Antidepressivos

Profa. Dra. Sara Maria ThomazziDisciplina de FarmacologiaDepartamento de Fisiologia

CCBS - UFS

Respostas:Respostas:

à medicação eà medicação eao placeboao placebo

Distúrbios Afetivos (DMS-IV)Distúrbios Afetivos (DMS-IV) Distúrbios DepressivosDistúrbios Depressivos

Depressão MaiorDepressão Maior Distimia – pelo menos 2 anos de humor deprimidoDistimia – pelo menos 2 anos de humor deprimido Tipos Não-Especificados de DepressãoTipos Não-Especificados de Depressão

Distúrbios BipolaresDistúrbios Bipolares

DepressãoMaior

Humor depressivoSono (insônia ou hipersonia)Incapacidade de sentir prazer (anedonia)Sentimento de desvalia ou culpaFadiga ou perda de energiaDiminuição da concentração ou indecisãoApetite / peso (aumento ou diminuição)Psicomotor (agitação ou retardo)Pensamentos recorrentes de morte, idéia suicida ou

tentativa de suicídio

5 ou mais presentes por 2 semanas1 ou mais episódios

33,1

16,8

4,3

18,1

1

18,8

7,1

1,4

7,6

0,5

15,4

12,5

4,5

1,1 0,40

10

20

30

40P

orc

en

tag

em

Na vida No ano No mês

Qualquer transtorno Episódio depressivoDistimia DepressãoTranstorno bipolar

Prevalência BrasilPrevalência BrasilPopulação geralPopulação geral

Andrade et al., 2000

Qualquer transtorno (incluindo dependência de nicotina): 45,9%; 26,8%; 22,2%

Estresse e Depressão

Papel dos neurotransmissores monoaminérgicosPapel dos neurotransmissores monoaminérgicos

1.1. Reserpina (Reserpina ( monoaminas) - quadro depressivo monoaminas) - quadro depressivo

2.2. Anfetamina – efeito euforianteAnfetamina – efeito euforiante

3.3. Antidepressivos (ADT e IMAO) - Antidepressivos (ADT e IMAO) - disponibilidade disponibilidade

de monoaminas – ação antidepressiva - humorde monoaminas – ação antidepressiva - humor

Resultados semelhantes com 5-HT

DEPRESSÃO MonoaminasHIPÓTESE:

MANIA Monoaminas

Descobertas que apoiam o papel das Monoaminasna depressão

[5-HIAA] no cérebro post mortem de vítimas de

suicídio com depressão

Triptofano – ação antidepressiva moderada

[MHPG] na urina de deprimidos - reflete a baixa taxa de renovação da NA

NA (Dopamina) – associadas as zonas de

recompensa

[5-HIAA] no líquido LCR de pacientes deprimidos

no aumento de prolactina induzido por triptofano em pacientes deprimidosPrivação de triptofano – recidiva do

quadro depressivo em pacientes tratados com drogas que bloqueiam a recaptação

de 5-HT

Controle das respostas a estímulos sensoriais externos e estímulos motores, despertar

e atenção, e memória e aprendizado.

Regulação da PA. Controle do humor: depressão - déficit de NA, mania – excesso de NA

(talvez a 5-HT seja mais importante).

Projeções Noradrenérgicas

Locus coeruleus - Sistema de Alarme

Receptores no SNC: 1, 2, 1, 2

Metabotrópicos

VIA DORSAL

Locus coeruleus Áreas mesencefálicas Núcleos talâmicos

VIA VENTRAL

Córtex Hipocampo

Amígdala

Neocórtex

Locus coeruleus Matéria Hipotálamo Córtex Cinzenta

Periaquedutal

Modula as respostas do organismo perante eventos aversivos. Alucinações e alterações comportamentais; sono, vigília

e humor; comportamento alimentar; controle da transmissão sensorial.

Projeções Serotonérgicas

Receptores no SNC:5-HT1A/B/D

5-HT2A/C

5-HT3

5-HT4

5-HT5

5-HT6

5-HT7

Apenas 1% no cérebro

Receptores metabotrópicos, com exceção do receptor5-HT3 que é ionotrópico.

VIA DORSAL

Núcleo Dorsal Matéria cinzenta Hipotálamode Rafe periaquedutal

VIA VENTRAL

Córtex Amígdala

Neocórtex

Estriado

Substância negraNúcleo Mediano Área tegumentar Hipocampode Rafe ventral Tálamo

Hipotálamo

Depressão

Ansiedadeansiogênico

* Inibição comportamental / # Estratégias de defesa

##

*

#

Pânicoansiolítico

TOC ???

Córtex

Papel duplo da Serotonina na AnsiedadePapel duplo da Serotonina na Ansiedade

Teoria de Deakin e Graeff (1991):Teoria de Deakin e Graeff (1991):

5-HT facilitaria a ansiedade na amígdala - 5-HT facilitaria a ansiedade na amígdala - papel ansiogênicopapel ansiogênico

5-HT inibiria o pânico na matéria cinzenta periaquedutal - 5-HT inibiria o pânico na matéria cinzenta periaquedutal - papel papel

ansiolíticoansiolítico

Fundamentos de PsicofarmacologiaGraeff & Guimarães, 2001

estresse crônico

ameaças

2 famílias de receptores:Todos acoplados à Proteína G (AMPc)Família D1: pós-sinápticos Receptores D1 e D5 (Gs)Família D2: pré- e pós-sinápticos Receptores D2, D3 e D4 (Gi)

75% da Dopamina localiza-se no cérebro

Controle motor, efeitos comportamentais e controle endócrino.

VIA NIGRO-ESTRIATAL

Substância negra Corpo estriado

VIA TÚBERO-HIPOFISÁRIA

VIAS MESOLÍMBICA E MESOCORTICAL

Área tegumentar ventral

Áreas límbicas:Amígdala, hipocampo

Córtex frontal

Hipotálamo Hipófise

(Controle motor)

(Efeitos comportamentais)

(Controle endócrino)

D1 +++D2 ++D3 +D4 +D5 +

Doença de Parkinson – déficit de DA

D1 +++D2 ++D3 +D5 +

D1 +++D2 ++D4 +

D2 ++D3 +

Esquizofrenia – hiperatividade DADepressão – déficit de DA

Vias de recompensaDependência de drogas (D1)

DA inibe a liberação de ProlactinaDistúrbios endócrinos

Déficit de atenção

Eix

oH

ipot

álam

o-H

ipóf

ise-

Adr

enal

AntidepressivosAntidepressivos Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO)Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO) Irreversíveis e Não-SeletivosIrreversíveis e Não-Seletivos

Reversíveis e SeletivosReversíveis e Seletivos

Inibidores da Recaptação de MonoaminasInibidores da Recaptação de Monoaminas Antidepressivos Tricíclicos (ADT)Antidepressivos Tricíclicos (ADT)

Segunda geraçãoSegunda geração Inibidores Seletivos da Recaptação de 5-HT (ISRS)Inibidores Seletivos da Recaptação de 5-HT (ISRS) Inibidores Seletivos da Recaptação de NA (ISRNA)Inibidores Seletivos da Recaptação de NA (ISRNA) Inibidores da Recaptação de 5-HT e NA (IRSNA)Inibidores da Recaptação de 5-HT e NA (IRSNA) Inibidores da Recaptação de NA e Dopamina (IRNADA)Inibidores da Recaptação de NA e Dopamina (IRNADA)

OutrosOutros Mirtazapina (Específico Serotonérgico e Noradrenérgico) Mirtazapina (Específico Serotonérgico e Noradrenérgico) Buspirona (Azosporina - Ansiolítico)Buspirona (Azosporina - Ansiolítico) Alprozalem (Benzodiazepínico – Ansiolítico)Alprozalem (Benzodiazepínico – Ansiolítico) Erva-de-São-João (Hiperforina)Erva-de-São-João (Hiperforina)

Estabilizadores do HumorEstabilizadores do Humor LítioLítio PROBLEMAS COM A CLASSIFICAÇÃOPROBLEMAS COM A CLASSIFICAÇÃO

Antidepressivos tricíclicosAntidepressivos tricíclicos

Imipramina (Tofranil)Imipramina (Tofranil)

Clomipramina (Anafranil)Clomipramina (Anafranil)

Amitriptilina (Elavil; Endep; Tryptizol; Loroxyl)Amitriptilina (Elavil; Endep; Tryptizol; Loroxyl)

Nortriptilina (Pamelor; Noratren)Nortriptilina (Pamelor; Noratren)

Protriptilina (Vivactil)Protriptilina (Vivactil)

Marprotilina (Ludiomil)Marprotilina (Ludiomil)

Amoxapina (Asendin)Amoxapina (Asendin)

Doxapina (Sinequan; Adapin)Doxapina (Sinequan; Adapin)

Desipramina (Norpramin; Pertofran)Desipramina (Norpramin; Pertofran)

Trimipramina (Surmontil)Trimipramina (Surmontil)

estruturageral dos tricíclicos

estruturados antipsicóticosfenotiazínicos

5-HT receptor

Neurônio Pós-sináptico

Recaptação da 5-HT

Neurônio Serotonérgico

Monoamina oxidase(MAO)

Inibidores da MAO -

-

Metabólitos

Antidepressivos Tricíclicos e ISRSs

Net

ter’

s Il

lust

red

Phar

mac

olog

y –

Fig.

3-1

4

Antidepressivos

NE receptor

Neurônio Pós-sináptico

Recaptação da NE

Neurônio Noradrenérgico

Monoamina oxidase(MAO)

Inibidores da MAO -

-

Metabólitos

Antidepressivos Tricíclicos

-Mirtazapina

Net

ter’

s Il

lust

red

Phar

mac

olog

y –

Fig.

3-1

4

Antidepressivos

Mecanismo de Ação dos ADTsMecanismo de Ação dos ADTs Bloqueio da recaptação das aminas NA e 5-HT, competindo pelo Bloqueio da recaptação das aminas NA e 5-HT, competindo pelo

transportador de membrana – pouca ação sobre DAtransportador de membrana – pouca ação sobre DA

aminas terciárias: sistema 5-HTaminas terciárias: sistema 5-HT

aminas secundárias: sistema NAaminas secundárias: sistema NA

Efeito terapêutico dos ADTsEfeito terapêutico dos ADTs

Neurotransmissão NoradrenérgicaNeurotransmissão Noradrenérgica

Propriedade comum: latência de ação de 2-4 semanasPropriedade comum: latência de ação de 2-4 semanas

Mecanismo de Ação dos ADTsMecanismo de Ação dos ADTs

Locus coeruleus

Aminas secundáriasSintomas biológicos

e/ou AMPc

Neurotransmissão SerotonérgicaNeurotransmissão Serotonérgica

Núcleos de Rafe

Aminas terciáriasSintomas emocionais Hipocampo

Neurotransmissão DopaminérgicaNeurotransmissão Dopaminérgica

Efeitos Colaterais dos ADTs

ADTBloqueio de

Receptores 1

Taquicardia reflexa

Hipotensão postural

Tontura Bloqueio de

Receptores Muscarínicos

Boca Seca

Visão turva

Constipação

Tontura

Bloqueio de

Receptores H 1

Sedação

Ganho de pesoBloqueio da

Recaptação de 5-HT

Bloqueio da

Recaptação de NA

Efeito terapêutico:

MetabolismoMetabolismo MetabolismoMetabolismo

Local deLocal deMedidaMedida

FígadoFígadoVeiaVeiaPortaPorta

Parede Parede IntestinalIntestinal

Luz Luz IntestinalIntestinal

FezesFezes

Administração OralAdministração Oral

Propriedades Farmacológicas dos ISRSPropriedades Farmacológicas dos ISRS

ISRS

Ações emReceptores

SERTRALINA

Bloqueio deReceptores MuscarínicosPAROXETINA

Bloqueio de

Receptores 5-HT2

FLUOXETINABloqueio da

Recaptação de 5-HT

FLUOXETINA

PAROXETINA

SERTRALINA

FLUVOXAMINA

CITALOPRAM

Bloqueio daRecaptação de NA

FLUOXETINAPAROXETINA

Bloqueio da

Recaptação de DA

SERTRALINA

Inibição

Enzimática

FLUOXETINA

PAROXETINA

CITALOPRAM

FLUOXETINA - ProzacSERTRALINA – ZoloftPAROXETINA – PaxilFLUVOXAMINA – LuvoxCITALOPRAM - Celexa

Receptor Disforia:

- ansiedade- alucinações

- sonhos desagradáveis

seletividade para 5-HT

seletividade para NA

100010000 100 10 100 100 1000 10000

Citalo

pram

Sertra

lina

Fluvo

xam

ina

Fluoxe

tina

Clom

ipra

min

a

Amitr

iptil

ina

Imip

ram

ina

Nortrip

tilin

a

Desip

ram

ina

Protip

tilin

a

Map

rotil

ina

Paroxe

tina

Venla

faxi

na

Venla

faxi

na

Reboxe

tina

Seletividade de inibidores de recaptura Seletividade de inibidores de recaptura in vitroin vitro

Reboxetina (ISRNA)

Mapotrilina (ISRNA) - Ludiomil

Venlafaxina (IRSNA) - Effexor

Bupropiona (IRNADA) - Wellbutrin

Mirtazapina (Antidepressivo Específico Serotonérgico e Noradrenérgico) -

Remeron

Outras Drogas Antidepressivas

MIRTAZAPINA

Bloqueio deReceptores

2

Pré- e pós-sináptico

Bloqueio de

Receptores H1

Bloqueio deReceptores 5-HT2

Bloqueio deReceptores 5-HT

3

Tipo ATipo A Tipo BTipo B

Substrato preferencialSubstrato preferencial NA, 5-HTNA, 5-HT Feniletilamina, Feniletilamina, benzilaminabenzilamina

Substrato não-Substrato não-específicoespecífico

Dopamina, TiraminaDopamina, Tiramina Dopamina, TiraminaDopamina, Tiramina

Inibidores específicosInibidores específicos Clorgilina, Clorgilina, moclobemidamoclobemida

SelegelinaSelegelina

Inibidores não-Inibidores não-específicosespecíficos

Pargilina, Pargilina, Trancilpromina, Trancilpromina, IsocarboxazidaIsocarboxazida

Pargilina, Pargilina, Trancilpromina, Trancilpromina, IsocarboxazidaIsocarboxazida

Monoamina Oxidase (IMAO)Monoamina Oxidase (IMAO)

Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO)Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO)

IMAOs clássicos – irreversíveis e não seletivosIMAOs clássicos – irreversíveis e não seletivosduração do efeito: 2-4 semanasduração do efeito: 2-4 semanas

Fenelzina (Nardil)Fenelzina (Nardil) Tranilcipromina (Parnate)Tranilcipromina (Parnate) Isocarboxazida (Marplan)Isocarboxazida (Marplan)

Inibidores reversíveis e seletivos:Inibidores reversíveis e seletivos:

MAO-AMAO-A - duração do efeito: 12 h - duração do efeito: 12 h Moclobemida (Aurorix)Moclobemida (Aurorix)

MAO-BMAO-B Selegilina (Elepril; Deprilan)Selegilina (Elepril; Deprilan)

LítioLítio Administrado como carbonato de LítioAdministrado como carbonato de Lítio

Mecanismo de ação não conhecidoMecanismo de ação não conhecido

Interferência com formação de IPInterferência com formação de IP33

Interferência com formação de AMPcInterferência com formação de AMPc

Utilizado para controle de mania e depressãoUtilizado para controle de mania e depressão

Profilático na depressão bipolarProfilático na depressão bipolar

Meia-vida longaMeia-vida longa

Índice terapêutico estreitoÍndice terapêutico estreito

Monitorização terapêutica necessáriaMonitorização terapêutica necessária

Efeitos colaterais: náusea, sede, poliúria, hipotiroidismo, tremor, Efeitos colaterais: náusea, sede, poliúria, hipotiroidismo, tremor, fraqueza, confusão mental, teratogênesefraqueza, confusão mental, teratogênese

Overdose aguda causa confusão, convulsões e arritmias Overdose aguda causa confusão, convulsões e arritmias cardíacascardíacas