Anticoagulcão Oral

Domingos Dias Diogo

Médico Cardiologista

HCM

Anticoagulacão Oral / Fibrilhacão Atrial

• Responsável por cerca de 10% de mortes no mundo.

• 6 milhões de óbitos por ano.

• Atinge as classes sociais mas desfavorecidas .

Anticoagulacão Oral / Fibrilhacão Atrial

• Causa morte prematura

• Incapacita pessoas na faixa etária produtiva

• 70% não torna ao trabalho

• 50% tornam se dependentes de terceiros

Anticoagulacão Oral / Fibrilhacão Atrial

• Antagonistas de vitamina K reduzem:

• 62% do risco de AVC em pacientes em FA

• So 25 a 50% fazem uso da anticoagulacão ???

• Factores Economicos/financeiros

• Dificuldades da monitorizacão

• Preocupacão com as complicacões hemorragicas.

Anticoagulacão Oral

• Tromboembolismo com indicacão a anticoagulacão:

• Fibrilhacão atrial / Flutter Atrial

• Proteses Mecanicas(cardiacas)

• Proteses Biologicas

• Doenca Reumatica Valvular

• TEV e arterial

• Cirurgias cardicas/HParterial

• Trombos em cavidades cardiacas e EAM.

Propriedades de um anticoagulante ideal

Quais sao as propriedades de um anticoagulante ideal?

Administração OralConveniente para uso hospitalar ou

ambulatório

Janela terapêutica largaMargem de segurança mais ampla para

uma grande variabilidade da dose efectiva

Baixo risco de interacção com outras drogas ou alimentos

Uso facilitado independentemente da dieta ou de outras terapêuticas

PrevisibilidadeSegurança e eficácia na anti coagulação

desde a primeira dose.

Não necessidade de monitorização

Sem necessidade de monitorização da coagulação –poupança de gastos

Dose FixaDoses fixas para a maioria dos doentes

ausência da necessidade de ajustamentos de dose.

Propriedades de um anticoagulante ideal versus Agentes disponíveis actualmente

Oral No significant food/drug

interactions

Predictable response

No routine coagulation monitoring

Fixed dosing

No HIT

IDEAL

LMWH

UFH

Fondaparinux

Warfarin

HIT, heparin-induced thrombocytopenia.

O Racional para a Inibição do Factor Xa.

The coagulation pathway

Initiation

Propagation

Clot formation

Inactive factor

Active factor

Transformation

Catalysis

Fibrinogen Fibrin

Thrombin

Prothrombin

X IX

Xa IXa

II

IIa

VIIaTF

AT

Anticoagulants in development have single targets

Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40.

IndirectFondaparinux

Idraparinux biotinylated

Initiation

Propagation

Clot formation Fibrinogen Fibrin

Thrombin

Prothrombin

X IX

Xa IXa

II

IIa

VIIaTF

Inactive factor

Active factor

Transformation

Catalysis

AT, antithrombin

DirectRivaroxaban

ApixabanEdoxabanBetrixaban

YM-150

DirectLepirudin

BivalirudinArgatrobanDabigatran

TGN-167

ProcoagulantFibrin clot and platelet plug

Feedback activation of coagulation

Clot stabilization

Cellular proliferationDirect mitogen for fibroblasts

PDGF and TGF-β from plateletsPDGF formation in endothelium

A Trombina tem muitas funções alem de ser um procoagulante

InflammationP-selection expression

Neutrophil–monocyte adhesionChemotactic for PMNs

Endothelial PAF formation

PAF, platelet-activating factor; PDGF, platelet-derived growth factor; PMN, polymorphonuclear leukocyte; TGF, transforming growth factor.

Anticoagulant Protein C activation

Prostacyclin formation

Esmon CT. Thromb Haemost 2009.

As várias funções

da Trombina

Rivaroxaban: modo de acção

Rivaroxaban: O primeiro inibidor oral directo do factor Xa

• Inibidor directo, especifico e competitivo do Factor Xa

• Inhibe a actividade do Factor Xa livre ou ligado a fibrina e a actividade da prothrombinase

• Inhibe o aparecimento da trombina

• Não tem efeito directo na agregação plaquetária induzida pela trombina e portante na homeostase primaria.

Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900–8; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–21.

Rivaroxaban: Dose

Rivaroxaban 10 mg label statement: age, weight and gender

Patients above 65 years

• No dose adjustment

Body weight

• No dose adjustment

Gender

• No dose adjustment

Children and adolescents

• Not recommended for use in children or adolescents below 18 years of age due to a lack of data on safety and efficacy

Summary of Product Characteristics. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/xarelto/H-944-PI-en.pdfLast accessed: 25/09/09.

Conclusões

Clinical utility of rivaroxaban 10 mg

• One tablet, once daily

• Does not require injection or routinecoagulation monitoring

• Potent and rapid anticoagulant effects(within 2–4 hours)

• High oral bioavailability: > 80%

• Low potential for drug–drug or food–drug interactions*

• Fixed dose in adult patients regardless of age, gender and extreme body weight

*For full details please see the rivaroxaban summary of product characteristics. Summary of Product Characteristics. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/xarelto/H-944-PI-en.pdfLast accessed: 25/09/09.

In patients undergoing elective hip or knee replacement surgery

Rivaroxaban Warfarin

Primary Endpoint: Stroke or non-CNS Systemic Embolism

INR target - 2.5 (2.0-3.0 inclusive)

20 mg daily15 mg for Cr Cl 30-49 ml/min

Atrial Fibrillation

RandomizeDouble Blind / Double Dummy

(n ~ 14,000)

Monthly MonitoringAdherence to standard of care guidelines

Study Design

* Enrollment of patients without prior Stroke, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10%

Risk Factors• CHF • Hypertension • Age 75 • Diabetes OR• Stroke, TIA or Systemic embolus

At least 2 or 3 required*

Primary Efficacy OutcomeStroke and non-CNS Embolism

Event Rates are per 100 patient-yearsBased on Protocol Compliant on Treatment Population

No. at risk:Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634Warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655

Warfarin

HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)

P-value Non-Inferiority: <0.001

Days from Randomization

Cu

mu

lati

ve e

ven

t ra

te (

%)

Rivaroxaban

Rivaroxaban

Warfarin

Event Rate

1.71 2.16

  Rivaroxaban Warfarin    Event Rate

Event Rate

HR(95% CI) P-value

On TreatmentN= 14,143

1.70 2.15 0.79 (0.65,0.95)  0.015

ITTN= 14,171

2.12 2.42 0.88 (0.74,1.03)  0.117

Rivaroxabanbetter

Warfarinbetter

Primary Efficacy OutcomeStroke and non-CNS Embolism

Event Rates are per 100 patient-yearsBased on Safety on Treatment or Intention-to-Treat thru Site Notification populations

Prevenção de AVC e Embolismo na Fibrilhação Auricular

• Rivaroxabano Reduz Significativamente o Risco de AVC em Doentes com Fibrilhação Auricular, com Segurança Comparável à da Varfarina, num Estudo Pivô de Fase III.

• O estudo ROCKET AF demonstrou a superioridade do rivaroxabano, em toma única diária, comparativamente à varfarina, na protecção do AVC e embolismo sistémico fora do SNC em doentes com fibrilhação auricular.

Prevenção de AVC e Embolismo na Fibrilhação Auricular

• Rivaroxabano demonstrou níveis comparáveis de taxas de hemorragia major e não major clinicamente relevantes semelhantes às da varfarina, bem como taxas de hemorragia intracraniana significativamente mais baixas do que as associadas à varfarina.

• ROCKET AF é o sétimo estudo clínico de Fase III com rivaroxabano a demonstrar melhoria consistente dos resultados, comparativamente às terapêuticas padrão.

OBRIGADO