TOXICOLOGIA

Apostilaadaptada.

CONCEITOSBSICOS

1)TOXICOLOGIA

acinciaquetemcomoobjetodeestudooefeitoadversodesubstnciasqumicassobreosorganismosvivos,comafinalidadeprincipaldepreveniroaparecimentodesteefeito,ouseja,estabelecerousosegurodestassubstnciasqumicas.Atoxicologiaseapoia,ento,em3elementosbsicos:1)oagentequmico(AQ)capazdeproduzirumefeito;2)osistemabiolgico(SB)comoqualoAQirinteragirparaproduziroefeito;3)oefeitoresultantequedeverseradverso(outxico)paraoSB.

2)REASDATOXICOLOGIA

Atoxicologiaumacinciamultidisciplinar,queabrangeumavastareadeconhecimento,relacionando-seestritamentecomdiversasoutrascincias,poissemosconhecimentosinterrelacionados,dificilmentepoderatingirseusobjetivos:prevenir,diagnosticaretratar.Atoxicologiadesenvolvidaporespecialistascomdiferentesformaesprofissionais,oferecendocadaumcontribuiesespecficasemumaoumaisreasdeatividadepermitindoassim,oaperfeioamentodosconhecimentoseodesenvolvimentodasreasdeatuao.Nombitodatoxicologia,distinguem-sevriasreas,deacordocomanaturezadoagenteouamaneiracomoestealcanaoorganismo.Destacam-seentreoutras:

Toxicologiaambiental:queestudaosefeitosnocivosproduzidospelainteraodoscontaminantesqumicosambientaiscomosorganismoshumanos.Toxicologiaocupacional:queestudaosefeitosnocivosproduzidospelainteraodoscontaminantesdoambientedetrabalho,comoindivduoexpostoeoimpactosobresuasade.Toxicologiadealimentos:queestudaosefeitosadversosproduzidosporagentesqumicospresentesnosalimentos,sejamestescontaminantesoudeorigemnatural.areadatoxicologiaqueestabeleceascondiesnasquaisosalimentospodemseringeridossemcausardanossade.Toxicologiademedicamentos:queestudaosefeitosnocivosproduzidospelainteraodosmedicamentoscomoorganismodecorrentesdousoinadequadooudasuscetibilidadeindividual.Toxicologiasocial:estudaosefeitosnocivosdosagentesqumicosusadospelohomememsuavidadesociedade,sejasoboaspectoindividual,social(derelao)oulegal.

3)AGENTETXICO(AT)

qualquersubstnciaqumicaqueinteragindocomoorganismocapazdeproduzirumefeitotxico,sejaesteumaalteraofuncionaloumorte.Amaioriadassubstnciasqumicas,consideradascomoagentestxicos,sosubstnciasexgenasconhecidascomoxenobiticos.

3.1)Classificaodosagentestxicos

OsATpodemserclassificadosdediversasmaneirasdependendodoscritriosutilizados.Aseguirsoapresentadasclassificaesquantoscaractersticasfsicasequmicas,equantoaotipodeaotxica.

3.1.1)Quantoscaractersticasfsicas:Gases:sofludossemforma,quepermanecemnoestadogasosoemcondiesnormaisdepressoetemperatura.Ex.:CO,NOeNO2,O3etc.Vapores:soasformasgasosasdesubstnciasnormalmenteslidasoulquidasnascondiesambientaisEx:vaporesresultantesdavolatilizaodesolventesorgnicoscomobenzeno,tolueno,xilenoetc.Partculasouaerodispersides:partculasdetamanhomicroscpico,emestadoslidooulquidoEx:poeirasefumos;neblinasenvoas

3.1.2)Quantoscaractersticasqumicas:EstaclassificaosebaseianaestruturaqumicadassubstnciasquemaissedestacamquantoaointeressetoxicolgicosEx:Halogneos;Produtosalcalinos;Hidrocarbonetosalifticos;Hidrocarbonetosaromticos;Metais;outros

3.1.3)Quantoaotipodeaotxica(ourgoondeatuam):Nefrotxico;Neurotxico;Hepatotxico;Outros

4)TOXICIDADE

acapacidade,inerenteaumagentequmico,deproduzirdanosaosorganismosvivos,emcondiespadronizadasdeuso.Umasubstnciamuitotxicacausardanoaumorganismoseforadministradaem

quantidadesmuitopequenas,enquantoqueumasubstnciadebaixatoxicidadesomenteproduzirefeitoquandoaquantidadeadministradaformuitogrande.Oconhecimentodatoxicidadedassubstnciasqumicasseobtmatravsdeexperimentosemlaboratrioutilizandoanimais.Osmtodossoempregadoscomtodorigorcientficocomafinalidadedefornecerinformaesrelativasaosefeitostxicoseprincipalmenteparaavaliarriscosquepodemserextrapoladosaohomem.Osagentesqumicospodemserclassificados,segundoHODGES&HAGGARD,em6classesdetoxicidade,deacordocomosvaloresdeDL50(TabelaI).Estaclassificaoutilizadaparaconsultasrpidas,qualitativas,comfinalidadedeobterinformaesrelativastoxicidadeintrnsecadassubstncias.Afalhadestaclassificaoestnofatodelasebasearapenasnatoxicidadeintrnsecadasubstnciaqueumparmetroextremamentevarivel,sendoinfluenciadoporumasriedefatores,relacionadosprincipalmenteaoagentequmico,organismoeexposio.Emsituaesprticasnosedeveconhecersomenteatoxicidadedassubstncias,representadasgeralmentepelaDL50,poistoimportantecomoconheceratoxicidadedosagentesqumicos,conheceresaberavaliaroriscotxicodeumasubstnciaqumica.

TabelaI:ClassificaoQuantoaoGraudeToxicidade

CategoriadeToxicidadeDL50Rata(viaOral)

ExtremamentetxicoAltamentetxicoModeradamentetxicoLigeiramentetxicoPraticamentenotxicoRelativamenteatxico

15g/kg

4.1)Fatoresqueinfluemnatoxicidade

4.1.1)FatoresligadosaoagentequmicoPropriedadefsico-qumica(solubilidade,graudeionizao,coeficientedepartioleo/gua,pka,tamanhomolecular,estadofsico,etc.);Impurezasecontaminantes;Fatoresenvolvidosnaformulao(veculo,adjuvantes).4.1.2)FatoresrelacionadoscomoorganismoEspcie,linhagem,fatoresgenticos;Fatoresimunolgicos,estadonutricional,dieta;Sexo,estadohormonal,idade,pesocorpreo;Estadoemocional,estadopatolgico.

4.1.3)FatoresrelacionadoscomaexposioViadeintroduo;Doseouconcentrao;Freqncia.4.1.4)FatoresrelacionadoscomoambienteTemperatura,presso;Radiaes;Outros(luz,umidade,etc.).

5)RISCOESEGURANA

Oriscoassociadoumasubstnciaqumicasedefinecomoaprobabilidadedequeumasubstnciaproduzaumefeitoadverso,umdano,sobcondiesespecficasdeuso.Nemsempreasubstnciademaiortoxicidadeademaiorrisco,ouseja,demaiorperigoparaohomem.Dependendodascondiesdeuso,umasubstnciaclassificadacomomuitotxica(elevadatoxicidadeintrnseca)podesermenosperigosadoqueumapoucotxica.Existindoumriscoassociadoaousodeumasubstnciaqumica,hanecessidadedeestabelecercondiesdesegurana.Portantodefine-secomosegurana,acertezaprticadequenoresultarefeitosadversosparaumindivduoexpostoaumadeterminadasubstnciaemquantidadeeformarecomendadadeuso.Ouseja,quandofala-seemriscoesegurana,significaapossibilidadeounodaocorrnciadeumasituaoadversa.Umproblemasrio,noentanto,estabeleceroqueumriscoaceitvelnousodesubstnciaqumica.Estadecisobastantecomplexaeenvolveobinmiorisco-benefcio,ouseja,altosriscospodemseraceitveisnousodaschamadaslifesavingdrugs,ouseja,osfrmacosessenciaisvidaenoseremaceitveisnousodeaditivosdealimentos,porexemplo.Nautilizaodassubstnciasqumicasparadiversosfins,algunsfatoresdevemserconsideradosnadeterminaodeumriscoaceitvel:Necessidadedousodasubstncia;Disponibilidadeeaadequaodeoutrassubstnciasalternativasparaousocorrespondente;Efeitossobreaqualidadedoambienteeconservaodosrecursosnaturais;Consideraessobreotrabalho(nocasodelaserusadanvelocupacional);Avaliaoantecipadadeseuusopblico(ouseja,oqueelapodercausarsobreapopulaoemgeral,ondeexisteporexemplo:crianas,velhos,doentes,etc.);Consideraeseconmicas.6)INTOXICAO

umconjuntodeefeitosnocivosrepresentadopelossinaisesintomasquerevelamodesequilbrioorgnicoproduzidopelainteraodoagentequmicocomosistemabiolgico.Correspondeaoestadopatolgicoprovocadopeloagentetxico,emdecorrnciadesuainteraocomoorganismo.Logicamente,oefeitotxicosserproduzido,seainteraocomoreceptorbiolgicoapropriadoocorreremdoseetemposuficientesparaquebrarahomeostasiadoorganismo.Existem,ento,nagrandemaioriadasvezes,umasriedeprocessosenvolvidos,desdeocontatodoagentetxicocomoorganismo,atosintomaclnicoquerevelaestainterao.Istopermitedividiraintoxicaoem4fasesdistintas,asaber:

FasedeExposio:correspondeaocontatodoagentetxicocomoorganismo.Representaadisponibilidadequmicadassubstnciasqumicasepassveisdeseremintroduzidasnoorganismo.FaseToxicocintica:consistenomovimentodoATdentrodoorganismo.formadapelosprocessosdeabsoro,distribuio,armazenamentoeeliminao(biotransformaoeexcreo).Todosessesprocessosenvolvemreaesmtuasentreoagentetxicoeoorganismo,conduzindodisponibilidadebiolgica.FaseToxicodinmica:correspondeaodoATnoorganismo.Atingindooalvo,oagentequmicoouseuprodutodebiotransformaointeragebiolgicamentecausandoalteraesmorfolgicasefuncionais,produzindodanos.FaseClnica:correspondemanifestaoclnicadosefeitosresultantesdaaotxica.oaparecimentodesinaisesintomasquecaracterizamoefeitotxicoeevidenciamapresenadofenmenodaintoxicao.

6.1)Classificaodosefeitostxicos

6.1.1)EfeitoidiossincrticoAsreaesidiossincrticascorrespondemsrespostasquantitativamenteanormaisacertosagentestxicos,provocadosporalteraesgenticas.Oindivduopodeterumarespostaadversacomdosesbaixas(no-txicas)ouentoterumarespostaextremamenteintensacomdosesmaiselevadas.Exemplo:sensibilidadeanormalaosnitritoseoutrosagentesmetemoglobinizantes,devidoadeficincia,deorigemgentica,naNADH-metemoglobinaredutase.

6.1.2)EfeitoalrgicoReaesalrgicasoualergiaqumicasoreaesadversasqueocorremsomenteapsumaprviasensibilizaodoorganismoaoAT,ouaumprodutoquimicamentesemelhante.Naprimeiraexposio,asubstnciaagecomoumhaptenopromovendoaformaodosanticorpos,queem2ou3semanasestoemconcentraessuficientesparaproduzirreaesalrgicasemexposiessubsequentes.Algunsautoresnoconcordamqueasalergiasqumicassejamefeitostxicos,jqueelasnoobedecemouapresentamumarelaodose-resposta(elasnosodosedependente).Entretanto,comoaalergiaqumicaumefeitoindesejveleadversoaoorganismo,podeserreconhecidocomoefeitotxico.

6.1.3)Efeitoimediato,crnicoeretardadoEfeitosImediatosouagudossoaquelesqueaparecemimediatamenteapsumaexposioaguda,ouseja,exposionicaouqueocorre,nomximo,em24horas.Emgeralsoefeitosintensamentegraves.Efeitoscrnicossoaquelesresultantesdeumaexposiocrnica,ouseja,exposioapequenasdoses,durantevriosmesesouanos.Oefeitocrnicopodeadvirdedoismecanismos:(a)SomatriaouAcmulodoAgenteTxiconoOrganismo:avelocidadedeeliminaomenorqueadeabsoro,assimaolongodaexposiooATvaisendosomadonoorganismo,atalcanarumnveltxico.(b)SomatriadeEfeitos:ocorrequandoodanocausadoirreversvele,portanto,vaisendoaumentadoacadaexposio,atatingirumnveldetectvel;ou,ento,quandoodanoreversvel,masotempoentrecadaexposioinsuficienteparaqueoorganismoserecuperetotalmente.Efeitosretardadossoaquelesquesocorremapsumperododelatncia,mesmoquandojnomaisexisteaexposio.Exemplo:efeitoscarcinognicosquetmumalatnciaa20-30anos.

6.1.4)EfeitosreversveiseirreversveisAmanifestaodeumououtroefeitovaidepender,principalmente,dacapacidadedotecidolesadoemserecuperar.Assim,leseshepticassogeralmentereversveis,jqueestetecidotemgrandecapacidadederegenerao,enquantoaslesesnosistemanervosocentral(SNC)sogeralmenteirreversveis,umavezqueasclulasnervosassopoucorenovadas.

6.1.5)EfeitoslocaisesistmicosOefeitolocalrefere-sequelequeocorrenolocaldoprimeirocontatoentreoATeoorganismo.Josistmicoexigeumaabsoroedistribuiodasubstncia,demodoaatingirostiodeao,ondeseencontraoreceptorbiolgico.Existemsubstnciasqueapresentamosdoistiposdeefeitos.(ex.:Benzeno,chumbotetraetila,etc.).

6.1.6)EfeitosresultantesdainteraodeagentesqumicosOtermointeraoentresubstnciasqumicasutilizadotodasasvezesemqueumasubstnciaalteraoefeitodeoutra.Ainteraopodeocorrerduranteafasedeexposio,toxicocinticaoutoxicodinmica.Comoconseqnciadestasinteraespodemresultardiferentestiposdeefeitos:Adio:aqueleproduzidoquandooefeitofinalde2oumaisagentesquantitativamenteigualsomadosefeitosproduzidosindividualmente.Ex.:Chumboearsnioatuandoanveldabiossntesedoheme(aumentodaexcreourinriadacoproporfirina).Sinergismo:Ocorrequandooefeitode2oumaisagentesqumicoscombinados,maiordoqueasomadosefeitosindividuais.Ex.:Ahepatotoxicidade,resultantedainteraoentretetracloretodecarbonoelcoolmuitomaiordoqueaquelaproduzidapelasomadasduasaesemseparado,umavezqueoetanolinibiabiotransformaodosolventeclorado.Potenciao:Ocorrequandoumagentetxicotemseuefeitoaumentadoporatuarsimultaneamente,comumagentenotxicoEx.:Oisopropanol,quenohepatotxico,aumentaexcessivamenteahepatotoxicidadedotetracloretodecarbono.Antagonismo:Ocorrequandodoisagentesqumicosinterferemumcomaaodooutro,diminuindooefeitofinal.,geralmente,umefeitodesejvelemtoxicologia,jqueodanoresultante(sehouver)menorqueaquelecausadopelassubstnciasseparadamente.Existemvriostiposdeantagonismo:(a)Antagonismoqumico:(tambmchamadoneutralizao)ocorrequandooantagonistareagequimicamentecomoagonista,inativando-o.Estetipodeantagonismotemumpapelmuitoimportantenotratamentodasintoxicaes.Ex.:AgentesquelantescomooEDTA,BALepenicilamina,queseqestrammetais(As,Hg,Pb,etc.)Diminuindosuasaestxicas.(b)Antagonismofuncional:ocorrequandodoisagentesproduzemefeitoscontrriosemummesmosistemabiolgicoatuandoemreceptoresdiferentes.Ex.:Barbitricosquediminuemapressosangnea,interagindocomanorepinefrina,queproduzhipertenso.(c)Antagonismono-competitivo,metablicooufarmacocintico:quandoumfrmacoalteraacinticadooutronoorganismo,demodoquemenosATalcanceostiodeaooupermaneamenostempoagindo.Ex.:Bicarbonatodesdioqueaumentaasecreourinriadosbarbitricos;fenobarbitalqueaumentaabiotransformaodotolueno,diminuindosuaaotxica.(d)Antagonismocompetitivo,no-metablicooufarmacodinmico:ocorrequandoosdoisfrmacosatuamsobreomesmoreceptorbiolgico,umantagonizandooefeitodooutro.Sooschamadosbloqueadoreseesteconceitousado,comvantagens,notratamentoclnicodasintoxicaes.Ex.:Naloxone,notratamentodaintoxicaocomopiceos.Atropinanotratamentodaintoxicaopororganofosforadooucarbamato.

7.FASESDAINTOXICAO

Desdeomomentoemqueoagentequmicoentraemcontatocomoagentebiolgico,atomomentoemqueaintoxicaovisualizadaatravsdossinaisesintomasclnicos,ocorremumaseriedeetapasmetablicasquecompemachamadaFasesdaIntoxicaoquesoquatro:FasedeExposio,FaseToxicocinticaFaseToxicodinmicaFaseClnicaessenciallembrarque:Maisdoquedadoseadministrada,arespostafunodaconcentraodoATqueinteragecomoreceptorbiolgico;eque,aconcentraodoATnostiodeaodependentedasduasprimeirasfasesdaintoxicao.

7.1)FASEDEEXPOSIO

ExposioamedidadocontatoentreoATeasuperfciecorpreadoorganismoesuaintensidadedependedefatores,taiscomo:

Viaoulocaldeexposio

Asprincipaisviasdeexposio,atravsdasquaisosATsointroduzidosnoorganismoso:-viagastrintestinal(ingesto)-viapulmonar(inalao)-viacutnea(contato)EmboranotoimportanteparaaToxicologiacomoestastrs,existetambmaviaparenteral.Aviadeintroduoinfluitantonapotnciaquantonavelocidadedeaparecimentodoefeitotxico.Aordemdecrescentedeeficinciadestasvias:viaendovenosa>pulmonar>intraperitoneal>sub-cutnea>intramuscular>intra-drmica>oral,cutnea.Estasviasganhammaioroumenorimportncia,deacordocomareadaToxicologiaemestudo.Assim,aviapulmonareacutneasoasmaisimportantesnaToxicologiaAmbientaleOcupacional,aviagastrointestinalnaToxicologiadeAlimentos,deMedicamentos,emcasosdesuicdiosehomicdios,eaviaparenteraltemcertaimportncianaToxicologiaSocialedeMedicamentos(Farmacotoxicologia).DuraoefreqnciadaexposioAduraodeumaexposioimportantenadeterminaodoefeitotxico,assimcomonaintensidadedestes.Geralmenteaexposiopodeserclassificada,quantoduraoem:-exposioaguda:exposionicaoumltiplaqueocorraemumperodomximode24horas-exposiosub-aguda:aquelaqueocorredurantealgumassemanas(1msoumais)-exposiosub-crnica:aquelaqueocorredurantealgunsmeses(geralmentepor3meses)-exposiocrnica:ocorredurantetodaavida.Quantofreqnciadaexposioobserva-seque,geralmente,dosesouconcentraesfracionadaspodemreduzemoefeitotxico,casoaduraodaexposionosejaaumentada.Assim,umadosenicadeumagentequeproduzefeitoimediatoesevero,poderproduzirmenosdoqueametadeounenhumefeito,quandodivididaemduasoumaisdoses,administradasduranteumperododevriashorasoudias.Noentanto,importanteressaltarqueareduodoefeitoprovocadopeloaumentodefreqncia(ouseja,dofracionamentodadose)socorrerquando:-avelocidadedeeliminaomaiordoqueadeabsoro,demodoqueosprocessosdebiotransformaoe/ouexcreoocorramnoespaoentreduasexposies;-oefeitotxicopelasubstnciaparcialoutotalmenterevertidoantesdaexposioseguinte.Senenhumadestassituaesocorrerem,oaumentodefreqnciaresultaremefeitostxicoscrnicos.

7.2)FASETOXICOCINTICA

Nestafasetem-seaaodoorganismosobreoagentetxico,procurandodiminuirouimpediraaonocivadasubstnciasobreele.degrandeimportncia,porquedelaresultaaquantidadedeATdisponvelparareagircomoreceptorbiolgicoe,consequentemente,exerceraaotxica.Afasetoxicocinticaconstitudadosseguintesprocessos:-absoro-distribuio-eliminao:biotransformaoeexcreoPode-senotarquenestafaseoagentetxicodeversemovimentarpeloorganismoeparatalterque,freqentemente,transpormembranasbiolgicas.Assim,muitoimportanteoconhecimentodosfatoresqueinfluemnotransportedassubstnciasqumicaspelasmembranas.2.1)FatoresqueinfluemnotransportepormembranasEstesfatorespodemseragrupadosemduasclassesdistintas:

Fatoresrelacionadoscomamembrana-Estruturadamembrana-Espessuradamembrana-readamembranaDestes3fatores,destaca-seaestruturadamembrana.Sabe-sequeamembranabiolgicaconstitudadecamadalipdicabimolecular,contendoemambososlados,molculasdeprotenasquepenetramesvezestranspemestacamada.Oscidosgraxospresentesnacamadalipdicanopossuemumaestruturacristalinargida,aocontrrio,natemperaturafisiolgicaelestemcaractersticasquasefludas.Portanto,ocarterfludodasmembranas(eportantosuapermeabilidade)determinadoprincipalmentepelaestruturaepropororelativadecidosgraxosinsaturadospresentesnaregio.Estemodelodenominadodemosaicofludo,foipropostoporSINGER&NICOLSONem1972eomaisaceitoatualmente.

7.2)Absoro

apassagemdoATdomeioexternoparaomeiointerno,atravessandomembranasbiolgicas.Omeioexternonaabsoropodeseroestmago,osalvolos,ointestino,ouseja,dentrodoorganismo,masforadosangue.ExistemtrstiposdeabsoromaisimportantesparaaToxicologia.

7.3)Distribuio

ApsaentradadoATnacorrentesangnea,sejaatravsdaabsoroouporadministraodireta,eleestardisponvelparaserdistribudopeloorganismo.Normalmenteadistribuioocorrerapidamenteeavelocidadeeextensodestadependerprincipalmentedo:Fluxosangneoatravsdostecidosdeumdadorgo;Facilidadecomqueotxicoatravessaamembranacelularepenetranasclulasdeumtecido.Assim,aquelesfatoresqueinfluemnotransportepormembranas,discutidosanteriormente,seroimportantestambmnadistribuio.Algunsagentestxicosnoatravessamfacilmenteasmembranascelulareseporistotemumadistribuiorestritaenquantooutros,poratravess-lasrapidamente,sedistribuematravsdetodoorganismo.Duranteadistribuiooagentealcanaroseustioalvo,queorgooutecidoondeexercersuaaotxica,maspoder,tambm,seligaraoutrosconstituintesdoorganismo,concentrando-seemalgumaspartesdocorpo.Emalgunscasos,esteslocaisdemaiorconcentraosotambmosstiosdeaoedistoresultaefeitosaltamenteprejudiciais.ocasodomonxidodecarbono(CO),paraoqualosanguerepresenta,tantoolocaldeconcentraoquantoodeaotxica.Felizmenteparaohomem,noentanto,agrandemaioriadosATatingemseusmaioresnveisemlocaisdiferentesdostioalvo(exemplo:Pbarmazenadonosossoseatuanostecidosmoles).EsteacmulodoATemoutroslocaisquenoodeao,funcionacomoumaproteoaoorganismo,umavezqueprevineumaelevadaconcentraonostioalvo.Osagentestxicosnoslocaisdeconcentraoestoemequilbriocomsuaformalivrenosangueequandoaconcentraosangneadecai,otxicoqueestconcentradoemoutrotecidoliberadoparaacirculaoedapodeatingirostiodeao.Aimportnciadosanguenoestudodadistribuiogrande,nosporqueoprincipalfludodedistribuiodosAT,mastambmporseronicotecidoquepodesercolhidorepetidamentesemdistrbiosfisiolgicos,outraumasorgnicos.Almdisto,comoosanguecirculaportodosostecidos,algumequilbriopodeseresperadoentreaconcentraodofrmaconosangueenostecidos,inclusivenostiodeao.Assim,aconcentraoplasmticafornecemelhoravaliaodaaotxicadoqueadose(anoserquandoaconcentraoplasmticamuitobaixaemrelaoconcentraonostecidos).

AdistribuiodoAT,atravsdoorganismoocorrerdemaneiranouniforme,devidoaumasriedefatoresquepodemserreunidosemdoisgrupos:AfinidadepordiferentestecidosePresenademembranasOpapeldaligaosprotenasplasmticasedoarmazenamentonadistribuiodesigualdosxenobiticosso,dentreossupracitados,osmaisestudados,atualmente

7.3.1.3)ArmazenamentoOsagentestxicospodemserarmazenadosnoorganismo,especialmentenotecidoadiposoesseo.

7.4)ELIMINAO

Aceita-se,atualmente,queaeliminaocompostadedoisprocessosdistintos:abiotransformaoeaexcreo.

7.4.1)BiotransformaoOorganismovivoapresentamecanismosdedefesa,quebuscamterminarouminimizaraaofarmacolgicaoutxicadeumfrmacosobreele,destacando-seoarmazenamento,abiotransformaoeaexcreo.Aintensidadeeduraodeumaaotxicadeterminada,principalmente,pelavelocidadedebiotransformaodoagentenoorganismo.Segundoalgunsautores,senoexistisseabiotransformao,oorganismohumanolevariacercade100anosparaeliminarumasimplesdoseteraputicadepentobarbital,queumfrmacomuitolipossolvel.Pode-seconceituarBiotransformaocomosendooconjuntodealteraesmaioresoumenoresqueumagentequmicosofrenoorganismo,visandoaumentarsuapolaridadeefacilitarsuaexcreo.

7.4.1.1)MecanismosdaBiotransformao

Abiotransformaopodeocorreratravsdedoismecanismos:chamadoMecanismodeAtivaodaBiotransformao,queproduzmetablitoscomatividadeigualoumaiordoqueoprecursor.Ex.:apiridinabiotransformadaaoonN-metilpiridnicoquetemtoxicidadecincovezesmaiorqueoprecursor.Omesmoocorrecomoinseticidaparathionquebiotransformadoaparaoxon,compostoresponsvelpelaaotxicadopraguicidaeMecanismodeDesativao,quandooprodutoresultantemenosativo(txico)queoprecursor.omaiscomumdeocorrerparaosxenobiticos.comumencontrar-senaliteraturacientfica,ostermosMetabolizaoeDetoxificao,comosinnimosdebiotransformao.Hoje,noentanto,seguardaotermometabolizaoparaoselementosessenciaisendgenosdoorganismoesabe-sequedetoxificaonosinnimodeBiotransformao.Istoporquedetoxificaosignificadiminuiodetoxicidadeenemtodasasreaesdebiotransformao,comocitadoacima,produzirometablitosmenostxicosouativosqueoseuprecursor.importanteressaltarque,namaioriadasvezes:Nenhumfrmacodeixardeser,nomnimo,parcialmentebiotransformado;Nenhumfrmacosofrerapenasumtipodebiotransformao;Duasespciesanimaisnobiotransformaroumfrmacodemaneiraidntica;Nenhumabiotransformaopermanecerinalteradacomdosesrepetidasdofrmaco.Abiotransformaopodeocorreremqualquerrgooutecidoorgnicocomoporexemplonointestino,rins,pulmes,pele,etc.Noentanto,agrandemaioriadassubstncias,sejamelasendgenasouexgenasserobiotransformadasnoFGADO.Ofgadoomaiorrgohumano,tendodiversasevitaisfunes,destacando-seentreelas,astransformaesdexenobiticosenutrientes.Abiotransformaoexecutadageralmenteporenzimas,principalmenteaquelasexistentesnoschamadosmicrossomashepticos,quesovesculaspresentesnosistemaretculoendotelialliso(REL).Algumasreaesdebiotransformaonosomicrossmicas,emborasejamenzimticaseumnmeroaindamenorpodeocorrersemoenvolvimentodeenzimas.

7.4.1.2)FasesdaBiotransformao

Asreaesenvolvidasnabiotransformaodosxenobiticospodemseragrupadasemduasfasesdistintas:-FasePr-SintticaouFaseI,ondeocorremreaesdeoxidao,reduoehidrlise.-FaseSinttica,deConjugaoouFaseII,ondeocorremreaesdeconjugao.

FasePr-SintticaOxidao:Aessnciabioqumicadevidaanimalaoxidaoequalquerxenobiticoquepossasermodificadoporviaidnticaouanlogaserfacilmentebiotransformadonoorganismo,emboranemsempreoprodutoresultantesejamenostxico.Asoxidaesso,geralmente,catalisadasporumaclassedeenzimadenominadaoxidasedefunomista,quesoenzimascomplexas,inespecficas(oxidamdiferentestiposdecompostos)equenecessitamdeNADPHeO2paraagirem.Duranteaoxidaoelasexigemumamolculadeoxignioparacadamolculadefrmacoaseroxidado(umtomodeoxignioincorporadoaofrmacoocorrendoaoxidaoeoutro,geralmente,combinadocomH2,formandogua).AenzimaousistemaenzimticoprincipalnaoxidaodexenobiticosochamadoCitocromoP450.Estaenzimaumcitocromo(complexodeprotenaeheme)chamadodeP450porqueemsuaformareduzidaligadoaomonxidodecarbono,terumpico(P)deabsorbncianocomprimentodeondade450nm.OcitP450pareceestarlocalizadonascamadasprofundasnamembranadoretculoendotelialliso(REL),maisespecificamente,nosmicrossomashepticos.Estaenzimaaoxidaseterminaldosistemadeoxidasesmistas.Elarecebeoseltronsprovenientesdeoutrasfasesdareao,sereduzeseligaaoO2eaofrmaco,promovendodefatoaoxidaodocomposto.IstodemonstradonaFigura6apresentadaaseguir:Outrasenzimasestopresentesnosmicrossomashepticose,emboramenosconhecidaseimportantesqueoCitP450podem,tambm,biotransformarxenobiticos.ocasoporexemplodocitocromob5,queestlocalizadoforadasmembranasdoREL.OsistemaenzimticoCitP450influenciadoporumasriedesubstncias,quepodeminduzirouinibirasuaatividade,alterandoabiotransformaodedeterminadoscompostos.Ex.:a)fenilbutazona(antiinflamatrioeantireumtico)eocloranfenicolpodeminibirabiotransformaoenzimticadatolbutamida,medicamentoantidiabtico.Comisto,umadoseteraputicadestemedicamentopodercausarcrisesdehipoglicemiasrias,devidodiminuioexcessivadoacarnosangue;b)Fenobarbitalelcoolsoexemplosdeindutoresenzimticos,queaumentamabiotransformaodeoutrosfrmacoscomoametadona,fenilbutazona,etc.Parecequenestescasostantoofenobarbitalcomoolcool,aumentamaconcentraodoCitP450e,consequentemente,aumentaabiotransformaodosfrmacos.

Reduo:Areduodexenobiticosmuitomenoscomumdoqueaoxidaoumavezqueamesmacontrriatendnciageraldasreaesbioqumicasdostecidosvivos,ousejaaoxidao.Deve-seconsiderarquetodaareaoenzimtica,fundamentalmente,reversvelsendosuadireodependentedoequilbrioqumico.Assim,seaformareduzidanoequilbriomaisexcretvelqueaformaoxidada,aleideaodasmassatendeadeslocarareaonosentidodareduo.

FaseSintticaoudeConjugaoUmfatorimportantenatoxicidadedeumxenobiticoasuacapacidadedeserexcretado,eparecequeosrinsdosvertebradosconstitudodemaneiraeexcretareletrlitosmaisfacilmentequenoeletrlitos.Assim,quantomaisionizadoestiverumcidoorgniconopHdomeio,maisrapidamenteeleserexcretadopelosrins.Aionizao,porsuavez,dependedochamadomomentodipolo(ougraudepolaridade),ouseja,dadistnciaentreocentrogeomtricodetodasascargaspositivasedetodasascargasnegativas.claroquemolculascommomentodipolobaixo(cargapositivapertodacarganegativa)teroumasimetriamaiore,portanto,umaionizaomaisdifcil.Jmolculascomgrandesdipolos(ouseja,molculasondeascargaspositivasenegativasestodistantes)teroumamenorsimetriae,consequentemente,maiorionizao.

7.4.1.3)FatoresqueinfluemnaBiotransformaoAlmdainduoeinibioenzimticaestudadaanteriormente,outrosfatorespodemalterarabiotransformaodosxenobiticos.Soeles:

DoseeFreqncia:Adosegeralmentealteraaviadebiotransformao.Certasenzimaspossuemelevadaafinidade,masbaixacapacidadeparabiotransformarsubstnciasexgenas.Poristo,serorapidamentesaturadas,quandodoseselevadasdotxicosoadministradaseoutrasviassecundriaspassamaterumpapelmaisimportante.Exemplo:oacetaminofememdosesbaixas(15mg/Kg)90%biotransformadoatravsdaconjugaocomsulfato.Emdoseselevadas(300mg/kg)apenas43%serexcretadocomotal,passandoasersignificativa,asexcreescomoglicurondeoecidomercaptrico(conjugaocomglutation).Emrelaofreqncia,elapodelevaraumasensibilizaoouinduodereceptoresenzimticos,aumentandoabiotransformao.Dietaeestadonutricional:Oestadonutricionalbastanteimportanteparaabiotransformao;podendoalteraraatividadedoCitP450(oxidaseouredutase).Asdeficinciasemvitaminas,especialmenteaC,EedocomplexoB,reduzemavelocidadedebiotransformao.ElasestodiretaouindiretamenteenvolvidasnaregulaodoCitP450.Almdisto,suasdeficinciaspodemalteraraenergiaeoestadoredoxdasclulas,diminuindoaproduodecofatores,necessriosparaafasedeconjugao.Umadietaricaemlpidesdiminui,geralmente,abiotransformao,umavezqueestespodemaumentarasuscetibilidadeperoxidaolipdica.Estamaiorsuscetibilidadepodeseestenderaoslpidesdasmembranasbiolgicas,ecomistodestruirossistemasenzimticosintracelulareslevandoaumaumentodatoxicidadedosfrmacos.Estepapeldesenvolvido,tambm,pelasdietaspobresemprotenas,vistoqueamenorconcentraoproticadiminuirasnteseenzimticae,consequentemente,abiotransformao.Algumassubstnciasnaturalmentepresentesnosalimentospodemaumentarabiotransformaodosxenobiticos.ocasodoscompostosindlicosedoshidrocarbonetospolicclicosaromticos;estesltimospresentesemcarnesassadas,queinduzemFaseIdabiotransformao.Sexo,Idade,Peso:Jfoidemonstradoque,paraalgumassubstncias,existemdiferenasentreasrespostastxicasdeanimaismachoefmea.Estudosfeitosemratosdemonstraramqueasfmeassomaissuscetveisaumadosedehexobarbitaldoqueosmachos(elasdormemporumtempomaior).Estefatoexplicadopelamenorcapacidadedofgadodasfmeasembiotransformarxenobiticostornando-asmaissuscetveisaodamaioriadosagentestxicos.Amenoratividadehepticadestesanimaisfmeasnoentanto,irdiminuiraaodefrmacosquesobiotransformadospelomecanismodeativao(ex.:otetracloretodecarbonoehalotano).Acredita-sequeestasdiferenasentresexosejamcausadaspeloshormniossexuais,postoque,aoseadministrartestosteronasfmeas,houveaumentonacapacidadedebiotransformaoecomacastraodemachosocorreudiminuiodestacapacidade.Ainflunciadosexosobreabiotransformaoocorretambmemprocessosqueocorrememoutrosrgoscomoporexemplonosrins.Ex.:animaismachossomaissuscetveisaotxicadoclorofrmio,provavelmente,porbiotransformarmaisrapidamenteestesolvente,originandoofosgnio,metablitointermedirioativo.Emboraasdiferenasentresexosejammaispronunciadasemratos,outrasespciesentreelasohomem,tambmapresentamestasmodificaes(ex.:nicotina,cidoacetilsaliclico,heparina,etc.).Idade,tantoosanimaisjovens,quantoosvelhos,apresentammenorcapacidadedebiotransformarxenobiticose,consequentemente,somaissuscetveisaosseusefeitostxicos.Geralmente,oCitP450dosrecm-nascidostemapenas20%a50%daatividadeobservadaemadultos.Emrelaoaosidosos,nosaatividadediminudadoCitP450,mastambmoutrosfatores,taiscomomenorfluxosangneo,menoreficincianosistemadaexcreorenalebiliar,contribuemparaamenorbiotransformaodosxenobiticos.

7.4.1.4)ImportnciadaBiotransformaoparaasAnlisesToxicolgicasEstaresidenofatodequeaformamaiscomumdeseencontraroagentetxicoemmaterialbiolgicocomoprodutobiotransformado.Assim,conhecendoabiotransformaodoAT,sabe-seoqueprocurarnaamostraenviadaaolaboratrio.Almdisto,conhecendo-seabiotransformaoeosmetablitosformados,ficamaisfcilsaberquetipodeamostraamaisindicadaparaserrequisitada.Exemplo:ametanfetamina,umanorexgenodogrupoanfetamnicosusadocomobolinhabiotransformadanoorganismo,produzindoanfetamina,queexcretadapelosrins.Assim,quandodaingestoouintoxicaocomametanfetamina,oprodutoprincipalaserpesquisadonaurinadeverseraanfetamina.OssolventescloradosdotipoCHCl3eCCl4somuitopoucobiotransformadosnoorganismoequandoistoocorreoprodutoformadogeralmenteoCO2,queser,assimcomoosprecursores,eliminadospeloarexpirado.Logonoadiantasolicitaroureceberamostrasdeurinaparaseremanalisadas.Jumoutrosolventeclorado,otricloretileno,muitobiotransformadonoorganismoproduzindoprincipalmentecidotricloactico(TCA)etricloetanol(TCE),eliminadosnaurina.Paraestexenobiticoaurinaamostrabiolgicaadequada.

7.4.2)Excreo

Esteprocesso,muitasvezes,denominadoEliminao,emborapeloconceitoatualaeliminaotambmoprocessodebiotransformao.Aexcreopodeservistacomoumprocessoinversoaodaabsoro,umavezqueosfatoresqueinfluemnaentradadoxenobiticonoorganismo,podemdificultarasuasada.Basicamenteexistemtrsclassesdeexcreo:eliminaoatravsdassecrees,taiscomoabiliar,sudorpara,lacrimal,gstrica,salivar,lctea.eliminaoatravsdasexcrees,taiscomourina,fezesecatarro.eliminaopeloarexpirado.OprocessomaisimportanteparaaToxicologiaeaexcreourinria.

2.4.2)ExcreoUrinriaSabe-sequeacapacidadedeumrgoemrealizarumadeterminadafunoestintimamenterelacionadacomsuaanatomiaequeosrinspossuemumelevadodesenvolvimentoanatmico,voltadoparaaexcreodesubstnciasqumicas.Osglomrulosrenaisfiltramcercade20%dofluxocardaco(osrinsrecebem25%destefluxo)eapresentamporosbastanteslargos(cercade40Aenquantoodeoutrostecidosmedemcercade4A).Assim,osglomrulosfiltramsubstnciaslipossolveisouhidrossolveis,cidasoubsicas,desdequetenhamPMmenordoque60.000.Afiltraoglomerularumdosprincipaisprocessosdeeliminaorenaleestintimamenteligadoaumoutroprocessoqueareabsorotubular.Assubstncias,apsseremfiltradaspelosglomrulos,podempermanecernolmemdotbuloesereliminada,ouentopodemsofrerreabsoropassivaatravsdamembranatubular.Istovaidependerdealgunsfatores,taiscomoocoeficientedepartioleo/gua;opKadasubstnciaepHdomeio.Demodogeral,assubstnciasdecarteralcalinosoeliminadasnaurinacidaeassubstnciascidasnaurinaalcalina.Istoporquenestascondiesassubstnciasseionizaro,tornando-sehidrossolveiseaurina,emsuamaiorparte,formadadegua.Outroprocessodeexcreorenaladifusotubularpassiva.Substnciaslipossolveis,cidasoubsicas,queestejampresentesnoscapilaresquecircundamostbulosrenais,podematravessaramembranapordifusopassivaecaremnolmemtubular.DependendodoseupKaedopHdomeio,elaspodem,ouno,seionizareme,consequentemente,seremexcretadasoureabsorvidas.Oterceiroprocessodeexcreorenalasecreotubularativa.Existemdoisprocessosdesecreotubularrenal,umparasubstnciascidaseoutroparaasbsicasestandoestessistemaslocalizados,provavelmente,notbuloproximal.Asecreotubulartemascaractersticasdotransporteativo,ouseja,exigeumcarregadorqumico,gastaenergia,ummecanismocompetitivoepodeocorrercontraumgradientedeconcentrao.Algumassubstnciasendgenas,taiscomoocidorico,soexcretadasporestemecanismoeapresenadexenobiticosexcretadosativamente,podeinterferircomaeliminaodesubstratosendgenos.APenicilinaumexemplodexenobiticosecretadoativamentepelostbulos.OusodeProbenecid(frmacoexcretadopelomesmosistema)evitaqueesteantibiticosejasecretadomuitorapidamentedoorganismo.Geralmente,oqueocorrenoorganismoumacombinaodostrsprocessosdeexcreorenal,parapermitirumamaioreficcianaeliminaodosxenobiticos.

2.4.2.2)ExcreoFecaleCatarralNosoprocessosmuitoimportantesparaaToxicologia.OsATencontradosnasfezescorrespondemfraoingeridaenoabsorvidaouentoaoATquesofreusecreosalivar,biliarougstrica.AspartculasquepenetrampelotratopulmonarpodemsereliminadaspelaexpectoraonoTGIe,senoforemreabsorvidas,sero,tambm,excretadaspelasfezes.

2.4.2.3)SecreoBiliarDentreassecreesorgnicas,amaissignificativaparaaexcreodexenobiticosabiliar.Ofgadotemumaposiovantajosanaremoodesubstnciasexgenasdosangue,principalmentedaquelasabsorvidaspelotratogastrintestinal.Istoporque,osangueprovenientedoTGI,atravsdacirculaoporta,passainicialmentepelofgado,esomentedepoisentranacirculaosistmica.Nofgadopartedoxenobiticopodeserbiotransformadoeosmetablitosoumesmooprodutoinalteradopodemsersecretadospelabilenointestino.Existem,sabidamente,trssistemasdetransporteativoparaasecreodesubstnciasorgnicasnabile,asaber,parasubstnciascidas,bsicaseneutras.quasecertaaexistnciadeumoutrosistemaparaosmetais.Umavezsecretadonointestino,osxenobiticospodemsofrerreabsoroouexcreopelasfezes.

ochamadocicloenterohepticoeamorfinaumexemplotpicodexenobiticoqueapresentatalciclo.Elaconjugadacomcidoglicurniconofgadoeoglicurondeodemorfinasecretadopelabilenointestino.Nestelocal,pelaaodaenzima-glicuronidase,amorfinaliberadaereabsorvida.Oglicorondeoquenoforlisadoserexcretadopelasfezes.

2.4.2.4)OutrassecreesAeliminaoatravsdasecreosudorparajconhecidahalgunsanos.Desde1911sabe-sequesubstnciastaiscomoiodo,bromo,cidobenzico,cidosaliclico,chumbo,arsnio,lcool,etc.,soexcretadaspelosuor.Oprocessopareceserodedifusopassivaepodeocorrerdermatitesemindivduossuscetveis,especialmentequandosepromoveasudoreseparaaumentaraexcreopelapele.Asecreosalivarsignificativaparaalgunsxenobiticos.Oslipossolveispodematingirasalivapordifusopassivaeosnolipossolveispodemsereliminadosnasaliva,emvelocidadeproporcionalaoseupesomolecular,atravsdefiltrao.GeralmenteassubstnciassecretadascomasalivasofremreabsoronoTGI.Existeuminteresseemrelaosecreodexenobiticosnoleite,poisesteacabasendoingeridoporrecm-nascidos.Geralmenteassubstnciasapolaressofremdifusopassivadosangueparaoleiteecomoestasecreomaiscidadoqueosangue(elatempH=6,5),oscompostosbsicostendemaseconcentraremmaisa.Joscompostoscidostemumaconcentraolcteamenorqueasangnea.Vriassubstnciasso,sabidamente,eliminadaspeloleite:DDT,PCB(difenilpoliclorados),Pb,Hg,As,morfina,lcool,etc.

2.4.2.5)ExcreopeloarexpiradoGasesevaporesinaladosouproduzidosnoorganismosoparcialmenteeliminadospeloarexpirado.Oprocessoenvolvidoadifusopelasmembranasque,parasubstnciasquenoseligamquimicamenteaosangue,dependerdasolubilidadenosangueedapressodevapor.Estesxenobiticossoeliminadosemvelocidadeinversamenteproporcionalretenonosangue,assim,gasesevaporescomKelevado(poucosolveisnosangue)sorapidamenteeliminados,enquantoosdeKbaixo(muitosolvelnosangue)solentamenteexcretadospeloarexpirado.Afreqnciacardacaerespiratriainfluemnaexcreodestesagentes:aprimeiranosdeKaltoeasegundanosdeKbaixo.Emrelaopressodevapor,oslquidosmaisvolteissero,quaseexclusivamente,excretadospeloarexpirado.

FatoresqueinfluemnavelocidadeeviadeexcreoViadeIntroduo:aviadeintroduoinfluinavelocidadedeabsoro,debiotransformaoe,tambm,naexcreo.Afinidadeporelementosdosangueeoutrostecidos:geralmenteoagentetxiconasuaformalivreestdisponveleliminao.Facilidadedeserbiotransformada:comoaumentodapolaridadeasecreourinriaestfacilitada.Freqnciarespiratria:emsetratandodeexcreopulmonar,umavezque,aumentando-seafreqnciarespiratria,astrocasgasosasocorreromaisrapidamente.-Funorenal:sendoaviarenalaprincipalviadeexcreodosxenobiticos,quaisquerdisfunodestesrgosinterferirnavelocidadeeproporodeexcreo.

8)FASETOXICODINMICA

Estaaterceirafasedaintoxicaoeenvolveaaodoagentetxicosobreoorganismo.OATinteragecomosreceptoresbiolgicosnostiodeaoedestainteraoresultaoefeitotxico.Orgoondeseefetuaainteraoagentetxico-receptor(stiodeao)no,necessariamente,orgoondesemanifestaroefeito.Almdisto,deumATapresentarelevadasconcentraesemumrgo,nosignificaobrigatoriamente,queocorreraumaaotxica.GeralmenteosATseconcentramnofgadoerins(locaisdeeliminao)enotecidoadiposo(localdearmazenamento),semquehajaumaaoouefeitotxicodetectvel.Quandoseconsideraacomplexidadedossistemasbiolgicos(dopontodevistaqumicoebiolgico),pode-seimaginaroelevadonmerodemecanismosdeaoexistentesparaosagentestxicos.Algunsdestesmecanismos,osprincipaisemToxicologia,soresumidosaseguir:

4)BIBLIOGRAFIA

AMDUR,M.O.;DOULL,J.;KLAASEN,C.D.-CasarethandDoull'sToxicology-Thebasicscienceofpoison.5ed.,NewYork:PergamonPress,1996.ARINS,E.J.;LEHMANN,P.A.;SIMONIS,A.M.-IntroduccionalaToxicologiaGeneral.Ed.Diana,Mxico,1978LARINI,L.-Toxicologia-2Ed.,EditoraManole,1993.FREDDYHAMBURGUER;JOHNA.HAYES;EDWARDW.PELIKAN-AguidetogeneralToxicology.,KargerContinuingEducationseries,V.5,1983ERNESTHOGGSON&PATRICIAE.LEVI-IntroductiontoBiochemicalToxicology.2ed.Appleton&LangeNorwalk,Connecticut,1992FERNCOLA,N.A.G.G.-NocionesbasicasdeToxicologia,ECO/OPAS,Mxico,1985OGA,S.(Ed.)-FundamentosdeToxicologia.Atheneu:SoPaulo,1996