a Pelo Menos 1 Fármaco em Cada uma das 3 Classes de Terapêuticas Anti-Retrovirais Orais Autorizadas) e no Protocolo 019 (Estudo Multicêntrico, em Dupla Ocultação, Aleatorizado, Controlado com Placebo para Avaliar a Segurança e Actividade Anti-Retroviral do MK-0518 numa Associação com uma Terapêutica de Base Optimizada (TBO), Versus Terapêutica de Base Optimizada Isoladamente, em Doentes Infectados por VIH com Resistência Documentada a Pelo Menos 1 Fármaco em Cada uma das 3 Classes de Terapêuticas Anti-Retrovirais Orais Autorizadas).

Submissão de relatórios do estudo em: 31-Mar-2008

Clínica O Requerente compromete-se a fornecer ao CHMP planos específicos detalhados para monitorização de resistências com intervalos de notificação frequentes.

31-Dez-2007

Clínica O Requerente compromete-se a fornecer ao CHMP, para avaliação antes do início do estudo, o protocolo completo para um estudo de segurança observacional pós-autorização, tal como especificado no PGR.

31-Mar-2008

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ANEXO III

ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

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A. ROTULAGEM

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INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO Cartonagem para embalagens individuais 1. NOME DO MEDICAMENTO ISENTRESS 400 mg comprimidos revestidos por película raltegravir 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIAS(S) ACTIVA(S) Cada comprimido contém 400 mg de raltegravir (como potássio). 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Contém lactose. Ver o folheto informativo para informação adicional. 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 60 comprimidos revestidos por película 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Via oral. Consultar o folheto informativo antes de utilizar. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL. 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO

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10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL

11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Reino Unido 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/07/XXX/XXX 13. NÚMERO DO LOTE Lote 14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO Medicamento sujeito a receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE ISENTRESS

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INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO Cartonagem para embalagens múltiplas 1. NOME DO MEDICAMENTO ISENTRESS 400 mg comprimidos revestidos por película raltegravir 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIAS(S) ACTIVA(S) Cada comprimido contém 400 mg de raltegravir (como potássio). 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Contém lactose. Ver o folheto informativo para informação adicional. 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO Embalagem múltipla com 180 (3 frascos de 60) comprimidos revestidos por película 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Via oral. Consultar o folheto informativo antes de utilizar. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL. 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO

UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL

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11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Reino Unido 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/07/XXX/XXX 13. NÚMERO DO LOTE Lote 14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO Medicamento sujeito a receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE ISENTRESS INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO ISENTRESS 400 mg – texto do frasco da embalagem individual

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1. NOME DO MEDICAMENTO ISENTRESS 400 mg comprimidos revestidos por película raltegravir 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIAS(S) ACTIVA(S) Cada comprimido contém 400 mg de raltegravir (como potássio). 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Contém lactose. Ver folheto informativo para informação adicional. 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 60 comprimidos revestidos por película 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Via oral. Consultar o folheto informativo antes de utilizar. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL. 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO

UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL

11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO

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Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Reino Unido 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/07/XXX/XXX 13. NÚMERO DO LOTE Lote 14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO Medicamento sujeito a receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE

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INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO ISENTRESS 400 mg – texto do frasco das embalagens múltiplas 1. NOME DO MEDICAMENTO ISENTRESS 400 mg comprimidos revestidos por película raltegravir 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIAS(S) ACTIVA(S) Cada comprimido contém 400 mg de raltegravir (como potássio). 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Contém lactose. Ver folheto informativo para informação adicional. 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO Componente de uma embalagem múltipla com 3 frascos, cada um com 60 comprimidos revestidos por película. 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Via oral. Consultar o folheto informativo antes de utilizar. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL. 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO

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10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL

11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Reino Unido 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/07/XXX/XXX 13. NÚMERO DO LOTE Lote 14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO Medicamento sujeito a receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE

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B. FOLHETO INFORMATIVO

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FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

ISENTRESS 400 mg comprimidos raltegravir

Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento. - Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler. - Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico. - Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes

prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas. - Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não

mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico. Neste folheto: 1. O que é ISENTRESS e para que é utilizado 2. Antes de tomar ISENTRESS 3. Como tomar ISENTRESS 4. Efeitos secundários possíveis 5. Como conservar ISENTRESS 6. Outras informações 1. O QUE É ISENTRESS E PARA QUE É UTILIZADO O que é ISENTRESS ISENTRESS actua contra o Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH). Este é o vírus que causa a Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA). Como actua ISENTRESS O vírus VIH produz uma enzima chamada integrase do VIH. Esta ajuda o vírus a multiplicar-se nas células do seu organismo. ISENTRESS impede que esta enzima actue. Quando usado com outros medicamentos, ISENTRESS pode reduzir a quantidade de VIH no seu sangue (isto chama-se "carga viral") e aumentar o número de células CD4 (um tipo de glóbulos brancos que desempenha um importante papel na manutenção de um sistema imunológico saudável que ajuda a combater infecções). Reduzir a quantidade de VIH no sangue pode melhorar o funcionamento do seu sistema imunológico. Isto significa que o seu organismo pode combater melhor a infecção.ISENTRESS pode não ter estes efeitos em todos os doentes. ISENTRESS não é uma cura para a infecção por VIH. Quando deve ser usado ISENTRESS ISENTRESS é usado para o tratamento de adultos infectados pelo VIH e que não estão a responder adequadamente aos seus actuais medicamentos anti-retrovirais. O seu médico receitou ISENTRESS para ajudar a controlar a sua infecção por VIH. 2. ANTES DE TOMAR ISENTRESS Não tome ISENTRESS • se tem alergia (hipersensibilidade) ao raltegravir ou a qualquer outro componente dos

comprimidos de ISENTRESS (descritos em 6. Outras informações). Tome especial cuidado com ISENTRESS Lembre-se que ISENTRESS não é uma cura para a infecção por VIH. Isto significa que pode continuar a contrair infecções ou outras doenças associadas com o VIH. Deve continuar a consultar o seu médico regularmente enquanto tomar ISENTRESS.

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ISENTRESS não se destina a ser utilizado em crianças e adolescentes. Alguns doentes em terapêutica anti-retroviral combinada podem desenvolver uma doença óssea chamada osteonecrose (morte do tecido ósseo provocada por falta de afluxo de sangue ao osso). A duração da terapêutica anti-retroviral combinada, a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado, entre outros, podem ser alguns dos inúmeros factores de risco para o desenvolvimento desta doença. Os sinais de osteonecrose são rigidez, mal-estar e dores nas articulações (especialmente na anca, joelho e ombro) e dificuldade de movimentos. Por favor informe o seu médico se notar qualquer um destes sintomas. Informe o seu médico se teve anteriormente problemas de fígado, incluindo hepatite B ou C. O seu médico avaliará a gravidade da sua doença de fígado antes de decidir se pode tomar ISENTRESS. A infecção por VIH transmite-se através do contacto com sangue ou por contacto sexual com uma pessoa com VIH. Não se demonstrou que ISENTRESS reduz o risco de transmitir o VIH a outras pessoas por contacto sexual ou pelo contacto com sangue. Informe imediatamente o seu médico se notar quaisquer sinais de infecção. Em alguns doentes com infecção por VIH avançada e história de infecção oportunista, podem ocorrer sinais e sintomas de inflamação de infecções anteriores logo após o início do tratamento anti-VIH. Acredita-se que estes sintomas se devem a um aumento da resposta imunológica do organismo, conferindo ao organismo a capacidade de combater infecções que possam ter estado presentes sem sintomas óbvios. Contacte o seu médico imediatamente se sentir dor, sensibilidade ou fraqueza musculares inexplicáveis enquanto está a tomar ISENTRESS. Diga ao seu médico se tem cancro, se lhe foi dito que está em risco de contrair cancro ou se tem alguma área do seu corpo com desenvolvimento suspeito. Ver a secção 4 deste folheto. Tomar ISENTRESS com outros medicamentos ISENTRESS pode interagir com outros medicamentos. Raltegravir não é reconhecido com tendo um efeito importante nos níveis sanguíneos de outros agentes usados para tratar o VIH. Além disso, não se julga que os níveis sanguíneos de raltegravir sejam afectados de forma apreciável por outros agentes usados para tratar o VIH. No entanto, ficarão disponíveis novas informações com o aumento da experiência de utilização do raltegravir. Informe o seu médico ou farmacêutico se está a tomar ou tomou recentemente: • rifampicina (um medicamento utilizado para tratar algumas infecções como a tuberculose) • medicamentos usados para tratar úlceras do estômago ou azia (por ex., omeprazol, cimetidina,

ranitidina) • ou outros medicamentos obtidos com ou sem receita médica. Tomar ISENTRESS com alimentos e bebidas Pode tomar ISENTRESS com ou sem alimentos ou bebidas. Gravidez e aleitamento Se está grávida, planeia engravidar ou está a amamentar, fale com o seu médico antes de tomar ISENTRESS. Se engravidar, informe o seu médico imediatamente. • ISENTRESS não é recomendado na gravidez porque não foi estudado em mulheres grávidas. • As mulheres com VIH não devem amamentar os seus bebés uma vez que estes poderão ser

infectados por VIH através do leite materno. Fale com o seu médico sobre a melhor forma de alimentar o seu bebé.

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Caso esteja grávida ou a amamentar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Condução de veículos e utilização de máquinas Não utilize quaisquer ferramentas ou máquinas nem conduza se sentir tonturas após tomar ISENTRESS. Informações importantes sobre alguns componentes de ISENTRESS ISENTRESS contém lactose. Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento. 3. COMO TOMAR ISENTRESS Tomar ISENTRESS sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o seu médico se tiver dúvidas. ISENTRESS tem de ser usado em associação com outros medicamentos para o VIH. Qual a quantidade a tomar • A dose habitual de ISENTRESS é de 1 comprimido (400 mg) por via oral duas vezes por dia. • Recomenda-se que os comprimidos não sejam chupados, esmagados ou partidos. • Pode tomar ISENTRESS com ou sem alimentos ou bebidas. • Não altere a sua dose nem pare de tomar ISENTRESS sem falar primeiro com o seu médico. Se tomar mais ISENTRESS do que deveria Não tome mais comprimidos do que os recomendados pelo seu médico. Se tomar comprimidos a mais, contacte o seu médico. Caso se tenha esquecido de tomar ISENTRESS • Se se esquecer de tomar uma dose, tome-a logo que se lembre. • No entanto, se já é altura da próxima toma, não tome a dose que se esqueceu de tomar e volte ao

esquema habitual. • Não tome uma dose a dobrar de ISENTRESS para compensar uma dose que se esqueceu de

tomar. Se parar de tomar ISENTRESS É importante que tome ISENTRESS exactamente da forma que o seu médico recomendou. Não pare de o tomar porque:

• É muito importante que tome todos os medicamentos para o VIH tal como receitados e nos horários correctos. Isto pode fazer com que os medicamentos actuem melhor. Isto também diminui a probabilidade de os seus medicamentos deixarem de ser eficazes no combate ao VIH (também chamada "resistência ao fármaco").

• Quando já tiver pouca quantidade de ISENTRESS, obtenha mais junto do seu médico ou da farmácia. É muito importante que não fique sem medicamento, mesmo por um curto período de tempo. A quantidade de vírus do seu sangue pode aumentar durante uma pequena interrupção da toma do medicamento. Isto pode levar o vírus VIH a desenvolver resistência ao ISENTRESS e tornar-se mais difícil de tratar.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

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4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS Como todos os medicamentos, ISENTRESS pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas. Efeitos secundários frequentes (afectam 1 a 10 utilizadores em 100): • tonturas • dor de estômago, gases excessivos no estômago ou no intestino, prisão de ventre • comichão, distribuição pouco habitual da gordura no corpo ou face, suores excessivos • dor nas articulações • cansaço, cansaço ou fraqueza pouco habituais Efeitos secundários pouco frequentes (afectam 1 a 10 utilizadores em 1.000): • ataque cardíaco • cansaço com falta de ar após exercício físico e palidez, número baixo de glóbulos brancos que

combatem a infecção • outras dores, cefaleias • inflamação do estômago, vómitos • doença dos rins • contracção muscular involuntária, dores nos braços e pernas • aumento dos triglicéridos no sangue • infecção por herpes ou situação viral causada por herpes • reacção alérgica • inflamação do fígado Foram comunicadas dor, sensibilidade ou fraqueza musculares durante o tratamento com ISENTRESS. Foram comunicados cancros em doentes a tomar ISENTRESS. Não se sabe se estes cancros foram causados pelo ISENTRESS. Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico. 5. COMO CONSERVAR ISENTRESS • Manter fora do alcance e da vista das crianças. • Não utilize ISENTRESS após o prazo de validade impresso no frasco, após VAL. O prazo de

validade corresponde ao último dia do mês indicado. • O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita. Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente. 6. OUTRAS INFORMAÇÕES Qual a composição de ISENTRESS A substância activa é o raltegravir. Cada comprimido revestido por película contém 400 mg de raltegravir (como potássio). Os outros componentes são: lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, hipromelose 2208, poloxamero 407, fumarato sódico de estearilo e estearato de magnésio. O revestimento por película contém também os seguintes componentes inactivos: álcool

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polivinílico, dióxido de titânio (E 171), polietilenoglicol 3350, talco, óxido de ferro vermelho (E 172) e óxido de ferro negro (E 172). Qual o aspecto de ISENTRESS e conteúdo da embalagem O comprimido revestido por película tem forma oval, é cor-de-rosa, com "227" gravado numa face. Estão disponíveis duas apresentações: 1 frasco com 60 comprimidos e uma embalagem múltipla com 3 frascos de 60 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante O Titular da Autorização de Introdução no Mercado é: Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Reino Unido

O Fabricante é: Merck Sharp & Dohme B. V. Waarderweg 39, Postbus 581 NL-2003 PC Haarlem Holanda

Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular da Autorização de Introdução no Mercado: Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck.com

Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge Tél: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com

Magyarország MSD Magyarország Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl. Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com

Malta A.M.Mangion Ltd. Tel: +356 2397 6100 medinfo_mt@merck.com

Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com

Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd.de

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 613 9750 msdeesti@merck.com

Österreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com

Eλλάδα

Polska

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BIANEΞ Α.Ε Τηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex.gr.

MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 ISENTRESS@msd.es

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck.com

France Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france.com

România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com

Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com

Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com

Ísland Merck Sharp & Dohme Ísland ehf. Sími: +354 520 8600 ISmail@merck.com

Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com

Ιtalia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Tel: +39 06 361911 doccen@merck.com

Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi

Κύπρος Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited. Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck.com

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com

Latvija SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija”. Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com.

United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck.com

Lietuva UAB “Merck Sharp & Dohme”. Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

Este folheto foi aprovado pela última vez em A este medicamento foi dada uma “autorização condicional”. Isto significa que se espera mais informação sobre este medicamento. A Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) irá rever anualmente nova informação sobre o medicamento e este folheto será actualizado se necessário.