BIOISOSTERISMO

Cristiano Affonso

Teresina, outubro de 2013.

CONCEITO

É uma estratégia de planejamento, desenho e modificação molecular para descoberta de novos compostos candidatos a fármacos

É uma ferramenta utilizada pelos químicos medicinais para a modificação racional de um composto protótipo.

Baseia-se na troca de determinado fragmento molecular por outro que apresente propriedades físico-químicas semelhantes.

EXEMPLO DE BIOISOSTERISMO

INTRODUÇÃO

Por que empregar o bioisosterismo?

Exige conhecimento minucioso das propriedades estruturais, incluindo contribuições farmacofóricas

Emprego adequado planeja antecipadamente (ainda que de forma teórica) as eventuais alterações

Permite melhorar o perfil de um composto-hit identificado por screeming robotizado in vitro.

HISTÓRICO

1919 - Langmuir: Princípio do isosterismo

“Átomos ou grupos de átomos com estrutura eletrônica e propriedades físico-químicas similares”

HISTÓRICO

1925 - Grimm: Regra do hidreto

“A adição de um hidreto a um átomo fornece um pseudo-átomo, o qual apresenta as mesmas propriedades físicas daqueles presentes na coluna imediatamente posterior da Tabela Periódica do átomo inicial.”

HISTÓRICO

Regra do hidreto de Grimm: Regra empírica que beneficiou a estratégia de modificação molecular por bioisosterismo.

HISTÓRICO

1932 - Erlenmeyer: Amplia o conceito de isosterismo

“Isósteros são átomos, íons e moléculas nos quais a camada periférica de elétrons pode ser considerada idêntica”.

ISOSTERISMO

Exemplos: Tetravalentes e Divalentes

HISTÓRICO

1951 - Friedman: Introduz o termo bioisosterismo

“Bioisósteros são moléculas que se encaixam na definição de isósteros e que possuem o mesmo tipo de atividade biológica”.

2008 - Barreiro: subunidades estruturais de compostos bioativos que apresentem volumes moleculares, formas, distribuições eletrônicas e propriedades físico-químicas semelhantes, capazes de apresentar propriedades biológicas similares.

HISTÓRICO

1970 - Burger: Classifica e subdivide os bioisósteros

BIOISOSTERISMO CLÁSSICO

Bioisosterismo Clássico: Atende, de maneira geral, as exigências preconizadas pelas definições de Grimm e Erlenmeyer.

BIOISOSTERISMO DE ANÉIS AROMÁTICOS

BIOISOSTERISMO DE ANÉIS

BIOISOSTERISMO CLÁSSICO

Exemplo hipotético: modificação da clindamicina

BIOISOSTERISMO CLÁSSICO

Exemplos

BIOISOSTERISMO CLÁSSICO

Exemplo: inibidores da COX

BIOISOSTERISMO CLÁSSICO

Exemplo: Bioisosterismo de anel

BIOISOSTERISMO NÃO-CLÁSSICO

Não atende as regras eletrônicas e estéricas dos bioisósteros clássicos, mas produzem atividade biológica similar: Grupos Funcionais Interconversíveis

Exemplos:

BIOISOSTERISMO NÃO-CLÁSSICO

Bioisosterismo funcional: ácido carboxílico

BIOISOSTERISMO NÃO-CLÁSSICO

Não apresentam o mesmo número de átomos e as mesmas características estéricas e eletrônicas dos isósteros clássicos, mas produzem atividades biológicas similares.

BIOISOSTERISMO NÃO-CLÁSSICO

Bioisosterismo funcional: exemplo

BIOISOSTERISMO

Exemplo: Fármaco “me too”

Cimetidina Ranitidina

PRINCIPAIS FATORES PARA SUBSTITUIÇÃO BIOISOSTÉRICA

Tamanho e volume molecular, distribuição eletrônica, polarizabilidade, efeitos indutivos.

Grau de solubilidade lipídica e aquosa

Reatividade química (biotransformação e toxicidade)

Fatores conformacionais (ligações de hidrogênio intermoleculares e intramoleculares)

CONCLUSÕES

Não existem regras claras ou restrições básicas para determinar que substituição bioisostérica deve ser aplicada a uma molécula em um dado sistema biológico (experimentação)

O bioisosterismo é uma estratégia de modificação molecular de sucesso, útil no planejamento de novas substâncias farmacoterapêuticamente atraentes.

Quando aliado a modelagem molecular e a outras ferramentas de estratégia de modificação molecular pode-se ampliar a margem de sucesso na síntese de novas substâncias bioativas.

EXEMPLO: LASSBIO

PRIMACOR IVLactato de milrinona

EXEMPLO: LASSBIO

EXEMPLO: LASSBIO

REFERÊNCIAS

• BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos. Porto Alegre: Artmed, 2008.