Antifúngicos · Micoses sistémicas -Candidaalbicans,Cryptococcusneoformans, Rhodotorulaspp. Oral e combinada Resistência por mutação nos genes que codificam a citosina deaminase,

ANTIFúNGICOS

Alvos de ação

Célia Nogueira

Coimbra, 3 de Março 2016

Mecanismos de aquisição de resistência

Fungos

Filamentosos(bolores)

LevedurasDimórficos

(bolores)Leveduras

Micoses

� Metais pesados (1903) - Iodeto de potássio

� Metaloides – Boro, Silício, Arsénio

� Derivados sulfurados

� Sulfonamidas

Antifúngicos - Evolução Histórica

� Sulfonamidas

� 1950 – Nistatina, Anfotericina B e Griseofulvina

� 1970 – Flucitosina, Cetoconazol

� 1980 – Itraconazol, Alilaminas

� 1990 – Fluconazol e Formulações Lipídicas Anfotericina B

� 2000 – Caspofungina, Voriconazol,.....

� Alilaminas – Naftifina, Terbinafina

� Análogos de Ácidos Nucleicos – 5 Flucitosina

� Azóis – Imidazóis e Triazóis

Classificação dos Antifúngicos por Grupos Químicos

� Azóis – Imidazóis e Triazóis

� Lipopeptidico –Equinocandinas

� Derivados Morfolina – Amorolfina

� Derivados Benzofurano - Griseofulvina

� Polienos – Anfotericina B, Formul. Lipídicas, Nistatina e Nistatina Lipossomal

NúcleoNúcleoNúcleoNúcleo

� Síntese RNA – 5 Flucitosina

� Rompimento do fuso mitótico - Griseofulvina

Membrana Membrana Membrana Membrana CCCCitoplasmáticaitoplasmáticaitoplasmáticaitoplasmática

� Integridade da MC – Polienos

Antifúngicos – Mecanismos de ação

� Integridade da MC – Polienos

� Síntese Ergosterol

� Esqualeno Epoxidase – Alilaminas

� Lanosterol 14-α-demetilase – Azóis

� 14 esterol redutase e 7-8 esterol isomerase - Morolfinas

Parede CelularParede CelularParede CelularParede Celular

� Síntese de Glucanos (beta 1-3) – Lipopeptideos -Equinocandinas

Medical Microbiology, 7th Edition, P.R. Murray, K. S.Rosenthal, M.A. Pfaller

� Pirimidina fluorada sintética, análoga à citosina

Antimetabólico

5 - Fluorocitosina ou Flucitosina

� Antimetabólico

� Impede a síntese RNA, DNA e proteica

� Micoses sistémicas Micoses sistémicas Micoses sistémicas Micoses sistémicas - Candida albicans , Cryptococcus neoformans , Rhodotorula spp.

� Oral e combinada

� Resistência por mutação nos genes que codificam a citosina deaminase, a UPRT e a citosina permease

Griseofulvina

� Produzida por Penicillium griseofulvum

� Autorizada em 1958

� Interage com os microtúbulos, inibindo a mitose.

� Oral

� Tratamento de segunda linha para dermatófitos -Microsporum, Trichophyton e Epidermophyton

• Micoses superficiais Micoses superficiais Micoses superficiais Micoses superficiais - Tinhas do couro cabeludo, tinhas das mãos, tinha das unhas , tinha dos pés,

tinha do corpo

Polienos

� Anfotericina B, Nistatina, Natamicina

� Fixam-se ao ergosterol provocando poros na MC e consequente despolarização e aumento da permeabilidade

membranar, com efluxo de substâncias vitais

� Fungistáticos e fungicida

� Extraída da bactéria Streptomyces nodosus

� Liga ao colesterol

� Formulação clássica desoxicolato (Fungizone®)

� Formulação em complexo lipídico (Abelcet®)

Polienos – Anfotericina B

� Formulação lipossómica (Ambisome®)

� IV

� Micoses sistémicas Micoses sistémicas Micoses sistémicas Micoses sistémicas - Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Candida spp., Coccidioides immitis,

Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Absidia spp., Mucor spp. e

Rhizopus spp

� Leishmaniose visceralLeishmaniose visceralLeishmaniose visceralLeishmaniose visceral

Resistência à Anfotericina B

� Resistência é pouco frequente� Diminuição do conteúdo de ergosterol� Substituição do ergosterol por fecosterol

Estirpes resistentesresistentesresistentesresistentes - Candida lusitaniae, C. guilliermondii, C. lipolytica , C. tropicalis;Pseudalescheria boydii , Aspergillus terreus, Scedospporium profilicans, alguns Fusarium eTrichosporon spp.

Cowen, Leah E., et al. "Mechanisms of antifungal drug resistance." Cold Spring Harb. Perspect. Med 10 (2014).

� Biofilmes –sequestram a droga na matriz de glucano

Polienos

Nistatina

� Candidíase orofaríngea em imunodeprimidos (Mycostatin®)

� Forma lipossomal –IV- aspergilose invasiva refratária à Anfotericina B

Natamicina

� Candida spp. e Aspergillus spp.

� Queratite e aspergilose pulmonar

Alilaminas

� Ligam e inibem a esqualeno epoxidase

� Aumenta a permeabilidade da MC e diminui o crescimento do fungo e a

multiplicação

Ergosterol Esqualeno

multiplicação

� Naftifina – tópica - T. rubrum, T. tonsurans, T. mentagrophytes e E.

floccosum - tinea corporis, tinea cruris e tinea pedis

� Terbinafina – oral e tópica -Micoses superficiais Micoses superficiais Micoses superficiais Micoses superficiais -tinea pedis, tinea corporis,

tinea cruris; pitiríase versicolor e onicomicosis

� Resistência pelas bombas de efluxo CDR1Resistência pelas bombas de efluxo CDR1Resistência pelas bombas de efluxo CDR1Resistência pelas bombas de efluxo CDR1

Adaptado de “Onyewu, Chiatogu, et al." Antimicrobial Agents andChemotherapy. 47,3 (2003): 956-964.

Azoís

Imidazóis

� Cetoconazol (Nizoral®)

� Miconazol (Daktarin®)

� Econazol (Pevaryl®)

� Tioconazol (Trosyd®)

Triazóis

� Fluconazol (Diflucan®)

� Itraconazol (Sporanox®)

� Voriconazol (Vfend®)

� Posaconazol (Noxafil®)

� Clotrimazol (Canesten®)

� Formulações tópicas, orais e endovenosas

� Fungistáticos e fungicidas

� Inibem enzima dependente do sistema citocromo P-450 – a Lanosterol 14 alfa-desmetilase (ERG 11)

� Rompimento da estrutura e função da MC, inibindo o crescimento da célula fúngica

� Imidazóis –Micoses superficiais

� Triazóis – Micoses. superficiais e sistémicas – voriconazol (aspergilose invasiva) e o fluconazol (Cryptococcus neoformans)

Adaptado de “Onyewu, Chiatogu, et al." Antimicrobial Agents andChemotherapy. 47,3 (2003): 956-964.

Resistências aos Azoís

Cowen, Leah E., et al. "Mechanisms of antifungal drug resistance." Cold Spring Harb. Perspect. Med 10 (2014).

Perlin, David S. "Antifungal drug resistance: do molecular methods provide a way forward?." Current opinion in infectious diseases22.6 (2009): 568.

- ERG3

Aspergillus

Amorolfina

� Morfolina sintética

� Inibe a 14-delta-esterol redutase e a 7,8-delta-esterol isomerase

� Fungistático

� Ativa contra dermatófitos, leveduras e fungos filamentososAtiva contra dermatófitos, leveduras e fungos filamentosos

• Tinea das unhas e onicomicose - uso tópico

Equinocandinas

� Lipopeptideo semissintético

� Inibem a 1,3-beta-D-Glucano sintetase (FKS1 e FKS2)

� Interferem na atividade osmótica e na seletividade da parede

celular, levando a lise e morte.celular, levando a lise e morte.

� Caspofungina (Cancidas®), Micafungina (Mycamine®),

Anidulafungina (ECALTA®) - IV

� Atuam em Candida spp. e Aspergillus spp.

� Inativos em: Fusarium spp., Zigomicetos, Cryptoccocus spp.,

Trichosporum spp

Resistência às equinocandinas

� Substituição de aa nas subunidades FKS da glucano sintetase

� Tolerância fúngica ao stress celular – aumento compensatório

de quitina por ativação de quitinas sintetases (Chs2 e a Chs8)

� Biofilmes

Cowen, Leah E., et al. "Mechanisms of antifungal drug resistance." ColdSpring Harb. Perspect. Med 10 (2014).

Nikkomicina Z

� Extraída da bactéria Streptomyces tendae

� Atuam na quitina sintetase inibido a produção de quitina

� Ativo contra leveduras e dermatófitos

� Sinergismos com azóis

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