Artigo de Revisão Revision Article - scielo.mec.pt · de transplantes e a asma e outras doenças alérgicas. 9 Com base em modelos animais, foram pro- ... mecanismo supressor destas

R E V I S T A P O R T U G U E S A D E P N E U M O L O G I A

Vol XIII N.º 3 Maio/Junho 2007

365

Células reguladoras

Regulatory cells

Recebido para publicação/received for publication: 06.11.23Aceite para publicação/accepted for publication: 07.02.20

Luís Miguel Borrego1

Sónia Rosa2

Cármen Algueró3

Hélder Trindade4

José Rosado Pinto5

ResumoO papel das células T reguladoras na indução e manu-tenção da tolerância periférica tem recebido uma aten-ção crescente nos últimos anos. Foram descritos vá-rios subgrupos de células T reguladoras, com base emmarcadores de superfície e na produção de citocinas,não havendo no entanto marcadores específicos paranenhum destes subgrupos, pelo que a sua classifica-ção se baseia no seu mecanismo de supressão.Desconhece-se qual dos subgrupos de células T regu-ladoras terá papel preponderante na prevenção e con-trolo das doenças alérgicas, sendo no entanto consen-sual a sua importância para a homeostasia.

Rev Port Pneumol 2007; XIII (3): 365-376

Palavras-chave: Doenças alérgicas, células T regula-doras, tolerância periférica.

Artigo de RevisãoRevision Article

AbstractThe role of regulatory T cells in the induction andmaintenance of peripheral tolerance has received gro-wing attention during the last years. Several subsetsof regulatory T cells were described based on theirsurface markers and citokine production, but never-theless, there are no specific markers for any subsetsand their classification relies on their suppressionmechanism.It is unknown which of the subgroups of regulatoryT cells is more important in the prevention and con-trol of allergic diseases, being commonly accepted itsimportance in homeostasis.

Rev Port Pneumol 2007; XIII (3): 365-376

Key-words: Allergic diseases, peripheral tolerance, re-gulatory T cells.

1 Assistente Hospitalar de Imunoalergologia. Serviço de Imunoalergologia do Hospital de Dona Estefânia. Assistente Convidado do Departamento de Imunologia daFaculdade de Ciências Médicas de Lisboa.

2 Interna do Internato Complementar de Imunoalergologia. Serviço de Imunoalergologia do Hospital de Dona Estefânia.3 Assistente Convidada do Departamento de Imunologia da Faculdade de Ciências Médicas de Lisboa.4 Professor Associado Convidado com Agregação do Departamento de Imunologia da Faculdade de Ciências Médicas de Lisboa.5 Responsável pelo Serviço de Imunoalergologia do Hospital de Dona Estefânia. Professor Auxiliar convidado da Faculdade de Ciências Médicas de Lisboa.

Serviço de Imunoalergologia – Hospital de Dona Estefânia:Rua Jacinta Marto – 169-045 Lisboa – E-mail: [email protected] – Tel: +351213126600 / Fax: +351213126654

Faculdade de Ciências Médicas - Universidade Nova de Lisboa:Departamento de Imunologia, Campo dos Mártires da Pátria, n.º 130 1169-056 Lisboa – Tel: 351-218803045/ 218853000 / Fax: 218853480



366

Células ReguladorasLuís Miguel Borrego, Sónia Rosa, Cármen Algueró, Hélder Trindade, José Rosado Pinto

Células reguladorasO sistema imune encontra-se vocacionadopara a resposta à agressão, estando progra-mado para controlar a sua resposta no senti-do da tolerância para antigénios próprios eambientais. Este controlo é estabelecido atra-vés de diversos mecanismos e células espe-cializadas.A tolerância imunológica pode ser definidacomo a ausência de resposta a determinadasmoléculas e pode surgir através de dois me-canismos principais: um mecanismo central,que ocorre durante a ontogenia das célulasT e que leva à eliminação das células T auto--reactivas por deleção clonal no timo; e ummecanismo periférico, que se desenvolve aolongo da vida de um indivíduo e que contro-la as respostas contra antigénios inócuos oureconhecidos com baixa afinidade. As célu-las T reguladoras contribuem para a tolerân-cia periférica.1Diversas doenças podem surgir pela inexis-tência deste controlo eficaz, como as doençasautoimunes e doenças alérgicas.Para compreender a possível importância darelação entre células reguladoras e alergia seráimportante compreender os mecanismos imu-nológicos envolvidos nas doenças alérgicas,bem como os possíveis mecanismos de acçãodas várias células com função reguladora.Segundo a nomenclatura da Academia Eu-ropeia de Alergologia e Imunologia Clínica(EAACI), as reacções de hipersensibilidadepodem ser alérgicas (com envolvimento demecanismos imunológicos) ou não alérgicas(sem envolvimento de mecanismos imuno-lógicos; ex.: intolerância lactose por déficede lactase).As doenças alérgicas podem envolver a pro-dução de IgE ou não (envolvendo outrosanticorpos ou células; como exemplo, a doen-

ça celíaca, em que participam linfócitos eocorre produção de IgA antigliadina).Na resposta alérgica mediada por Ig E ocor-re libertação dos grânulos do mastócito oudo basófilo, com libertação de mediadoresinflamatórios (histamina, prostaglandinas,bradicinina, leucotrienos, etc.), quando umalergénio contacta com 2 moléculas de IgEque se encontrem à superfície do mastócito.Esta resposta pressupõe o contacto préviodesse alergénio com o sistema imune, tendoconduzido à produção de IgE específica paraeste, que se localizará em circulação e nostecidos, ligada a células efectoras que tenhamreceptores para a IgE (ex.: mastócito, basó-filo) – sensibilização alergénica.Os alergénios podem ter várias origens (ali-mentos, medicamentos, ambiente), designan-do-se por atopia, como a tendência pessoale/ou familiar para produzir anticorpos IgEdirigidos contra aeroalergénios comuns.A activação das células Th2 tem um papelmajor na inflamação alérgica, uma vez queestes linfócitos estimulam a síntese de IgEpela célula B através da produção de IL-4 eIL-13, bem como o posterior recrutamentoeosinofílico através da produção de IL-5,condicionando a hipersusceptibilidade brôn-quica, no caso da asma.2-4

Os indíviduos atópicos, ao contrário dos nãoatópicos, apresentam um padrão citocínicoTh2 com produção de IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13,sendo desconhecida a razão pela qual estesindivíduos diferenciam as suas respostas imu-nitárias neste sentido.5-7

A existência deste padrão nestes indivíduospoderia ser explicitado à luz da teoria higiéni-ca, que postula que a ausência de contacto commicrorganismos, bem como a ingesta de anti-bióticos e protecção ambiental, particularmen-te no primeiro ano de vida, condiciona o des-

A tolerânciaimunológica podeser definida como aausência de respostaa determinadasmoléculas

As reacções dehipersensibilidadepodem ser alérgicasou não alérgicas



367


vio da diferenciação linfocitária no sentidoTh2 em vez do sentido Th1, como seria deesperar no indivíduo saudável.5-7

No entanto, sabe-se actualmente que as célulasTh1 são pró-inflamatórias e que o desenvol-vimento de uma resposta Th1 pode exacer-bar a asma e outras doenças alérgicas. Reali-zaram-se estudos nos quais foram transferidascélulas Th1 específicas de alergénio para ospulmões de ratinhos saudáveis, tendo-se veri-ficado um aumento da inflamação das viasaéreas, apesar de não se ter verificado indu-ção directa da hipersusceptibilidade brônqui-ca.8 O aumento da prevalência de doenças alér-gicas nos últimos 20 anos foi acompanhadode um aumento da prevalência de doençasauto-imunes. Estas observações sugerem queas alterações ambientais que provocaram oaumento da prevalência da asma e de outrasdoenças alérgicas não podem ser explicadasapenas com base na redução do perfil Th1.Mais recentemente, admite-se que esta res-posta imunitária possa surgir pela falência dediferentes mecanismos de supressão da res-posta Th2 pelos linfócitos T reguladores.As células T reguladoras controlam de formaactiva a função de outras células, geralmentede modo inibitório. Controlam o desenvol-vimento de doenças auto-imunes, a rejeiçãode transplantes e a asma e outras doençasalérgicas. 9

Com base em modelos animais, foram pro-postos dois subgrupos de células T regulado-ras, que diferem entre si em termos de especi-ficidade e do mecanismo efector: As célulasnaturais ou profissionais (CD4+CD25+), quese desenvolvem no timo e que dão origem auma população periférica de células T especí-ficas para auto-antigénios que evitam possí-veis reacções auto-imunes; e as células adapta-tivas ou induzidas (Tr1, Th3 e outras) que se

desenvolvem na sequência da activação de lin-fócitos T maduros, em condições subóptimasde exposição antigénica.9, 10

Na população linfocitária de células T regula-doras CD4+ estão incluídas as células CD25+,as células T reguladoras do tipo 1 (Tr1) e ascélulas Th3. Outras populações celulares comas células CD8+CD28-, células NK, célulasCD4-CD8- e células B têm sido implicadasem mecanismos de regulação.11,12

Th3As células Th3 foram descritas em 1994 porChen et al., como células T CD4+ que eraminduzidas nos gânglios linfáticos mesentéri-cos após estimulação com antigénios admi-nistrados por via oral. Produzem TGF-β,IL-4 e IL-10.13

A presença de TGF-β ajuda a induzir a dife-renciação de linfócitos T naive em células Th3.Apesar de a IL-4 promover o desenvolvimen-to de células Th3, não é fundamental para esteprocesso. A IL-10 pode aumentar a expansãode células Th3 ao reduzir o desenvolvimentoe maturação de células de perfil Th1.14

Estas células suprimem o desenvolvimentode encefalomielite auto-imune experimental,sugerindo que o TGF-β e a IL-10 produzi-dos por estas células inibem os efeitos dascélulas T auto-reactivas.8Tal como as células T reguladoras naturaisou profissionais, estas células expressamCTLA-4 na sua superfície. A expressão deFoxp3 e de CD25 também está aumentadaapós reestimulação das células Th3. Ao con-trário das células T reguladoras naturais, omecanismo supressor destas células depen-de da produção de TGF-β, que suprime aproliferação de células Th1 e Th2.As células Th3 também estimulam os plas-mócitos a secretar IgA.

As células Th1 sãopró-inflamatórias

As células Treguladorascontrolam de formaactiva a funçãode outras células,geralmentede modo inibitório



368

Tr1Em 1997, Groux et al. demonstraram que aactivação crónica das células T CD4+, napresença de IL-10 exógena, dava origem acélulas Tr1, a partir de linfócitos T naive.15

Até à data não foi descrito nenhum marca-dor de superfície específico, pelo que as cé-lulas Tr1 são identificadas com base no seupadrão de produção de citocinas. Estas cé-lulas têm uma baixa capacidade proliferativae produzem níveis elevados de IL-10, níveisconsideráveis de IFN-γ, TGF-β e de IL-5 ebaixos níveis de IL-2 e não produzem IL-4.14

Através da produção de IL-10 e de TGF-β,as células Tr1 suprimem as respostas de cé-lulas T primárias e secundárias, ou seja, su-primem a proliferação de células T CD4+em resposta a antigénios.As células Tr1 específicas para vários tiposde antigénios, incluindo auto-antigénios,podem ser encontradas especialmente namucosa intestinal, e está demonstrado queevitam a indução experimental de colite emratos com imunodeficiência combinada gra-ve.8 Podem ser induzidas na periferia porcélulas dendríticas tolerogénicas.16

Fenotipicamente, as células Tr1 são seme-lhantes às células T reguladoras naturais, umavez que ambas são anérgicas e expressamCTLA-4. Em contraste com as células T re-guladoras naturais, as células Tr1 não expres-sam níveis elevados de CD25 ou de FoxP3,nem exercem o seu efeito supressivo atravésde contacto célula a célula.10

Estas células induzem tolerância respirató-ria e diminuem a inflamação pulmonar naasma através da produção de IL-10.17 Foirecentemente demonstrado que uma popu-lação de células T reguladoras que produzIL-10 e IFN-γ inibe o desenvolvimento dehipersusceptibilidade brônquica.18

Natural kilerFoi demonstrado em 2003 por Wilson et al.que estas células têm actividade reguladora emdoenças auto-imunes, incluindo a diabetesmellitus, a encefalomielite auto-imune experi-mental, a colite induzida por oxazolona e imu-nidade tumoral.8 Após a sua activação, as cé-lulas NK produzem grandes quantidades deIL-4 e de IFN-γ, que estão relacionados coma sua actividade reguladora. Estudos recen-tes, que serão abordados posteriormente, su-gerem que as células NK podem controlar odesenvolvimento da asma. 19

CD4+CD25+As células CD4+CD25+ foram descritas em1995 por Sakaghuchi et al. como uma peque-na fracção (aproximadamente 10%) de célu-las T CD4+ que desempenham um papelimportante na prevenção da auto-imunida-de, na rejeição de aloenxertos e na manuten-ção da auto-tolerância.8A população de células CD4CD25+ tem sidoinvestigada em vários estudos, documentando--se a sua presença na maioria dos indivíduossaudáveis e apresentando um papel prepon-derante na regulação da resposta imunitária.Esta subpopulação de linfócitos T CD4+ ex-pressa constitutivamente a cadeia α do re-ceptor da IL-2 (CD25), um marcador usadopara identificar linfócitos T activados, comum papel preponderante na manutenção datolerância periférica20,21, prevenindo a proli-feração de células T auto-reactivas que tenhamescapado ao processo de tolerância centralpor deleção no timo22, bem como pela suaacção moduladora da actividade das célulasdendríticas23 e pela sua possível acção cito-tóxica por intermédio das perforinas nas cé-lulas CD4 e CD8 autólogas activadas, mo-nócitos CD14+ e células dendríticas 24.


Fenotipicamente,as células Tr1 sãosemelhantes àscélulas T reguladorasnaturais

As células NKpodem controlaro desenvolvimentoda asma



369

As células T CD4+CD25+ representam 8 a12% dos linfócitos T CD4+ nos ratos e 2 a5% nos humanos.Estas células são anérgicas e não proliferammediante activação via TCR, excepto na pre-sença de IL-2 ou de IL-5. De facto, a IL-2 énecessária para desencadear a sua funçãosupressora.1Os mecanismos reguladores das célulasCD4+CD25+ T incluem a supressão pormecanismos de contacto célula a célula25, queenvolve o CTLA-4 e o TGF-β1, levando auma diminuição da expressão da cadeia αdo receptor da IL-2 nas células T alvo 9 ou aprodução e citocinas imunossupressoras, co-mo a IL-10 26 e a TGFβ27.A sinalização via TGF-β nas células CD4+CD25+ é importante para a sua actividadesupressora e expansão, e a activação destascélulas na presença de IL-2 condiciona a pro-dução de IL-10.28

Deste modo, a actividade supressora depen-de de mecanismos de contacto celular de-pendente da interacção MHCII/TCR viareconhecimento específico de antigénio epresença de TGF-β e IL-1029,30. Por outrolado, tem sido proposto um eventual papeldo receptor para o TNF (GITR) como me-canismos de supressão celular30,31.Em trabalhos mais recentes foi documenta-do que a inexistência do factor de transcri-ção Foxp3 nos ratinhos condicionava a ocor-rência de uma doença autoimune mortal,caracterizada pela deficiência das célulasCD4+CD25+, que não ocorria no caso dese transferir esta população celular para rati-nhos Foxp3-, postulando-se a importânciamajor deste factor para a sua existência32,33.No humano, a expressão de Foxp 3 não éespecífica das células CD4+CD25+, uma vezque a expressão de mRNA de Foxp 3 pode

ser induzida em células mononucleares desangue periférico que não apresentam estaexpressão após isolamento, indicando tratar--se apenas de um marcador de activaçãocelular34.A presença de TGF-β constitui um elemen-to-chave para a expressão de Foxp3 e activa-ção dos percursores CD4CD25+ com fenó-tipo de actividade supressora35.Expressam FOXP3, GITR, CD25, TNF-α,CCr8, CTLA-4 e TGF-β na sua superfície,que são características comuns dos linfóci-tos T activados.A activação das células CD4CD25+ é de-pendente das células dendríticas, APC quemigram do local de infecção para o gângliolinfático, expressando durante o seu proces-so de maturação receptores de superfícieCD80/CD86 que se revelam de importân-cia major para a activação celular, devido aoseu papel de co-estimulação, sem os quais ascélulas ficam anérgicas36,37.Estes receptores têm acções opostas, condi-cionando a expressão de CD80 o aumentoda actividade supressora e a expressão deCD86 o efeito oposto36. O aumento do nú-mero de células T reguladoras está associa-do ao aumento de expressão de Foxp3 e deCD4+CD25+CTLA-4+, encontrando-se oCTLA-4 envolvido na actividade regulado-ra. Este último regula a função das célulasCD4+CD25+ T inicialmente durante o de-senvolvimento destas células e, posterior-mente, na sua fase efectora, onde a sua pre-sença se reveste da maior importância para aactividade supressora38-40.A diferenciação da célula TCD4+ em célulareguladora, em detrimento de efectora/me-mória, pode ainda depender da expressão deoutras moléculas, como LAG-3 e neuropi-lina-141.


Os mecanismosreguladores dascélulas CD4+CD25+ Tincluem a supressãopor mecanismosde contacto célulaa célula



370

O LAG-3 é uma molécula associada a célulasCD4 que se liga ao MHC II modulando a ac-tividade supressora das células CD4+CD25+T, sendo a sua produção ectópica suficientepara conferir actividade reguladora41.A neuropilina 1 é um receptor envolvido namaturação axonal, angiogénese e activaçãoda célula T, encontrando-se expresso cons-titutivamente na superfície das célulasTCD4+CD25+, independentemente do seuestado de activação, estando a sua presençadirectamente relacionada com a actividadesupressora destas células42.A família dos factores de activação nuclearda célula T (NFAT) compreende 4 membros:NFATc1, NFATc2, NFATc3, NFATc4 e umaproteína distante relacionada NFAT5, estan-do os tipos 2 e 3 envolvidos no processo desupressão das células TCD4+CD25, origi-nando a presença de síndromas linfoprolife-rativas, mesmo na presença de células funcio-nalmente activas nos ratinhos deficientes deNFATc2 e NFATc343.

Papel das células T reguladorasna asma e doenças alérgicasAs células T reguladoras têm sido estudadas prin-cipalmente no contexto de tolerância a auto-an-tigénios e doenças auto-imunes. No entanto, atolerância imunológica também é importante emtermos da resposta imunitária a antigénios en-contrados nos tractos respiratório e gastrintesti-nal. Estes locais estão continuamente expostosa uma grande variedade de antigénios que in-duzem tolerância ou hiperreactividade. Estatolerância a antigénios ambientais poderia ser me-diada pelo desenvolvimento de células T regula-doras ou por deleção clonal e anergia das célulasespecíficas para o alérgeno8.Em doentes com IPEX (imune dysregulationPolyendocrinopathy, X linked syndrome), nos quais

se verifica uma ausência de células regulado-ras CD25+ provocada por mutações naFOXP3, desenvolvem eczema grave, aumen-to dos níveis de IgE, eosinofilia e alergia ali-mentar, pelo que é provável que as células Treguladoras possam, de alguma forma, con-trolar o desenvolvimento de asma e de ou-tras doenças alérgicas44.Esta teoria pode ser corroborada por estudosque demonstraram que as células T produto-ras de TGF-β podiam reduzir, de uma formaeficaz, a inflamação e hipersusceptibilidade dasvias aéreas45. A inflamação das vias aéreas emdoentes asmáticos também pode ser inibidapor linfócitos T produtores de IL-10.A transferência de células T secretoras de IL--10 inibiu a inflamação das vias aéreas e dahipersusceptibilidade brônquica induzidaspela transferência prévia de células Th246.Estes estudos sugerem que as células T re-guladoras produtoras de Il-10 têm um efeitoinibidor directo sobre as células Th2.Foi sugerido por Umetsu et al. que a exposi-ção a alergénios respiratórios poderia levar aodesenvolvimento de tolerância e à formaçãode células T reguladoras e que as células Th2surgiriam como formas aberrantes do desen-volvimento das primeiras, provavelmente porprodução inadequada de Il-10 ou por aumen-to da produção de IL-4 e de IL-13, levandoao aparecimento das doenças alérgicas47.

CD4+CD25+A indução de tolerância oral para determi-nados alimentos está associada ao aumentodo número de células CD4+CD25+ T, querno animal, quer no humano48,49.Num estudo efectuado em crianças com aler-gia às proteínas de leite de vaca, ficou demons-trado que ocorria um aumento do númerode células CD4+CD25+ T no sangue peri-


A família dos factoresde activação nuclearda célula T (NFAT)



371

férico das crianças que começaram a tolerarleite na dieta, ao contrário das que permane-ciam clinicamente sintomáticas49.Doentes com dermatite atópica têm um au-mento significativo do número de célulasCD4+CD25+ T no sangue periférico, comactividade imunossupressiva normal. No en-tanto, após estimulação com superantigénios,perdem a sua actividade imunossupressiva,sugerindo um mecanismo explicativo para oaumento da activação celular T em doentescom dermatite atópica50.Ling e colaboradores demonstraram que ascélulas CD4+CD25+ T de dadores não ató-picos suprimiam a proliferação e a produçãode IL-5 pelas células CD4+CD25+ T, esti-muladas com um alergénio, do próprio indi-víduo atópico, não se verificando esta supres-são no caso de o dador ser atópico. Estaausência de supressão verificava-se aindamais significativamente no caso de o dadorter rinite alérgica, com uma supressão inferi-or aos não atópicos fora da época polínica emuito inferior a estes durante a mesma51.Outro estudo conseguiu comprovar que du-rante a época polínica da bétula as célulasCD4+CD25+ T dos índíviduos alérgicos àbétula eram deficitárias na redução da pro-dução de IL-13 e IL-5 mas não na capacida-de de reduzir a produção de IFN-γ 52.Estes estudos podem sugerir que a doença alér-gica surge pela activação alergénica das célulasreguladoras CD4+CD25+ T e das células efec-toras Th2, talvez por uma deficiência na fun-ção supressora das primeiras ou pela ocorrên-cia de fortes sinais de activação. Deste modo, otratamento e prevenção das doenças alérgicaspode passar pela activação das células regula-doras e supressão das células Th2.Neste sentido, foi efectuado um estudo comcrianças asmáticas e com grupo-controlo, em

que se comprovou que os níveis de sIL-6Restavam aumentados nas vias aéreas dos pri-meiros. Mais ainda: o bloqueio de sIL-6Rnum modelo murino conduziu ao decrésci-mo de células Th2 no pulmão e a um au-mento da expressão local de células Foxp3+CD4+CD25+ T, com capacidade imunos-supressora, postulando-se que a utilização te-rapêutica destas células possa ser uma armaterapêutica para os asmáticos53.Alguns estudos demonstraram que as célu-las CD4+CD25+ T modulam a resposta Th1e Th2 e que podem suprimir a maturaçãoTh254,55.As células CD4+CD25+ T são heterogénease compreendem o tipo Th1-like CD4+CD25+e o tipo Th2-like CD4+CD25+ T, exprimindoFoxp3, induzindo tolerância por intermédio dascélulas dendríticas CD8a+56.Num estudo recente verificou-se que o nú-mero de células CD4+CD25+ T circulantesnão diferia entre controlos saudáveis, atópi-cos não asmáticos e asmáticos, verificando--se no entanto, um aumento destas nos as-máticos durante uma exacerbação clínica.57

Haddeland U et al. estudaram o sangue do cor-dão de um grupo de recém-nascidos com his-tória familiar de alergias em comparação comgrupo-controlo concluindo que os primeirosapresentavam números inferiores de célulasCD4CD25 com repercussão funcional peladiminuição das citocinas supressoras58.A exposição a um alergénio alimentar na pre-sença de LPS conduziria ao aumento dessascélulas nos indivíduos sem história familiarde alergia, mas não naqueles que tinham his-tória familiar58.Por outro lado, foi demonstrado por algunsestudos que a administração de corticoste-róides a doentes asmáticos estimulava fun-cionalmente as células CD4+CD25+, o que


O tratamento eprevenção dasdoenças alérgicaspode passar pelaactivação das célulasreguladorase supressãodas células Th2



372

poderia explicar a melhoria clínica, bemcomo a sua eficácia anti-inflamatória e imu-nossupressora58-63.Esta estimulação caracterizava-se pela expres-são de citocinas supressoras, bem como pelofactor de transcrição Foxp 3, correlacionan-do-se a expressão de Foxp 3 mRNA com aexpressão de IL-10 mRNA64.Para além da terapêutica com corticosterói-des para o tratamento das doenças alérgicas,têm sido utilizadas outras armas terapêuti-cas que modulam o sistema imune, como autilização de imunoterapia específica.A imunoterapia específica (ITE) consiste naadministração de doses progressivamentecrescentes de alergénio com a finalidade dediminuir a sintomatologia resultante de umaexposição natural a esse alergénio(s).65-67 Estamodalidade terapêutica tem demonstrado asua eficácia na alergia a veneno de himenóp-teros, rinite alérgica e asma brônquica,68-70 es-tando demonstrado que pode alterar a his-tória natural da doença alérgica, prevenindoo desenvolvimento de asma em doentes comrinite alérgica71,72 e, ainda, sensibilizações anovos alergénios73.Estes estudos têm demonstrado alteraçõesna reactividade da célula T após imunotera-pia específica, com redução das citocinas Th2e aumento da expressão de citocinas T helper(Th) 1: IL-2, IFN-γ e IL-1265-73.Em 2003, Jutel et al demonstraram que o en-riquecimento de uma cultura celular com cé-lulas CD4+CD25+, purificadas após ITEcom extracto de ácaro do pó doméstico, porvia subcutânea e clinicamente eficaz, supri-mia a proliferação celular, e que este efeito éespecífico do alergénio74.Demonstraram ainda que as células T espe-cíficas que expressam interleucina 10 (IL-10)e TGF-β, citocinas reguladoras da resposta

inflamatória e inibidoras da proliferação, es-tão maioritariamente contidas na fracção decélulas T CD4+CD25+. O efeito supressorfoi neutralizado com a adição de anticorpoanti-receptor de IL-10 (anti-IL-10R) esTGF-βR.

NKAs células NK podem afectar a diferencia-ção das células Th2. Estas células produzemgrandes quantidades de citocinas quando sãoactivadas por antigénios glicolípidos do pró-prio.As NK estão presentes no pulmão e produ-zem níveis elevados de IL-4 e de IL-13, queregulam o aparecimento de hiperreactivida-de brônquica19.Assim, na ausência de células NK, comoacontece em ratinhos CD1d-/-, a exposiçãoa vários alergénios não desencadeia HRB75.O mecanismo pelo qual as NK induzem aHRB não está ainda esclarecido.São importantes para a indução de HRB norato mas desconhece-se a sua importânciana asma em humanos.

Tr1, Th3Actualmente desconhece-se, de entre as váriascélulas T reguladoras, quais são as mais im-portantes no controlo das doenças alérgicas.É possível que as células Th3 estejam en-volvidas na regulação de doenças gastrin-testinais e que as células Tr1 se encontremmais ligadas às doenças respiratórias, umavez que que as céluilas dendríticas do trac-to respiratório produzem IL-10, necessá-ria para o desenvolvimento deas células Tr1e que as células dendríticas do tracto gas-trintestinal produzem IL-10 e TGF-β ne-cessários ao desenvolvimento das célulasTh3.76


As células NKpodem afectara diferenciaçãodas células Th2

É possível queas células Tr1 seencontrem maisligadas às doençasrespiratórias



373

ConclusãoO conhecimento dos mecanismos protec-tores do aparecimento da asma e de outrasdoenças alérgicas ainda é limitado. É pou-co provável que os mecanismos protecto-res da asma e de outras alergias estejam re-lacionados com um perfil Th1, dado queesta resposta tem propriedades pró-infla-matórias.Os diferentes tipos de células T reguladoras(Th3, Tr1, CD4+CD25+) poderão estar en-volvidos na supressão do desenvolvimentoda asma e de outras doenças alérgicas, dandoorigem a respostas anti-inflamatórias.

Bibliografia1. Baccheta R, Gregori S, Roncarolo MG. CD4+ regula-tory T cells: Mechanisms of induction and effector func-tion. Autoimmun Rev 2005; 4:491-6.2. Kay AB. Allergy and allergic diseases. N Engl J Med2001;344:30-7.3. El Biaze M, Boniface S, Koscher V, Mamessier E,Dupuy P, Milhe F et al. T cell activation, from atopy toasthma: more a paradox than a paradigm. Allergy2003;58:844-53.4. Mazzarella G, Bianco A, Catena E, De Palma R, Ab-bate GF. Th1/Th2 lymphocyte polarization in asthma.Allergy 2000;55(Suppl. 61):6-9.5. Matricardi PM, Bouygue GR, Tripodi S. Inner-city as-thma and the hygiene hypothesis. Ann Allergy AsthmaImmunol 2002;89(6 Suppl 1):69-74.6. Kalliomaki M, Isolauri E. Pandemic of atopic disea-ses – a lack of microbial exposure in early infancy? CurrDrug Targets Infect Disord 2002;2(3):193-9.7. Matricardi PM. The role of early infections, hygieneand intestinal microflora. Pediatr Pulmonol Suppl2004;26:211-2.8. Akbari O, Stock P, DeKruyff RH, Umetsu D. Role ofregulatory T cells in allergy and asthma. Curr Opin Im-munol 2003; 15:627-33.9. Maggi E, Cosmi L, Liotta F, Romagnani P, RomagnaniS, Annunziato F. Thymic regulatory T cell. AutoimmunRev 2005; 4:579-86.

10. Hauben E, Roncarolo MG. Human CD4+ regula-tory T cells and activation-induced tolerance. MicrobesInfect 2005; 7:1023-32.11. Baecher-Allan C, Hafler DA. Suppressor T Cells inHuman Diseases. J Exp Med 2004;200(3):273-276.12. Danke NA, Koelle DM, Yee C, Beheray S, KwokWW. Autoreactive T cells in healthy individuals. J Immu-nol 2004;172:5967-72.13. Chen Y, Kuchroo VK, Inobe J, Hafler DA, WeinerHL. Regulatory T cell clones induced by oral tolerance:suppression of autoimmune encephalomyelitis. Science1994;265(5176):1237-40.14. Lan RY, Ansari AA, Lian ZX, Gershwin ME. Regu-latory T cells: Development, function and role in auto-immunity. Autoimmun Rev 2005,4:351-63.15. Groux H, O’Garra A, Bigler M, Rouleau M, Anto-nenko S, de Vries JE, Roncarolo MG. A CD4+ T-cellsubset inhibits antigen-specific T-cell responses and pre-vents colitis. Nature 1997;389(6652):737-42.16. Steinbrink K, Graulich E, Kubsch S, Knop J, Enk AH.CD4(+) and CD8(+) anergic T cells induced by interleu-kin-10-treated human dendritic cells display antigen-spe-cific suppressor activity. Blood 2002;99(7):2468-76.17. Akbari et al. Antigen-specific regulatory T cells deve-lop via the ICOS-ICOS-ligand pathway and inhibit aller-gen-induced airway hyperreactivity. Nat Med 2002;8:1024-32.18. Stock P, Akbari O, Berry G, Freeman GJ, DekruyffRH, Umetsu DT. Induction of T helper type 1-like re-gulatory cells that express Foxp3 and protect against ai-rway hiperreactivity. Nat Immunol 2004; 5:149-56.19. Itoh M, Takahashi T, Sakaguchi N, Kuniyasu Y, Shimi-zu J, Otsuka F et al. Thymus and autoimmunity: produc-tion of CD25+CD4+ naturally anergic and suppressive Tcells as a key function of the thymus in maintaining im-munologic self-tolerance. J Immunol 1999;162:5317-26.20. Akbari O, Stock P, Meyer E, Kronenberg M, SidobreS, Nakayama T, Taniguchi M, Grusby MJ, DeKruyff RH,Umetsu DT. Essential role of NKT cells producing IL-4 and IL-13 in the development of allergen-induced ai-rway hyperreactivity. Nat Med 2003;9(5):582-8. Epub2003 Mar 31.21. Kuniyasu Y, Takahashi T, Itoh M, Shimizu J, Toda G,Sakaguchi S. Naturally anergic and suppressiveCD25+CD4+ T cells as a functionally and phenotypi-cally distinct immunoregulatory T cell subpopulation. IntImmunol 2000;12:1145-55.




374

22. Suri-Payer E, Amar AZ, Thornton AM, Shevach EM.CD4+CD25+ T cells inhibit both the induction andeffector function of autoreactive T cells and represent aunique lineage of immunoregulatory cells. J Immunol1998;160:1212-1218. 99223. Misra N, Bayry J, Lacroix-Desmazes S, KazatchkineMD, Kaveri SV. Cuttingedge: human CD4+CD25+ Tcells restrain the maturation and antigenpresenting func-tion of dendritic cells. J Immunol 2004;172:4676-80.24. Grossman WJ, Verbsky JW, Barchet W, Colonna M,Atkinson JP, Ley TJ. Human T regulatory cells can usethe perforin pathway to cause autologous target cell death.Immunity 2004;21:589-601.25. Thornton AM, Shevach EM. Suppressor effectorfunction of CD25+CD4+ immunoregulatory T cells isantigen nonspecific. J Immunol 2000;164:183-90.26. Asseman C, Mauze S, Leach MW, Coffman RL, Po-wrie F. An essential role for interleukin 10 in the functionoh regulatory T cells that inhibit intestinal inflammation.J Exp Med 1999;190: 995-1004.27. Powrie F, Carlino J, Leach MW, Mauze S, CoffmanRL. A critical role for transforming growth factor b butnot interleukin 4 in the suppression of T helper type 1mediated colitis by CD45RBlow CD4+ T cells. J ExpMed 1996;183:2669-74.28. de la Rosa M, Rutz S, Dorninger H, Scheffold A.Interleukin-2 is essential for CD4+CD25+ regulatory Tcell function. Eur J Immunol 2004;34:2480-88.29. Zheng SG, Wang JH, Gray JD, Soucier H, Horwitz DA.Natural and induced CD4+CD25+ cells educateCD4+CD25) cells to develop suppressive activity: the roleof IL-2, TGF-b, and IL-10. J Immunol 2004;172:5213-21.30. Shimizu J, Yamazaki S, Takahashi T, Ishida Y, Saka-guchi S. Stimulation oh CD25+CD4+ regulatory T cellsthrough GITR breaks immunological self-tolerance. NatImmunol 2002;3:135-42.31. McHugh RS, Whitters MJ, Piccirillo CA, Young DA,Shevach EM, CollinsM et al. CD25+CD4+ immunore-gulatory T cells: gene expression analysis reveals a func-tional role for the glucocorticoidinduced TNF receptor.Immunity 2002;16:311-23.32. Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. Foxp3 pro-grams the development and function of CD25+CD4+regulatory T cells. Nat Immunol 2003;4: 330-6.33. Khattri R, Cox T, Yasayko S-A, Ramsdell F. An es-sential role for Scurfin in CD25+CD4+ T regulatory Tcells. Nat Immunol 2003;4:337-42.

34. Morgan ME, van Bilsen JH, Bakker AM, HeemskerkB, Schilham MW, Hartgers FC et al. Expression ofFOXP3 mRNA is not confined to CD4+CD25+ T re-gulatory cells in humans. Hum Immunol 2005;66:13-20.35. Fu S, Zhang N, Yopp AC, Chen D, Mão M, Chen D etal. TGF-β induces Foxp3+ T regulatory cells fromCD4+CD25) precursors. Am J Transplant 2004;4:1614-27.36. Zheng Y, Manzotti CN, Liu M, BurkeF, Mead KI,Sansom DM. CD86 and CD80 differentially modulatethe suppressive function of human regulatory T cells. JImmunol 2004;172:2778-84.37. Liang S, Alard P, Zhao Y, Parnell S, Clark SL, KosiewiczMM. Conversion oh CD4+CD25) cells into CD4+CD25+regulatory T cells in vivo requires B7 costimulation, but notthe thymus. J Exp Med 2005;201:127-37.38. Tang Q, Boden EK, Henriksen KJ, Bour-Jordan H,Bi M, Bluestone JA. Distinct roles of CTLA-4 and TGF-βin CD4+CD25+ regulatory T cell function. Eur J Immu-nol 2004;34:2996-3005.39. Paust S, Lu L, McCarty N, Cantor H. Engagementof B7 on effector T cells by regulatory T cells preventsautoimmune disease. Proc Natl Acad Sci USA2004;101:10398-403.40. Zheng G, Wang B, Chen A. The 4-1BB costimula-tion augments the proliferation of CD4+CD25+ regu-latory T cells. J Immunol 2004;173:2428-34.41. Bruder D, Probst-Kepper M, Westendorf AM, GeffersR, Beissert S, Loser K et al. Neuropilin-1: a surface markerof regulatory T cells. Eur J Immunol 2004;34:623-30.42. Huang CT, Workman CJ, Flies D, Pan X, MarsonAL, Zhou G et al. Role oh LAG-3 in regulatory T cells.Immunity 2004;21:503-13.43. Bopp T, Palmetshofer A, Serfling E, Heib V, SchmittS, Richter C et al. NFATc2 and NFATc3 transcriptionfactors play a crucial role in suppression of CD4+ Tlymphocytes by CD4+CD25+ regulatory T cells. J ExpMed 2005;201:181-7.44. Gambineri E, Torgerson T, Ochs H. Immune dysre-gulation . polyendocrinopathy, enteropathy, and X-linkedinheritance (IPEX), a syndrome of systemic autoimmuni-ty caused by mutations of Foxp3, a critical regulator of Tcell homeostasis. Curr Opin Rheumatol 2003; 15:430-5.45. Hansen G, McIntire JJ, Yeung VP, Berry G, Thorbe-cke GJ, Chen L, DeKruyff RH, Umetsu DT. CD4(+) Thelper cells engineered to produce latent TGF-beta1 re-verse allergen-induced airway hyperrreactivity and inflam-mation. J Clin Invest 2000; 105:61-70.




375

46. Oh JW, Seroogy CM, Meyer EH, Akbari O, Berry G,Fathman CG, DeKruyff RH, Umetsu DT. CD4 T- hel-per cells engineered to produce IL-10 prevent allergen-induced airway hyperrreactivity and inflammation. J Al-lergy Clin Immunol 2002; 110:460-8.47. Umetsu DT, Akbari O, Dekruyff RH. Regulatory Tcells control the development of allergic diseases andasthma. J Allergy Clin Immunol 2003; 112:480-7.48. Zhang X, Izikson L, Liu L, Weiner HL. Activationof CD25+CD4+ regulatory T cells by oral antigen ad-ministration. J Immunol 2001;147:4245-53.49. Karlsson MR, Rugtveit J, Brandtzaeg P. Allergen-res-ponsive CD4+CD25+ regulatory T cells in children whohave outgrown cow’s milk allergy. J Exp Med 2004;199:1679-88.50. Ou LS, Goleva E, Hall C, Leung DY. T regulatory cellsin atopic dermatitis and subversion of their activity bysuperantigens. J Allergy Clin Immunol 2004;113:756-63.51. Ling EM, Smith T, Nguyen XD, Pridgeon C, Dall-man M, Arbery J et al. Relation of CD4+CD25+ regula-tory T-cell suppression of allergen-driven T-cell activa-tion to atopic status and expression of allergic disease.Lancent 2004;363:608-15.52. Grindebacke H, Wing K, Andersson AC, Suri-Payer E,Rak S, Rudin A. Defective suppression of Th2 cytokines byCD4+CD25+ regulatory T cells in birch allergics duringbirch pollen season. Clin Exp Allergy 2004;34:1364-72.53. Doganci A et al. The IL-6R alpha chain controls lungCD4+CD25+ Treg development and function duringallergic airway inflammation in vivo. J Clin Invest 2005;115(2):313-25.54. Suto A, Nakajima H, Kagami SI, Suzuki K, Saito Y,Iwamoto I. Role of CD4+CD25+ regulatory T cells inT helper 2 cell-mediated allergic inflammation in the ai-rways. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:680-7.55. Jaffar Z, Sivakuru T, Roberts K. CD4+CD25+ Tcells regulate airway eosinophilic inflammation by mo-dulating the Th2 cell phenotype. J Immunol 2004;172:3842-9.56. Stock P, Akbari O, Berry G, Freeman GJ, DekruyffRH, Umetsu DT. Induction of T helper type 1-like regu-latory cells that express Foxp3 and protect against ai-rway hyperreactivity. Nat Immunol 2004;5:1149-56.57. Shi HZ, Li S, Xie ZF, Qin XJ, Qin X, Zhong XN.Regulatory CD4+CD25+ T lymphocytes in peripheralblood from patients with atopic asthma. Clin Immunol2004;113:172-8.

58. Unni Haddeland et al. Putative regulatory T cells areimpaired in cord blood from neonates with hereditaryallergy risk. Pediatr Allergy Immunol 2005;16(2):104-12.59. Barnes PJ. Molecular mechanisms of glucocorticoidaction in asthma. J Allergy Clin Immunol 1996;97:159-68.60. Djukanovic R, Wilson JW, Britten KM, Wilson SJ,Walls AF, Roche WR et al. Effect of an inhaled glucocor-ticoid of airway inflammation and symptoms in asthma.Am Rev Respir Dis 1992;145:669-74.61. Meijer RJ, Kerstjens HA, Arends LR, Kauffman HF,Koeter GH, Postma DS. Effects of inhaled fluticasoneand oral prednisolone on clinical and inflammatory pa-rameters in patients with asthma. Thorax 1999;54:894-9.62. Chen X, Murakami T, Oppenheim JJ,Howard OMZ.Differential response of murine CD4+CD25+ andCD4+CD25) T cells to dexamethasone-induced cell de-ath. Eur J Immunol 2004;34:859-69.63. Nguyen XD, Robinson DS. Fluticasone propionate in-creases CD4+CD25+ T regulatory cell suppression of al-lergenstimulated CD4+CD25) T cells by na IL-10 depen-dent mechanism. J Allergy Clin Immunol 2004;114:296-301.64. Karagiannidis C, Akdis M, Holopainen P, WoolleyNJ, Hense G, Ru¨ ckert B et al. Glucocorticoids upregu-late FOXP3 expression and regulatory T cells in asthma.J Allergy Clin Immunol 2004;114:1425-33.65. Till SJ, Durham SR. Immunological responses to aller-gen immunotherapy. Clin Allergy Immunol 2004;18:85-104.66. Till SJ, Francis JN, Nouri-Aria K, Durham SR. Me-chanisms of immunotherapy. J Allergy Clin Immunol2004;113:1025-34.67. Akdis CA, Blaser K, Akdis M. Genes oh tolerance.Allergy 2004;59:897-913.68. Varney VA, Gaga M, Frew AJ, Aber VR, Kay AB,Durham SR. Usefulness of immunotherapy in patientswith severe summer hay fever uncontrolled by antialler-gic drugs. BMJ 1991;302:265-99.69. Bousquet J, Calvayrac P, Guerin B, Hejjaoui A, Dhi-vert H, Hewitt B et al. Immunotherapy with a standardi-zed Dermatophagoides pteronyssinus extract. I. In vivo and invitro parameters after a short course of treatment. J Al-lergy Clin Immunol 1985;76:734-44.70. Varney VA, Edwards J, Tabbah K, Brewster H, Ma-vroleon G, Frew AJ. Clinical efficacy of specific immuno-therapy to cat dander: a double-blind placebo-controlledtrial. Clin Exp Allergy 1997;27:860-867. 1960;13:27-33.71. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ, editors. WorldHealth Organization position paper: allergen immuno-




376

therapy – therapeutical vaccines for allergic diseases. Al-lergy 1998; 53 (Suppl 57).72. Möller C, Dreborg S, Ferdousi HA, et al. Pollen im-munotherapy reduces the development of asthma inchildren with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-stu-dy). J Allergy and Clin Immunol 2002; 109: 251-6.73. Des Roches A, Paradis L, Menardo JL et al. Immuno-therapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinusextract. VI. Specific immunotherapy prevents the onsetof new sensitization in children. J Allergy Clin Immunol1997; 99:450-3.

74. Jutel M, Akdis M, Budak F et al. IL-10 and TGF-βcooperate in the regulatory T cell response to mucosalallergens in normal immunity and specific immunothera-py. European Journal of Immunology 2003; 33: 1205-14.75. Akbari O et al. Essential role of NKT cells producingIL-4 and IL-13 in the development of airway allergen-induced airway hyperrreactivity. Nat Med 2003; 9:582-8.76. Akbari O, DeKruyff RH, Umetsu DT. Pulmonarydendritic cells producing IL-10 mediate tolerance indu-ced by respiratory exposure to the antigen. Nat Immu-nol 2001; 2:725-31.


Documents

Artigo de Revisão Revision Article - scielo.mec.pt · de transplantes e a asma e outras doenças alérgicas. 9 Com base em modelos animais, foram pro- ... mecanismo supressor destas