ANEXO I - RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO (Artigo 4º-A da Directiva 65/65/CEE na sua última redacção)

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. DENOMINAÇÃO DA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA

GONAL-F® 75 UI 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Componente activo: 75 UI de hormona folículo-estimulante humana recombinante(folitropina-alfa: DCI: proposta). A

folitropina-alfa é produzida por meio de engenharia genética aplicada a células de Ovário de Hamster Chinês (CHO) e exibe uma actividade específica entre 7000 e 14000 UI-FSH/mg*.

* Este intervalo de actividade específica é um reflexo da imprecisão da bioanalise utilizado para determinar a potência

e não da variabilidade do produto. 3. FORMA FARMACÊUTICA Pó liofilizado estéril para injecção após reconstituição com o solvente que o acompanha (Água para preparações

injectáveis). Após reconstituição com o solvente fornecido, GONAL-F® exibe um pH entre 6,5 e 7,5. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações Terapêuticas

GONAL-F® está indicado para a estimulação do desenvolvimento multifolicular em doentes em que se pretende uma superovulação, submetidas a técnicas de reprodução medicamente assistida (RMA) tais como fertilização in vitro (FIV), transferência intra-falopiana de gâmetas (GIFT) e transferência intrafalopiana de zigotos (ZIFT).

4.2 Posologia e Modo de Administração A administração de GONAL-F® é feita por via subcutânea. O produto deve ser reconstítuido imediatamente antes da sua utilização com o solvente fornecido. De modo a evitar a

injecção de grandes volumes, podem-se dissolver até 3 ampolas de GONAL-F® 75, em 1 ml de solvente. O esquema posológico habitualmente usado para indução da superovulação envolve a administração diária de 150-

225 UI de GONAL-F®, com início no 2º ou 3º dia do ciclo. O tratamento prossegue até se obter um desenvolvimento folicular adequado (avaliado por monitorização das concentrações séricas de estrogénios e/ou ultra-sonografia), sendo a dose ajustada de acordo com a resposta da doente, não ultrapassando normalmente as 450 UI diárias. Em geral, obtém-se um desenvolvimento folicular adequado em média no décimo dia do tratamento (de 5 a 20 dias).

Uma única injecção de hCG, numa dose até 10.000 UI, deve ser administrada 24-48 horas após a última injecção de

GONAL-F®, para indução da maturação folicular final. "Down-regulation" com um agonista da hormona libertadora das gonadotropinas (GnRH) é usualmente utilizada com

o fim de suprimir o aumento de LH endógeno e de controlar os níveis tónicos de LH. Segundo um protocolo habitual, a terapêutica com GONAL-F® é iniciada aproximadamente 2 semanas após o início do tratamento com o agonista, prosseguindo-se com ambos até se obter um desenvolvimento folicular adequado. Por exemplo, após duas semanas de tratamento com um agonista, administram-se 225 UI de GONAL-F nos primeiros 7 dias. A dose é então ajustada de acordo com a resposta ovárica.

A experiência obtida com a FIV indica que em geral a taxa de tratamentos com sucesso mantém-se estável durante as

primeiras quatro tentativas após o que declina gradualmente.

A equivalência da potência de GONAL-F® e das preparações urinárias contendo FSH não foi provada

definitivamente. Contudo a avaliação clínica de GONAL-F® indica que as suas doses, regimes de administração e processos de monitorização do tratamento não devem ser diferentes dos correntemente utilizados para as preparações urinárias contendo FSH.

4.3 Contra-indicações GONAL-F® está contra-indicado, por razões de segurança, nos casos de: • gravidez • hipertrofia ou quistos ováricos não originados pelo Doença do Ovário Poliquístico • hemorragias ginecológicas de etiologia desconhecida • carcinoma do útero, ovário ou mama • tumores do hipotálamo ou hipófise • anterior reacção de hipersensibilidade à FSH GONAL-F® está contra-indicado nas situações em que não é possível a obtenção de uma resposta efectiva, tais

como: • insuficiência ovárica primária • malformações dos órgãos sexuais incompatíveis com a gravidez • tumores fibróides do útero incompatíveis com a gravidez 4.4 Cuidados Especiais e Precauções de Utilização Antes do início do tratamento, deve ser avaliada a infertilidade do casal, assim como devem ser estudadas as possíveis

contra-indicações de uma gravidez. Em particular, as doentes devem ser avaliadas relativamente a hipotiroidismo, insuficiência da supra-renal,

hiperprolactinémia e tumores do hipotálamo ou hipófise, instituindo-se um tratamento específico apropriado. Doentes submetidas a superovulação possuem um risco aumentado de desenvolvimento de hiperestimulação tendo em

conta uma excessiva resposta estrogénica e um desenvolvimento folicular múltiplo. Antes e durante o tratamento para a estimulação recomenda-se uma cuidadosa monitorização da resposta ovárica, por meio da ultrasonografia, especialmente em doentes com Doença do Ovário Poliquístico (PCOD). A aspiração de todos os folículos, antes da ovulação, pode reduzir a incidência de hiperestimulação. Este síndroma pode conduzir a um grave quadro clínico caracterizado por quistos ováricos de grandes dimensões que podem sofrer ruptura. Uma excessiva resposta estrogénica raramente origina uma hiperestimulação significativa, excepto se se administrar hCG para induzir a ovulação. É assim prudente não administrar hCG nestes casos e recomendar à doente de se abster de ter relações sexuais durante pelo menos 4 dias.

O risco de gravidez múltipla, após técnicas de reprodução medicamente assistida, está relacionado com o número de

óocitos/embriões recolocados. A perda de gravidez com esta terapêutica é superior relativamente à população normal, mas comparável às taxas

encontradas em mulheres com outros problemas de fertilidade.

Não têm sido relatados casos de hipersensibilidade ao GONAL-F®, porém, particularmente em doentes com história anterior de hipersensibilidade às preparações gonadotropínicas, permanece a possibilidade de reacções anafiláticas.

Nestas doentes, a primeira injecção de GONAL-F® deve ser administrada sob directa vigilância médica em local em que se disponha de mecanismos de ressuscitação cardio-pulmonar.

A auto-administração do GONAL-F® deverá ser unicamente realizada por doentes convenientemente motivadas e treinadas e com acesso às recomendações de um especialista.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção O uso concomitante de GONAL-F® com outros fármacos utilizados na estimulação da ovulação, pode potenciar a

resposta folicular, enquanto que a utilização simultânea de um agonista da GnRH, indutor da dessensibilização hipofisária, pode aumentar a dosagem de GONAL-F® necessária para provocar uma resposta ovárica adequada.

Não se registaram incompatibilidades do GONAL-F® com outros fármacos. GONAL-F® não deve ser administrado misturado com outros fármacos na mesma injecção. 4.6 Utilização em caso de gravidez e lactação GONAL-F® não deve ser administrado em caso de gravidez ou lactação. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de condução e uso de máquinas GONAL-F® não interfere na capacidade das doentes de conduzir ou usar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Têm sido relatados casos de reacções no local da injecção (dor, vermelhidão e lesão). Deve ter-se em consideração a possibilidade de uma hiperestimulação ovárica durante a terapêutica com o GONAL-F

® . Este sindroma pode ocorrer com maior incidência em doentes com Doença do Ovário Poliquístico. Os primeiros sintomas de hiperestimulação ovárica são dores na região abdominal inferior, possivelmente em combinação com náuseas, vómitos e aumento de peso.

Em casos graves, mas raros, o síndroma de hiperestimulação ovárica com hipertrofia nítida dos ovários, pode ser

acompanhado de uma possível acumulação de fluídos no abdómen ou tórax, bem como complicações tromboembólicas mais graves. Este último efeito, pode também verificar-se, em casos raros, independentemente do síndroma de hiperestimulação ovárica. No caso de ocorrerem, durante o tratamento com o GONAL-F®, os sintomas anteriormente mencionados, está indicado um cuidadoso exame médico, incluindo exame ecográfico.

Quando a resposta ovárica é excessiva, a terapêutica com GONAL-F® deve ser interrompida e o tratamento com

hCG para indução da ovulação deve ser abandonado. Isto reduzirá as hipóteses de desenvolvimento do síndroma de hiperestimulação ovárica.

Em casos raros, associa-se a ocorrência de tromboembolias arteriais à terapêutica com menotropinas/gonadotropinas

coriónicas humanas. Esta sintomatologia pode igualmente ocorrer com a terapêutica com GONAL-F®/hCG. A frequência de interrupção natural ou voluntária da gravidez é comparável à verificada nas mulheres com outros

problemas de fertilidade. Pode ocorrer gravidez ectópica em mulheres com história de anterior doença tubária. No decurso dos ensaios clínicos, em 24% das doentes verificaram-se uma ou mais reacções locais, moderadas ou severas, às

injecções de GONAL-F®. Dor foi a reacção local registada com maior frequência. Foi principalmente observada durante os primeiros dias da terapêutica, não requerendo tratamento específico nem qualquer interrupção da terapêutica.

4.9 Sobredosagem Os efeitos de uma sobredosagem com GONAL-F® são desconhecidos. No entanto, pode admitir-se a ocorrência do

síndroma de hiperestimulação ovárica, descrito em "4.4 - Cuidados especiais e precauções de utilização".

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas GONAL-F® é uma preparação de hormona folículo estimulante produzida por meio de engenharia genética aplicada

a células de Ovário de Hamster Chinês (CHO). O efeito mais importante resultante da administração parentérica de FSH é o desenvolvimento de folículos de Graaf maduros.

5.2 Propriedades farmacocinéticas Após administração intravenosa, GONAL-F® distribuí-se no fluído do espaço extracelular com uma semi-vida inicial

de cerca de 2 horas e é eliminado com uma semi-vida terminal de cerca de 1 dia. O volume de distribuição no estado de equilíbrio (steady state) e a depuração total são de 10L e 0,6L/h, respectivamente. Um oitavo da dose de GONAL-F® é excretada na urina.

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta é de cerca de 70%. Após administração repetida, a

acumulação do GONAL-F® no estado estacionàrio (steady state) é de cerca de 3 vezes em 3-4 dias. Nas mulheres cuja secreção de gonadotrofinas endógenas se encontra suprimida, GONAL-F® mostrou, no entanto, estimular eficazmente o desenvolvimento folicular e a esteroidogénese, apesar dos níveis não mensuráveis de LH.

5.3 Dados de segurança pré-clínica Numa extensa variedade de estudos toxicológicos, de mutagenicidade e em animais (cães, ratos, macacos), agudos e

crónicos (até 13 semanas), não se observaram resultados significativos. Foi relatada diminuição da fertilidade em ratos expostos a doses farmacológicas de folitropina-alfa (≥ 40 UI/kg/d)

durante períodos longos, através de fecundidade reduzida. Adiministrada em doses altas (≥ 5 UI/kg/d), a folitropina-alfa provocou uma diminuição no número de fetos viáveis

sem ser teratogénica, e distocia similar à observada com a u-hMG. Contudo, como o GONAL-F® está contra-indicado na gravidez, estes dados têm uma limitada relevância clínica. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Excipientes • Sacarose • Dihidrogenofosfato monossódico • Fosfato dissódico • Ácido fosfórico • Hidróxido de sódio 6.2 Incompatibilidades Não se conhecem incompatibilidades químicas em relação ao GONAL-F®. 6.3 Prazo de validade O produto liofilizado é estável durante 12 meses, quando conservado a uma temperatura igual ou inferior a 25°C, sob

protecção da luz. 6.4 Precauções particulares de conservação Conservar a uma temperatura igual ou inferior a 25°C, sob protecção da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente • Ampola de liofilizado

Natureza: Ampola de vidro neutro incolor. Conteúdo: Folitropina-alfa 75 UI Sacarose Dihidrogenofosfato monossódico Fosfato dissódico

Ácido fosfórico Hidróxido de sódio Azoto • Ampola de solvente

Natureza: Ampola de vidro neutro incolor. Conteúdo: Água para preparações injectáveis 1 ml. 6.6 Instruções para utilização GONAL-F® destina-se exclusivamente para administração única. Para minimizar possíveis perdas de FSH devido a adsorção na seringa, GONAL-F® deve ser administrado de

preferência, imediatamente após reconstituição. 6.7 Responsável pela autorização de introdução no mercado SERONO LABORATORIES (UK) Ltd 99 Bridge Road East Welwyn Garden City, Herts/AL7 1BG GB Maio de 1995

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. DENOMINAÇÃO DA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA

GONAL-F® 75 UI 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Componente activo: 75 UI de hormona folículo-estimulante humana recombinante(folitropina-alfa: DCI: proposta). A

folitropina-alfa é produzida por meio de engenharia genética aplicada a células de Ovário de Hamster Chinês (CHO) e exibe uma actividade específica entre 7000 e 14000 UI-FSH/mg*.

* Este intervalo de actividade específica é um reflexo da imprecisão da bioanalise utilizado para determinar a potência

e não da variabilidade do produto. 3. FORMA FARMACÊUTICA Pó liofilizado estéril para injecção após reconstituição com o solvente que o acompanha (Água para preparações

injectáveis). Após reconstituição com o solvente fornecido, GONAL-F® exibe um pH entre 6,5 e 7,5. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações Terapêuticas

GONAL-F® está indicado para a estimulação do desenvolvimento multifolicular em doentes em que se pretende uma superovulação, submetidas a técnicas de reprodução medicamente assistida (RMA) tais como fertilização in vitro (FIV), transferência intra-falopiana de gâmetas (GIFT) e transferência intrafalopiana de zigotos (ZIFT).

4.2 Posologia e Modo de Administração A administração de GONAL-F® é feita por via subcutânea. O produto deve ser reconstítuido imediatamente antes da sua utilização com o solvente fornecido. De modo a evitar a

injecção de grandes volumes, podem-se dissolver até 3 frascos-ampola de GONAL-F® 75, em 1 ml de solvente. O esquema posológico habitualmente usado para indução da superovulação envolve a administração diária de 150-

225 UI de GONAL-F®, com início no 2º ou 3º dia do ciclo. O tratamento prossegue até se obter um desenvolvimento folicular adequado (avaliado por monitorização das concentrações séricas de estrogénios e/ou ultra-sonografia), sendo a dose ajustada de acordo com a resposta da doente, não ultrapassando normalmente as 450 UI diárias. Em geral, obtém-se um desenvolvimento folicular adequado em média no décimo dia do tratamento (de 5 a 20 dias).

Uma única injecção de hCG, numa dose até 10.000 UI, deve ser administrada 24-48 horas após a última injecção de

GONAL-F®, para indução da maturação folicular final. "Down-regulation" com um agonista da hormona libertadora das gonadotropinas (GnRH) é usualmente utilizada com

o fim de suprimir o aumento de LH endógeno e de controlar os níveis tónicos de LH. Segundo um protocolo habitual, a terapêutica com GONAL-F® é iniciada aproximadamente 2 semanas após o início do tratamento com o agonista, prosseguindo-se com ambos até se obter um desenvolvimento folicular adequado. Por exemplo, após duas semanas de tratamento com um agonista, administram-se 225 UI de GONAL-F nos primeiros 7 dias. A dose é então ajustada de acordo com a resposta ovárica.

A experiência obtida com a FIV indica que em geral a taxa de tratamentos com sucesso mantém-se estável durante as

primeiras quatro tentativas após o que declina gradualmente. A equivalência da potência de GONAL-F® e das preparações urinárias contendo FSH não foi provada

definitivamente. Contudo a avaliação clínica de GONAL-F® indica que as suas doses, regimes de administração e processos de monitorização do tratamento não devem ser diferentes dos correntemente utilizados para as preparações urinárias contendo FSH.

4.3 Contra-indicações GONAL-F® está contra-indicado, por razões de segurança, nos casos de: • gravidez • hipertrofia ou quistos ováricos não originados pelo Doença do Ovário Poliquístico • hemorragias ginecológicas de etiologia desconhecida • carcinoma do útero, ovário ou mama • tumores do hipotálamo ou hipófise • anterior reacção de hipersensibilidade à FSH GONAL-F® está contra-indicado nas situações em que não é possível a obtenção de uma resposta efectiva, tais

como: • insuficiência ovárica primária • malformações dos órgãos sexuais incompatíveis com a gravidez • tumores fibróides do útero incompatíveis com a gravidez 4.4 Cuidados Especiais e Precauções de Utilização Antes do início do tratamento, deve ser avaliada a infertilidade do casal, assim como devem ser estudadas as possíveis

contra-indicações de uma gravidez. Em particular, as doentes devem ser avaliadas relativamente a hipotiroidismo, insuficiência da supra-renal,

hiperprolactinémia e tumores do hipotálamo ou hipófise, instituindo-se um tratamento específico apropriado. Doentes submetidas a superovulação possuem um risco aumentado de desenvolvimento de hiperestimulação tendo em

conta uma excessiva resposta estrogénica e um desenvolvimento folicular múltiplo. Antes e durante o tratamento para a estimulação recomenda-se uma cuidadosa monitorização da resposta ovárica, por meio da ultrasonografia, especialmente em doentes com Doença do Ovário Poliquístico (PCOD). A aspiração de todos os folículos, antes da ovulação, pode reduzir a incidência de hiperestimulação. Este síndroma pode conduzir a um grave quadro clínico caracterizado por quistos ováricos de grandes dimensões que podem sofrer ruptura. Uma excessiva resposta estrogénica raramente origina uma hiperestimulação significativa, excepto se se administrar hCG para induzir a ovulação. É assim prudente não administrar hCG nestes casos e recomendar à doente de se abster de ter relações sexuais durante pelo menos 4 dias.

O risco de gravidez múltipla, após técnicas de reprodução medicamente assistida, está relacionado com o número de

óocitos/embriões recolocados. A perda de gravidez com esta terapêutica é superior relativamente à população normal, mas comparável às taxas

encontradas em mulheres com outros problemas de fertilidade.

Não têm sido relatados casos de hipersensibilidade ao GONAL-F®, porém, particularmente em doentes com história anterior de hipersensibilidade às preparações gonadotropínicas, permanece a possibilidade de reacções anafiláticas.

Nestas doentes, a primeira injecção de GONAL-F® deve ser administrada sob directa vigilância médica em local em que se disponha de mecanismos de ressuscitação cardio-pulmonar.

A auto-administração do GONAL-F® deverá ser unicamente realizada por doentes convenientemente motivadas e treinadas e com acesso às recomendações de um especialista.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção O uso concomitante de GONAL-F® com outros fármacos utilizados na estimulação da ovulação, pode potenciar a

resposta folicular, enquanto que a utilização simultânea de um agonista da GnRH, indutor da dessensibilização hipofisária, pode aumentar a dosagem de GONAL-F® necessária para provocar uma resposta ovárica adequada.

Não se registaram incompatibilidades do GONAL-F® com outros fármacos. GONAL-F® não deve ser administrado misturado com outros fármacos na mesma injecção. 4.6 Utilização em caso de gravidez e lactação

GONAL-F® não deve ser administrado em caso de gravidez ou lactação. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de condução e uso de máquinas GONAL-F® não interfere na capacidade das doentes de conduzir ou usar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Têm sido relatados casos de reacções no local da injecção (dor, vermelhidão e lesão). Deve ter-se em consideração a possibilidade de uma hiperestimulação ovárica durante a terapêutica com o GONAL-F

® . Este sindroma pode ocorrer com maior incidência em doentes com Doença do Ovário Poliquístico. Os primeiros sintomas de hiperestimulação ovárica são dores na região abdominal inferior, possivelmente em combinação com náuseas, vómitos e aumento de peso.

Em casos graves, mas raros, o síndroma de hiperestimulação ovárica com hipertrofia nítida dos ovários, pode ser

acompanhado de uma possível acumulação de fluídos no abdómen ou tórax, bem como complicações tromboembólicas mais graves. Este último efeito, pode também verificar-se, em casos raros, independentemente do síndroma de hiperestimulação ovárica. No caso de ocorrerem, durante o tratamento com o GONAL-F®, os sintomas anteriormente mencionados, está indicado um cuidadoso exame médico, incluindo exame ecográfico.

Quando a resposta ovárica é excessiva, a terapêutica com GONAL-F® deve ser interrompida e o tratamento com

hCG para indução da ovulação deve ser abandonado. Isto reduzirá as hipóteses de desenvolvimento do síndroma de hiperestimulação ovárica.

Em casos raros, associa-se a ocorrência de tromboembolias arteriais à terapêutica com menotropinas/gonadotropinas

coriónicas humanas. Esta sintomatologia pode igualmente ocorrer com a terapêutica com GONAL-F®/hCG. A frequência de interrupção natural ou voluntária da gravidez é comparável à verificada nas mulheres com outros

problemas de fertilidade. Pode ocorrer gravidez ectópica em mulheres com história de anterior doença tubária. No decurso dos ensaios clínicos, em 24% das doentes verificaram-se uma ou mais reacções locais, moderadas ou severas, às

injecções de GONAL-F®. Dor foi a reacção local registada com maior frequência. Foi principalmente observada durante os primeiros dias da terapêutica, não requerendo tratamento específico nem qualquer interrupção da terapêutica.

4.9 Sobredosagem Os efeitos de uma sobredosagem com GONAL-F® são desconhecidos. No entanto, pode admitir-se a ocorrência do

síndroma de hiperestimulação ovárica, descrito em "4.4 - Cuidados especiais e precauções de utilização". 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas GONAL-F® é uma preparação de hormona folículo estimulante produzida por meio de engenharia genética aplicada

a células de Ovário de Hamster Chinês (CHO). O efeito mais importante resultante da administração parentérica de FSH é o desenvolvimento de folículos de Graaf maduros.

5.2 Propriedades farmacocinéticas Após administração intravenosa, GONAL-F® distribuí-se no fluído do espaço extracelular com uma semi-vida inicial

de cerca de 2 horas e é eliminado com uma semi-vida terminal de cerca de 1 dia. O volume de distribuição no estado de equilíbrio (steady state) e a depuração total são de 10L e 0,6L/h, respectivamente. Um oitavo da dose de GONAL-F® é excretada na urina.

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta é de cerca de 70%. Após administração repetida, a

acumulação do GONAL-F® no estado estacionàrio (steady state) é de cerca de 3 vezes em 3-4 dias. Nas mulheres cuja secreção de gonadotrofinas endógenas se encontra suprimida, GONAL-F® mostrou, no entanto, estimular eficazmente o desenvolvimento folicular e a esteroidogénese, apesar dos níveis não mensuráveis de LH.

5.3 Dados de segurança pré-clínica Numa extensa variedade de estudos toxicológicos, de mutagenicidade e em animais (cães, ratos, macacos), agudos e

crónicos (até 13 semanas), não se observaram resultados significativos. Foi relatada diminuição da fertilidade em ratos expostos a doses farmacológicas de folitropina-alfa (≥ 40 UI/kg/d)

durante períodos longos, através de fecundidade reduzida. Adiministrada em doses altas (≥ 5 UI/kg/d), a folitropina-alfa provocou uma diminuição no número de fetos viáveis

sem ser teratogénica, e distocia similar à observada com a u-hMG. Contudo, como o GONAL-F® está contra-indicado na gravidez, estes dados têm uma limitada relevância clínica. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Excipientes • Sacarose • Dihidrogenofosfato monossódico • Fosfato dissódico • Ácido fosfórico • Hidróxido de sódio 6.2 Incompatibilidades Não se conhecem incompatibilidades químicas em relação ao GONAL-F®. 6.3 Prazo de validade O produto liofilizado é estável durante 12 meses, quando conservado a uma temperatura igual ou inferior a 25°C, sob

protecção da luz. 6.4 Precauções particulares de conservação Conservar a uma temperatura igual ou inferior a 25°C, sob protecção da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente • Ampola de liofilizado

Natureza: Frasco-ampola de vidro neutro incolor. Conteúdo: Folitropina-alfa 75 UI Sacarose Dihidrogenofosfato monossódico Fosfato dissódico

Ácido fosfórico Hidróxido de sódio Azoto • Ampola de solvente

Natureza: Ampola de vidro neutro incolor. Conteúdo: Água para preparações injectáveis 1 ml. 6.6 Instruções para utilização GONAL-F® destina-se exclusivamente para administração única. Para minimizar possíveis perdas de FSH devido a adsorção na seringa, GONAL-F® deve ser administrado de

preferência, imediatamente após reconstituição. 6.7 Responsável pela autorização de introdução no mercado SERONO LABORATORIES (UK) Ltd 99 Bridge Road East Welwyn Garden City, Herts/AL7 1BG GB Maio de 1995

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. DENOMINAÇÃO DA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA

GONAL-F® 150 UI 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Componente activo: 150 UI de hormona folículo-estimulante humana recombinante(folitropina-alfa: DCI: proposta).

A folitropina-alfa é produzida por meio de engenharia genética aplicada a células de Ovário de Hamster Chinês (CHO) e exibe uma actividade específica entre 7000 e 14000 UI-FSH/mg*.

* Este intervalo de actividade específica é um reflexo da imprecisão da bioanalise utilizado para determinar a potência

e não da variabilidade do produto. 3. FORMA FARMACÊUTICA Pó liofilizado estéril para injecção após reconstituição com o solvente que o acompanha (Água para preparações

injectáveis). Após reconstituição com o solvente fornecido, GONAL-F® exibe um pH entre 6,5 e 7,5. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações Terapêuticas

GONAL-F® está indicado para a estimulação do desenvolvimento multifolicular em doentes em que se pretende uma superovulação, submetidas a técnicas de reprodução medicamente assistida (RMA) tais como fertilização in vitro (FIV), transferência intra-falopiana de gâmetas (GIFT) e transferência intrafalopiana de zigotos (ZIFT).

4.2 Posologia e Modo de Administração A administração de GONAL-F® é feita por via subcutânea. O produto deve ser reconstítuido imediatamente antes da sua utilização com o solvente fornecido. De modo a evitar a

injecção de grandes volumes, podem-se dissolver até 3 ampolas de GONAL-F® 150, em 1 ml de solvente. O esquema posológico habitualmente usado para indução da superovulação envolve a administração diária de 150-

225 UI de GONAL-F®, com início no 2º ou 3º dia do ciclo. O tratamento prossegue até se obter um desenvolvimento folicular adequado (avaliado por monitorização das concentrações séricas de estrogénios e/ou ultra-sonografia), sendo a dose ajustada de acordo com a resposta da doente, não ultrapassando normalmente as 450 UI diárias. Em geral, obtém-se um desenvolvimento folicular adequado em média no décimo dia do tratamento (de 5 a 20 dias).

Uma única injecção de hCG, numa dose até 10.000 UI, deve ser administrada 24-48 horas após a última injecção de

GONAL-F®, para indução da maturação folicular final. "Down-regulation" com um agonista da hormona libertadora das gonadotropinas (GnRH) é usualmente utilizada com

o fim de suprimir o aumento de LH endógeno e de controlar os níveis tónicos de LH. Segundo um protocolo habitual, a terapêutica com GONAL-F® é iniciada aproximadamente 2 semanas após o início do tratamento com o agonista, prosseguindo-se com ambos até se obter um desenvolvimento folicular adequado. Por exemplo, após duas semanas de tratamento com um agonista, administram-se 225 UI de GONAL-F nos primeiros 7 dias. A dose é então ajustada de acordo com a resposta ovárica.

A experiência obtida com a FIV indica que em geral a taxa de tratamentos com sucesso mantém-se estável durante as

primeiras quatro tentativas após o que declina gradualmente. A equivalência da potência de GONAL-F® e das preparações urinárias contendo FSH não foi provada

definitivamente. Contudo a avaliação clínica de GONAL-F® indica que as suas doses, regimes de administração e processos de monitorização do tratamento não devem ser diferentes dos correntemente utilizados para as preparações urinárias contendo FSH.

4.3 Contra-indicações GONAL-F® está contra-indicado, por razões de segurança, nos casos de: • gravidez • hipertrofia ou quistos ováricos não originados pelo Doença do Ovário Poliquístico • hemorragias ginecológicas de etiologia desconhecida • carcinoma do útero, ovário ou mama • tumores do hipotálamo ou hipófise • anterior reacção de hipersensibilidade à FSH GONAL-F® está contra-indicado nas situações em que não é possível a obtenção de uma resposta efectiva, tais

como: • insuficiência ovárica primária • malformações dos órgãos sexuais incompatíveis com a gravidez • tumores fibróides do útero incompatíveis com a gravidez 4.4 Cuidados Especiais e Precauções de Utilização Antes do início do tratamento, deve ser avaliada a infertilidade do casal, assim como devem ser estudadas as possíveis

contra-indicações de uma gravidez. Em particular, as doentes devem ser avaliadas relativamente a hipotiroidismo, insuficiência da supra-renal,

hiperprolactinémia e tumores do hipotálamo ou hipófise, instituindo-se um tratamento específico apropriado. Doentes submetidas a superovulação possuem um risco aumentado de desenvolvimento de hiperestimulação tendo em

conta uma excessiva resposta estrogénica e um desenvolvimento folicular múltiplo. Antes e durante o tratamento para a estimulação recomenda-se uma cuidadosa monitorização da resposta ovárica, por meio da ultrasonografia, especialmente em doentes com Doença do Ovário Poliquístico (PCOD). A aspiração de todos os folículos, antes da ovulação, pode reduzir a incidência de hiperestimulação. Este síndroma pode conduzir a um grave quadro clínico caracterizado por quistos ováricos de grandes dimensões que podem sofrer ruptura. Uma excessiva resposta estrogénica raramente origina uma hiperestimulação significativa, excepto se se administrar hCG para induzir a ovulação. É assim prudente não administrar hCG nestes casos e recomendar à doente de se abster de ter relações sexuais durante pelo menos 4 dias.

O risco de gravidez múltipla, após técnicas de reprodução medicamente assistida, está relacionado com o número de

óocitos/embriões recolocados. A perda de gravidez com esta terapêutica é superior relativamente à população normal, mas comparável às taxas

encontradas em mulheres com outros problemas de fertilidade.

Não têm sido relatados casos de hipersensibilidade ao GONAL-F®, porém, particularmente em doentes com história anterior de hipersensibilidade às preparações gonadotropínicas, permanece a possibilidade de reacções anafiláticas.

Nestas doentes, a primeira injecção de GONAL-F® deve ser administrada sob directa vigilância médica em local em que se disponha de mecanismos de ressuscitação cardio-pulmonar.

A auto-administração do GONAL-F® deverá ser unicamente realizada por doentes convenientemente motivadas e treinadas e com acesso às recomendações de um especialista.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção O uso concomitante de GONAL-F® com outros fármacos utilizados na estimulação da ovulação, pode potenciar a

resposta folicular, enquanto que a utilização simultânea de um agonista da GnRH, indutor da dessensibilização hipofisária, pode aumentar a dosagem de GONAL-F® necessária para provocar uma resposta ovárica adequada.

Não se registaram incompatibilidades do GONAL-F® com outros fármacos. GONAL-F® não deve ser administrado misturado com outros fármacos na mesma injecção. 4.6 Utilização em caso de gravidez e lactação

GONAL-F® não deve ser administrado em caso de gravidez ou lactação. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de condução e uso de máquinas GONAL-F® não interfere na capacidade das doentes de conduzir ou usar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Têm sido relatados casos de reacções no local da injecção (dor, vermelhidão e lesão). Deve ter-se em consideração a possibilidade de uma hiperestimulação ovárica durante a terapêutica com o GONAL-F

® . Este sindroma pode ocorrer com maior incidência em doentes com Doença do Ovário Poliquístico. Os primeiros sintomas de hiperestimulação ovárica são dores na região abdominal inferior, possivelmente em combinação com náuseas, vómitos e aumento de peso.

Em casos graves, mas raros, o síndroma de hiperestimulação ovárica com hipertrofia nítida dos ovários, pode ser

acompanhado de uma possível acumulação de fluídos no abdómen ou tórax, bem como complicações tromboembólicas mais graves. Este último efeito, pode também verificar-se, em casos raros, independentemente do síndroma de hiperestimulação ovárica. No caso de ocorrerem, durante o tratamento com o GONAL-F®, os sintomas anteriormente mencionados, está indicado um cuidadoso exame médico, incluindo exame ecográfico.

Quando a resposta ovárica é excessiva, a terapêutica com GONAL-F® deve ser interrompida e o tratamento com

hCG para indução da ovulação deve ser abandonado. Isto reduzirá as hipóteses de desenvolvimento do síndroma de hiperestimulação ovárica.

Em casos raros, associa-se a ocorrência de tromboembolias arteriais à terapêutica com menotropinas/gonadotropinas

coriónicas humanas. Esta sintomatologia pode igualmente ocorrer com a terapêutica com GONAL-F®/hCG. A frequência de interrupção natural ou voluntária da gravidez é comparável à verificada nas mulheres com outros

problemas de fertilidade. Pode ocorrer gravidez ectópica em mulheres com história de anterior doença tubária. No decurso dos ensaios clínicos, em 24% das doentes verificaram-se uma ou mais reacções locais, moderadas ou severas, às

injecções de GONAL-F®. Dor foi a reacção local registada com maior frequência. Foi principalmente observada durante os primeiros dias da terapêutica, não requerendo tratamento específico nem qualquer interrupção da terapêutica.

4.9 Sobredosagem Os efeitos de uma sobredosagem com GONAL-F® são desconhecidos. No entanto, pode admitir-se a ocorrência do

síndroma de hiperestimulação ovárica, descrito em "4.4 - Cuidados especiais e precauções de utilização". 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas GONAL-F® é uma preparação de hormona folículo estimulante produzida por meio de engenharia genética aplicada

a células de Ovário de Hamster Chinês (CHO). O efeito mais importante resultante da administração parentérica de FSH é o desenvolvimento de folículos de Graaf maduros.

5.2 Propriedades farmacocinéticas Após administração intravenosa, GONAL-F® distribuí-se no fluído do espaço extracelular com uma semi-vida inicial

de cerca de 2 horas e é eliminado com uma semi-vida terminal de cerca de 1 dia. O volume de distribuição no estado de equilíbrio (steady state) e a depuração total são de 10L e 0,6L/h, respectivamente. Um oitavo da dose de GONAL-F® é excretada na urina.

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta é de cerca de 70%. Após administração repetida, a

acumulação do GONAL-F® no estado estacionàrio (steady state) é de cerca de 3 vezes em 3-4 dias. Nas mulheres cuja secreção de gonadotrofinas endógenas se encontra suprimida, GONAL-F® mostrou, no entanto, estimular eficazmente o desenvolvimento folicular e a esteroidogénese, apesar dos níveis não mensuráveis de LH.

5.3 Dados de segurança pré-clínica Numa extensa variedade de estudos toxicológicos, de mutagenicidade e em animais (cães, ratos, macacos), agudos e

crónicos (até 13 semanas), não se observaram resultados significativos. Foi relatada diminuição da fertilidade em ratos expostos a doses farmacológicas de folitropina-alfa (≥ 40 UI/kg/d)

durante períodos longos, através de fecundidade reduzida. Adiministrada em doses altas (≥ 5 UI/kg/d), a folitropina-alfa provocou uma diminuição no número de fetos viáveis

sem ser teratogénica, e distocia similar à observada com a u-hMG. Contudo, como o GONAL-F® está contra-indicado na gravidez, estes dados têm uma limitada relevância clínica. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Excipientes • Sacarose • Dihidrogenofosfato monossódico • Fosfato dissódico • Ácido fosfórico • Hidróxido de sódio 6.2 Incompatibilidades Não se conhecem incompatibilidades químicas em relação ao GONAL-F®. 6.3 Prazo de validade O produto liofilizado é estável durante 12 meses, quando conservado a uma temperatura igual ou inferior a 25°C, sob

protecção da luz. 6.4 Precauções particulares de conservação Conservar a uma temperatura igual ou inferior a 25°C, sob protecção da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente • Ampola de liofilizado

Natureza: Ampola de vidro neutro incolor. Conteúdo: Folitropina-alfa 150 UI Sacarose Dihidrogenofosfato monossódico Fosfato dissódico

Ácido fosfórico Hidróxido de sódio Azoto • Ampola de solvente

Natureza: Ampola de vidro neutro incolor. Conteúdo: Água para preparações injectáveis 1 ml. 6.6 Instruções para utilização GONAL-F® destina-se exclusivamente para administração única. Para minimizar possíveis perdas de FSH devido a adsorção na seringa, GONAL-F® deve ser administrado de

preferência, imediatamente após reconstituição. 6.7 Responsável pela autorização de introdução no mercado SERONO LABORATORIES (UK) Ltd 99 Bridge Road East Welwyn Garden City, Herts/AL7 1BG GB Maio de 1995

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. DENOMINAÇÃO DA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA

GONAL-F® 150 UI 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Componente activo: 150 UI de hormona folículo-estimulante humana recombinante(folitropina-alfa: DCI: proposta).

A folitropina-alfa é produzida por meio de engenharia genética aplicada a células de Ovário de Hamster Chinês (CHO) e exibe uma actividade específica entre 7000 e 14000 UI-FSH/mg*.

* Este intervalo de actividade específica é um reflexo da imprecisão da bioanalise utilizado para determinar a potência

e não da variabilidade do produto. 3. FORMA FARMACÊUTICA Pó liofilizado estéril para injecção após reconstituição com o solvente que o acompanha (Água para preparações

injectáveis). Após reconstituição com o solvente fornecido, GONAL-F® exibe um pH entre 6,5 e 7,5. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações Terapêuticas

GONAL-F® está indicado para a estimulação do desenvolvimento multifolicular em doentes em que se pretende uma superovulação, submetidas a técnicas de reprodução medicamente assistida (RMA) tais como fertilização in vitro (FIV), transferência intra-falopiana de gâmetas (GIFT) e transferência intrafalopiana de zigotos (ZIFT).

4.2 Posologia e Modo de Administração A administração de GONAL-F® é feita por via subcutânea. O produto deve ser reconstítuido imediatamente antes da sua utilização com o solvente fornecido. De modo a evitar a

injecção de grandes volumes, podem-se dissolver até 3 frascos-ampola de GONAL-F® 150, em 1 ml de solvente. O esquema posológico habitualmente usado para indução da superovulação envolve a administração diária de 150-

225 UI de GONAL-F®, com início no 2º ou 3º dia do ciclo. O tratamento prossegue até se obter um desenvolvimento folicular adequado (avaliado por monitorização das concentrações séricas de estrogénios e/ou ultra-sonografia), sendo a dose ajustada de acordo com a resposta da doente, não ultrapassando normalmente as 450 UI diárias. Em geral, obtém-se um desenvolvimento folicular adequado em média no décimo dia do tratamento (de 5 a 20 dias).

Uma única injecção de hCG, numa dose até 10.000 UI, deve ser administrada 24-48 horas após a última injecção de

GONAL-F®, para indução da maturação folicular final. "Down-regulation" com um agonista da hormona libertadora das gonadotropinas (GnRH) é usualmente utilizada com

o fim de suprimir o aumento de LH endógeno e de controlar os níveis tónicos de LH. Segundo um protocolo habitual, a terapêutica com GONAL-F® é iniciada aproximadamente 2 semanas após o início do tratamento com o agonista, prosseguindo-se com ambos até se obter um desenvolvimento folicular adequado. Por exemplo, após duas semanas de tratamento com um agonista, administram-se 225 UI de GONAL-F nos primeiros 7 dias. A dose é então ajustada de acordo com a resposta ovárica.

A experiência obtida com a FIV indica que em geral a taxa de tratamentos com sucesso mantém-se estável durante as

primeiras quatro tentativas após o que declina gradualmente. A equivalência da potência de GONAL-F® e das preparações urinárias contendo FSH não foi provada

definitivamente. Contudo a avaliação clínica de GONAL-F® indica que as suas doses, regimes de administração e processos de monitorização do tratamento não devem ser diferentes dos correntemente utilizados para as preparações urinárias contendo FSH.

4.3 Contra-indicações GONAL-F® está contra-indicado, por razões de segurança, nos casos de: • gravidez • hipertrofia ou quistos ováricos não originados pelo Doença do Ovário Poliquístico • hemorragias ginecológicas de etiologia desconhecida • carcinoma do útero, ovário ou mama • tumores do hipotálamo ou hipófise • anterior reacção de hipersensibilidade à FSH GONAL-F® está contra-indicado nas situações em que não é possível a obtenção de uma resposta efectiva, tais

como: • insuficiência ovárica primária • malformações dos órgãos sexuais incompatíveis com a gravidez • tumores fibróides do útero incompatíveis com a gravidez 4.4 Cuidados Especiais e Precauções de Utilização Antes do início do tratamento, deve ser avaliada a infertilidade do casal, assim como devem ser estudadas as possíveis

contra-indicações de uma gravidez. Em particular, as doentes devem ser avaliadas relativamente a hipotiroidismo, insuficiência da supra-renal,

hiperprolactinémia e tumores do hipotálamo ou hipófise, instituindo-se um tratamento específico apropriado. Doentes submetidas a superovulação possuem um risco aumentado de desenvolvimento de hiperestimulação tendo em

conta uma excessiva resposta estrogénica e um desenvolvimento folicular múltiplo. Antes e durante o tratamento para a estimulação recomenda-se uma cuidadosa monitorização da resposta ovárica, por meio da ultrasonografia, especialmente em doentes com Doença do Ovário Poliquístico (PCOD). A aspiração de todos os folículos, antes da ovulação, pode reduzir a incidência de hiperestimulação. Este síndroma pode conduzir a um grave quadro clínico caracterizado por quistos ováricos de grandes dimensões que podem sofrer ruptura. Uma excessiva resposta estrogénica raramente origina uma hiperestimulação significativa, excepto se se administrar hCG para induzir a ovulação. É assim prudente não administrar hCG nestes casos e recomendar à doente de se abster de ter relações sexuais durante pelo menos 4 dias.

O risco de gravidez múltipla, após técnicas de reprodução medicamente assistida, está relacionado com o número de

óocitos/embriões recolocados. A perda de gravidez com esta terapêutica é superior relativamente à população normal, mas comparável às taxas

encontradas em mulheres com outros problemas de fertilidade.

Não têm sido relatados casos de hipersensibilidade ao GONAL-F®, porém, particularmente em doentes com história anterior de hipersensibilidade às preparações gonadotropínicas, permanece a possibilidade de reacções anafiláticas.

Nestas doentes, a primeira injecção de GONAL-F® deve ser administrada sob directa vigilância médica em local em que se disponha de mecanismos de ressuscitação cardio-pulmonar.

A auto-administração do GONAL-F® deverá ser unicamente realizada por doentes convenientemente motivadas e treinadas e com acesso às recomendações de um especialista.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção O uso concomitante de GONAL-F® com outros fármacos utilizados na estimulação da ovulação, pode potenciar a

resposta folicular, enquanto que a utilização simultânea de um agonista da GnRH, indutor da dessensibilização hipofisária, pode aumentar a dosagem de GONAL-F® necessária para provocar uma resposta ovárica adequada.

Não se registaram incompatibilidades do GONAL-F® com outros fármacos. GONAL-F® não deve ser administrado misturado com outros fármacos na mesma injecção. 4.6 Utilização em caso de gravidez e lactação

GONAL-F® não deve ser administrado em caso de gravidez ou lactação. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de condução e uso de máquinas GONAL-F® não interfere na capacidade das doentes de conduzir ou usar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Têm sido relatados casos de reacções no local da injecção (dor, vermelhidão e lesão). Deve ter-se em consideração a possibilidade de uma hiperestimulação ovárica durante a terapêutica com o GONAL-F

® . Este sindroma pode ocorrer com maior incidência em doentes com Doença do Ovário Poliquístico. Os primeiros sintomas de hiperestimulação ovárica são dores na região abdominal inferior, possivelmente em combinação com náuseas, vómitos e aumento de peso.

Em casos graves, mas raros, o síndroma de hiperestimulação ovárica com hipertrofia nítida dos ovários, pode ser

acompanhado de uma possível acumulação de fluídos no abdómen ou tórax, bem como complicações tromboembólicas mais graves. Este último efeito, pode também verificar-se, em casos raros, independentemente do síndroma de hiperestimulação ovárica. No caso de ocorrerem, durante o tratamento com o GONAL-F®, os sintomas anteriormente mencionados, está indicado um cuidadoso exame médico, incluindo exame ecográfico.

Quando a resposta ovárica é excessiva, a terapêutica com GONAL-F® deve ser interrompida e o tratamento com

hCG para indução da ovulação deve ser abandonado. Isto reduzirá as hipóteses de desenvolvimento do síndroma de hiperestimulação ovárica.

Em casos raros, associa-se a ocorrência de tromboembolias arteriais à terapêutica com menotropinas/gonadotropinas

coriónicas humanas. Esta sintomatologia pode igualmente ocorrer com a terapêutica com GONAL-F®/hCG. A frequência de interrupção natural ou voluntária da gravidez é comparável à verificada nas mulheres com outros

problemas de fertilidade. Pode ocorrer gravidez ectópica em mulheres com história de anterior doença tubária. No decurso dos ensaios clínicos, em 24% das doentes verificaram-se uma ou mais reacções locais, moderadas ou severas, às

injecções de GONAL-F®. Dor foi a reacção local registada com maior frequência. Foi principalmente observada durante os primeiros dias da terapêutica, não requerendo tratamento específico nem qualquer interrupção da terapêutica.

4.9 Sobredosagem Os efeitos de uma sobredosagem com GONAL-F® são desconhecidos. No entanto, pode admitir-se a ocorrência do

síndroma de hiperestimulação ovárica, descrito em "4.4 - Cuidados especiais e precauções de utilização". 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas GONAL-F® é uma preparação de hormona folículo estimulante produzida por meio de engenharia genética aplicada

a células de Ovário de Hamster Chinês (CHO). O efeito mais importante resultante da administração parentérica de FSH é o desenvolvimento de folículos de Graaf maduros.

5.2 Propriedades farmacocinéticas Após administração intravenosa, GONAL-F® distribuí-se no fluído do espaço extracelular com uma semi-vida inicial

de cerca de 2 horas e é eliminado com uma semi-vida terminal de cerca de 1 dia. O volume de distribuição no estado de equilíbrio (steady state) e a depuração total são de 10L e 0,6L/h, respectivamente. Um oitavo da dose de GONAL-F® é excretada na urina.

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta é de cerca de 70%. Após administração repetida, a

acumulação do GONAL-F® no estado estacionàrio (steady state) é de cerca de 3 vezes em 3-4 dias. Nas mulheres cuja secreção de gonadotrofinas endógenas se encontra suprimida, GONAL-F® mostrou, no entanto, estimular eficazmente o desenvolvimento folicular e a esteroidogénese, apesar dos níveis não mensuráveis de LH.

5.3 Dados de segurança pré-clínica Numa extensa variedade de estudos toxicológicos, de mutagenicidade e em animais (cães, ratos, macacos), agudos e

crónicos (até 13 semanas), não se observaram resultados significativos. Foi relatada diminuição da fertilidade em ratos expostos a doses farmacológicas de folitropina-alfa (≥ 40 UI/kg/d)

durante períodos longos, através de fecundidade reduzida. Adiministrada em doses altas (≥ 5 UI/kg/d), a folitropina-alfa provocou uma diminuição no número de fetos viáveis

sem ser teratogénica, e distocia similar à observada com a u-hMG. Contudo, como o GONAL-F® está contra-indicado na gravidez, estes dados têm uma limitada relevância clínica. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Excipientes • Sacarose • Dihidrogenofosfato monossódico • Fosfato dissódico • Ácido fosfórico • Hidróxido de sódio 6.2 Incompatibilidades Não se conhecem incompatibilidades químicas em relação ao GONAL-F®. 6.3 Prazo de validade O produto liofilizado é estável durante 12 meses, quando conservado a uma temperatura igual ou inferior a 25°C, sob

protecção da luz. 6.4 Precauções particulares de conservação Conservar a uma temperatura igual ou inferior a 25°C, sob protecção da luz. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente • Ampola de liofilizado

Natureza: Frasco-ampola de vidro neutro incolor. Conteúdo: Folitropina-alfa 150 UI Sacarose Dihidrogenofosfato monossódico Fosfato dissódico

Ácido fosfórico Hidróxido de sódio Azoto • Ampola de solvente

Natureza: Ampola de vidro neutro incolor. Conteúdo: Água para preparações injectáveis 1 ml.

6.6 Instruções para utilização GONAL-F® destina-se exclusivamente para administração única. Para minimizar possíveis perdas de FSH devido a adsorção na seringa, GONAL-F® deve ser administrado de

preferência, imediatamente após reconstituição. 6.7 Responsável pela autorização de introdução no mercado SERONO LABORATORIES (UK) Ltd 99 Bridge Road East Welwyn Garden City, Herts/AL7 1BG GB Maio de 1995

ANEXO II - AUTORIZAÇÕES E CONDIÇÕES DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

A - TITULAR(ES) DA(S) AUTORIZAÇÃO(ÕES) DE FABRICO Serono Pharma S.p.a., Via de Blasio Zona industrial di Modugno, 70123 Bari, Italia. Autorização concedida por Ministero della Sanita', Roma, Italia em 4 de Janeiro de 1993. B - CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES DE FORNECIMENTO E USO Medicamento sujeito a receita médica restrita, que pode ser renovada. C - OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A CUMPRIR PELO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO O requerente deverá apresentar à EMEA, até 31 de Outubro de 1995, o relatório final do estudo de fertilização in vitro realizado nos Estados Unidos nº GF 5533. A empresa deverá verificar em contínuo determinados aspectos da qualidade, devando os dados ser transmitidos à EMEA no prazo previsto para o efeito (Cf. Relatório de Avaliação CEF/153/95 Rev.1).

ANEXO III - ROTULAGEM E DE BULA

A - ROTULAGEM

GONAL-F 75 UI - 1 Ampola CARTONAGEM

GONAL-F® 75 UI

Folitropina-alfa

Composição: 1 Ampola de liofilizado contém: Folitropina-alfa ........................ 75 UI Excipiente: sacarose, dihidrogenofosfato monossódico, hidrogenofosfato dissódico, ácido fosfórico, hidróxido de sódio 1 Ampola de solvente contém: 1 ml de Água para preparações injectáveis

GONAL-F®

Folitropina-alfa Via subcutânea

75 UI Liofilizado para injecção 1 ampola de liofilizado 1 ampola de solvente

Serono

UTILIZAR IMEDIATAMENTE APÓS RECONSTITUIÇÃO SÓ PODE SER VENDIDO COM RECEITA MÉDICA E ADMINISTRADO SOB VIGILÂNCIA CLÍNICA Conservar abaixo de 25°C sob protecção da luz Manter fora do alcance das crianças

Registo nº no

INFARMED (DL 72/91)

SERONO LABORATORIES (UK), Ltd WELWYN GARDEN CITY, GB Fabricante: SERONO PHARMA BARI / ITàLIA Lote nº :

Validade:

RÓTULO GONAL-F® 75 UI

Folitropina-alfa Lote nº Data de fabrico Prazo de validade

Conservar abaixo de 25°C, sob protecção da luz

UTILIZAR IMEDIATAMENTE APÓS RECONSTITUIÇÃO

Serono Para administração s.c.

GONAL-F® 75 UI - 3 Ampolas CARTONAGEM

GONAL-F® 75 UI

Folitropina-alfa

Composição: 1 Ampola de liofilizado contém: Folitropina-alfa ........................ 75 UI Excipiente: sacarose, dihidrogenofosfato monossódico, hidrogenofosfato dissódico, ácido fosfórico, hidróxido de sódio 1 Ampola de solvente contém: 1 ml de Água para preparações injectáveis

GONAL-F®

Folitropina-alfa Via subcutânea

75 UI Liofilizado para injecção 3 ampolas de liofilizado 3 ampolas de solvente

Serono

UTILIZAR IMEDIATAMENTE APÓS RECONSTITUIÇÃO SÓ PODE SER VENDIDO COM RECEITA MÉDICA E ADMINISTRADO SOB VIGILÂNCIA CLÍNICA Conservar abaixo de 25°C sob protecção da luz Manter fora do alcance das crianças

Registo nº no

INFARMED (DL 72/91)

SERONO LABORATORIES (UK), Ltd WELWYN GARDEN CITY, GB Fabricante: SERONO PHARMA BARI / ITàLIA Lote nº :

Validade:

RÓTULO GONAL-F® 75 UI

Folitropina-alfa Lote nº Data de fabrico Prazo de validade

Conservar abaixo de 25°C, sob protecção da luz

UTILIZAR IMEDIATAMENTE APÓS RECONSTITUIÇÃO

Serono Para administração s.c.

GONAL-F® 75 UI - 5 Ampolas CARTONAGEM

GONAL-F® 75 UI

Folitropina-alfa

Composição: 1 Ampola de liofilizado contém: Folitropina-alfa ........................ 75 UI Excipiente: sacarose, dihidrogenofosfato monossódico, hidrogenofosfato dissódico, ácido fosfórico, hidróxido de sódio 1 Ampola de solvente contém: 1 ml de Água para preparações injectáveis

GONAL-F®

Folitropina-alfa Via subcutânea

75 UI Liofilizado para injecção 5 ampolas de liofilizado 5 ampolas de solvente

Serono

UTILIZAR IMEDIATAMENTE APÓS RECONSTITUIÇÃO SÓ PODE SER VENDIDO COM RECEITA MÉDICA E ADMINISTRADO SOB VIGILÂNCIA CLÍNICA Conservar abaixo de 25°C sob protecção da luz Manter fora do alcance das crianças

Registo nº no

INFARMED (DL 72/91)

SERONO LABORATORIES (UK), Ltd WELWYN GARDEN CITY, GB Fabricante: SERONO PHARMA BARI / ITàLIA Lote nº :

Validade:

RÓTULO GONAL-F® 75 UI

Folitropina-alfa Lote nº Data de fabrico Prazo de validade

Conservar abaixo de 25°C, sob protecção da luz

UTILIZAR IMEDIATAMENTE APÓS RECONSTITUIÇÃO

Serono Para administração s.c.

GONAL-F® 75 UI - 10 Ampolas CARTONAGEM

GONAL-F® 75 UI

Folitropina-alfa

Composição: 1 Ampola de liofilizado contém: Folitropina-alfa ........................ 75 UI Excipiente: sacarose, dihidrogenofosfato monossódico, hidrogenofosfato dissódico, ácido fosfórico, hidróxido de sódio 1 Ampola de solvente contém: 1 ml de Água para preparações injectáveis

GONAL-F®

Folitropina-alfa Via subcutânea

75 UI Liofilizado para injecção 10 ampolas de liofilizado 10 ampolas de solvente

Serono

UTILIZAR IMEDIATAMENTE APÓS RECONSTITUIÇÃO SÓ PODE SER VENDIDO COM RECEITA MÉDICA E ADMINISTRADO SOB VIGILÂNCIA CLÍNICA Conservar abaixo de 25°C sob protecção da luz Manter fora do alcance das crianças

Registo nº no

INFARMED (DL 72/91)

SERONO LABORATORIES (UK), Ltd WELWYN GARDEN CITY, GB Fabricante: SERONO PHARMA BARI / ITàLIA Lote nº :

Validade:

RÓTULO GONAL-F® 75 UI

Folitropina-alfa Lote nº Data de fabrico Prazo de validade

Conservar abaixo de 25°C, sob protecção da luz

UTILIZAR IMEDIATAMENTE APÓS RECONSTITUIÇÃO

Serono Para administração s.c.

GONAL-F® 75 UI - 1 Frasco-Ampola CARTONAGEM

GONAL-F® 75 UI

Folitropina-alfa

Composição: 1 Frasco-ampola de liofilizado contém: Folitropina-alfa ........................ 75 UI Excipiente: sacarose, dihidrogenofosfato monossódico, hidrogenofosfato dissódico, ácido fosfórico, hidróxido de sódio 1 Ampola de solvente contém: 1 ml de Água para preparações injectáveis

GONAL-F®

Folitropina-alfa Via subcutânea

75 UI Liofilizado para injecção 1 Frasco-ampola de liofilizado 1 ampola de solvente

Serono

UTILIZAR IMEDIATAMENTE APÓS RECONSTITUIÇÃO SÓ PODE SER VENDIDO COM RECEITA MÉDICA E ADMINISTRADO SOB VIGILÂNCIA CLÍNICA Conservar abaixo de 25°C sob protecção da luz Manter fora do alcance das crianças

Registo nº no

INFARMED (DL 72/91)

SERONO LABORATORIES (UK), Ltd WELWYN GARDEN CITY, GB Fabricante: SERONO PHARMA BARI / ITàLIA Lote nº :

Validade:

RÓTULO GONAL-F® 75 UI

Folitropina-alfa Lote nº Data de fabrico Prazo de validade

Conservar abaixo de 25°C, sob protecção da luz

UTILIZAR IMEDIATAMENTE APÓS RECONSTITUIÇÃO

Serono Para administração s.c.

GONAL-F® 75 UI - 3 Frascos-Ampola CARTONAGEM

GONAL-F® 75 UI

Folitropina-alfa

Composição: 1 Frasco-ampola de liofilizado contém: Folitropina-alfa ........................ 75 UI Excipiente: sacarose, dihidrogenofosfato monossódico, hidrogenofosfato dissódico, ácido fosfórico, hidróxido de sódio 1 Ampola de solvente contém: 1 ml de Água para preparações injectáveis

GONAL-F®

Folitropina-alfa Via subcutânea

75 UI Liofilizado para injecção 3 Frascos-ampola de liofilizado 3 ampola de solvente

Serono

UTILIZAR IMEDIATAMENTE APÓS RECONSTITUIÇÃO SÓ PODE SER VENDIDO COM RECEITA MÉDICA E ADMINISTRADO SOB VIGILÂNCIA CLÍNICA Conservar abaixo de 25°C sob protecção da luz Manter fora do alcance das crianças

Registo nº no

INFARMED (DL 72/91)

SERONO LABORATORIES (UK), Ltd WELWYN GARDEN CITY, GB Fabricante: SERONO PHARMA BARI / ITàLIA Lote nº :

Validade:

RÓTULO GONAL-F® 75 UI

Folitropina-alfa Lote nº Data de fabrico Prazo de validade

Conservar abaixo de 25°C, sob protecção da luz

UTILIZAR IMEDIATAMENTE APÓS RECONSTITUIÇÃO

Serono Para administração s.c.

GONAL-F® 75 UI - 5 Frascos-Ampola CARTONAGEM

GONAL-F® 75 UI

Folitropina-alfa

Composição: 1 Frasco-ampola de liofilizado contém: Folitropina-alfa ........................ 75 UI Excipiente: sacarose, dihidrogenofosfato monossódico, hidrogenofosfato dissódico, ácido fosfórico, hidróxido de sódio 1 Ampola de solvente contém: 1 ml de Água para preparações injectáveis

GONAL-F®

Folitropina-alfa Via subcutânea

75 UI Liofilizado para injecção 5 Frascos-ampola de liofilizado 5 ampola de solvente

Serono

UTILIZAR IMEDIATAMENTE APÓS RECONSTITUIÇÃO SÓ PODE SER VENDIDO COM RECEITA MÉDICA E ADMINISTRADO SOB VIGILÂNCIA CLÍNICA Conservar abaixo de 25°C sob protecção da luz Manter fora do alcance das crianças

Registo nº no

INFARMED (DL 72/91)

SERONO LABORATORIES (UK), Ltd WELWYN GARDEN CITY, GB Fabricante: SERONO PHARMA BARI / ITàLIA Lote nº :

Validade:

RÓTULO GONAL-F® 75 UI

Folitropina-alfa Lote nº Data de fabrico Prazo de validade

Conservar abaixo de 25°C, sob protecção da luz

UTILIZAR IMEDIATAMENTE APÓS RECONSTITUIÇÃO

Serono Para administração s.c.

GONAL-F® 75 UI - 10 Frascos-Ampola CARTONAGEM

GONAL-F® 75 UI

Folitropina-alfa

Composição: 1 Frasco-ampola de liofilizado contém: Folitropina-alfa ........................ 75 UI Excipiente: sacarose, dihidrogenofosfato monossódico, hidrogenofosfato dissódico, ácido fosfórico, hidróxido de sódio 1 Ampola de solvente contém: 1 ml de Água para preparações injectáveis

GONAL-F®

Folitropina-alfa Via subcutânea

75 UI Liofilizado para injecção 10 Frascos-ampola de liofilizado 10 ampola de solvente

Serono

UTILIZAR IMEDIATAMENTE APÓS RECONSTITUIÇÃO SÓ PODE SER VENDIDO COM RECEITA MÉDICA E ADMINISTRADO SOB VIGILÂNCIA CLÍNICA Conservar abaixo de 25°C sob protecção da luz Manter fora do alcance das crianças

Registo nº no

INFARMED (DL 72/91)

SERONO LABORATORIES (UK), Ltd WELWYN GARDEN CITY, GB Fabricante: SERONO PHARMA BARI / ITàLIA Lote nº :

Validade:

RÓTULO GONAL-F® 75 UI

Folitropina-alfa Lote nº Data de fabrico Prazo de validade

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Composição: 1 Ampola de liofilizado contém: Folitropina-alfa ........................ 150 UI Excipiente: sacarose, dihidrogenofosfato monossódico, hidrogenofosfato dissódico, ácido fosfórico, hidróxido de sódio 1 Ampola de solvente contém: 1 ml de Água para preparações injectáveis

GONAL-F®

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150 UI Liofilizado para injecção 1 ampola de liofilizado 1 ampola de solvente

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Folitropina-alfa

Composição: 1 Ampola de liofilizado contém: Folitropina-alfa ........................ 150 UI Excipiente: sacarose, dihidrogenofosfato monossódico, hidrogenofosfato dissódico, ácido fosfórico, hidróxido de sódio 1 Ampola de solvente contém: 1 ml de Água para preparações injectáveis

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150 UI Liofilizado para injecção 5 ampolas de liofilizado 5 ampolas de solvente

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Composição: 1 Ampola de liofilizado contém: Folitropina-alfa ........................ 150 UI Excipiente: sacarose, dihidrogenofosfato monossódico, hidrogenofosfato dissódico, ácido fosfórico, hidróxido de sódio 1 Ampola de solvente contém: 1 ml de Água para preparações injectáveis

GONAL-F®

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150 UI Liofilizado para injecção 10 ampolas de liofilizado 10 ampolas de solvente

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150 UI Liofilizado para injecção 1 Frasco-ampola de liofilizado 1 ampola de solvente

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GONAL-F® 150 UI - 3 Frascos-Ampola CARTONAGEM

GONAL-F® 150 UI

Folitropina-alfa

Composição: 1 Frasco-ampola de liofilizado contém: Folitropina-alfa ........................ 150 UI Excipiente: sacarose, dihidrogenofosfato monossódico, hidrogenofosfato dissódico, ácido fosfórico, hidróxido de sódio 1 Ampola de solvente contém: 1 ml de Água para preparações injectáveis

GONAL-F®

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150 UI Liofilizado para injecção 3 Frascos-ampola de liofilizado 3 ampola de solvente

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GONAL-F®

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150 UI Liofilizado para injecção 5 Frascos-ampola de liofilizado 5 ampola de solvente

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GONAL-F®

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B - BULA

DENOMINAÇÃO DA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA GONAL-F® 75 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Princípio activo: 75 UI de folitropina alfa. Excipientes: Sacarose, Dihidrogenofosfato monossódico, Hidrogenofosfato dissódico, ácido fosfórico, hidróxido de sódio. FORMA FARMACÊUTICA Pó liofilizado estéril, para injecção após reconstituição com o solvente que o acompanha (Água estéril para preparações injectáveis). CARACTERÍSTICAS FSH é uma hormona natural, secretada pela hipófise anterior, uma glândula situada na base do crânio. GONAL-F® é utilizado no tratamento da infertilidade da mulher. DETENTOR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO E FABRICANTE Detentor da Autorização: Serono Laboratories (UK) Ltd, Welwyn Garden City, GB Fabricante: Serono Pharma S.p.A., 70123 Bari, Itália INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS Este medicamento só deve ser administrado sob estrita vigilância clínica. GONAL-F® é utilizado para estimular o desenvolvimento de folículos múltiplos (e, consequentemente, vários óvulos) em mulheres a serem submetidas a tecnologiias de reprodução medicamente assistidas (RMA), tais como fertilização in vitro (FIV), transferência intrafalopiana de gâmetas (GIFT) ou transferência intrafalopiana de zigotos (ZIFT). CONTRA INDICAÇÕES GONAL-F® não deve ser utilizado nas seguintes situações: • gravidez • hipertrofia do ovário ou quistos não originados pela doença dos ovários poliquísticos • hemorragias ginecológicas de origem desconhecida • tumores do útero, ovário ou mama • tumores do hipotálamo ou hipófise • situações anteriores de reacções alérgicas a medicamentos contendo FSH. O medicamento não deve ser utilizado se existir uma condição que torne impossível uma gravidez normal, como menopausa prematura, malformação dos órgãos sexuais ou tumores específicos do útero.

FOLHETO INFORMATIVO

CUIDADOS ESPECIAIS E PRECAUÇÕES DE UTILIZAÇÃO Antes do início do tratamento, a infertilidade do casal será avaliada. As doentes que estão a receber este tratamento para o desenvolvimento de folículos múltiplos apresentam um risco aumentado de desenvolverem a doença de hiperestimulação ovárica (OHSS) (ver Efeitos Indesejáveis). O tratamento com GONAL-F® raramente causa OHSS significativa, a não ser que o medicamento utilizado para induzir a maturação folicular final (contendo gonadotropina coriónica humana - hCG) seja administrado. É portanto prudente suspender a administração de hCG nos casos em que o OHSS se está a desenvolver e não ter relações sexuais durante pelo menos quatro dias. O risco de gravidez múltipla, após técnicas de reprodução medicamente assistida, está relacionada com o número de oócitos/embriões recolocados. A perda de gravidez (aborto) é superior relativamente à população normal, mas comparável às taxas encontradas em mulheres com problemas de fertilidade. Não têm sido relatadas reacções alérgicas ao GONAL-F®. Se teve este tipo de reacção com medicamentos similares, informe o seu médico. INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERACÇÃO O uso concomitante de GONAL-F® com outros fármacos utilizados na estimulação da ovulação, pode potenciar a resposta folicular, enquanto que a dessensibilização hipofisária induzida pela utilização simultânea de um agonista da hormona libertadora de gonadotropinas (GnRH), pode aumentar a dosagem de GONAL-F® necessária para provocar uma resposta ovárica adequada. Não foram relatadas incompatibilidades com outros fármacos e GONAL-F®. GONAL-F® não deve ser administrado misturado com outros fármacos na mesma seringa. UTILIZAÇÃO DURANTE A GRAVIDEZ E LACTAÇÃO GONAL-F® não deve ser administrado durante a gravidez e lactação. POSOLOGIA O esquema posológico habitualmente usado para a indução da superovulação envolve a administração diária de 150 - 225 UI de GONAL-F®, com início no 2º ou 3º dias do ciclo. O tratamento prossegue até se obter um desenvolvimento folicular adequado (avaliado mediante monitorização sérica e/ou ultra-sonografia), adaptando-se a dose de acorodo com a resposta da doente, não ultrapassando normalmente as 450 UI diárias. Em geral, obtém-se um desenvolvimento folicular adequado em média no décimo dia do tratamento. (de 5 a 20 dias). Uma única injecção do medicamento utilizado para a indução da maturação folicular final e contendo até 10.000 UI de gonadotropina coriónica humana (hCG), deve ser administrada 24-48 horas após a última injecção de GONAL-F®. Noutros casos, é utilizada a "down-regulation" com um agonista da hormona libertadora das gonadotropinas (GnRH). Nestes casos, a terapêutica com GONAL-F® é iniciada aproximadamente 2 semanas após o início do tratamento com o agonista, prosseguindo-se com ambos até se obter um desenvolvimento folicular adequado. Por exemplo, após duas semanas de tratamento com um agonista, administram-se 225 UI de GONAL-F® nos primeiros 7 dias. A dose é então ajustada de acordo com a resposta ovárica.

MODO E VIA DE ADMINISTRAÇÃO GONAL-F® destina-se a injecção subcutânea e administração única. No caso de auto-injectar o medicamento, leia atentamente as seguintes instruções: • Lave as mãos. É importante que as suas mãos e os utensílios que vai utilizar estejam tão limpos quanto possível. • Reúna tudo o que vai necessitar: numa superfície limpa, coloque tudo (dois pedaços de algodão embebido em álcool, uma

ampola de solvente, uma ampola contendo o medicamento, uma seringa, uma agulha para a reconstituição e uma agulha fina para injecção subcutânea).

• Abrir a ampola de solvente: Deve ter uma ampola contendo o líquido claro (o solvente) e várias ampolas contendo o

GONAL-F® (pó branco). Na parte superior da ampola, verá um pequeno ponto de cor. Directamente abaixo

deste ponto, existe um estreitamento, zona da ampola que foi tratada para tornar mais fácil quebrá-la. Suavemente, dê umas pancadas leves na parte superior da ampola, de modo a que qualquer líquido contido na parte superior da ampola deslize para a parte inferior. Segure então firmemente na ampola e parta-a pela zona do estreitamento. Coloque cuidadosamente a ampola aberta na posição vertical sobre a superfície de

• Retirar o solvente: Coloque a agulha para reconstituição na seringa, segure a seringa numa mão, pegue na ampola aberta,

insira a agulha e retire todo o solvente. Coloque a seringa cuidadosamente na mesa de trabalho, tendo cuidado para não tocar na agulha.

• Abrir e preparar a solução para injecção: Abra a ampola contendo o pó GONAL-F®, pegue na seringa e injecte

lentamente o solvente no ampola de GONAL-F®. Se lhe foi receitado mais de uma ampola de GONAL-F®, volte a ampola para baixo, retire suavemente a solução para a seringa e re-injecte a solução noutra ampola de pó, até ter o número de ampolas prescritos dissolvido na solução. Podem ser reconstituídas até três ampolas de GONAL-F® em 1 ml de solvente.

• Trocar a agulha de reconstituição pela agulha fina e remover as bolhas de ar: Se vir bolhas de ar na seringa, segure na

seringa com a agulha virada para cima e suavemente dê pequenos toques na seringa até todas as bolhas de ar se juntarem no topo. Empurre o êmbolo para retirar todas as bolhas de ar.

• Injectar a solução: O seu médico ou enfermeira já lhe indicaram qual a zona onde dar a injecção (isto é, barriga, parte da

frente da coxa). Desinfecte a zona com o algodão embebido em álcool. Aperte firmemente a pele entre o polegar e o indicador e insira a agulha com um ângulo de 45º a 90º. Injecte por baixo da pele, conforme lhe ensinaram. Não injecte directamente numa veia. Injecte a solução empurrando suavemente o êmbolo. Demore o tempo que necessitar para injectar toda a solução. Retire imediatamente a agulha e limpe a zona da injecção com algodão embebido em álcool, usando um movimento circular.

• Deitar fora todo o material utilizado: Uma vez acabada a injecção, deite imediatamente fora todas as agulhas e ampolas vazias.

SOBREDOSAGEM Não se conhecem os efeitos de uma sobredosagem com GONAL-F®, sendo no entanto de prever a ocorrência do síndroma de hiperestimulação ovárica, que se encontra descrito em "Efeitos Indesejáveis". EFEITOS INDESEJÁVEIS Nalguns casos observaram-se reacções no local da injecção (dor, vermelhidão e equimose). Após o tratamento com GONAL-F®, quando se adiministra gonadotropina coriónica humana, pode ocorrer uma situação chamada síndroma de hiperestimulação ovárica (ver também Precauções especiais). Este síndroma é caracterizado por quistos ováricos grandes. Os primeiros sintomas de hiperestimulação ovárica são dores na região abdominal inferior, possivelmente em combinação com náuseas, vómitos e aumento de peso. No caso de surgirem os sintomas atrás mencionados, está indicado um cuidadoso exame médico. Em casos graves, mas raros, o síndroma de hiperestimulação ovárica com hipertrofia nítida dos ovários, pode ser acompanhado de uma possível acumulação de fluídos no abdómen ou tórax, bem como complicações tromboembólicas mais graves. Este último efeito, pode também verificar-se, em casos raros, independentemente do síndroma de hiperestimulação ovárica. A f i m d e e v i t a r t a i s e f e i t o s , q u a n d o a r e s p o s t a o v á r i c a é e x c e s s i v a , o t r a t a me n t o c o m G O N A L - F® pode ser interrompido pelo seu médico e o tratamento com hCG abandonado. Em casos raros, parecem ter ocorrido coágulos sanguíneos anormais (coágulos sanguíneos nos vasos arteriais) com medicamentos similares, assim estes sintomas podem igualmente ocorrer com a terapêutica com GONAL-F®/hCG. PRAZO DE VALIDADE E CONDIÇÕES DE CONSERVAÇÃO O medicamento não deve ser utilizado após a data indicada na embalagem e deve ser conservado a uma temperatura igual ou inferior a 25°C, sob protecção da luz. O medicamento deve, de preferência, ser administrado imediatamente após reconstituição. Este medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. DATA DA ÚLTIMA REVISÃO DO FOLHETO Maio de 1995

DENOMINAÇÃO DA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA GONAL-F® 75 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Princípio activo: 75 UI de folitropina alfa. Excipientes: Sacarose, Dihidrogenofosfato monossódico, Hidrogenofosfato dissódico, ácido fosfórico, hidróxido de sódio. FORMA FARMACÊUTICA Pó liofilizado estéril, para injecção após reconstituição com o solvente que o acompanha (Água estéril para preparações injectáveis). CARACTERÍSTICAS FSH é uma hormona natural, secretada pela hipófise anterior, uma glândula situada na base do crânio. GONAL-F® é utilizado no tratamento da infertilidade da mulher. DETENTOR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO E FABRICANTE Detentor da Autorização: Serono Laboratories (UK) Ltd, Welwyn Garden City, GB Fabricante: Serono Pharma S.p.A., 70123 Bari, Itália INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS Este medicamento só deve ser administrado sob estrita vigilância clínica. GONAL-F® é utilizado para estimular o desenvolvimento de folículos múltiplos (e, consequentemente, vários óvulos) em mulheres a serem submetidas a tecnologiias de reprodução medicamente assistidas (RMA), tais como fertilização in vitro (FIV), transferência intrafalopiana de gâmetas (GIFT) ou transferência intrafalopiana de zigotos (ZIFT). CONTRA INDICAÇÕES GONAL-F® não deve ser utilizado nas seguintes situações: • gravidez • hipertrofia do ovário ou quistos não originados pela doença dos ovários poliquísticos • hemorragias ginecológicas de origem desconhecida • tumores do útero, ovário ou mama • tumores do hipotálamo ou hipófise • situações anteriores de reacções alérgicas a medicamentos contendo FSH. O medicamento não deve ser utilizado se existir uma condição que torne impossível uma gravidez normal, como menopausa prematura, malformação dos órgãos sexuais ou tumores específicos do útero.

FOLHETO INFORMATIVO

CUIDADOS ESPECIAIS E PRECAUÇÕES DE UTILIZAÇÃO Antes do início do tratamento, a infertilidade do casal será avaliada. As doentes que estão a receber este tratamento para o desenvolvimento de folículos múltiplos apresentam um risco aumentado de desenvolverem a doença de hiperestimulação ovárica (OHSS) (ver Efeitos Indesejáveis). O tratamento com GONAL-F® raramente causa OHSS significativa, a não ser que o medicamento utilizado para induzir a maturação folicular final (contendo gonadotropina coriónica humana - hCG) seja administrado. É portanto prudente suspender a administração de hCG nos casos em que o OHSS se está a desenvolver e não ter relações sexuais durante pelo menos quatro dias. O risco de gravidez múltipla, após técnicas de reprodução medicamente assistida, está relacionada com o número de oócitos/embriões recolocados. A perda de gravidez (aborto) é superior relativamente à população normal, mas comparável às taxas encontradas em mulheres com problemas de fertilidade. Não têm sido relatadas reacções alérgicas ao GONAL-F®. Se teve este tipo de reacção com medicamentos similares, informe o seu médico. INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERACÇÃO O uso concomitante de GONAL-F® com outros fármacos utilizados na estimulação da ovulação, pode potenciar a resposta folicular, enquanto que a dessensibilização hipofisária induzida pela utilização simultânea de um agonista da hormona libertadora de gonadotropinas (GnRH), pode aumentar a dosagem de GONAL-F® necessária para provocar uma resposta ovárica adequada. Não foram relatadas incompatibilidades com outros fármacos e GONAL-F®. GONAL-F® não deve ser administrado misturado com outros fármacos na mesma seringa. UTILIZAÇÃO DURANTE A GRAVIDEZ E LACTAÇÃO GONAL-F® não deve ser administrado durante a gravidez e lactação. POSOLOGIA O esquema posológico habitualmente usado para a indução da superovulação envolve a administração diária de 150 - 225 UI de GONAL-F®, com início no 2º ou 3º dias do ciclo. O tratamento prossegue até se obter um desenvolvimento folicular adequado (avaliado mediante monitorização sérica e/ou ultra-sonografia), adaptando-se a dose de acorodo com a resposta da doente, não ultrapassando normalmente as 450 UI diárias. Em geral, obtém-se um desenvolvimento folicular adequado em média no décimo dia do tratamento. (de 5 a 20 dias). Uma única injecção do medicamento utilizado para a indução da maturação folicular final e contendo até 10.000 UI de gonadotropina coriónica humana (hCG), deve ser administrada 24-48 horas após a última injecção de GONAL-F®. Noutros casos, é utilizada a "down-regulation" com um agonista da hormona libertadora das gonadotropinas (GnRH). Nestes casos, a terapêutica com GONAL-F® é iniciada aproximadamente 2 semanas após o início do tratamento com o agonista, prosseguindo-se com ambos até se obter um desenvolvimento folicular adequado. Por exemplo, após duas semanas de tratamento com um agonista, administram-se 225 UI de GONAL-F® nos primeiros 7 dias. A dose é então ajustada de acordo com a resposta ovárica.

MODO E VIA DE ADMINISTRAÇÃO GONAL-F® destina-se a injecção subcutânea e administração única. No caso de auto-injectar o medicamento, leia atentamente as seguintes instruções: • Lave as mãos. É importante que as suas mãos e os utensílios que vai utilizar estejam tão limpos quanto possível. • Reúna tudo o que vai necessitar: numa superfície limpa, coloque tudo (dois pedaços de algodão embebido em álcool, uma

ampola de solvente, um frasco-ampola contendo o medicamento, uma seringa, uma agulha para a reconstituição e uma agulha fina para injecção subcutânea).

• Abrir a ampola de solvente: Na parte superior da ampola, verá um pequeno ponto de cor. Directamente abaixo deste

ponto, existe um estreitamento, zona da ampola que foi tratada para tornar mais fácil quebrá-la.

Suavemente, dê umas pancadas leves na parte superior da ampola, de modo a que qualquer líquido contido na parte superior da ampola deslize para a parte inferior. Segure então firmemente na ampola e parta-a pela zona do estreitamento. Coloque cuidadosamente a ampola aberta na posição vertical sobre a superfície de trabalho.

• Retirar o solvente: Coloque a agulha para reconstituição na seringa, segure a seringa numa mão, pegue na ampola aberta,

insira a agulha e retire todo o solvente. Coloque a seringa cuidadosamente na mesa de trabalho, tendo cuidado para não tocar na agulha.

• Abrir e preparar a solução para injecção: Retire a tampa protectora do frasco-ampola de GONAL-F®, pegue na seringa e

injecte lentamente o solvente no frasco-ampola de GONAL-F®. Se lhe foi receitado mais de um frasco-ampola de GONAL-F®, volte o frasco-ampola para baixo, retire suavemente a solução para a seringa e re-injecte a solução noutro frasco-ampola de pó, até ter o número de frascos-ampola prescritos dissolvido na solução. Podem ser reconstituídos até três frascos-ampola de GONAL-F® em 1 ml de solvente.

• Trocar a agulha de reconstituição pela agulha fina e remover as bolhas de ar: Se vir bolhas de ar na seringa, segure na

seringa com a agulha virada para cima e suavemente dê pequenos toques na seringa até todas as bolhas de ar se juntarem no topo. Empurre o êmbolo para retirar todas as bolhas de ar.

• Injectar a solução: O seu médico ou enfermeira já lhe indicaram qual a zona onde dar a injecção (isto é, barriga, parte da

frente da coxa). Desinfecte a zona com o algodão embebido em álcool. Aperte firmemente a pele entre o polegar e o indicador e insira a agulha com um ângulo de 45º a 90º. Injecte por baixo da pele, conforme lhe ensinaram. Não injecte directamente numa veia. Injecte a solução empurrando suavemente o êmbolo. Demore o tempo que necessitar para injectar toda a solução. Retire imediatamente a agulha e limpe a zona da injecção com algodão embebido em álcool, usando um movimento circular.

• Deitar fora todo o material utilizado: Uma vez acabada a injecção, deite imediatamente fora todas as agulhas e ampolas vazias.

SOBREDOSAGEM Não se conhecem os efeitos de uma sobredosagem com GONAL-F®, sendo no entanto de prever a ocorrência do síndroma de hiperestimulação ovárica, que se encontra descrito em "Efeitos Indesejáveis". EFEITOS INDESEJÁVEIS Nalguns casos observaram-se reacções no local da injecção (dor, vermelhidão e equimose). Após o tratamento com GONAL-F®, quando se adiministra gonadotropina coriónica humana, pode ocorrer uma situação chamada síndroma de hiperestimulação ovárica (ver também Precauções especiais). Este síndroma é caracterizado por quistos ováricos grandes. Os primeiros sintomas de hiperestimulação ovárica são dores na região abdominal inferior, possivelmente em combinação com náuseas, vómitos e aumento de peso. No caso de surgirem os sintomas atrás mencionados, está indicado um cuidadoso exame médico. Em casos graves, mas raros, o síndroma de hiperestimulação ovárica com hipertrofia nítida dos ovários, pode ser acompanhado de uma possível acumulação de fluídos no abdómen ou tórax, bem como complicações tromboembólicas mais graves. Este último efeito, pode também verificar-se, em casos raros, independentemente do síndroma de hiperestimulação ovárica. A f i m d e e v i t a r t a i s e f e i t o s , q u a n d o a r e s p o s t a o v á r i c a é e x c e s s i v a , o t r a t a me n t o c o m G O N A L - F® pode ser interrompido pelo seu médico e o tratamento com hCG abandonado. Em casos raros, parecem ter ocorrido coágulos sanguíneos anormais (coágulos sanguíneos nos vasos arteriais) com medicamentos similares, assim estes sintomas podem igualmente ocorrer com a terapêutica com GONAL-F®/hCG. PRAZO DE VALIDADE E CONDIÇÕES DE CONSERVAÇÃO O medicamento não deve ser utilizado após a data indicada na embalagem e deve ser conservado a uma temperatura igual ou inferior a 25°C, sob protecção da luz. O medicamento deve, de preferência, ser administrado imediatamente após reconstituição. Este medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. DATA DA ÚLTIMA REVISÃO DO FOLHETO Maio, 1995

DENOMINAÇÃO DA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA GONAL-F® 150 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Princípio activo: 150 UI de folitropina alfa. Excipientes: Sacarose, Dihidrogenofosfato monossódico, Hidrogenofosfato dissódico, ácido fosfórico, hidróxido de sódio. FORMA FARMACÊUTICA Pó liofilizado estéril, para injecção após reconstituição com o solvente que o acompanha (Água estéril para preparações injectáveis). CARACTERÍSTICAS FSH é uma hormona natural, secretada pela hipófise anterior, uma glândula situada na base do crânio. GONAL-F® é utilizado no tratamento da infertilidade da mulher. DETENTOR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO E FABRICANTE Detentor da Autorização: Serono Laboratories (UK) Ltd, Welwyn Garden City, GB Fabricante: Serono Pharma S.p.A., 70123 Bari, Itália INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS Este medicamento só deve ser administrado sob estrita vigilância clínica. GONAL-F® é utilizado para estimular o desenvolvimento de folículos múltiplos (e, consequentemente, vários óvulos) em mulheres a serem submetidas a tecnologiias de reprodução medicamente assistidas (RMA), tais como fertilização in vitro (FIV), transferência intrafalopiana de gâmetas (GIFT) ou transferência intrafalopiana de zigotos (ZIFT). CONTRA INDICAÇÕES GONAL-F® não deve ser utilizado nas seguintes situações: • gravidez • hipertrofia do ovário ou quistos não originados pela doença dos ovários poliquísticos • hemorragias ginecológicas de origem desconhecida • tumores do útero, ovário ou mama • tumores do hipotálamo ou hipófise • situações anteriores de reacções alérgicas a medicamentos contendo FSH. O medicamento não deve ser utilizado se existir uma condição que torne impossível uma gravidez normal, como menopausa prematura, malformação dos órgãos sexuais ou tumores específicos do útero.

FOLHETO INFORMATIVO

CUIDADOS ESPECIAIS E PRECAUÇÕES DE UTILIZAÇÃO Antes do início do tratamento, a infertilidade do casal será avaliada. As doentes que estão a receber este tratamento para o desenvolvimento de folículos múltiplos apresentam um risco aumentado de desenvolverem a doença de hiperestimulação ovárica (OHSS) (ver Efeitos Indesejáveis). O tratamento com GONAL-F® raramente causa OHSS significativa, a não ser que o medicamento utilizado para induzir a maturação folicular final (contendo gonadotropina coriónica humana - hCG) seja administrado. É portanto prudente suspender a administração de hCG nos casos em que o OHSS se está a desenvolver e não ter relações sexuais durante pelo menos quatro dias. O risco de gravidez múltipla, após técnicas de reprodução medicamente assistida, está relacionada com o número de oócitos/embriões recolocados. A perda de gravidez (aborto) é superior relativamente à população normal, mas comparável às taxas encontradas em mulheres com problemas de fertilidade. Não têm sido relatadas reacções alérgicas ao GONAL-F®. Se teve este tipo de reacção com medicamentos similares, informe o seu médico. INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERACÇÃO O uso concomitante de GONAL-F® com outros fármacos utilizados na estimulação da ovulação, pode potenciar a resposta folicular, enquanto que a dessensibilização hipofisária induzida pela utilização simultânea de um agonista da hormona libertadora de gonadotropinas (GnRH), pode aumentar a dosagem de GONAL-F® necessária para provocar uma resposta ovárica adequada. Não foram relatadas incompatibilidades com outros fármacos e GONAL-F®. GONAL-F® não deve ser administrado misturado com outros fármacos na mesma seringa. UTILIZAÇÃO DURANTE A GRAVIDEZ E LACTAÇÃO GONAL-F® não deve ser administrado durante a gravidez e lactação. POSOLOGIA O esquema posológico habitualmente usado para a indução da superovulação envolve a administração diária de 150 - 225 UI de GONAL-F®, com início no 2º ou 3º dias do ciclo. O tratamento prossegue até se obter um desenvolvimento folicular adequado (avaliado mediante monitorização sérica e/ou ultra-sonografia), adaptando-se a dose de acorodo com a resposta da doente, não ultrapassando normalmente as 450 UI diárias. Em geral, obtém-se um desenvolvimento folicular adequado em média no décimo dia do tratamento. (de 5 a 20 dias). Uma única injecção do medicamento utilizado para a indução da maturação folicular final e contendo até 10.000 UI de gonadotropina coriónica humana (hCG), deve ser administrada 24-48 horas após a última injecção de GONAL-F®. Noutros casos, é utilizada a "down-regulation" com um agonista da hormona libertadora das gonadotropinas (GnRH). Nestes casos, a terapêutica com GONAL-F® é iniciada aproximadamente 2 semanas após o início do tratamento com o agonista, prosseguindo-se com ambos até se obter um desenvolvimento folicular adequado. Por exemplo, após duas semanas de tratamento com um agonista, administram-se 225 UI de GONAL-F® nos primeiros 7 dias. A dose é então ajustada de acordo com a resposta ovárica.

MODO E VIA DE ADMINISTRAÇÃO GONAL-F® destina-se a injecção subcutânea e administração única. No caso de auto-injectar o medicamento, leia atentamente as seguintes instruções: • Lave as mãos. É importante que as suas mãos e os utensílios que vai utilizar estejam tão limpos quanto possível. • Reúna tudo o que vai necessitar: numa superfície limpa, coloque tudo (dois pedaços de algodão embebido em álcool, uma

ampola de solvente, uma ampola contendo o medicamento, uma seringa, uma agulha para a reconstituição e uma agulha fina para injecção subcutânea).

• Abrir a ampola de solvente: Deve ter uma ampola contendo o líquido claro (o solvente) e várias ampolas contendo o

GONAL-F® (pó branco). Na parte superior da ampola, verá um pequeno ponto de cor. Directamente abaixo

deste ponto, existe um estreitamento, zona da ampola que foi tratada para tornar mais fácil quebrá-la. Suavemente, dê umas pancadas leves na parte superior da ampola, de modo a que qualquer líquido contido na parte superior da ampola deslize para a parte inferior. Segure então firmemente na ampola e parta-a pela zona do estreitamento. Coloque cuidadosamente a ampola aberta na posição vertical sobre a superfície de

• Retirar o solvente: Coloque a agulha para reconstituição na seringa, segure a seringa numa mão, pegue na ampola aberta,

insira a agulha e retire todo o solvente. Coloque a seringa cuidadosamente na mesa de trabalho, tendo cuidado para não tocar na agulha.

• Abrir e preparar a solução para injecção: Abra a ampola contendo o pó GONAL-F®, pegue na seringa e injecte

lentamente o solvente no ampola de GONAL-F®. Se lhe foi receitado mais de uma ampola de GONAL-F®, volte a ampola para baixo, retire suavemente a solução para a seringa e re-injecte a solução noutra ampola de pó, até ter o número de ampolas prescritos dissolvido na solução. Podem ser reconstituídas até três ampolas de GONAL-F® em 1 ml de solvente.

• Trocar a agulha de reconstituição pela agulha fina e remover as bolhas de ar: Se vir bolhas de ar na seringa, segure na

seringa com a agulha virada para cima e suavemente dê pequenos toques na seringa até todas as bolhas de ar se juntarem no topo. Empurre o êmbolo para retirar todas as bolhas de ar.

• Injectar a solução: O seu médico ou enfermeira já lhe indicaram qual a zona onde dar a injecção (isto é, barriga, parte da

frente da coxa). Desinfecte a zona com o algodão embebido em álcool. Aperte firmemente a pele entre o polegar e o indicador e insira a agulha com um ângulo de 45º a 90º. Injecte por baixo da pele, conforme lhe ensinaram. Não injecte directamente numa veia. Injecte a solução empurrando suavemente o êmbolo. Demore o tempo que necessitar para injectar toda a solução. Retire imediatamente a agulha e limpe a zona da injecção com algodão embebido em álcool, usando um movimento circular.

• Deitar fora todo o material utilizado: Uma vez acabada a injecção, deite imediatamente fora todas as agulhas e ampolas vazias.

SOBREDOSAGEM Não se conhecem os efeitos de uma sobredosagem com GONAL-F®, sendo no entanto de prever a ocorrência do síndroma de hiperestimulação ovárica, que se encontra descrito em "Efeitos Indesejáveis". EFEITOS INDESEJÁVEIS Nalguns casos observaram-se reacções no local da injecção (dor, vermelhidão e equimose). Após o tratamento com GONAL-F®, quando se adiministra gonadotropina coriónica humana, pode ocorrer uma situação chamada síndroma de hiperestimulação ovárica (ver também Precauções especiais). Este síndroma é caracterizado por quistos ováricos grandes. Os primeiros sintomas de hiperestimulação ovárica são dores na região abdominal inferior, possivelmente em combinação com náuseas, vómitos e aumento de peso. No caso de surgirem os sintomas atrás mencionados, está indicado um cuidadoso exame médico. Em casos graves, mas raros, o síndroma de hiperestimulação ovárica com hipertrofia nítida dos ovários, pode ser acompanhado de uma possível acumulação de fluídos no abdómen ou tórax, bem como complicações tromboembólicas mais graves. Este último efeito, pode também verificar-se, em casos raros, independentemente do síndroma de hiperestimulação ovárica. A f i m d e e v i t a r t a i s e f e i t o s , q u a n d o a r e s p o s t a o v á r i c a é e x c e s s i v a , o t r a t a me n t o c o m G O N A L - F® pode ser interrompido pelo seu médico e o tratamento com hCG abandonado. Em casos raros, parecem ter ocorrido coágulos sanguíneos anormais (coágulos sanguíneos nos vasos arteriais) com medicamentos similares, assim estes sintomas podem igualmente ocorrer com a terapêutica com GONAL-F®/hCG. PRAZO DE VALIDADE E CONDIÇÕES DE CONSERVAÇÃO O medicamento não deve ser utilizado após a data indicada na embalagem e deve ser conservado a uma temperatura igual ou inferior a 25°C, sob protecção da luz. O medicamento deve, de preferência, ser administrado imediatamente após reconstituição. Este medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. DATA DA ÚLTIMA REVISÃO DO FOLHETO Maio de 1995

DENOMINAÇÃO DA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA GONAL-F® 150 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Princípio activo: 150 UI de folitropina alfa. Excipientes: Sacarose, Dihidrogenofosfato monossódico, Hidrogenofosfato dissódico, ácido fosfórico, hidróxido de sódio. FORMA FARMACÊUTICA Pó liofilizado estéril, para injecção após reconstituição com o solvente que o acompanha (Água estéril para preparações injectáveis). CARACTERÍSTICAS FSH é uma hormona natural, secretada pela hipófise anterior, uma glândula situada na base do crânio. GONAL-F® é utilizado no tratamento da infertilidade da mulher. DETENTOR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO E FABRICANTE Detentor da Autorização: Serono Laboratories (UK) Ltd, Welwyn Garden City, GB Fabricante: Serono Pharma S.p.A., 70123 Bari, Itália INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS Este medicamento só deve ser administrado sob estrita vigilância clínica. GONAL-F® é utilizado para estimular o desenvolvimento de folículos múltiplos (e, consequentemente, vários óvulos) em mulheres a serem submetidas a tecnologiias de reprodução medicamente assistidas (RMA), tais como fertilização in vitro (FIV), transferência intrafalopiana de gâmetas (GIFT) ou transferência intrafalopiana de zigotos (ZIFT). CONTRA INDICAÇÕES GONAL-F® não deve ser utilizado nas seguintes situações: • gravidez • hipertrofia do ovário ou quistos não originados pela doença dos ovários poliquísticos • hemorragias ginecológicas de origem desconhecida • tumores do útero, ovário ou mama • tumores do hipotálamo ou hipófise • situações anteriores de reacções alérgicas a medicamentos contendo FSH. O medicamento não deve ser utilizado se existir uma condição que torne impossível uma gravidez normal, como menopausa prematura, malformação dos órgãos sexuais ou tumores específicos do útero.

FOLHETO INFORMATIVO

CUIDADOS ESPECIAIS E PRECAUÇÕES DE UTILIZAÇÃO Antes do início do tratamento, a infertilidade do casal será avaliada. As doentes que estão a receber este tratamento para o desenvolvimento de folículos múltiplos apresentam um risco aumentado de desenvolverem a doença de hiperestimulação ovárica (OHSS) (ver Efeitos Indesejáveis). O tratamento com GONAL-F® raramente causa OHSS significativa, a não ser que o medicamento utilizado para induzir a maturação folicular final (contendo gonadotropina coriónica humana - hCG) seja administrado. É portanto prudente suspender a administração de hCG nos casos em que o OHSS se está a desenvolver e não ter relações sexuais durante pelo menos quatro dias. O risco de gravidez múltipla, após técnicas de reprodução medicamente assistida, está relacionada com o número de oócitos/embriões recolocados. A perda de gravidez (aborto) é superior relativamente à população normal, mas comparável às taxas encontradas em mulheres com problemas de fertilidade. Não têm sido relatadas reacções alérgicas ao GONAL-F®. Se teve este tipo de reacção com medicamentos similares, informe o seu médico. INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERACÇÃO O uso concomitante de GONAL-F® com outros fármacos utilizados na estimulação da ovulação, pode potenciar a resposta folicular, enquanto que a dessensibilização hipofisária induzida pela utilização simultânea de um agonista da hormona libertadora de gonadotropinas (GnRH), pode aumentar a dosagem de GONAL-F® necessária para provocar uma resposta ovárica adequada. Não foram relatadas incompatibilidades com outros fármacos e GONAL-F®. GONAL-F® não deve ser administrado misturado com outros fármacos na mesma seringa. UTILIZAÇÃO DURANTE A GRAVIDEZ E LACTAÇÃO GONAL-F® não deve ser administrado durante a gravidez e lactação. POSOLOGIA O esquema posológico habitualmente usado para a indução da superovulação envolve a administração diária de 150 - 225 UI de GONAL-F®, com início no 2º ou 3º dias do ciclo. O tratamento prossegue até se obter um desenvolvimento folicular adequado (avaliado mediante monitorização sérica e/ou ultra-sonografia), adaptando-se a dose de acorodo com a resposta da doente, não ultrapassando normalmente as 450 UI diárias. Em geral, obtém-se um desenvolvimento folicular adequado em média no décimo dia do tratamento. (de 5 a 20 dias). Uma única injecção do medicamento utilizado para a indução da maturação folicular final e contendo até 10.000 UI de gonadotropina coriónica humana (hCG), deve ser administrada 24-48 horas após a última injecção de GONAL-F®. Noutros casos, é utilizada a "down-regulation" com um agonista da hormona libertadora das gonadotropinas (GnRH). Nestes casos, a terapêutica com GONAL-F® é iniciada aproximadamente 2 semanas após o início do tratamento com o agonista, prosseguindo-se com ambos até se obter um desenvolvimento folicular adequado. Por exemplo, após duas semanas de tratamento com um agonista, administram-se 225 UI de GONAL-F® nos primeiros 7 dias. A dose é então ajustada de acordo com a resposta ovárica.

MODO E VIA DE ADMINISTRAÇÃO GONAL-F® destina-se a injecção subcutânea e administração única. No caso de auto-injectar o medicamento, leia atentamente as seguintes instruções: • Lave as mãos. É importante que as suas mãos e os utensílios que vai utilizar estejam tão limpos quanto possível. • Reúna tudo o que vai necessitar: numa superfície limpa, coloque tudo (dois pedaços de algodão embebido em álcool, uma

ampola de solvente, um frasco-ampola contendo o medicamento, uma seringa, uma agulha para a reconstituição e uma agulha fina para injecção subcutânea).

• Abrir a ampola de solvente: Na parte superior da ampola, verá um pequeno ponto de cor. Directamente abaixo deste

ponto, existe um estreitamento, zona da ampola que foi tratada para tornar mais fácil quebrá-la.

Suavemente, dê umas pancadas leves na parte superior da ampola, de modo a que qualquer líquido contido na parte superior da ampola deslize para a parte inferior. Segure então firmemente na ampola e parta-a pela zona do estreitamento. Coloque cuidadosamente a ampola aberta na posição vertical sobre a superfície de trabalho.

• Retirar o solvente: Coloque a agulha para reconstituição na seringa, segure a seringa numa mão, pegue na ampola aberta,

insira a agulha e retire todo o solvente. Coloque a seringa cuidadosamente na mesa de trabalho, tendo cuidado para não tocar na agulha.

• Abrir e preparar a solução para injecção: Retire a tampa protectora do frasco-ampola de GONAL-F®, pegue na seringa e

injecte lentamente o solvente no frasco-ampola de GONAL-F®. Se lhe foi receitado mais de um frasco-ampola de GONAL-F®, volte o frasco-ampola para baixo, retire suavemente a solução para a seringa e re-injecte a solução noutro frasco-ampola de pó, até ter o número de frascos-ampola prescritos dissolvido na solução. Podem ser reconstituídos até três frascos-ampola de GONAL-F® em 1 ml de solvente.

• Trocar a agulha de reconstituição pela agulha fina e remover as bolhas de ar: Se vir bolhas de ar na seringa, segure na

seringa com a agulha virada para cima e suavemente dê pequenos toques na seringa até todas as bolhas de ar se juntarem no topo. Empurre o êmbolo para retirar todas as bolhas de ar.

• Injectar a solução: O seu médico ou enfermeira já lhe indicaram qual a zona onde dar a injecção (isto é, barriga, parte da

frente da coxa). Desinfecte a zona com o algodão embebido em álcool. Aperte firmemente a pele entre o polegar e o indicador e insira a agulha com um ângulo de 45º a 90º. Injecte por baixo da pele, conforme lhe ensinaram. Não injecte directamente numa veia. Injecte a solução empurrando suavemente o êmbolo. Demore o tempo que necessitar para injectar toda a solução. Retire imediatamente a agulha e limpe a zona da injecção com algodão embebido em álcool, usando um movimento circular.

• Deitar fora todo o material utilizado: Uma vez acabada a injecção, deite imediatamente fora todas as agulhas e ampolas vazias.

SOBREDOSAGEM Não se conhecem os efeitos de uma sobredosagem com GONAL-F®, sendo no entanto de prever a ocorrência do síndroma de hiperestimulação ovárica, que se encontra descrito em "Efeitos Indesejáveis". EFEITOS INDESEJÁVEIS Nalguns casos observaram-se reacções no local da injecção (dor, vermelhidão e equimose). Após o tratamento com GONAL-F®, quando se adiministra gonadotropina coriónica humana, pode ocorrer uma situação chamada síndroma de hiperestimulação ovárica (ver também Precauções especiais). Este síndroma é caracterizado por quistos ováricos grandes. Os primeiros sintomas de hiperestimulação ovárica são dores na região abdominal inferior, possivelmente em combinação com náuseas, vómitos e aumento de peso. No caso de surgirem os sintomas atrás mencionados, está indicado um cuidadoso exame médico. Em casos graves, mas raros, o síndroma de hiperestimulação ovárica com hipertrofia nítida dos ovários, pode ser acompanhado de uma possível acumulação de fluídos no abdómen ou tórax, bem como complicações tromboembólicas mais graves. Este último efeito, pode também verificar-se, em casos raros, independentemente do síndroma de hiperestimulação ovárica. A f i m d e e v i t a r t a i s e f e i t o s , q u a n d o a r e s p o s t a o v á r i c a é e x c e s s i v a , o t r a t a me n t o c o m G O N A L - F® pode ser interrompido pelo seu médico e o tratamento com hCG abandonado. Em casos raros, parecem ter ocorrido coágulos sanguíneos anormais (coágulos sanguíneos nos vasos arteriais) com medicamentos similares, assim estes sintomas podem igualmente ocorrer com a terapêutica com GONAL-F®/hCG. PRAZO DE VALIDADE E CONDIÇÕES DE CONSERVAÇÃO O medicamento não deve ser utilizado após a data indicada na embalagem e deve ser conservado a uma temperatura igual ou inferior a 25°C, sob protecção da luz. O medicamento deve, de preferência, ser administrado imediatamente após reconstituição. Este medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. DATA DA ÚLTIMA REVISÃO DO FOLHETO Maio, 1995