Artigo Resultados Do Transplante Hepático Em Hepatocarcinoma

7/21/2019 Artigo Resultados Do Transplante Heptico Em Hepatocarcinoma

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O

ORIGINAL

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RTICLE

RESULTADOS DO TRANSPLANTE

HEPTICO EM PORTADORES DEHEPATOCARCINOMA

Mnica Beatriz PAROLIN1, Jlio Czar Uili COELHO2, Jorge E. FoutoMATIAS3,

Vanessa PUCCINELLI4, Rossano JARABIZA5e Srgio O. IOSHII6

RESUMO Racional O hepatocarcinoma uma das doenas malignas mais comuns em todo o mundo. O transplanteheptico boa opo teraputica para os pacientes com hepatocarcinoma em fase inicial, alcanando ndices de sobrevida

semelhantes aos encontrados nos pacientes cirrticos transplantados sem malignidade heptica. Objetivo - Avaliar a

evoluo de pacientes cirrticos com hepatocarcinoma submetidos a transplante heptico no Servio de Transplante

Heptico do Hospital de Clnicas da Universidade Federal do Paran, Curitiba, PR. Mtodos - Estudo retrospectivo dos

pacientes cirrticos com hepatocarcinoma submetidos a transplante ortotpico de fgado no perodo de setembro de 1991

a setembro de 2000. O diagnstico do tumor foi estabelecido durante os exames pr-transplante em cinco doentes e foi

achado incidental no fgado nativo em trs. Nos pacientes com diagnstico pr-operatrio de hepatocarcinoma adotou-se

como critrio de elegibilidade para o transplante, a presena de tumor nico de dimetro 5 cm ou at trs leses com

dimetro 3 cm cada, ausncia de invaso tumoral da veia porta ou de metstases extra-heptica. Foram avaliados como

parmetros principais a sobrevida do paciente e a ocorrncia de recidiva tumoral aps o transplante. Resultados - A

principal causa de doena heptica pr-transplante foi a hepatite por vrus C (50%). No exame do fgado explantado, a

maioria dos pacientes (6/8, 75%) tinha leso nica; um paciente tinha dois ndulos e em outro detectou-se hepatocarcinoma

multifocal incidentalmente no fgado nativo. O tamanho do tumor variou de 0,2 a 5,0 cm. Nenhum dos casos apresentou

invaso vascular ou linfonodal. Todos os pacientes permaneceram vivos e livres de recurrncia tumoral durante o tempo

do estudo, sendo a mediana de seguimento de 18,5 meses (variando de 5-29 meses). Concluso - O transplante heptico

boa opo teraputica nos pacientes cirrticos com hepatocarcinoma em fase inicial. Com seleo adequada, o transplante

heptico oferece excelentes ndices de sobrevida livre de recurrncia tumoral.

DESCRITORES Transplante de fgado. Hepatocarcinoma. Doena heptica crnica.

Servio de Transplante Heptico e Servio de Anatomia Patolgica do Hospital de Clnicas da Universidade Federal do Paran (HC-UFPR), Curitiba, PR.1 Mdica hepatologista do Servio de Transplante Heptico do HC-UFPR.2 Chefe do Servio de Transplante Heptico do HC-UFPR.3 Mdico cirurgio do Servio de Transplante Heptico HC-UFPR.4 Mdica residente do Servio de Cirurgia do Aparelho Digestivo HC-UFPR.5 Estudante do 6 ano do Curso de Graduao em Medicina da UFPR.6 Professor Adjunto do Servio de Anatomia Patolgica do HC-UFPR.Endereo para correspondncia: Dra. Mnica Beatriz Parolin - Rua Lamenha Lins 2280 - 80220-080 - Curitiba, PR. e-mail: [email protected]


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INTRODUO

O hepatocarcinoma (HCC) uma das doenas malignas mais

comuns em todo o mundo, com incidncia estimada de aproxima-damente um milho de novos casos ao ano. A grande maioria dos HCC

se instala em portadores de cirrose heptica, os quais apresentam

risco da ordem de 20% de desenvolver o tumor em 5 anos(3).

A resseco cirrgica a terapia de eleio nas neoplasias primrias

do fgado e a nica a oferecer a possibilidade de cura. Infelizmente,

menos de 30% dos pacientes com HCC so candidatos ao tratamento

cirrgico no momento do diagnstico, devido ao tamanho do tumor, a

pobre reserva funcional secundria hepatopat ia crnica ou

disseminao extra-heptica. A resseco cirrgica do HCC usualmente

se restringe aos pacientes com leses solitrias, com funo heptica

extremamente bem preservada e sem evidncia de hipertenso portal.

Nessas condies favorveis, a sobrevida em 5 anos aps a resseco,

pode chegar a 50%(5, 11). Lamentavelmente, a recurrncia tumoral aps

a resseco cirrgica invariavelmente elevada, podendo exceder 50%

em 5 anos(3, 12). A recidiva usualmente afeta o parnquima heptico

remanescente e pode resultar da disseminao a partir do tumor primrio

ou ser um carcinoma metacrnico em fgado cirrtico predisposto.

Ao contrrio da resseco cirrgica que trata apenas o tumor, o

transplante heptico (TH) oferece abordagem mais adequada do ponto

de vista oncolgico pois, alm de remover o tumor, substitui o parn-

quima heptico comprometido por fgado normal, restabelecendo sua

funo, diminuindo as recidivas em casos selecionados e retirando

todo o tecido cirrtico que pr-maligno. Os primeiros resultados doTH em casos de HCC foram desapontadores, com ndices de recurrncia

de 48% a 75% em 3 anos e sobrevida de 25% a 31% em 3 anos, pois

incluam, principalmente, pacientes com doena avanada(8, 13, 14). A

observao de que pacientes cirrticos com tumores pequenos no

detectados nos exames pr-transplante (tumores incidentais),

apresentavam ndices de sobrevida livre de recurrncia do tumor

indistinguveis dos cirrticos sem malignidade, reascendeu o entusiasmo

sobre o potencial curativo do TH em relao ao HCC(12, 17). Estudos

subseqentes demonstraram que o estdio do HCC fator crucial

para a obteno de bons resultados aps o transplante e que quando

o TH realizado em pacientes com tumores solitrios com dimetro5 cm ou at 3 leses de dimetro 3 cm cada e sem evidncia de

invaso vascular ou disseminao extra-heptica, a recurrncia

desprezvel e os ndices de sobrevida (75% em 4 anos) so muito

semelhantes aos encontrados nos pacientes sem HCC(2, 10, 11, 12, 15).

O objetivo do presente estudo foi avaliar a evoluo dos pacientes

cirrticos com HCC submetidos a transplante heptico no Servio de

Transplante Heptico do Hospital de Clnicas da Universidade Federal

do Paran, Curitiba, PR (STH-HC-UFPR), particularmente no que

tange s taxas de sobrevida e recurrncia do tumor no seguimento

ps-transplante.

PACIENTES E MTODOS

Cento e oitenta e trs transplantes de fgado (172 transplantes

primrios e 11 retransplantes) foram realizados no STH-HC-UFPRno perodo compreendido entre setembro de 1991 a setembro de

2000. Oito pacientes tinham o diagnstico patolgico de HCC no

fgado nativo removido durante o transplante. O diagnstico pr-

transplante do HCC foi estabelecido pela presena de massa intra-

heptica consistente com HCC, identificada atravs de exames de

imagem (tomografia computadorizada ou ressonncia magntica) e

nvel de alfa-fetoprotena superior a 40 ng/mL, por leso hipervas-

cularizada arteriografia heptica com aspecto caracterstico de HCC,

ou por estudo histolgico em biopsia dirigida do tumor. Em todos os

casos em que o HCC foi detectado na fase pr-transplante, o diag-

nstico foi confirmado pelo exame histolgico do explante heptico.

Tumor incidental foi definido como HCC identificado apenas na

avaliao patolgica do fgado nativo com exames da fase pr-

transplante, mostrando nvel srico normal de alfa-fetoprotena

(< 20 ng/mL) e ausncia de leso tumoral nos estudos radiolgicos.

No STH-HC-UFPR, para rastreamento do HCC nos candidatos a

TH, so realizadas dosagem do nvel srico de alfa-fetoprotena e

ultra-sonografia heptica a cada 6 meses.

Nos pacientes com diagnstico pr-transplante de HCC, o estdio

pr-operatrio incluiu a realizao de tomografia computadorizada de

trax, abdome e crnio, cintilografia ssea e eco Doppler de veia

porta. Como critrio de elegibilidade para o TH, considerou-se a

presena de tumor nico de dimetro 5 cm ou at trs leses comdimetro 3 cm cada, ausncia de invaso tumoral da veia porta ou de

metstase extra-heptica.

O protocolo adotado pelo STH-HC-UFPR para deteco da

recurrncia do tumor aps o TH consta da realizao, a cada 4 meses

no primeiro ano, a cada 6 meses no segundo ano e, ento anualmente,

de alfa-fetoprotena, tomografia computadorizada de trax, abdome e

crnio, e cintilografia ssea

Os pronturios mdicos foram revisados para coleta dos seguintes

dados: idade na poca do transplante, sexo, etiologia da doena heptica,

grau de disfuno heptica na fase pr-transplante de acordo com

classificao de Child-Pugh, poca de diagnstico do tumor (pr-transplante ou tumor incidental), administrao de tratamento adjuvante

na fase pr-transplante (p. ex. quimioembolizao), esquema de

imunossupresso adotado, evidncia de recidiva do tumor e sobrevida

aps o TH. Foram tambm analisadas as caractersticas histopatolgicas

dos tumores identificados nos explantes, tais como nmero, localizao,

tamanho (na presena mais de uma leso considerou-se o dimetro da

maior leso), presena de invaso vascular macro ou microscpica e

presena de infiltrao neoplsica em linfonodos.

Os resultados foram expressos como mediana e variao ou percen-

tagens.

Parolin MB, Coelho JCU, Matias JEF, Puccinelli V, Jarabiza R, Ioshii SO. Resultados do transplante heptico em portadores de hepatocarcinoma


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RESULTADOS

Entre os 172 pacientes submetidos a TH primrio foram identi-

ficados 8 pacientes com diagnstico patolgico de HCC no fgadoexplantado. A amostra estudada compreendeu sete homens (87,5%) e

uma mulher (12,5%) com mediana de idade de 51 anos, variando de 5

a 60 anos. As principais caractersticas clnicas dos pacientes

portadores de HCC submetidos a TH esto expostas na Tabela 1. A

infeco pelo vrus da hepatite C foi a principal causa de doena

heptica crnica no grupo, estando presente em 50% dos pacientes

(n = 4). Trs dos oito pacientes apresentavam boa reserva funcional

heptica (Child A), sendo o tumor a principal indicao para o TH

(casos 4, 7 e 8, Tabela 1).

Em cinco dos oito casos (62,5%) o tumor foi diagnosticado na

avaliao pr-transplante. Nos pacientes com HCC detectado no

rastreamento pr-transplante, o tamanho da leso variou de 1,0 a

5,0 cm. Quatro dos cinco pacientes com diagnstico tumoral pr-

transplante realizaram quimioembolizao arterial do HCC enquanto

aguardavam o transplante, com intervalo entre 4 a 18 meses antes do

procedimento cirrgico.

Em trs dos oito pacientes com HCC (37,5%) o TH foi indicado

pela doena heptica avanada, sendo o tumor detectado apenas no

exame do explante heptico. Dois dos trs apresentavam leses nicas

com tamanho de 0,5 cm (caso 5) e 4,0 cm (caso 2), respectivamente.

Em uma paciente com cirrose biliar primria, identificou-se HCC

multifocal no exame do explante (caso 1, maior ndulo com 0,4 cm de

dimetro). Na reviso do pronturio mdico dos trs pacientes comtumor incidental, os exames de ultra-sonografia heptica e alfa-

fetoprotena realizados aproximadamente 6 meses antes da cirurgia,

no apresentavam alteraes que sugerissem neoplasia maligna

heptica.

A anlise patolgica dos explantes revelou, na maioria dos casos,

leso tumoral nica (6/8, 75% ), com tamanho variando de 0,2 a 5,0

cm, conforme exposto na Tabela 1. Em seis dos oito casos, classificou-

se o HCC como bem diferenciado e em dois como moderadamentediferenciado. No foram observados linfonodos com metstases ou

invaso vascular micro e macroscpica em nenhum dos oito casos.

O esquema de imunossupresso primria adotado foi ciclosporina

em microemulso e prednisona em cinco pacientes e FK-506 e

prednisona em trs. A mediana de seguimento ps-transplante no

grupo estudado foi 18,5 meses, variando de 5 a 29 meses. At o

presente nenhum caso de recidiva foi evidenciado, os pacientes

apresentam boa funo do enxerto e a taxa de sobrevida de 100%.

DISCUSSO

Os resultados do presente estudo confirmam que pacientes

cirrticos com HCC em fase inicial podem se beneficiar do TH se

adequadamente selecionados. Na amostra estudada, composta de cinco

pacientes com tumores diagnosticados na fase pr-TH e trs com

tumores incidentais, todos sem evidncia de invaso vascular ou

disseminao extra-heptica, a sobrevida livre de recurrncia tumoral

foi de 100%, sendo a mediana de seguimento de 18,5 meses. No

presente estudo utilizaram-se como critrios para eligibilidade ao TH

em pacientes cirrticos com HCC, a presena de ndulo solitrio de

at 5 cm ou at trs ndulos de dimetro igual ou inferior a 3 cm cada,

baseados na experincia positiva de outros pesquisadores(11). Diversos

autores demonstraram que o TH em pacientes cirrticos com tumorespequenos, sem evidncia de invaso vascular ou disseminao extra-

heptica, associa-se a ndices de sobrevida livre de recidiva em 4 anos

de at 75% e com recurrncia tumoral aceitvel, variando de 3% a 8%

em 3 anos(2, 10, 11, 12, 15). Acredita-se que a seleo rigorosa dos candidatos


TABELA 1 Caractersticas clnicas e tumorais em oito pacientes cirrticos portadores de hepatocarcinoma submetidos a transplante heptico

Caractersticas do HCC (explante) Sobrevida

Caso Sexo Idade Doena Child Diagnstico QE n tamanho invaso ps-TH (meses)

n heptica pr-TH HCC pr-TH leses (cm) vascular sem recidiva

1 F 60 CBP C - - multifocal 0,4* - 29

2 M 14 VHB C - - 01 4,0 - 26

3 M 47 VHC C + + 01 4,5 - 24

4 M 60 VHC A + + 02 2,5 - 20

5 M 55 Criptognica B - - 01 0,5 - 17

6 M 57 VHC+lcool B + + 01 5,0 - 17

7 M 46 VHC A + + 01 2,0 - 11

8 M 5 Criptognica A + - 01 1,5 - 5

Abreviaturas: HCC = hepatocarcinoma; TH = transplante heptico; QE - quimioembolizao; CBP = cirrose biliar primria; VHB = vrus da hepatite B; VHC = vrus da hepatite C.

* dimetro do maior ndulo tumoral


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a TH e portadores de HCC seja responsvel pela excelente sobrevida

livre de recidiva observada no presente estudo, apesar desta pequena

casustica e do seguimento ps-transplante dessa coorte de pacientes

ser limitado, de aproximadamente 2 anos. Embora a recurrncia doHCC ocorra na grande maioria das vezes nos primeiros 2 anos aps o

TH, tal complicao j foi documentada aps intervalos maiores(9).

Outro fato que contribuiu para os bons resultados obtidos foi a incluso

de trs pacientes com carcinoma incidental, grupo que sabidamente

apresenta bom prognstico(1, 17).

O TH o nico tratamento que assegura a completa remoo de

todos os focos hepticos de tumor, bem como o tecido sob risco de

recurrncia tumoral, resultando em ndices de sobrevida livre de tumor

significativamente superiores aos obtidos pela resseco tumoral e

indistingveis dos resultados do TH em cirrticos sem malignidade

heptica(3, 12, 15, 17)

. Entretanto, para que tais resultados sejamalcanados, fundamental a seleo adequada de pacientes com HCC

em fase inicial, de maneira a reduzir a recidiva a nveis aceitveis,

evitando-se o desperdcio de rgos por transplantes fadados ao

insucesso. Analisando-se retrospectivamente as primeiras publicaes

sobre pacientes com HCC submetidos a transplante heptico,

constata-se que muitos dos pacientes eram portadores de doena

tumoral avanada, j com invaso vascular macroscpica ou

disseminao extra-heptica, o que justifica os maus resultados at

ento obtidos com o TH(8, 12, 13, 14, 15).

A escassez de rgos um srio problema a ser enfrentado quando

se indica o TH em portadores de HCC. A disparidade entre o nmero

crescente de pacientes em fila para TH e a escassez de doaestendem a elevar progressivamente o tempo de espera, j superior a

1 ano em muitos centros. Como o tempo necessrio para o HCC

dobrar de tamanho estaria em torno de 4 a 6 meses, enquanto esperam

em lista, os pacientes correm o risco de haver progresso do tumor

para um estdio no qual o TH seja invivel (invaso vascular ou

disseminao extra-heptica). Para superar esses obstculos, dife-

rentes estratgias tm sido utilizadas tais como o emprego de fgados

retirados de portadores de doenas metablicas, tais como a poli-

neuropatia amiloidtica familial (transplante domin), fgados

marginais e, mais recentemente, a possibilidade de realizao de

transplante inter vivo, utilizando-se o lobo direito do doador(17)

.Como essas alternativas so acessveis a poucos candidatos a TH,

muitos programas de transplante preconizam tratamento antineo-

plsico adjuvante durante o perodo pr-TH atravs da quimioem-

bolizao arterial do HCC (3, 7, 17). Na presente srie, quatro pacientes

com diagnstico tumoral pr-transplante realizaram quimioem-

bolizao arterial do HCC em intervalo varivel antes da cirurgia do

transplante (4 a 18 meses). A quimioembolizao estratgia atraente

devido ao seu efeito antitumoral (isquemia e ao local do quimio-terpico), possibilidade de ser realizada periodicamente com boa

tolerncia e apresentar mnima toxicidade sistmica(5). O objetivo

dessa tcnica induzir a necrose tumoral, reduzindo ou retardando

o crescimento da leso e sua disseminao durante o perodo de

espera em lista.

Recentemente HARNOIS et al.(7)publicaram a experincia da

Clinica Mayo na realizao peridica de quimioembolizao arterial

do HCC em pacientes cirrticos aguardando o TH. Vinte e quatro

pacientes cirrticos com menos de trs leses tumorais com dimetro

inferior a 5 cm cada e sem evidncia de invaso vascular ou de

metstases extra-hepticas completaram o protocolo de quimioem-bolizaes a cada 2 meses com mitomicina, doxorrubicina e cisplatina.

O tempo mdio em lista de espera foi de 167 dias. O procedimento foi

bem tolerado e nenhum dos pacientes desenvolveu recurrncia do

tumor aps o TH (seguimento mdio de 29, 2 meses, variando de 9 a

55 meses). A sobrevida livre de recurrncia do tumor em 1 e 2 anos foi

de 91% e 84%, respectivamente. Baseados no protocolo empregado

na Clnica Mayo e em outros centros, os autores do presente estudo

excluram a azatioprina do esquema imunossupressor com o objetivo

de reduzir o risco de recidiva viral e tumoral, mediante emprego de

imunossupresso menos intensa(4, 16).

O transplante heptico hoje a modalidade teraputica de eleio

no STH-HC-UFPR para pacientes cirrticos com HCC inicial, restritoao fgado e sem evidncia de invaso vascular ou disseminao extra-

heptica. Devido a atual tendncia de aumento do tempo de espera em

lista para TH, hoje oscilando entre 10 a 12 meses, tem-se adotado a

prtica de realizar, a cada 2 meses, arte riografia heptica com

quimioembolizao do HCC, enquanto o paciente aguarda a cirurgia

do transplante, baseado nos bons resultados obtidos com essa prtica

no Programa de Transplante Heptico da Clnica Mayo(7). De acordo

com a experincia de HARNOIS et al.(7), tem-se restringido a realizao

de quimioembolizao em pacientes com reserva heptica funcional

razovel (Child A e B), pelo risco elevado de grave descompensao

de doena heptica em pacientes Child C.Concluindo, os resultados do presente estudo indicam que o TH

constitui boa opo teraputica potencialmente curativa em pacientes

cirrticos com HCC em fase precoce, associando-se a excelentes ndices

de sobrevida livre de recurrncia tumoral.


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Parolin MB, Coelho JCU, Matias JEF, Puccinelli V, Jarabiza R, Ioshii SO. Results of orthotopic liver transplantation for hepatocellular

carcinoma. Arq Gastroenterol 2001;38(4):216-220.

ABSTRACT Background Hepatocellular carcinoma is one of the most common malignancies worldwide. Liver transplantation has

emerged as a good option for early-stage hepatocellular carcinoma yielding survival rates as good as for recipients without this type of

tumor. Objective - To assess the outcome of cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma undergoing liver transplantation at the Liver

Transplantation Service of the "Hospital de Clnicas", Federal University of Paran, Curitiba, PR, Brazil. Methods - Retrospective study

of cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma undergoing orthotopic liver transplantation at the mentioned Institution between

September 1991 and September 2000. The diagnosis of hepatocellular carcinoma was established during the pretransplant workup in five

patients and the tumor was an incidental finding in the native liver in three. The indication for liver transplantation was restricted to solitary

tumor equal to or less than 5 cm or up to 3 nodules, with each nodule measuring less than 3 cm, and no evidence of vascular invasion or

extrahepatic spread. Patient survival and evidence of tumoral recurrence posttransplant were evaluated. Results - The most common cause

for pretransplantation liver disease was hepatitis C virus (50%). On examination of the explanted liver, the majority of patients (6/8, 75%)

had a single lesion; one patient had two nodules and one had a multifocal hepatocellular carcinoma found incidentally in the native liver.

Tumor size ranged from 0,2 to 5,0 cm. All cases had neither vascular invasion nor linfonodal envolvement. All patients remained alive andfree of tumor recurrence at the time of the study with a mean follow-up of 18,5 months (range, 5-29 months). Conclusion - Liver

transplantation is a good therapeutic option for early stage hepatocellular carcinoma arising in cirrhotic patients. With proper selection,

liver transplantation can offer excelent survival rates free of tumor recurrence.

HEADINGS Liver transplantation. Hepatocellular carcinoma. Liver diseases.

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Recebido em 6/10/2000.Aprovado em 16/2/2001.


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