VI Simpósio Estadual de Hepatites Virais B e C

Prof. Dra. Suzane Kioko Ono-NitaDepartamento de Gastroenterologia

HCFMUSP13/05/2010

Declaração de conflitos de interesse

Docente do Departamento de Gastroenterologia Clínica – HCFMUSP

Responsável pelo ambulatório de Hepatologia Clínica no HCFMUSP e no AE Várzea do Carmo (atendimento de pacientes portadores de hepatites virais)

Investigadora ou sub-investigadora de protocolos clínicos (BMS, Novartis e Bayer)

Projetos de pesquisa científica financiados pelo CNPq e FAPESP

76

[CH] [CHC][CHC][CHC] [CHC]2002

VHB resistentelam

[HDA]

Família oriental 14

VHBEm tto

lam

CHC 0,9 -13,4% %

4,3 -8,3% %

3,2 – 9,0 %

0,1 – 1,7%

0,6-4,2 %

0,8 – 14,0 %

0,1 – 1,7%

63 62 6070 66

38 39

11 9 8 7

37 34 34

7 4 3

65

I

II

III

IV

31 29 31

53

32 29

56

38 35 33 29

60 57 54

18 16 14

48 53

26 24 22

32

7 5

[CH]

20

Família ocidental 20

Sexo feminino AgHBs positivo

Sexo masculino Anti-HBs positivo

Indivíduo falecido

28

Notificar

Rastreamento familiar

Imunização dos contactantes

Imunização para hepatite A

Evitar outros fatores agressores (OH, drogas como

AINH, obesidade, dislipidemias…)

Avaliação e estadiamento

Rastreamento para Carcinoma hepatocelular

Decisão do tratamento com antivirais

História Natural da Hepatite B História Natural da Hepatite B crônicacrônica

0 10 20 30 40 50 60 70 Anos

SorologiaAgHBe Anti-HBe

ALT

DNA VHB

(viremia)

DoençaHepatite crônica ativa

Portador Inativo

Cirrose/CHC

Imunotolerância Imunidade ativa Não replicaçãoEstágio de cronicidade

Inflamação mínima

Resolvido

Normal a cirrose/CHC

AgHBs Anti-HBs

McMahon BJ Hepatol Int 2009

Risco de cronicidade de acordo com a idade de infecção:

Neonato > 90%12 anos < 10%

História Natural da Hepatite B História Natural da Hepatite B crônicacrônica

0 10 20 30 40 50 60 70

Anos

SorologiaAgHBe Anti-HBe

ALT

DNA VHB

(viremia)

DoençaHepatite crônica ativa Hepatite crônica

ativa

Imunotolerância Imunidade ativaEstágio de cronicidade

Inflamação mínima

Resolvido

Normal a cirrose/CHC

AgHBs Anti-HBs

Reativação

Portador Inativo

Não replicação

Introduzida antes que seja instalada

uma lesão irreversível

Deveria modificar a história natural

da doença

Melhorar sobrevida e qualidade de

vida

Hepatite crônica B

Objetivos do tratamento:

Virológico: diminuição do DNA VHB,

negativação do AgHBe

Bioquímico: normalização da ALT

Histológico: diminuição da inflamação e necrose.

Resposta:

Combinada: resposta virológica, bioquímica e

histológica.

Completa:negativação sustentada do AgHBs.

1991Interferon alfa-2b

1998Lamivudina

2002Adefovir dipivoxil

2005Entecavir e

peginterferon alfa-2a

2006Telbivudina

2008Tenofovir

AASLD Guidelines. Chronic Hepatitis B: An Update. Hepatol 09.

EASL Clinical Practice Guideline: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 09.

WGO Practice Guideline – Hepatitis B. World Gastroenterology Organisation 08.

A treatment algorithm.... management of chronic hepatitis B in US. Clin Gastr Hepatol

08.

The German Guideline for the management of hepatitis B... JViral Hepat 08.

Management of hepatitis B: Summary Clinical Research Workshop. Hepatol 04/07.

AASLD guidelines. Chronic hepatitis B. Hepatol 02/07.

Consenso sobre condutas nas hepatites virais B e C. SBH. GED 05.

Asian-Pacific consensus statement management of chronic hepatitis B. Liver Int 05.

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite

Viral Crônica B e co-infecções. PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO

DE 2009.

Ideal:

Perda sustentada do AgHBs

Com ou sem seroconversão para anti-HBs

2. AgHBe positivoSeroconversão para Anti-HBe ou

Supressão do DNAVHB < 2000 UI/ml

3. AgHBe negativoSupressão do DNAVHB < 2000 UI/mlNegativação do AgHBs com ou sem anti-HBs +

4. Pacientes cirróticos Redução da carga viral e desaparecimento do AgHBe

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.

PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.

Risco de descompensação

Melhora da sobrevida

Tratamento considera: Virgem de tratamento x Resistentes

Não cirrótico x Cirrótico

AgHBe+ x AgHBe –

Baseado em evidências clínicasAvaliação farmacoeconômicaBrasil – Sistema de saúde Universal - SUS

1. AgHBe reagente, não cirróticos

Nesses casos a carga viral não é critério para indicação de tratamento, porque tem alta chance de estar elevada (>105 cópias/ml).

A biópsia é facultativa, estando recomendada para > de 40 anos, principalmente masculinos, independente das aminotransferases

Indicação de tratamento – QUEM TRATAR?

Fármaco indicado

1ª escolha: Interferon convencional, 4,5 a 5MUI/dia ou 9 a 10MUI 3x/semana, SC,16 a 24 semanas

Pacientes virgens de tratamento

ALT / AST alteradas Biópsia ≥ A2 e/ou ≥ F2, independente das aminotransferases

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.

PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.

1 . AgHBe reagentes, não cirróticos

A - Resultado esperado: Soroconversão para anti-HBe

B – Resultado alcançado:

RespondedorAgHBe não reagente/anti-HBe reagente Suspensão do Tratamento

Respondedor ParcialAgHBe não reagente/anti-HBe não-reagente

Não RespondedorAgHBe reagente/anti-HBe não-reagente

DNA-VHB

< 104 → Monitora a cada 6 meses

≥ 104 → Tratamento com Tenofovir*

* 1cp, VO, 300mg/ dia

Pacientes virgens de tratamento

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.

PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.

2. AgHBe não reagente, não cirróticos

Indicação de tratamento – QUEM TRATAR?

Fármaco indicado

1ª escolha: Tenofovir, 1 cp 300mg/dia

ALT / AST alteradas DNA VHB ≥ 103 e <104 cópias/ml + biópsia ≥ A2 e/ou ≥ F2

Pacientes virgens de tratamento

ALT / AST alteradas + DNA VHB ≥ 104cópias/ml

ALT / AST normais + DNA VHB ≥ 104 cópias/ml + biópsia ≥ A2 e ou ≥ F2

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.

PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.

2 . AgHBe não reagente, não cirróticos

A - Resultado esperado: Soroconversão para anti-HBs e

Supressão do HBV DNA < 104 cópias ou 2.000 UI/ml

B – Resultado alcançado:

RespondedorAgHBs não reagente/anti-HBs reagente

+ DNA-VHB indetectável 6 meses após a soroconversãoSuspensão do Tratamento

Respondedor ParcialAgHBs não reagente/anti-HBs não-reagente

Não RespondedorAgHBs reagente/anti-HBs não-reagente

Investigar não adesão ao tratamento

Manter o tratamento

Se confirmada resistência, encaminhar para os Comitês

Estaduais de Hepatites

Pacientes virgens de tratamento

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.

PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.

Pacientes virgens de tratamento

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.

PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.

3. Pacientes cirróticos

Desfechos

AgHBe positivo: Seroconversão para Anti-HBe e Supressão DNA VHB

AgHBe negativo: Seroconversão para anti-HBs Supressão DNA VHB

Pacientes virgens de tratamento

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.

PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.

3. Cirróticos AgHBe reagente

Resultado alcançado – 12 meses de tratamento, no mínimo

Pacientes virgens de tratamento

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.

PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.

RespondedorAgHBe não reagente/

anti-HBe reagentee DNA-VHB indetectável

Monitorar ALT/AST 3/3 meses e DNA-VHB 6/6 mesesSuspensão do tratamento após 6 meses da negativação do DNA-VHB

Respondedor ParcialAgHBe não reagente/anti-HBe não-reagente

Não RespondedorAgHBe reagente/

anti-HBe não-reagente

DNA-VHB a cada 6 meses

<103 → manter o tratamento até a soroconversãoe monitorar sorologias e DNA-VHB 6/6 meses

≥ 103 → conduta individualizada junto aos Comitês Estaduais

3. Cirróticos, AgHBe não reagente

B – Resultado alcançado –– 12 meses de tratamento, no mínimo

RespondedorAgHBs não reagente/

anti-HBs reagentee DNA-VHB indetectável

Monitorar ALT/AST 3/3 meses e DNA-VHB 6/6 mesesSoroconversão e indetectabilidade do DNA-VHB por 6 meses após a soroconversão → SUSPENSÃO DO TRATAMENTO

Respondedor ParcialAgHBs não reagente/anti-HBs não-reagente

Não RespondedorAgHBs reagente/

anti-HBs não-reagente

DNA-VHB a cada 6 meses

<103 → manter o tratamento até a soroconversão e monitorar sorologias e

DNA-VHB 6/6 meses

≥ 103 → conduta individualizada junto aos Comitês Estaduais

Pacientes virgens de tratamento

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.

PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.

Falha terapêuticaFalha terapêutica

Primária (não resposta) – inabilidade do antiviral em reduzir > 1log UI/ml em 3 meses de tratamento.

Secundária (resistência) – aumento > 1log UI/ml da carga viral a partir do nadir em 2 medidas consecutivas com 1 mês de intervalo.

Locarnini et al. Antiviral Ther 2004.

Indicação de emergência de Indicação de emergência de vírus resistentesvírus resistentes

Detecção dos vírus resistentes

(genotípica)

Aumento da viremia (>1 log UI/ml)

Aumento da ALT

Alteração da função hepática

Consequências ClínicasConsequências Clínicas Diminuição da frequência de

seroconversão do AgHBe

Reversão do sistema e

Reversão da melhora histológica, progressão da doença (perda função hepática)

Exacerbações, grave em pts cirróticos (fatais)

Risco de perda do enxerto (transplante hepático)

ADV (N236T/A181V)[1,

5]

Incid

ên

cia

de R

esis

tên

cia

Incidência cumulativa Incidência cumulativa resistência antiviralresistência antiviral

1. Hadzianis, et al. EASL 2005, P492 2. Lai, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687

3. Collono, et al. EASL 20074. Lai et al. AASLD 2006

5. Trojan J et al. Gut 20076. Snow-Lampart et al. Hepatol 2008.

LAM (M204V/I)[2]

ETV (WT / LAM resistente)[3]

(T184G e S202I)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Ano 1 Ano 2 Ano 3 Ano 4

LAM 70%

Telbivudina (M204I)[4]

ETV <1% / 39%

Telbivudina 21.6% e+8.6% e-

ADV 18% (AgHBe-)ADV 3% (AgHBe+)

ADV 38,4%(Lam resist)

Adefovir 5 anos AgHBe neg. Resistência genotípica 29%, virológica 20%, clínica (ALT 11%).Hadzianis et al. Gastroenterol 2006.

Tenofovir (A194T)

[6]

Tenofovir 6%

Tratamento da hepatite B

Princípios gerais do resgate em pacientes experimentados com antivirais

• Literatura escassa até o momento → revisões e atualizações à medida que novas evidências sejam publicadas

• Falha ou não resposta de tratamento com análogos de nucleosídeo: resgatar com análogos de nucleotídeo, e vice versa

Análogos de nucleosídeos

Análogos de nucleotídeos

TenofovirAdefovir

LamivudinaEntecavir

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.

PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.

Tratamento da hepatite B

Resgate em pacientes já experimentados

Quadro 2. Manejo da resistência aos análogos de núcleos(t)ídeos

Terapêutica em uso 1º opção de resgate 2º opção de resgate

LAM LAM + TDF** ou TDF ETV

LAM+ADF LAM + TDF ou TDF ADF + ETV ou ETV

ADF LAM* + TDF** ou TDF ADF + ETV ou ETV

INFα TDF ETV

ETV ETV + TDF ou TDF ADF + ETV

TDF Até o momento, não há estudos com relato de resistência do VHB ao tenofovir

Siglas - LAM: lamivudina; ADF: adefovir; TDF: tenofovir; ETV: entecavir; INFα: interferon-alfa; VHB: vírus da hepatite B* Se não há uso prévio de lamivudina ou resistência à mesma.** Intolerância ou contraindicação ao TDF: indicar resgate com LAM + ADF

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.

PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.

Rastreamento do carcinoma Rastreamento do carcinoma hepatocelular (CHC)hepatocelular (CHC)

Asiáticos masculinos > 40 anos Asiáticos femininos > 50 anos Africanos > 20 anos Cirróticos História familiar de CHC > 40 anos com ALT intermitente ou

persistentemente elevado e/ou DNA VHB > 2.000 UI/ml

AASLD Practice Guidelines Chronic hepatitis B 2009

Condutas frente casos Condutas frente casos hepatite Bhepatite B

Notificar (SINAN)

Rastreamento familiar

Imunização dos contactantes

Imunização para hepatite A

Evitar outros fatores agressores (OH, drogas como AINH,

obesidade, dislipidemias…)

Avaliação e estadiamento

Risco para CHC (carcinoma hepatocelular)

Decisão do tratamento com antivirais

Sistema CONEXA:AE Várzea do Carmo - HCHepatologiaDRS I – Grande São Paulo

SMS – Arujá SMS – Barueri ...SMS – São Paulo

COORD. CENTRO-OESTECOORD. SUDESTECOORD. LESTECOORD. SULCOORD. NORTE

SMS – Vargem Grande PaulistaSESSP

SES AmbulatóriosAE – Belem ...AH- CachoeirinhaAME Bourroul

SES - Hospitais

Hepatite B – AgHBs + monoinfectado:A/C Dra. SuzaneHC – 4º andar do PAMB 5ª feiras – 8hs.

DISCIPLINA DE GASTROENTEROLOGIA CLÍNICA

FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

Programa de Residência Médica em Hepatologia Clínica

Estágio Profissionalizante de Curta Duração(3 meses)

Estágio Profissionalizante de Longa Duração(1 ano)

Informações: Disciplina de Gastroenterologia ClínicaTel: 0XX-11- 3069-7830 (secretária Fátima)E-mail: fatimagastro@hcnet.usp.br

Obrigada pela atenção!skon@usp.br

Agradecimento: Dr. Leandro Queiroz Santi – PNHV

Centro de ConvençõesRebouças 16 a 18 de setembro de 2010 

 V ENCONTRO INTERNACIONAL DE HEPATOLOGIA

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO & UNIVERSITAT DE BARCELONA

 Organizadores

Prof. Dr. Flair José CarrilhoFaculdade de Medicina da USP

Prof. Dra. Ana de Lourdes C. MartinelliFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP

Prof. Dr. Vicente ArroyoUniversitat de Barcelona