Princípios básicos da modelagem

molecular e sua aplicação no

desenvolvimento de novos

fármacos

Ana Carolina de Oliveira

II JORNADA DE INVERNO DA QUÍMICA

Introdução

MODELAGEM MOLECULAR

DEFINIÇÃO: Trata da investigação das estruturas e das propriedades moleculares pelo uso da química computacional e de técnicas de visualização gráfica visando fornecer uma representação tridimensional (IUPAC).

A modelagem molecular consiste na geração, manipulação e/ou na representação realista de estruturas moleculares e cálculo das propriedades físico-químicas associadas.

IntroduçãoHISTÓRICO

IntroduçãoHISTÓRICO

� Inibidores da protease do HIV

N

N

O

H2N O

OHN

OH

N

O

NH

H

Saquinavir(1995) Roche

Nelfinavir(1997) Lilly

Indinavir(1996) Merck

S

N

O

OHHO

N

H

HO

N

HH

HO N

N

O

N

N

HNO

OH

H

IntroduçãoHISTÓRICO

� Inibidores da protease do HIV

Protease do HIV complexada com o Nelfinavir

IntroduçãoHISTÓRICO

� Inibidores da protease do HIV

Protease do HIV complexada com o Nelfinavir

Introdução

HISTÓRICO

� Inibidores da TR do HIV não-nucleosídeos

N

OCl

O

F

F F

H

Efavirenz (2004)

N

N

N

O

N

O

O

Nevirapina

SO

O

MeN

H

N

O

N

N

N

H

Me

Me

Delavirdina

IntroduçãoHISTÓRICO

� Inibidor de Acetilcolinesterase: Doença de Alzheimer

N

O

O

O

Donezepil (1996): Eisai

IntroduçãoHISTÓRICO

� Inibidor de anidrase carbônica: glaucoma

� Agonista de receptor serotonérgico: enxaqueca

N

OO

N

N

H

H

SMe

NHEt

SS NH2

O

OO O

Dorzolamida (Merck)

Zolmitriatan (Zeneca)

AplicaçõesAPLICAÇÕES DA MODELAGEM MOLECULAR1) Construção, visualização, análise e armazenamento de modelos de sistemas atômicos;

H2N

SN

OO

NO

CH3

H

Sulfametoxazol

LINE STICK

BALL AND STICK BALL AND STICK CPK

Aplicações APLICAÇÕES DA MODELAGEM MOLECULAR

Aplicações APLICAÇÕES DA MODELAGEM MOLECULAR

Aplicações

APLICAÇÕES DA MODELAGEM MOLECULAR2) Energias de conformação, orbitais moleculares, propriedades termodinâmicas e ajustes estatísticos.

Sinclinal23 Kcal/mol Anticlinal

18Kcal/mol

Antiperiplanar15Kcal/mol

Anticlinal18Kcal/mol

Sinclinal23 Kcal/mol

Sinperiplanar37Kcal/mol

Acetilcolina

Aplicações APLICAÇÕES DA MODELAGEM MOLECULAR

Auto inativação da benzilpenicilina em meio ácido

Aplicações

APLICAÇÕES DA MODELAGEM MOLECULAR

N

O

H

N

SH H

COOH

CH3

CH3

O H

N

O

H

N

SH H

COOH

CH3

CH3

O

NH

Benzilpenicilina Ampicilina

AplicaçõesAPLICAÇÕES DA MODELAGEM MOLECULAR 3) Visualização das interações entre ligantes e moléculas biológicas;

AplicaçõesAPLICAÇÕES DA MODELAGEM MOLECULAR 3) Visualização das interações entre ligantes e moléculas biológicas;

Aplicações

APLICAÇÕES DA MODELAGEM MOLECULAR

4) Parâmetros estéricos e eletrônicos: relação estrutura/atividade biológica;

Aplicações

APLICAÇÕES DA MODELAGEM MOLECULAR

5) Planejamento teórico de novas moléculas atendendo às necessidades eletrônicas e estruturais (promover o encaixe no sítio receptor).

Aplicações

APLICAÇÕES DA MODELAGEM MOLECULAR

6) Screening Virtual

Mecânica Molecular

MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR

Os cálculos da mecânica molecular têm sido utilizados para investigarconformações moleculares.

Equação de Westhemeier:

E= Es + Eb + Ew + Enb

Mecânica Molecular

MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR

Energia de estiramento (ou compressão) (Es)

Es = Σ Kl (l-lo)2 /2

Energia de deformação angular (Eb)

Eb = Σ Kθ (θ - θ o)2 /2

Mecânica Molecular

MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR

Energia de torção em torno de ligações (Ew)

Ew = Σ Vw (1± cos nw)2 /2

H

HH

H H

H

H

HH

H

HH

2,8 Kcal/mol

Mecânica Molecular

MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR

Energia de interação não-ligante (Enb)

Eb = Σ Fr{ (-2/α6 + exp[12(1-α)]}, onde α = r/r1+r2

Mecânica Molecular

MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR

� Os campos de força fornecem um modo empírico de calcular a EE, que ésuficientemente preciso para ser útil;

� Os campos de força são rápidos;

� São melhor aplicados a compostos orgânicos;

� As interações do tipo não-ligante tendem a ser o ponto fraco de muitos campos de força.

Mecânica Molecular

MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR

VANTAGENS

Rapidez e economia de tempo de computação;Facilidade de compreensão.

DESVANTAGENS

Algumas moléculas de interesse não são corretamente parametrizadas;Não é apropriada para a determinação de propriedades onde efeitos eletrônicos são predominantes.

Mecânica Molecular

MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR

MINIMIZAÇÃOÉ um método interativo de otimização geométrica dependente da geometria de partida. A otimização da geometria, através de modificações em pequenos incrementos, leva a minimização da EE.

S

N

N

Cl

Clorpromazina

Mecânica Molecular

MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR

ANÁLISE CONFORMACIONALA minimização usualmente leva ao mínimo local mais próximo e não ao mínimo global. A análise conformacional consiste na varredura completa da superfície de energia potencial (SEP) de uma molécula.

Mecânica Molecular

MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR

MÉTODOS DE ANÁLISE CONFORMACIONAL

BUSCA SISTEMÁTICASão feitos incrementos nos valores dos ângulos diedro de todas as ligações passíveis de rotação para explorar o espaço conformacional da molécula.

MONTE CARLOTrata-se de um dos melhores algorítimos para a realização de uma análise conformacional. Baseia-se na premissa de que conformações de baixa energia têm características estruturais em comum.

Mecânica Molecular

MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR

MÉTODOS DE ANÁLISE CONFORMACIONAL

MONTE CARLO

Escolha de uma estrutura inicial de baixa energia

Pequenas alterações

Minimização

Conformação de menor energia

Armazenamento ou rejeição(duplicata)

Sim

Não

Mecânica Molecular

MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR

MÉTODOS DE ANÁLISE CONFORMACIONAL

ALGORÍTIMOS GENÉTICOS São inspirados na teoria evolucionária de Darwin. Cada busca consiste na geração de uma população de indivíduos na qual cada indivíduo representa uma conformação da molécula. Cada conformação, por sua vez, é representada por um cromossomo, constituído por genes que representam os graus de liberdade translacional, orientacional e conformacional.

Mecânica Quântica

MÉTODO QUANTO-MECÂNICOS

Através da solução da equação de Schrödinger a energia da molécula e a função de onda associada aquele determinado arranjo de elétrons e núcleos é obtida.

Ab initio x Semi-empíricos

Mecânica Quântica

MÉTODO QUANTO-MECÂNICOS

VANTAGENSPermite a distribuição/atribuição de cargas sobre as moléculas;Permite o estudo de reações, uma vez que a teoria do orbital molecular pode lidar com a formação ou quebra de ligações.

DESVANTAGENSSão estudos muito lentos.

MODO INDIRETO: Usado quando a estrutura do receptor não é conhecida.

Baseia-se na similaridade (eletrônica e/ou estérica) entre moléculas.

Modo Indireto

Relação estrutura-atividade e proposiçãode novos análogos.

Softwares: CoMFA, 4D. QSAR

Modo Indireto

Superposição da ACh com a muscarina Cargas eletrônicas da ACh e muscarina

Modo Indireto

Receptor hipotético muscarínico e as interações em regiões hidrofóbicas, aniônica e deligação de hidrogênio com o neurotransmissor ACh.

MODO DIRETO: Baseia-se no conhecimento da estrutura tridimensional do receptor e/ou do complexo fármaco-receptor obtido experimentalmente, por difração de RX ou por RMN, ou teoricamente por homologia com enzimas semelhantes.

Modo direto

Desenho de ligantes baseado na estrutura

Softwares: FlexX, Gold, Dock, Autodock

Modo direto O desenvolvimento dos inibidores da protease do HIV (1989-1996)

Modo direto O desenvolvimento dos inibidores da protease do HIV (1989-1996)

RO

NHR'R

O

OHR'-NH 2

POLIPROTEÍNA INATIVA

PROTEÍNAS ESTRUTURAIS E FUNCIONAIS ATIVAS

Modo direto O desenvolvimento dos inibidores da protease do HIV (1989-1996)

Modo direto O desenvolvimento dos inibidores da protease do HIV (1989-1996)

Conclusão

CONCLUSÃO

A modelagem molecular tornou-se uma ferramenta indispensável na busca e no desenvolvimento de novos fármacos.

Os programas empregados nos experimentos de modelagem molecular permitem que sejam realizados estudos de afinidade/atividade de um potencial fármaco frente a um alvo biológico e o design de novos compostos com base na compreensão das interações que ocorrem entre bio-receptor e ligante. Ambas representam uma economia de tempo e custo no processo de desenvolvimento de um novo fármaco.

A evolução dos programas computacionais levará a obtenção de resultados cada vez mais seguros e novos experimentos poderão ser alcançados.