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Diogo Haddad Santos
Análise clínica e comparativa entre pacientes portadores de Esclerose Múltipla em protocolo de retirada de medicação versus pacientes em
seguimento contínuo de tratamento.
Dissertação apresentada ao Curso de Pós
Graduação da Faculdade de Ciências
Médicas da Santa Casa de São Paulo para
obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde.
São Paulo
2019
Diogo Haddad Santos
Análise clínica e comparativa entre pacientes portadores de Esclerose Múltipla em protocolo de retirada de medicação versus pacientes em
seguimento contínuo de tratamento.
Dissertação apresentada ao Curso de Pós
Graduação da Faculdade de Ciências
Médicas da Santa Casa de São Paulo para
obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. Área de Concentração: Ciências da Saúde
Orientador: Charles Peter Tilbery
São Paulo 2019
À minha família e amigos, pelo apoio e
incentivo.
À minha esposa Beatriz, fonte constante
de inspiração e carinho.
“Ao examinar a doença, ganhamos
sabedoria sobre anatomia, fisiologia e
biologia. Ao examinar a pessoa com a
doença, ganhamos sabedoria sobre a
vida”. O.W. SACKS
AGRADECIMENTOS
À Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo e à
Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, pelo acolhimento na
busca do conhecimento dentro do berço da medicina paulistana.
À fundação CAPES pelo apoio financeiro.
Ao Prof. Dr. Charles Peter Tilbery, como orientador para o início de
minha vida cientifica e como modelo de inspiração para decisões e conflitos
diários.
A toda equipe do Centro de Atendimento e Tratamento a Esclerose
Múltipla (CATEM) na figura de seus médicos, enfermeiros, psicólogos e
fisioterapeutas, pelos mais de 20 anos de dedicação na divulgação do ensino
e da assistência aos pacientes com esclerose múltipla.
Aos pacientes, sem os quais este estudo não seria possível, e que
diariamente são fontes de reflexão e perseverança, dentro de uma doença
que, infelizmente, ainda carrega forte estigma e desconhecimento.
A minha família e amigos pelo carinho e atenção durante todos os
momentos vividos.
Ao meu pai, Claudio, pelo modelo como profissional e por abrir sempre
meus olhos para diferentes visões e entendimentos do mundo e da medicina.
A minha mãe, Edenir, por todo o exemplo que carrego na docência
como fonte transformadora de vidas e realidades assim como por todo o
tempo dispendido a mim neste projeto.
A minha esposa, Beatriz, meu suporte diário de amor incondicional.
SUMÁRIO
1 – ABREVIATURAS ...................................................................... 9
2 – INTRODUÇÃO .......................................................................... 10
2.1 – REVISÃO DE LITERATURA .................................................. 10
2.1.1 – CONCEITOS E ETIOPATOGENIA .................................. 10
2.1.2 – DIAGNÓSTICO E FORMAS CLÍNICAS ........................... 13
2.1.3 – TRATAMENTOS ............................................................... 17
2.1.4 – DOENCA DE BAIXA ATIVIDADE ..................................... 20
2.1.5 – FARMACOECONOMIA ..................................................... 23
3 – OBJETIVO .................................................................................. 25
4 – MÉTODOS .................................................................................. 26
4.1 – TIPO DE ESTUDO ................................................................ 26
4.2 – ASPECTOS ÉTICOS ............................................................ 26
4.3 – LOCAL DE PESQUISA ......................................................... 26
4.4 – CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO ......................... 27
4.5 – ANÁLISE ............................................................................... 27
5 – RESULTADOS E DISCUSSÃO .................................................. 28
5.1 – ARTIGO ............................................................................... 28
6 – CONSIDERAÇÕES FINAIS ........................................................ 45
7 – REFERÊNCIAS .......................................................................... 46
8 – APÊNDICES ............................................................................... 53
9
1) ABREVIATURAS
EM Esclerose Múltipla
BHE Barreira Hematoencefálica
EMRR Esclerose Múltipla Recorrente Remitente
EMSP Esclerose Múltipla Secundariamente Progressiva
EMPP Esclerose Múltipla Primariamente Progressiva
DMD Droga Modificadora de Doença
FDA Food and Drug Administration
HLA Human Leukocyte Antigen
MHC Complexo Principal de Histocompatibilidade
EBV Epstein Barr Vírus
HLA Antígeno Leucocitário Humano
RM Ressonância Magnética
CIS Clinical Isolated Syndrome
RIS Radiologic Isolated Syndrome
NEDA Nenhuma Evidência de Atividade de Doença
SNC Sistema Nervoso Central
CD Cluster of Differentiation
LCR Líquido Cefaloraquidiano
EDSS Escala Expandida do Estado de Incapacidade de Kutzke
10
2) INTRODUÇÃO
2.1) REVISÃO DE LITERATURA
2.1.1) CONCEITOS E ETIOPATOGENIA
A esclerose múltipla (EM) apresenta-se como uma doença inflamatória
crônica desmielinizante do sistema nervoso central (SNC), marcada por
múltiplas exacerbações e remissões (1). É considerada uma doença
autoimune de curso variável e prognóstico incerto. Estima-se que no Brasil a
prevalência média da doença seja de 8,69 para cada 100.000 habitantes. A
maioria dos casos ocorre em adultos jovens entre 20 e 50 anos de idade,
com maior frequência em brancos e duas vezes mais comum em mulheres, e
está entre as principais causas de incapacidade neurológica não traumática
em adultos jovens (2).
A fisiopatologia da esclerose múltipla inclui um componente
inflamatório e outro neurodegenerativo, mas não há um consenso entre suas
relações temporal e causal. A maioria dos autores consideram a EM como
uma doença primariamente inflamatória que leva, ao longo do tempo, a um
processo neurodegenerativo (3). Outros, porém, defendem ser uma doença
neurodegenerativa primária com resposta inflamatória decorrente (4). Aceita-
se, no entanto, como característica comum, um padrão clássico para a
resposta inflamatória de fase aguda (FIGURA 1)
11
FONTE: J Neurol., 2008;255 Suppl 1:3-11.
FIGURA 1: Modelo hipotético de resposta inflamatória na fase aguda (6)
Nota-se que, agudamente, as respostas mediadas pelos linfócitos T e
B são induzidas no tecido linfóide periférico por antígenos do SNC ou
reações cruzadas com outros antígenos. Ocorre neste momento uma
expansão clonal das células ativadas, que são mobilizadas para o SNC. Os
linfócitos B, ao encontrarem o respectivo antígeno, diferenciam-se em
plasmócitos, liberando anticorpos que vão se ligar em seu alvo. Os linfócitos
T CD8 migram para o SNC, acoplados ao MHC de classe I, ligando-se às
células gliais ou neuronais e os linfócitos T CD4 dirigem-se aos respectivos
antígenos, apresentados por células da microglia, em moléculas de MHC de
classe II. A reativação deste processo leva a produção de citocinas pró-
inflamatórias, que por sua vez liberam mediadores tóxicos e culminam por
fagocitar a bainha de mielina (5).
As imunidades inata e adaptativa estão envolvidas no processo
fisiopatológico, entretanto prevalecem em diferentes fases. Em uma etapa
mais precoce, associada às manifestações típicas de surto-remissão, parece
haver uma acentuada influência do sistema adaptativo, mediado pela
12
atividade dos linfócitos T e B, direcionados contra auto-antígenos do SNC.
Posteriormente, em uma fase progressiva, a inflamação crônica ligada a
ativação, no sangue periférico, de células dendríticas, estimula a micróglia
ativada no SNC. Como resultado temos um processo inflamatório difuso, com
lesão axonal eloquente, e clinicamente demonstrada pelo acúmulo de
incapacidade neuronal (6). Pender et al. (7) destacam um processo inicial de
desmielinização que, com preservação dos axônios ou transecção destes,
associa-se a um infiltrado inflamatório composto por linfócitos B e T,
macrófagos e micróglia ativada. Nas fases progressivas, haveria
desmielinização do córtex cerebral com menor atividade inflamatória e
infiltração contígua de mononucleares nas meninges, de localização
preferencial nas camadas subpiais, se assemelhando a folículos linfoides
ectópicos.
A etiologia da doença permanece desconhecida, porém as teorias
mais bem aceitas atualmente se assemelham no fato de que que em
indivíduos geneticamente predispostos e com uma tolerância imunológica
anômala, a existência de determinados fatores ambientais causará a
desregulação do sistema imunológico.
Fatores ambientais, incluindo exposição a agentes virais e bacterianos
como o vírus Epstein-Barr (EBV), Herpes tipo 6, pneumonia por micoplasma
(8), tabagismo (9), hipovitaminoses, principalmente de vitaminas D e B12
(10), dietas inadequadas (11), obesidade (12) e exposição à radiação
ultravioleta (13) são fatores associados a prevalência e incidência da EM e
objeto de estudo de diversos grupos de pesquisa.
Existe também a predisposição genética envolvida em conjunto com
os fatores ambientais acima. O risco de EM familiar de um grupo de
pacientes depende da quantidade de informação genética que estes
compartilham entre si (14,15,16). Exemplificando, a taxa de risco em gêmeos
monozigóticos que têm 100% de similaridade genética é de
aproximadamente 25%. Em todos os indivíduos que têm 50% de
semelhanças genéticas, como gêmeos dizigóticos e parentes de primeiro
grau, esse risco é de 2 a 5% (17). Além disso, o risco em parentes de
segundo grau com 25% de similaridade genética é de 1 a 2%, enquanto em
parentes de terceiro grau com 12,5% de similaridade genética, esse risco é
13
inferior a 1% (18). É bem estabelecido que na região do antígeno leucocitário
humano (HLA) do cromossomo 6 existe um grupo de genes associados a um
risco aumentado de EM. Nessa região, HLA-DR2 + (19), HLA-DQ6, DQA
0102 e DQB1 0602 (20), HLA-DRB1 (21), DR15 (22), DRB1 * 1501 e DRB1 *
1503 são os principais. Além desses alelos, a IL-7 e o receptor alfa-2 da IL-2
são outros genes potencialmente associados com a EM (23).
2.2) DIAGNÓSTICO E FORMAS CLÍNICAS
O diagnóstico da EM é dependente da demonstração de sinais e
sintomas neurológicos subsequentes às lesões, agudas ou não, da
substância branca. Para tanto diz-se que, quando excluídos outros
diagnósticos, deve-se haver uma disseminação clínico-radiológica no tempo
e no espaço. A busca por tal disseminação de lesões é obtida por vezes com
exames laboratoriais adjuvantes como exames de imagem, incluindo
principalmente a ressonância magnética (RM) do encéfalo e da medula
espinhal e a análise do líquido cefalorraquidiano. Os critérios de McDonald
(24), que combinam essas avaliações paraclínicas com o exame clínico, são
a abordagem diagnóstica mais utilizada e apresentaram revisões recentes
importantes na busca por um diagnóstico mais precoce e preciso. Em um
ponto foram simplificados os achados de ressonância magnética necessários
para estabelecer um diagnóstico de EM e permitido que a mesma fosse
diagnosticada de forma decisiva no momento do primeiro ataque clínico,
desde que cumpridos requisitos suficientes à imagem. Também relativo às
últimas atualizações diagnósticas, a categoria da síndrome clinicamente
isolada (CIS), bem definida como um primeiro evento clínico de uma doença
desmielinizante, porém sem critérios diagnósticos para EM, se tornou mais
restrita, pois muitos desses pacientes agora podem ser definitivamente
diagnosticados com EM. Embora a decisão de tratar, ou não, pacientes com
CIS dentro das terapias modificadoras da doença esteja em ebulição na
última década, a capacidade de diagnosticar oficialmente a EM no momento
do primeiro ataque promove uma justificativa para o tratamento precoce de
um número elevado de pacientes (25).
14
Portanto, atualmente, o diagnóstico da EM é dependente, em grande
parte, dos resultados obtidos através da ressonância magnética. As
características das lesões à imagem são classicamente conhecidas. Lesões
periventriculares, com apresentação caloso septal, formam os famosos
“dedos de Downson” (26). Lesões perivenulares, ovoides, denominadas “em
chama de vela” se associam a outras justacorticais e infratentoriais,
principalmente em coluna cervical e torácica onde encontram-se lesões
curtas, menores que 3 corpos vertebrais e de predomínio em colunas lateral
e posterior. Usando o gadolínio como agente de contraste para destacar as
placas ativas, a ressonância magnética permite detectar placas que estão em
andamento para a ruptura da BHE, e também aquelas não associadas a
sintomas neurológicos no momento da avaliação, o que pode levar ao
diagnóstico após uma única recaída com uma ressonância magnética
mostrando diferentes perfis de lesões captantes e não captantes
disseminadas no espaço. E embora a característica central dos critérios de
McDonald continue sendo a apresentação clínica, achados de exame de
imagem sugestivos de doença desmielinizante em pacientes assintomáticos
ou com clínicas não compatíveis, são um cenário cada vez mais comum para
a prática do neurologista, principalmente pelo acesso mais fácil na última
década ao exame. Define-se tal quadro como síndrome radiologicamente
isolada (RIS), sendo muitas vezes um prenúncio dos sintomas clínicos, pois
entende-se que um terço dos pacientes que preenchem os critérios de
imagem para RIS desenvolverá EM em 5 anos. Isto permite aos médicos
uma oportunidade de realizar uma vigilância clínica e por imagem e, em
certas circunstâncias, intervir terapeuticamente no primeiro estágio detectável
da doença (27).
Os perfis de evolução fisiopatológica da doença são também fatores
determinantes para a classificação das formas clínicas, sendo estas definidas
inicialmente com base em um consenso de especialistas da Sociedade de
Esclerose Múltipla Norte-Americana nas formas: recorrente-remitente
(EMRR), primariamente progressiva (EMPP), secundariamente progressiva
(EMSP) e progressiva recidivante (EMPR) (28). Recentemente as
classificações da EM foram revistas com base na atividade e progressão da
doença, onde os fenótipos podem ser categorizados como surto ou
15
progressão no contexto do quadro atual e de sua história, o que torna mais
lógico o enquadramento de pacientes em uma doença de constantes
mudanças clínicas e contextualiza a síndrome clínica isolada dentro do
espectro de fenótipos como um perfil menor (FIGURA 2 e FIGURA 3).
FONTE: Neurology. 2014; Jul15;83(3):278-286.
FIGURA 2: Comparação entre classificações de fenótipos clínicos ao longo
do tempo entre formas recorrentes remitentes (29).
16
FONTE: Neurology. 2014; Jul15;83(3):278-286.
FIGURA 3: Comparação entre classificações de fenótipos clínicos ao longo
do tempo entre formas progressivas (29).
Cabe neste momento ressaltar a importância de, ao diagnóstico,
individualizar as características pertinentes a cada paciente. Isso traz a
perspectiva de fatores prognósticos para resultados a longo prazo. Nas
últimas décadas, alguns fatores parecem ser preditivos de resultados a longo
prazo: sexo masculino, idade mais alta e sintomas piramidais no início da
doença, recuperação incompleta do primeiro ataque clínico, alta carga
lesional inicial, curto intervalo de tempo até o segundo ataque clínico, número
de recaídas na fase inicial da doença e tempo para desenvolvimento de curso
progressivo da doença (30).
Bsteh et al. em estudo observacional que incluiu 793 pacientes com
EMRR acompanharam os fatores clínicos que poderiam influenciar o
17
resultado a longo prazo, dez anos após o início da doença, e constataram
que depressão e disfunção cognitiva precoces estão associadas a resultados
adversos a longo prazo na EM, assim como enfatizaram o valor preditivo
positivo da remissão completa dos sintomas iniciais (31).
2.3) TRATAMENTO
Atualmente o tratamento tem sua base em medicações tidas como
drogas modificadoras do curso natural da doença (DMD), as quais agem
primariamente sobre surtos, reduzindo sua frequência e gravidade. No
presente existem 13 terapias modificadoras da doença aprovadas pela FDA
para o tratamento de pacientes com EMRR. O Protocolo Clínico e Diretrizes
Terapêuticas do Ministerio de Saúde (PCDT) brasileiro disponibiliza
atualmente seis medicações, sendo quatro injetáveis e consideradas de
primeira linha e outras duas, oral e endovenosa, consideradas como segunda
linha.
Existem duas classes de terapias modificadoras de doenças injetáveis
para a EMRR, os beta-interferons e o acetato de glatiramer. Ambas com
longos registros de segurança e presentes no PCDT como drogas de
primeira linha, sendo fornecidas pelo Sistema Único de Saúde (SUS), com
exceção da forma peguilhada de interferon (32).
A maioria dos estudos para medicamentos injetáveis incluiu pacientes
diagnosticados com EMRR por critérios diferentes dos atuais, nos quais dois
ataques clínicos seriam necessários para fazer um diagnóstico. Ambas as
classes de medicamentos incluem agentes aprovados para o tratamento de
pacientes com CIS, com base em dados que atrasaram a conversão para EM
clinicamente definida (33,34,35,36).
Os interferons são as medicações que apresentam maior quantidade
de medicações aprovadas: interferon beta-1a por via intramuscular semanal,
interferon beta-1a via subcutânea 3 vezes por semana, interferon beta-1b via
subcutânea em dias alternados e interferon peguilado beta-1a por via
subcutânea a cada duas semanas. O primeiro interferon para a recidiva da
EM (interferon beta-1b) foi aprovado pela USFDA em 1993. Seus estudos
18
iniciais mostraram reduzir as taxas de recaída e nova atividade da RM assim
como atrasaram a progressão da incapacidade medida pelo EDSS. Seus
estudos progrediram também para a CIS no controle de conversão para
doença definida (37). Os efeitos colaterais comuns dos interferons incluem
sintomas semelhantes para todas as apresentações, e ressaltam-se como
principais a sensação de mal-estar e rubor generalizada, típica das infecções
virais, sendo, portanto, chamada de “flu-like” e as reações no local da injeção.
Os problemas menos comuns, porém mais sérios, incluem elevações das
transaminases, citopenias, anormalidades tireoidianas e piora da depressão.
O mecanismo de ação dos interferons inclui tanto a estabilização da barreira
hematoencefálica quanto a promoção de uma mudança de um ambiente pró-
inflamatório para um ambiente antiinflamatório de citocinas TH2 (38).
O acetato de glatiramer (AG) foi aprovado como uma injeção
subcutânea diária para EM em 1996, e uma indicação para o CIS foi
posteriormente incluído para retardo na conversão (39). Em 2013, foi
apresentada uma formulação para posologia três vezes por semana, ainda
não disponível no Brasil. Reações no local da injeção, reações alérgicas e
uma reação sistêmica pós-injeção pode ocorrer com o AG. Seu mecanismo
de ação é menos claro do que o dos interferons, mas provavelmente inclui a
regulação positiva de células T regulatórias e uma mudança para um
ambiente de citocinas TH2 (40).
Os medicamentos orais são relativamente novos no cenário
terapêutico e desafiam a conveniência de uma medicação oral para o perfil
de segurança a longo prazo dos medicamentos injetáveis. Em contraste com
muitos dos medicamentos injetáveis, os critérios de inclusão para os ensaios
clínicos das terapias orais envolveram pacientes com EMRR diagnosticados
pelos critérios de McDonald,
O fingolimode tornou-se a primeira terapia modificadora da doença
oral aprovada. Com posologia diária foi aprovado com base em três trials.
Todos os três estudos mostraram dados positivos para redução de surtos e
atividade de ressonância magnética e taxa de atrofia cerebral, sendo
considerada uma droga de alta eficácia (41). O fingolimode é um antagonista
funcional da esfingosina-1-fosfato (S1P) e postula-se que funcione impedindo
a saída de linfócitos dos nódulos linfáticos, sequestrando assim linfócitos
19
auto-reactivos (42). O fingolimode interage com muitos subtipos de
receptores S1P, que são bastante onipresentes no corpo humano; portanto,
efeitos colaterais potenciais, porém incomuns, do fingolimode incluem
bradiarritmias cardíacas na primeira dose, edema macular, aumento das
transaminases hepáticas e elevações de pressão arterial (43).
A Teriflunomida é outra terapia diária modificadora da doença oral que
foi aprovada para tratamento em 2012 pela ANVISA para o mercado nacional
e recentemente aprovada pelo PCDT para incorporação no SUS, apesar de
até o presente momento desta dissertação, ainda não estar disponível para
os pacientes. Seus estudos têm dados positivos para EMRR e CIS. A
teriflunomida inibe a síntese de pirimidina de células em divisão, causando
um efeito citostático nos linfócitos,sem redução em sua contagem. É um
metabólito da leflunomida, usado por quase duas décadas como tratamento
para a artrite reumatoide, talvez permitindo inferências sobre a segurança a
longo prazo. Preocupações comuns de segurança para a teriflunomida
incluem elevações das transaminases e infecção além de queda de cabelo e
diarreia (44).
O fumarato de dimetila foi aprovado em 2013 pelo FDA e assim como
a teriflunomida também aprovado pela ANVISA e para distribuição futura pelo
SUS via PCDT. Seu tratamento tem posologia na ingesta de comprimido
duas vezes ao dia. O fumarato tem sido usado para a psoríase, o que
potencialmente permite inferências sobre a segurança a longo prazo. O
mecanismo de ação envolve efeitos anti-inflamatórios e potencialmente
neuro-protetores baseados em sua ação no fator nuclear kappa B e no fator
nuclear relacionado ao eritróide. Seus efeitos colaterais incluem rubor,
desconforto gastrointestinal e linfopenia (45).
As demais medicações estão dedicadas a doenças agressivas e,
portanto, apresentam alta eficácia, mas também níveis de segurança
menores e, por vezes, efeitos colaterais graves. O natalizumabe é um
anticorpo monoclonal humanizado contra a molécula de adesão celular α4-
integrina, é administrado a cada 28 dias por infusão intravenosa. A droga
atua reduzindo a capacidade das células imunes inflamatórias de se fixarem
e atravessarem as camadas celulares que revestem a barreira
hematoencefálica. Apesar de sua alta eficácia tem como seu principal risco o
20
desenvolvimento da leucoencefalopatia multifocal progressiva em pacientes
com vírus JC positivo, com esse risco aumentando em pacientes que fizeram
uso prévio de imunossupressores e um número alto de infusões (46). O
Alentuzumabe e o Ocrelizumabe, anticorpos monoclonais humanizados, anti-
CD52 e anti-CD20 respectivamente são utilizadas no tratamento de doenças
com alta atividade, com o último sendo a primeira medicação aprovada
também para formas progressivas (47). Apesar de aprovadas pela ANVISA
não estão dentro do protocolo de medicações liberadas pelo sistema único de
saúde.
2.4) DOENÇA DE BAIXA ATIVIDADE
Um curso brando ou benigno da doença foi mencionado pela primeira
vez em 1872 por Jean Martin Charcot, que descreveu pacientes com um
curso evolutivo que divergia do encontrado nos estudos iniciais da “sclerose
en plaques” (47). Porém o primeiro estudo observacional sobre uma coorte
de EM foi realizado por McAlpine em 1961, que mostrou que
aproximadamente um terço dos pacientes não tinha restrições para
atividades domésticas e laborais após dez ou mais anos de início clínico (48).
Nenhuma tentativa de definição formal de doenças consideradas de
baixa atividade estava disponível até a introdução da Expanded Disability
Status Scale (EDSS) (49). Posteriormente, diferentes classificações de
benignidade foram sugeridas, todas baseadas em combinações de tempo de
doença e escore EDSS (50). A partir de dados populacionais Pittock et al.
considerou como “benignos” os casos de EM com um escore de EDSS ≤ 2
após pelo menos 10 anos de doença (51). Dependendo da definição utilizada
em estudos epidemiológicos, a prevalência de doenças leve varia de 6% a
64% (52).
Vale ressaltar que o EDSS é altamente influenciado pela incapacidade
motora, e não abrange de forma adequada outros sintomas, por vezes
incapacitantes, e frequentes na EM, como fadiga, dor, depressão, ansiedade
e comprometimento cognitivo. Embora este último sintoma possa estar
associado a um seguimento evolutivo de uma doença, que atualmente, se
21
apresenta com tratamentos mais eficazes, e, portanto, com uma população
mais envelhecida, apenas 5% dos pacientes apresentam demência de
acordo com os critérios diagnósticos e estatísticos do manual de transtornos
mentais (DSM) no estudo conduzido por Patti et al (53).
Com base nestes conhecimentos há muito surgiram questionamentos
se de fato todos os pacientes com esclerose múltipla ou em alto risco para a
doença precisam iniciar terapia modificadora. Mundialmente a maioria dos
neurologistas recomenda o início de DMD para, praticamente, todos os
pacientes com formas reincidentes de EM. Além disso, a maioria dos
neurologistas, com experiência em EM, aconselha os pacientes com um
primeiro episódio neurológico característico e que também apresentem
lesões compatíveis à ressonância magnética (síndrome clinicamente isolada)
a iniciarem o tratamento precocemente. Essa recomendação baseia-se nos
resultados de vários ensaios randomizados, duplo-cegos, controlados por
placebo, e incluem todas as DMD’s injetáveis atualmente disponíveis no
mercado brasileiro (33,34,35,36). Estes estudos demonstraram uma redução
estatisticamente significativa na conversão para EM definida.
É importante, portanto, analisar esses trabalhos e se formas com baixa
atividade de doença influenciam seus resultados. Novos ensaios recentes
fase 3 sugerem que pacientes com doença mais leve estão sendo incluídos
em estudos e tratados com mais frequência na prática clínica, principalmente
quando comparamos as taxas de recaída entre os pacientes nos braços de
placebo de ensaios clínicos conduzidos no século 21, que são
consideravelmente mais baixos do que entre os pacientes em ensaios
conduzidos no final dos anos 80 e 90. As conclusões destes trabalhos
quando analisados em grupo sugerem que esta doença pouco ativa, incluída
nos trials, é mais fácil de controlar inicialmente, e que seu tratamento precoce
deve ser estimulado. Porém quais riscos isso acarreta a longo prazo ainda é
um campo desconhecido e pouco estudado (54).
Nos últimos anos, o conceito de "Nenhuma Evidência de Atividade de
Doença" (NEDA) também ganhou força, não apenas na avaliação de dados
de ensaios clínicos, mas também como alvo de tratamento. Incluiria
pacientes que não apresentam novas lesões a RM, novos surtos clínicos,
piora de incapacidade e recentemente atrofia cerebral (55). O conceito de
22
NEDA se torna, portanto, o santo graal do tratamento na EM e o grande
impulso na validação do tratamento em pacientes que se encontram neste
perfil. Questiona-se afinal se seriam uma resposta correta e indiscutível do
tratamento ou simplesmente um perfil novo de doença singular em sua forma
de evolução e gravidade.
Birnbaum et al. relataram a experiência pessoal em interromper a
terapia modificadora da doença entre dois grupos de pacientes cuja doença
esteve estável por 8 a 10 anos. O primeiro grupo incluiu 62 pacientes para os
quais o médico recomendou a descontinuação da terapia modificadora da
doença. Neste grupo, apenas 4 dos 62 se agravaram na ressonância
magnética e apenas um paciente teve uma mudança clínica durante o
período variável de acompanhamento. A média de idade nesse grupo foi de
62 anos e, dos que pioraram, foi menor, de 54 anos. Os autores especularam
então que os pacientes mais jovens que buscam a interrupção da terapia, em
grande parte por efeitos colaterais associados as medicações, correm maior
risco de atividade da doença (56).
Kister et al. realizaram um estudo observacional de pacientes sem
recidiva por pelo menos 5 anos que pararam terapia de primeira linha
modificadora da doença. Os dados foram derivados do MS Base Registry,
uma base de dados internacional locada na Internet. Os autores incluíram
pacientes que estiveram livres de recidiva por pelo menos 5 anos e foram
tratados continuamente com terapia modificadora da doença por pelo menos
3 anos antes da descontinuação.
Como este não era um teste de parada planejado, os pacientes
interromperam o tratamento por uma variedade de razões, incluindo “falta de
melhora” (9%), percepção da progressão da doença (10%), intolerância (8%),
evento adverso (6%) e desconhecido (66%). O período de observação pós-
descontinuidade variou de 3 a 14,7 anos, com mediana de 4,85 anos.
Durante o período de observação 36,4% tiveram surtos, 33,5% apresentaram
progressão confirmada da incapacidade; e 10,8% as duas alterações em
conjunto. Ao final os autores defendem um ensaio randomizado de
descontinuidade da terapia modificadora da doença em pacientes com EM
(57).
23
Em trabalho nacional Olival et al. fizeram a análise de 40 pacientes,
após a retirada do DMD, sem grupo controle, e revelou 90% de pacientes
sem novos surtos, 85% de pacientes com ressonância magnética estável
após a retirada, 85% de pacientes livres de atividade de doença e 97,5% de
estabilidade de EDSS (58).
2.5) FARMACOECONOMIA
A EM é uma doença que se destaca pelo alto custo associado ao seu
tratamento (59). Em uma revisão sistemática de 2013, Kolasa et al. buscaram
medir os custos do tratamento revisando dezessete estudos de quatorze
países, dos quais 16 eram estudos retrospectivos baseados em questionários
e um era baseado em registros de pacientes. O custo total por ano por
indivíduo variou de US$ 13.921 a US$ 54.600, apresentando uma média de
US$ 41.133. Despesas com medicamentos representaram 45,7% dos custos,
enquanto 21,7% foram gastos em aparelhos ortopédicos e medidas de
adaptação, 15,2% em atendimento hospitalar, 13,0% em atendimento
ambulatorial e 4,3% em exames (60).
Em relatório publicado por instituto de economia americano em 2016
que analisava diferentes aspectos do uso de medicamentos nos Estados
Unidos, o gasto com DMD para EM representou o oitavo maior gasto entre
todas as medicações no período de 2014 a 2015 (61).
Porém os custos do tratamento de pacientes com diagnóstico de EM
são influenciados por fatores clínicos e demográficos. Quando analisamos o
custo médio anual por paciente, os custos variam de acordo com a região,
política de saúde e tipo de metodologia empregada. Kolbet et al. em estudo
de custos europeu, demonstraram que as despesas dependem da
disponibilidade, uso e preço dos serviços além da gravidade da doença.
Todos estes variaram entre os países analisados, levando a custos anuais
médios muito diferentes por paciente. Apontou neste estudo que os custos
médios globais em euros, para pacientes com doença leve, moderada e
grave foram de € 22.800, € 37.100 e € 57.500, respectivamente (62)
24
No Brasil desde a declaração da Constituição Federal de 1988, o
direito à saúde é considerado universal. Seguindo esse preceito o Sistema
Único de Saúde (SUS), oferece tratamentos farmacológicos e atendimentos
hospitalares e ambulatoriais para todo cidadão brasileiro (63). Neste conceito
incluem-se os pacientes com esclerose múltipla diagnosticados como EMRR
ou EMSP, entretanto se excluem os portadores da forma primariamente
progressiva. Além dos serviços oferecidos pelo SUS, os pacientes também
podem optar pela saúde suplementar ao contratar planos privados de saúde.
No entanto, menos de um quarto dos cidadãos brasileiros, 23,6%, têm
seguros privados (64).
Até 2010 as DMD disponíveis consistiam no acetato de glatirâmer,
interferon beta 1a e 1b e azatioprina. Nos anos seguintes, o natalizumabe e o
fingolimode foram acrescentados como opções terapêuticas do SUS (65). No
entanto, a dispensação do DMD no SUS está condicionada ao atendimento
do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, que é
atualizada pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS,
a CONITEC (66). Isto, a princípio, facilita o rastreamento das informações
para qual nível de atendimento esse paciente se encontra. Como resultado, a
divulgação de informações sobre as drogas em uso, procedimentos
ambulatoriais realizados, tratamentos de recaídas e fisioterapia, assim como
procedimentos hospitalares associados a surtos e complicações são
rotineiramente registrados no Sistema de Informações Ambulatoriais e
Hospitalares do SUS. A integração dessas bases de dados e o Sistema de
Informações sobre Mortalidade podem permitir a construção de um registro
para acompanhamento longitudinal a longo prazo desses pacientes.
Cruzando estas informações nota-se que é crescente a população de
pacientes com diagnóstico de EM, assim como os gastos envolvidos com a
doença (67).
Apesar das recentes crises econômicas e, como exposto, do alto
impacto do custo das DMD, os gastos de longo prazo com pacientes com EM
no SUS em território brasileiro são praticamente desconhecidos e se
sustentam em poucos trabalhos produzidos. Em recente, e mais importante
publicação até o momento a respeito, Diniz et al. concluiram que os gastos
diretos da EM no Brasil são principalmente devidos aos custos das terapias
25
modificadoras da doença. Para tal resultado foram analisados os dados do
Sistema de Informações Hospitalares e Sistemas de Informação sobre
Mortalidade no Brasil para investigar os gastos públicos dos pacientes
diagnosticados que iniciaram a DMD entre 2000 e 2015. Durante os 16 anos
de acompanhamento, os custos médicos diretos em todos os pacientes
totalizaram US$ 2.308.393.465,60, e as terapias modificadoras da doença
representaram 99% dos custos totais. A despesa anual foi de US$ 13 544,40
por paciente (68).
Ao analisar esses dados fica claro que a EM traz um considerável
impacto econômico, tanto em termos de terapias modificadoras da doença
quanto em outros custos de seu manejo. Quando os pacientes sobem na
escala de gravidade da doença, os custos com recursos de saúde são
significativamente aumentados. Porém nenhum estudo ressalta o fato de que
muitos pacientes em uso de DMD apresentem diagnósticos inadequados ou
tratamentos precipitados e o quanto este gasto indireto representa na visão
global farmacoeconômica. A existência de um grupo de pacientes que não
tenham necessidade de uso continuo de medicação poderia representar um
alivio aos custos totais apresentados.
2) OBJETIVO
O objetivo do presente estudo é fornecer subsídio científico para auxiliar a
prática clínica em situações de descontinuação da terapêutica
imunomoduladora, comparando pacientes com EM que optaram por entrar
em protocolo de retirada de medicação com pacientes que optaram pela
manutenção do uso de imunomoduladores, apresentando perfil de doença
semelhante.
Será feita avaliação quanto à taxa de novos surtos, surgimento de novas
lesões em RM e aumento do EDSS, depois de retirada, ou manutenção da
terapia imunomoduladora.
26
3) MÉTODO
4.1) TIPO DE ESTUDO
Trata-se de um estudo observacional, retrospectivo, no qual foram
revisados prontuários de pacientes ativos, com último retorno há menos de
um ano, de ambos os sexos, sem restrição de etnia, com idade maior que 18
anos e que foram diagnosticados com esclerose múltipla recorrente remitente
pelos critérios vigentes à época.
4.2) ASPECTOS ÉTICOS
A pesquisa foi aprovada pelo Comitê̂ de Ética em Pesquisa em Seres
Humanos da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, sob
parecer do CEP, CAAE: 90779118.4.0000.5479 (Anexo 3). Os participantes
leram a carta de informação e assinaram o Termo de Consentimento Livre
Esclarecido (Anexo 2), concordando em participar do estudo. A coleta de
dados e avaliações prévias foram realizadas por um dos profissionais da
equipe técnica composta pelo pesquisador e colaboradores (residentes de
neurologia e assistentes do serviço) que garantiram o anonimato e a
confidencialidade das informações aos pacientes. Os pacientes não
receberam qualquer forma de compensação pela participação neste estudo.
4.3) LOCAL DE PESQUISA
O presente estudo foi realizado no serviço de Neurologia da
Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, no ambulatório do
Centro de Atenção e Tratamento de Esclerose Múltipla (CATEM), referência
no tratamento da doença há mais de 20 anos sendo o primeiro centro
brasileiro dedicado ao estudo e assistência dos portadores de EM.
27
4.4) CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO
Foram considerados critérios de inclusão para o protocolo de retirada
de medicação os seguintes:
- EDSS < 3,5;
- Não apresentar aumento maior que 0,5 no EDSS nos últimos três anos;
- Baixa taxa de surtos nos primeiros anos da doença (< 2 surtos/ano);
- Ausência de novas lesões em RM nos últimos três anos;
- Ausência de novos surtos nos últimos três anos;
- Em uso de imunomoduladores de primeira linha (acetato de glatirâmer
ou beta-interferons);
- Sem uso prévio de imunossupressores ou drogas de segunda ou
terceira linha.
Foram excluídos pacientes que não preencheram os critérios de
inclusão, que perderam ou abandonaram seguimento, ou que não haviam
realizado controle de imagem com ressonância magnética há pelo menos um
ano.
4.5) ANÁLISE
A estes pacientes foi oferecida a possibilidade de suspensão da
terapia imunomoduladora e acompanhamento rigoroso com retorno e
controle de imagem em menor tempo. Para os pacientes que não quiseram
interromper a medicação, esta foi mantida.
Os pacientes foram separados em dois grupos: 30 pacientes que
optaram por retirar a medicação há pelo menos 12 meses, e 15 pacientes
que optaram por mantê-la, grupo controle.
Os grupos foram comparados quanto às médias e desvios padrão para
os dados populacionais usando os testes de qui-quadrado ou teste exato de
Fisher quando para comparação dos dados descritivos quantitativos. Foi
utilizado para análise estatística o software SPSS 13.0.
28
5) RESULTADOS E DISCUSSÃO
Os resultados do desenvolvimento da pesquisa proposta nesta
dissertação, bem como as discussões da mesma, estão apresentados no
artigo científico abaixo conforme a proposta de modelo do programa de pós-
graduação.
5.1) ARTIGO
Low activity multiple sclerosis: is there a patient group that progresses
well after therapy withdrawal?
Diogo Haddad Santos1,2, Charles Peter Tilbery1,2, Guilherme Sciascia do
Olival1, Rafael Paterno Castello Dias Carneiro1, Eliana Tomomi Shimabukuro
da Cunha1, Gabriel Pinheiro Modolo1
1Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, São Paulo SP,
Brasil;
2Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, São Paulo
SP, Brasil.
Correspondig author
Diogo Haddad Santos
Rua Salto 57, ap 21 – Paraiso – CEP 04001 130 - São Paulo/SP, Brasil
Fone: 11 981361270
e-mail: [email protected]
29
ABSTRACT
OBJECTIVE: To carry out a comparative analysis of patients with low level of
disease activity who opted for medication withdrawal, according to a pre-
established protocol, and patients that continued to use the medication.
METHODS: A total of 45 patients that met the criteria for the medication
withdrawal protocol were retrospectively assessed. The patients were
grouped and assessed according to clinical, radiological and laboratory
responses.
RESULTS: Of the 45 patients included, 30 opted for medication withdrawal
while 15 continued use of the medication. Mean patient age was 43.2 years.
All patients were subsequently followed up for a mean period of 5.2 years
after deciding on medication continuation/withdrawal. On average, 26.7% of
patients that continued using the medication had further confirmed relapses
versus 10% of those who withdrew the medication, while 33.3% had new
lesions on MRI versus 26.7%, respectively.
CONCLUSION: Patients who followed the withdrawal protocol had a similar
response to those that continued using the medication.
Key words: Multiple Sclerosis; immunomodulating agents; demyelinating
diseases.
30
INTRODUCTION
Multiple sclerosis (MS) is a chronic, inflammatory, demyelinating
disease of the central nervous system characterized by multiple relapses and
remissions1. It is an autoimmune disease with a variable course and uncertain
prognosis, and constitutes a leading cause of non-traumatic neurological
disability in young adults. Adaptive and innate immunity mechanisms are
involved in the physiopathological process, although these occur at different
stages. At an earlier stage, associated with the occurrence of typical relapses,
there is a more marked influence of the adaptive system, mediated by the
activity of T and B lymphocytes, directed against auto-antigens of the CNS.
Later, during a progressive phase, chronic inflammation associated with
activation of dendritic cells stimulates the activated microglia in the CNS,
resulting in a diffuse inflammatory process and axonal injury2.
Disease progression is also a determining factor for classifying the
clinical forms, initially defined based on a consensus of experts into the
following courses: relapsing-remitting, primary progressive, secondary
progressive and progressive relapsing3. Recently, MS classifications have
been reviewed according to disease activity and progression, where
phenotypes can be categorized as relapse or progression based on current
status and history, allowing more logical classification of patients with this
highly individual and fluctuating disease4.
Current treatment is based on disease-modifying drugs (DMD) that
alter the natural course of the disease and whose main action is controlling
relapses, reducing both their frequency and severity. According to the Clinical
31
Protocol and Clinical Guidelines of the Ministry of Health, first line or starting
drugs include interferon beta and glatiramer acetate5.
In recent years, the concept of ¨no evidence of disease activity”
(NEDA) has gained traction as a treatment target. This definition
encompasses patients not presenting new lesions on MRI, new clinical
relapses, decline in disability nor, more recently, signs of brain atrophy6. The
question remains as to whether patients who fall into this category serve as
evidence of a maximum unquestionable response to treatment or simply a
distinct specific form of the disease in terms of progression and severity. The
objective of the present study was to perform a comparative analysis of
patients with low level of disease activity who opted for medication withdrawal,
according to a pre-established protocol, and patients that continued to use the
medication, in an effort to assess medication response versus disease profile.
METHODS
A retrospective, observational study of the medical records of all active
patients (last visit within past year) were reviewed, including subjects of both
genders, without restriction for race, age > 18 years and diagnosed with
relapsing-remitting multiple sclerosis according to the criteria prevailing at the
time. The study was carried out at the Neurology Service of the Irmandade da
Santa Casa de Misericórdia de São Paulo hospital, within the outpatient clinic
for demyelinating disease of the Center for Multiple Sclerosis Care and
Treatment (CATEM). These patients were part of a group that, during their
previous follow-up, were given the option to withdraw medication. In order to
32
be eligible for medication withdrawal, patients had to fulfill the criteria for the
medication withdrawal protocol established by the study, namely:
- EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale) < 3.5;7
- No increase > 0.5 on the EDSS in last three years;
- Low relapse rates in first years of disease (< 2 relapses/year);
- Absence of new lesions on MRI in last three years;
- Absence of new relapses in last three years;
- In use of first-line immunomodulatory drugs (glatiramer acetate or
interferon beta) for at least 3 years;
- No previous use of second or third-line immunosuppressants or drugs.
- Desire to withdraw medication, after detailed guidance on the risks
involved.
The patients who agreed to discontinue medication were included in a
group having more rigorous follow-up with return visit and imaging control in a
shorter timeframe. Medication was continued for those patients who chose not
to withdraw drug therapy.
Patients that failed to meet the inclusion criteria, missed or dropped out
of follow-up, or who had not undergone MRI control imaging within the last
year, were excluded.
Participants were divided into two patient groups: 30 patients that
opted to withdraw medication at least 12 months earlier (withdrawal group),
and 15 patients that chose to continue use of the medication (continuation
group).
33
Statistical Analysis
The means and standard deviations of the population data for the
groups were compared using the Chi-square or Fisher´s exact test for
comparing quantitative descriptive data. A level of statistical significance of p
≤ 0.05 was adopted and all analyses were performed using the statistical
software SPSS 13.0.
RESULTS
A total of 45 patients were included, predominantly women (82.2%),
with a mean age at baseline of 47.5 years. There was a mean time difference
between mean age at MS symptoms onset (30.7 years) and age at disease
diagnosis (34.6 years), with 3.9 years elapsed to confirm diagnosis after
symptoms onset.
With regard to disease characteristics, oligoclonal bands were detected
in 48.9% (n=22) of the patients, although 40% of the total group did not
undergo this test because it was unavailable. The most common relapse was
optic neuritis, occurring in 51.1%. On baseline assessment imaging, 100% of
the patients had periventricular lesions, 77.8% (n=35) juxtacortical lesions and
57.8% (n=26) infratentorial lesions.
These patients were undergoing treatment with first-line drugs for MS,
predominantly interferon 1ª, used by 37.8% (n= 17), followed by interferon 1B
in 33.3% (n=15) and Glatiramer acetate in 28.9% (n= 13).
When given the option to withdraw medication, 30 patients agreed to
discontinue use (withdrawal group n=30) and 15 patients opted to continue
the treatment (continuation group n=15). In terms of gender, 5 of the patients
34
in the withdrawal group were male and 25 female, whereas 3 patients in the
continuation group were male and 12 female. Mean age was 44.4 years in the
withdrawal group and 49.0 years in the continuation group, p=0.063.
In the overall sample of 45 patients, 60% had a comorbidity, where
33.3% (n=15) had depression, followed by hypertension (17.8%, n=8) and
dyslipidemia and hypothyroidism (11.1%, n=5). In the withdrawal group,
74.1% had a comorbidity (p = 0.197).
Follow-up time after being offered medication withdrawal averaged
5.2±4 years. EDSS was 1.5±0.8 at study baseline and 1.5±1.1 at endpoint,
p=0.655. Regarding EDSS, 50% of patients had stable or improved scores.
The remaining patients had a decline of up to 1 point on the scale, with the
exception of one patient that had a severe cerebellar relapse and higher
EDSS score of 6 (Table 1 and Graph 1).
In the continuation group, 26.7% of patients had new clinical relapses
versus 10% in the withdrawal group, while the number of new lesions on MRI
was 33.3% in the continuation group and 26.7% in the withdrawal group.
Regarding contrast enhancing lesions, these were detected in 26.7% of the
continuation group and 16.7% of the withdrawal group. The difference in
these results, however, was not statistically significant, p= 0.199, 0.732 and
0.454, respectively. (Graph 2).
35
Graph 1. Graph showing no difference in EDSS at baseline and endpoint. Mann-
Whitney Test, p=0.655.
On the comparison of medication continuation and withdrawal groups,
the OR for presence of clinical relapses, number of new lesions and contrast
enhancing lesions was 3.27 (95%CI 0.61 to 17.68), 1.38 [95%CI 0.35 to 5.42]
and 1.82 [95%CI 0.4 to 8.35], respectively.
36
Table 1.
PATIENT CHARACTERISTICS
Sex
Female 82.2%
Male 17.8%
Mean
Age 47.5 years
Mean age at symptoms onset 30.7 years
Age at diagnosis 34.6 years
Previous relapses
% visual 51.1%
% sensitive 48,9 %
% motor 31.1%
% trunk 40 %
% spinal cord 26.7 %
Baseline imaging assessment
Periventricular lesions 100% (n=45)
Juxtacortical lesions 77.8% (n=35)
Infratentorial lesions 57.8% (n=26)
Drugs used
Interferon 1 A 37.8% (n=17)
Interferon 1 B 33.3% (n=15)
Glatiramer acetate 28.9% (n=13)
EDSS
Baseline EDSS 1.5 ± 0.8
Endpoint EDSS 1.5 ± 1.1
37
In the continuation group (n=15), 10 patients had previous infratentorial
lesions (spinal cord or brain stem), showing that this may have been a
contributory factor in the decision to continue treatment.
Graph 2. The bar graph shows the percentage of patients that had relapses,
lesions on standard Magnetic Resonance Imaging (MRI) and on MRI using
contrast (MRI(gd)). Note that the difference between the continuation and
withdrawal groups for the outcomes assessed was not statistically significant.
Fisher´s Test, p=0.199, 0.732 and 0.454, from left to right.
A total of 9 patients had contrast enhancing lesions (Gd+) on MRI,
indicating radiological disease activity, 7 of which were from the group with
previous infratentorial lesions (Table 2). Despite the greater presence of Gd +
on MRI in this group, the difference was not statistically significant, p> 0.05.
All of the patients that had Gd+ on MRI belonged to the group with previous
infratentorial lesions.
38
Table 2. Comparison in subgroups for clinical relapse and contrast enhancing lesions
on MRI
GROUP
New
Clinical
Relapse
Lesion Gd+
on MRI
Lesion Gd+
on MRI
Continuation 26.7%
(N=4) 26.7% (N=4)
Group with infratentorial
lesions
26.9%
(n=7)
Withdrawal 10 %
(N=3) 16.7% (N=5)
Group without infratentorial
lesions
10.5%
(n=2)
Percentage of individuals that had contrast enhancing lesions on MRI
(MRI(gd)) and new relapses, comparing continuation with withdrawal groups
and Gd lesions on MRI in infratentorial subgroups (with previous spinal cord
and brain stem lesions) versus group without infratentorial lesions
(periventricular and juxtacortical lesions).
DISCUSSION
The presence of a milder form of the disease is clear, as cited for the
first time in 1872 by Jean Martin Charcot, who described patients with less
aggressive progression of symptoms and relapses8. Even using current
classifications, the data on the prevalence of this low activity disease,
depending on the definition adopted in epidemiologic studies, varies greatly,
from 6% to 64%10.
Our final analysis reveals no statistically significant difference between
patients who opted for medication withdrawal and those who chose to
continue treatment, in terms of new relapses, presence of new lesions,
contrast enhancing lesions or EDSS progression over the short term.
39
Many authors have attempted to show the importance of the issue of
withdrawal or discontinuation of medication in multiple sclerosis. Most such
studies, however, have been conducted without planned stop tests. For
example, Kister et al. performed an observational study involving a large
number of patients without relapse for at least 5 years and that stopped first-
line disease modifying therapy after 3 years of continuous use, drawing on the
MS Base Registry. During the observation period, 36.4% had relapses, 33.5%
had confirmed disability progression, while 10.8% exhibited both these
changes concomitantly. The authors concluded by recommending a
randomized trial of DMT discontinuation in MS patients11. Another
retrospective observational study on discontinuation of DMD (n=221) reported
a relapse rate of 44%, and 31% needed to resume DMD12.
Thus, there is a clear difference in outcomes when clinical profile
planning is implemented for patients who are to withdraw medication. This is
evident when comparing the studies cited with a previous study of this same
group analyzing DMD withdrawal in 40 patients, where 90% had no new
relapses; 85% no new lesions on MRI and 97.5% showed EDSS stability over
the short term13.
This approach should take into account not only clinical and
radiological stability, but also prognostic factors. Most of the groups studied
had characteristics of good prognosis factors such as: good recovery after
first relapse, low frequency and long intervals between first and second
episodes, and also the presence of few lesions on initial MRI. Nevertheless, a
worse outcome in terms of disease activity was evident, particularly for new
contrast enhancing lesions on MRI, in patients with infratentorial lesions. The
40
relevance of infratentorial lesions was notable in a study showing that the
presence of at least two infratentorial lesions in patients with detected clinical
syndrome strongly predicted long-term disability14.
The absence of very young patients and their relationship with disease
stability and severity should also be analyzed. Relapses are known to decline
over time and with increasing age15, a phenomenon explained, in part, by the
influence of immunosenescence on the physiopathology of the disease, with
the presence of low grade systemic chronic inflammation and an increase in
regulatory cells. This is especially evident in patients with late disease onset
and their comparatively lower rate of relapse and disease activity16. In a more
recent study analyzing a group of patients over age 60 in use of DMDs for
more than 2 years, comparing treatment withdrawal pre and post-
discontinuation., most patients aged over 60 years that discontinued DMD did
not resume use, exhibiting stable course on performance scales (89.3%)17.
The prevalence of adverse effects associated with immunomodulatory
drugs varies across studies, but were not lower than 30% for drugs used in
the present study. The most common are flu-like effects, malaise and local
inflammatory skin reactions18. It is noteworthy that, although not a crucial
factor for discontinuing medication by professionals administering treatment,
adverse effects are the main reason for patient non-adherence19. Perhaps
counseling on the possibilities of drugs withdrawal according to the clinical
course of the disease may contribute to initial adherence to the treatment.
Studies involving DMD should also take cost of these medications to
the national health system into account, given that all the drugs used by the
present study in Brazil are dispensed by government-affiliated pharmacies at
41
high cost. In a systematic review to determine the costs of treatment
examining 17 studies from 14 countries, total annual cost per individual
averaged US$ 41,13320. A publication by a Brazilian group concluded that the
direct costs of MS in Brazil are predominantly due to DMT. This result was
derived from analysis of the data held on the Hospital Information System and
the Information Systems on Mortality in Brazil to investigate public
expenditure on diagnosed patients starting DMD between 2000 and 2015.
Over a 16-year follow-up, direct medical costs for all patients were US$
2,308,393,465.60, and DMT represented 99% of total costs. However, proving
lower than the global average, the annual expense in Brazil was US$
13,544.40 per patient21. The existence of a group of patients not requiring
continuous used of medication can represent a saving in these total costs.
Multiple sclerosis is an extremely complex disease, with a broad
spectrum of severity and symptoms, poorly understood physiopathology and
high level of stigma attached to the diagnosis. Treatments for MS are recent
and, despite a large therapeutic armamentarium, these offer variable efficacy
in the many clinical situations of routine practice. However, there is clearly a
patient group with less severe progression.
Although this was a retrospective, single-center study involving a small
patient cohort, results suggest that withdrawal of immunomodulatory
treatment is safe for a select group of patients and should be considered by
individually analyzing each patient. Long-term follow-up, together with
cognitive analysis of this group, can help inform this difficult decision in clinical
practice based on evidence.
42
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45
6) CONSIDERAÇÕES FINAIS
A esclerose múltipla é uma doença extremamente complexa, com amplo
espectro de gravidade e manifestações, com etiopatogenia pouco
compreendida e alta carga de estigma relacionada ao diagnóstico. O grau de
incapacidade e de progressão da doença está particularmente relacionado
com a neurodegeneração. Os fenótipos da EM são diversos, contudo a
definição correta dentro dos estadiamentos da doença apresentam especial
importância na seleção do tratamento apropriado, no design de ensaios
clínicos e nos regimes individualizados de terapia. Seus tratamentos ainda
são recentes, e apesar do amplo arsenal terapêutico, estes ainda apresentam
eficácia variável nas diversas situações clínicas da prática diária. Entretanto
fica claro que existe um grupo de pacientes com evolução menos grave,
muitas vezes independente do tratamento proposto.
Futuramente o objetivo é a melhoria dos modelos terapêuticos para a EM,
podendo passar pelo estudo e futura aplicação de combinações entre
agentes farmacológicos com mecanismos de ação complementares, assim
como busca de individualização terapêutica específica. As principais linhas
de investigação caminham orientadas na etiologia e fisiopatologia da EM, na
procura de tratamentos mais cômodos, eficazes e toleráveis, para métodos
de neuroprotecção, bem como tratamentos eficazes dos sintomas.
Este estudo mostra que, a curto prazo, não houve piora significativa no
EDSS, nas lesões encontradas em RM e na taxa anualizada de surtos
comparativamente aos grupos de pacientes que optaram pela retirada e pela
manutenção das medicações, e embora seja um estudo com pequena
amostra de pacientes, retrospectivo e unicêntrico, sugere que a suspensão
do tratamento imunomodulador é segura para um grupo seleto de pacientes,
e deve ser considerada analisando individualmente cada paciente, ainda
mais quando consideramos um sistema de saúde com recursos limitados e
carentes como o brasileiro. O seguimento a longo prazo, assim como a
análise cognitiva neste grupo são necessários para orientar com maior
evidência esta difícil decisão.
46
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retrospective cohort study in Brazil. PLoS One. 2018;13:1–14.
53
8) APÊNDICES ANEXO 1 TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Prezado(a) participante:
Sou aluno do curso de pós-graduação no programa de mestrado da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Estou realizando uma
pesquisa cujo objetivo é estudar os pacientes que estão em protocolo de retirada de
medicação para esclerose múltipla e compará-los com pacientes que fazem uso
regular das medicações.
Sua participação será feita através de dados de prontuário e na publicação
dos resultados desta pesquisa, sua identidade será mantida no mais rigoroso sigilo.
Serão omitidas todas as informações que permitam identificá-lo(a).
A participação nesse estudo é voluntária e se você decidir não participar ou
quiser desistir de continuar em qualquer momento, tem absoluta liberdade de fazê-
lo.
Mesmo não tendo benefícios diretos em participar, indiretamente você estará
contribuindo para a maior compreensão no estudo da esclerose múltipla e para a
produção de conhecimento científico.
Quaisquer dúvidas relativas à pesquisa poderão ser esclarecidas pelo
pesquisador no fone (11) 2176 7232 no Centro de Atendimento e Tratamento de
Esclerose Múltipla da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo
Atenciosamente
___Diogo Haddad Santos___
Pesquisador
____________________________
Local e data
Consinto em participar deste estudo e declaro ter recebido uma cópia deste termo de consentimento.
______________________________
Nome e assinatura do participante
___________________________ Local e data
54
ANEXO 2 Kurtzke Expanded Disability Status Scale
(EDSS) 0 Normal neurological exam (all grade 0 in Functional Systems (FS); cerebral grade 1
acceptable). 1 No disability, minimal signs in one FS (i.e., one grade 1 excluding cerebral grade 1). 1.5 No disability, minimal signs in more than one FS (more than one grade 1 excluding
cerebral grade 1). 2.0 Minimal disability in one FS (one FS grade 2, others 0 or 1). 2.5 Minimal disability in two FS (two FS grade 2, others 0 or 1). 3.0 Moderate disability in one FS (one FS grade 3, others 0 or 1), or mild disability in
three or four FS (three-four FS grade 2, others 0 or 1). 3.5 Fully ambulatory but with moderate disability in one FS (one grade 3 and one or two
FS grade 2) or two FS grade 3, others 0 or 1, or five FS grade 2, others 0 or 1. 4.0 Fully ambulatory without aid, self-sufficient, up and about some 12 hours a day
despite relatively severe disability consisting of one FS grade 4 (others 0 or 1), or combinations of lesser grades exceeding limits of previous steps. Able to walk without aid or rest some 500 meters (0.3 miles).
4.5 Fully ambulatory without aid, up and about much of the day, able to work a full day, may otherwise have some limitation of full activity or require minimal assistance; characterized by relatively severe disability. (Usually consisting of one FS grade 4 (others 0 or 1) or combinations of lesser grades exceeding limits of previous steps. Able to walk without aid or rest for some 300 meters (975 ft.).)
5.0 Ambulatory without aid or rest for about 200 meters (650 ft.); disability severe enough to impair full daily activities (e.g., to work full day without special provisions). (Usual FS equivalents are one grade 5 alone (others 0 or 1); or combinations of lesser grades usually exceeding specifications for step 4.0.)
5.5 Ambulatory without aid or rest for about 100 meters (325 ft); disability severe enough to impair full daily activities. (Usual FS equivalents are one grade 5 alone (others 0 or 1); or combinations of lesser grades usually exceeding specifications for step 4.0.)
6.0 Intermittent or constant unilateral assistance (cane, crutch, or brace) required to walk about 100 meters (325 ft.) with or without resting. (Usual FS equivalents are combinations with more than two FS grade 3+.)
6.5 Constant bilateral assistance (canes, crutches, or braces) required to walk about 20 meters (65 ft.). (Usual FS equivalents are combinations with more than two FS grade 3+.)
7.0 Unable to walk beyond about 5 meters (16 ft.) event with aid, essentially restricted to wheelchair, wheels self in standard wheelchair a full day and transfers alone; up and about in wheelchair some 12 hours a day. (Usual FS equivalents are combinations with more than one FS grade 4+; very rarely pyramidal grade 5 alone.)
7.5 Unable to take more than a few steps; restricted to wheelchair; may need aid in transfers, wheels self but cannot carry on in standard wheelchair a full day; may require motorized wheelchair. (Usual FS equivalents are combinations with more than one FS grade 4+.)
8.0 Essentially restricted to bed or chair or perambulated in wheelchair; but may be out of bed much of the day; retains may self-care functions; generally has effective use of arms. (Usual FS equivalents are combinations, generally grade 4+ in several systems.)
8.5 Essentially restricted to bed for much of the day; has some effective use of arm(s); retains some self-care functions. (Usual FS equivalents are combinations, generally grade 4+ in several systems.)
9.0 Helpless bed patient; can communicate and eat. (Usual FS equivalents are combinations, mostly grade 4.)
9.5 Totally helpless bed patient; unable to communicate or effectively eat/swallow. (Usual FS equivalents are combinations, almost all grade 4+.)
10 Death due to MS.
55
ANEXO 3
SANTA CASA DEMISERICÓRDIA DE SÃO
PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP
Pesquisador:
Título da Pesquisa:
Instituição Proponente:
Versão:CAAE:
Análise Clínica e Comparativa entre Pacientes Portadores de Esclerose Múltipla emProtocolo de Retirada de Medicação versus Pacientes em Seguimento Contínuo deTratamento.
CHARLES PETER TILBERY
IRMANDADE DA SANTA CASA DE MISERICORDIA DE SAO PAULO
290779118.4.0000.5479
Área Temática:
DADOS DO PROJETO DE PESQUISA
Número do Parecer: 2.802.380
DADOS DO PARECER
O estudo consiste em análise de uma coorte histórica, realizada no serviço de Neurologia da Irmandade daSanta Casa de Misericórdia de São Paulo, no ambulatório do Centro de Atenção e Tratamento de EscleroseMúltipla (CATEM) e de pacientes de consultórios privados de médicos assistentes do serviço. Serãorevisados prontuários de pacientes ativos (com último retorno há menos de um ano), incluídos pacientes deambos os sexos, sem restrição de etnia ou idade que foram diagnosticados com EMRR, e que preenchemcritérios para o protocolo de retirada de medicação do serviço, que são:- EDSS < 3,5;- Sem aumento maiorque 0,5 no EDSS nos últimos três anos;- Sem relato em prontuário ou laudo de RM de alta carga lesional(menos de cinco lesõessupratentorias, menores do que quatro mm);- Apresentaram baixa taxa de surtos nos primeiros anos dadoença (< 2 surtos/ano);- Ausência de novas lesões em RM nos últimos três anos;- Ausência de
Apresentação do Projeto:
Financiamento PróprioPatrocinador Principal:
01.221-010
(11)2176-7689 E-mail: [email protected]
Endereço:Bairro: CEP:
Telefone:
SANTA ISABELVILA BUARQUE
UF: Município:SP SAO PAULOFax: (11)2176-7688
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56
SANTA CASA DEMISERICÓRDIA DE SÃO
Continuação do Parecer: 2.802.380
novossurtos nos últimos três anos;- Em uso de imunomoduladores de primeira linha (acetato de glatirâmer ouinterferons);- Sem uso prévio de imunossupressores ou drogas de segunda ou terceira linha.A estespacientes foi oferecida a possibilidade de suspensão da terapia imunomoduladora e acompanhamento maisrigoroso com retorno e RM em menor tempo. Para os pacientesque não quiseram interromper a medicação, esta foi mantida.Foram excluídos pacientes que nãopreencheram os critérios de inclusão, ou que perderam ou abandonaram seguimento, ou que não haviamrealizado controle de imagem com RM há pelo menos um ano.Os pacientes foram separados emdois grupos:- 30 pacientes que optaram por retirar a medicação (SM) há pelo menos 12 meses.- 30pacientes que optaram por mantê-la (CM), grupo controle. Serão comparados quanto à taxa de surtos/ano, novos lesões em RM de encéfaloe progressão do EDSS após a retirada da medição, ou período de três anos preenchendo os critériosacima.Como não houve randomização dos grupos, estes foram comparados também quanto a dadospopulacionais, como idade de início dos sintomas, ao diagnóstico atual, ao NEDA (considerado comoperíodo de três anospreenchendo os critérios para retirada da medicação), tipo de surtos e sexo.Os grupos serão comparadosquanto às médias e desvios padrão para os dados populacionais e com teste de qui-quadrado paracomparação dos desfechos, surtos/ano, novas lesões em RM de encéfalo e progressão do EDSS. Seráutilizado o software estatístico SPSS 2.0.
Hipótese:Pacientes que seguem protocolo correto de retirada de medicação em formas pouco ativas da
Objetivo da Pesquisa:
01.221-010
(11)2176-7689 E-mail: [email protected]
Endereço:Bairro: CEP:
Telefone:
SANTA ISABELVILA BUARQUE
UF: Município:SP SAO PAULOFax: (11)2176-7688
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doençaapresentam melhores, ou semelhantes, características clínicas de pacientes em seguimento de tratamentomedicamentoso.O objetivo do presente estudo é justamente fornecer subsídio científico para auxiliar a prática clínica nestassituações, comparando pacientes com EM estáveis clínica e radiologicamente, há pelo menos três anos,com doença considerada pouco agressiva no início, que tenham feito uso apenas de terapiaimunomoduladora de primeira linha e que estejam sem uso de medicações há pelo menos 1 ano compacientes que mantiveram uso de imunomoduladores porém apresentem mesmo perfil de doença. Será feitaavaliação quanto à taxa de novos surtos/ano, surgimento de novas lesões em RM e aumento do EDSS,depois de retirada ou manutenção da terapia imunomoduladora
Riscos:O presente estudo retrospectivo apresentará baixo risco aos pacientes, baseando-se em coleta de dados deprontuários para informações de condutas já previamente estabelecidasBenefícios:Os benefícios de um maior conhecimento quanto ao uso correto de tratamentos dadas as variadas formasda doença são extremamente importantes na evolução e seguimento clínico correto dos pacientes, etambém no ajuste da gestão financeira que essas medicações imunomoduladoras oneram ao sistemapúblico de saúde
Avaliação dos Riscos e Benefícios:
Pesquisa relevante e adequada.Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:
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Apresenta todos os termos obrigatórios.TCLE ajustado conforme orientações anteriores.
Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória:
AprovadoConclusões ou Pendências e Lista de Inadequações:
Considerações Finais a critério do CEP:
Este parecer foi elaborado baseado nos documentos abaixo relacionados:Tipo Documento Arquivo Postagem Autor Situação
Informações Básicasdo Projeto
PB_INFORMAÇÕES_BÁSICAS_DO_PROJETO_1074220.pdf
25/06/201810:44:58
Aceito
TCLE / Termos deAssentimento /Justificativa deAusência
TCLECorrigidoSolicitadoPeloRelator.doc 25/06/201810:43:24
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Aceito
Outros AlteracaoSolicitadaPeloRelator.pdf 25/06/201810:41:33
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Aceito
Declaração deInstituição eInfraestrutura
Of_ACPC_1152018.pdf 04/06/201814:15:05
Patrícia Sant Ana Aceito
Folha de Rosto FolhaDeRosto.pdf 30/05/201807:11:27
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Aceito
Projeto Detalhado /BrochuraInvestigador
ProjetoNEDA.doc 28/05/201813:26:10
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Aceito
Outros Autorizacoes.pdf 24/05/201807:32:23
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Aceito
Orçamento Orcamento.pdf 24/05/201807:32:01
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Aceito
Outros ComissaoInternaNeuro.pdf 09/05/201813:33:58
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Aceito
Outros RelatorioParcialeFinal.pdf 09/05/201813:33:33
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Aceito
Situação do Parecer:AprovadoNecessita Apreciação da CONEP:Não
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SAO PAULO, 06 de Agosto de 2018
Paulo Augusto Ayroza Galvão Ribeiro(Coordenador)
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