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MÉTODOS EM QUÍMICA MEDICINALMÉTODOS EM QUÍMICA MEDICINALFFI0763

OBJETIVOSOBJETIVOS

Relações Entre a Estrutura e Atividade (SAR) Química Medicinal e Planejamento de Fármacos Estratégias de Planejamento Molecularg j Modificação Molecular Reconhecimento de Padrões Moleculares Bioisosterismo Bioisosterismo Exemplos e Esquemas Importância da Modelagem Molecular

PLANEJAMENTO DE FÁRMACOSPLANEJAMENTO DE FÁRMACOS

1 Potência Afinidade Seletividade Propriedades1. Potência, Afinidade, Seletividade2. Absorção, Permeabilidade

Propriedades

SeletividadePotência SeletividadePotência

Planejamento demoléculas bioativasmoléculas bioativas

Pesquisa Básica

Moléculas Bioativas

SARCompostos Líderes

Novas Entidades químicasNovas Entidades químicas

ÉPLANEJAMENTO DE MOLÉCULAS BIOATIVAS

OTIMIZAÇÃO DEESTRUTURA ATIVIDADE

PROPRIEDADES

Propriedades Farmacodinâmicas

Propriedades FarmacocinéticasFarmacodinâmicas

DEFINIÇÕESDEFINIÇÕES

Molécula Bioativa (Hit): composto ativo identificado em uma triagem

biológica ou através de planejamento molecular

- Estrutura confirmada e pureza elevada

- Extratos de produtos naturais não são considerados hits

São espécies ativas, mas que requerem etapas adicionais de

purificação e isolamento para identificação dos hits (moléculas

bioativas)

- Desenvolvimento de curvas concentração x resposta

- Viabilidade de otimização molecular

- Estabelecimento de SAR preliminar

DEFINIÇÕESDEFINIÇÕES

Composto líder (Lead Compound): desenvolvido a partir de uma sérieComposto líder (Lead Compound): desenvolvido a partir de uma série

de compostos análogos de um hit (síntese e avaliação biológica)

- Possui propriedades otimizadas: potência, afinidade e

seletividade (algumas propriedades farmacocinéticas)seletividade (algumas propriedades farmacocinéticas)

- Tem perfil apropriado para a descoberta de uma NCE

com potencial de desenvolvimento clínicocom potencial de desenvolvimento clínico

DEFINIÇÕESDEFINIÇÕES

NCE (candidato a fármaco): desenvolvida a partir de um composto NCE (candidato a fármaco): desenvolvida a partir de um composto

líder (química medicinal e otimização múltipla)

- Possui propriedades desejáveis para um candidato a novo

fármaco: ótima farmacodinâmica e farmacocinéticafármaco: ótima farmacodinâmica e farmacocinética

Exibe perfil apropriado para o desenvolvimento clínico- Exibe perfil apropriado para o desenvolvimento clínico

(eficácia e segurança em modelos experimentais in vivo)

RELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURARELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURAE ATIVIDADE

As relações entre a estrutura e

atividade (SAR) descrevem o atividade (SAR) descrevem o

efeito das estruturas

moleculares em relação a um moleculares em relação a um

dado parâmetro biológico,

relacionando esses efeitos a relacionando esses efeitos a

variação na estrutura

(modificação estrutural)( od cação est utu a )

As SARs podem ser melhor p

entendidas e avaliadas em séries

de moléculas com pequenas

modificações moleculares

RELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURARELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURAE ATIVIDADE

O entendimento químico-

biológico dá origem aos estudos

de SAR

Quando as SARs podem ser

quantificadas de forma

padronizada, essas se tornam

relações quantitativas entre a

estrutura e atividade (QSAR)

CRITÉRIOS DE FÁRMACO SIMILARCRITÉRIOS DE FÁRMACO SIMILAR

PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS- Estabilidade- Solubilidade- Metabólitos- Complexidade química

REGRAS DE LIPINSKY (Regra dos Cinco, do inglês “Rule of 5”)- Peso molecular ≤ 500

CL P ≤ 5- CLog P ≤ 5- Número de doadores de hidrogênio ≤ 5 (NH + OH)- Número de aceptores de hidrogênio ≤ 10 (N + O)

OUTRAS PROPRIEDADES- Número de ligações rotacionáveis ≤ 10

Á- Área de superfície polar (PSA, do inglês, polar surface area) : ≤ 140 Å- Toxicidade baixa/moderada

SARSAREstratégias de Otimização Molecular

- Variação de substituintes

- Aumento da estrutura molecularAumento da estrutura molecular

- Extensão/contração de cadeias

- Variação de anéis, padrão de substituição

- Fusão de anéis

- Isósteros e bioisósteros

- Simplificação molecular

- Rigidez e flexibilidade da molécula