Fontes: Profa. Vernica Rodrigues;; ANVISA, LTC NUTES/UFRJ Profa Ednilza Dias; Profa Conceio TuriniToxicologia

Prof. Andr Leone

FASES DA INTOXICAOII - TOXICOCINTICA:Passagem da substncia qumica/txica da via de exposio at corrente sangnea.

Inicia-se com a absoro e mostra o caminho percorrido pelo agente no organismo.

Divide-se em:

absorodistribuioarmazenamentobiotransformaoeliminaoO balano destes movimentos condiciona a biodisponibilidade da substncia.

Biodisponibilidade: uma medida da extenso de uma substncia ativa que atinge a circulao sistmica e est disponvel no local de ao

FASES DA INTOXICAOII - TOXICOCINTICA:Efeito a alterao biolgica observada em um indivduo ou uma populao, alterao essa provocada pela interao entre a dose do agente txico e os organismos receptores.

Resposta o ndice percentual de uma populao que apresentou um determinado efeito, mediante a administrao de uma determinada dose. O conhecimento da relao dose-resposta: - estabelece o nexo causal entre os fatos observados e o produto txico em estudo; - estabelece a menor dose onde um efeito induzido ocorre; - determina a taxa de evoluo da leso

ABSOROAs membranas celulares tm espessura de 7 a 9 nm, em mdia e so constitudas por uma camada lipdica bimolecular, contendo em ambos os lados, molculas de protenas que penetram e s vezes transpem esta camada. Os cidos graxos presentes na camada lipdica no possuem uma estrutura cristalina rgida, ao contrrio, em temperatura fisiolgica eles tm caractersticas quase fluidas.Os fatores mais importantes envolvidos na absoro so: estrutura da membrana espessura da membrana rea de membrana disponvel seletividade da membrana lipossolubilidade do agente hidrossolubilidade do agente (coeficiente de partio leo/gua)

ABSORODifuso simples- a maioria dos agentes txicos atravessa as membranas do organismo por difuso simples e o grau de penetrao determinado pelo coeficiente de partio lipdio/gua, pelo gradiente de concentrao na membrana e pelo pKa.

A proporo de um composto atravessar a membrana por difuso simples pode ser determinada pela lei de Fick, expressa pela seguinte equao:TRANSPORTE PASSIVO p = proporo do composto capaz de atravessar a membrana k = constante de difuso A = rea disponvel para a difuso d = espessura da membrana C1 = concentrao do composto no compartimento extracelular do sistema C2 = concentrao do composto no compartimento intracelular do sistema

ABSOROTRANSPORTE PASSIVOFiltrao- passagem atravs dos poros da membrana, do soluto e solvente, a favor do gradiente de concentrao, no havendo, gasto energtico pela clula. O solvente, leva molculas hidrossolveis de pequeno tamanho, e de baixa carga eltrica do soluto.

Capilares e o glomrulo renal so os principais locais de ocorrncia deste processo de transporte por membranas; as foras responsveis pela filtrao so presso osmtica e hidrosttica. Difuso por poros, tambm conhecida como difuso aquosa, ocorre para substncias hidrossolveis de pequeno tamanho (ons inorgnicos, uria, metanol, gua) e estas podem transpor a membrana atravs de poros, canais aquosos formados entre as protenas; essa passagem envolve fluxo de gua, resultante de diferenas de presso hidrosttica ou osmtica atravs da membrana.

PROCESSOS DE SEPARAO COM MEMBRANAS

PROCESSOS DE SEPARAO COM MEMBRANAS

ABSOROTRANSPORTE ESPECIALIZADOOs transportes especializados so utilizados por drogas hidrossolveis de maior tamanho molecular, o que os impede de transpor a membrana pelos processos passivos, como tambm so muito insolveis em lipdios para se difundirem na membrana lipdica.Transporte ativo- esse processo caracteriza-se pelo consumo de energia, movimento da substncia contra gradiente de concentrao e a existncia de protenas carregadoras de molculas, as quais apresentam seletividade pelas substncias e se saturam em altas concentraes.

ABSORODifuso facilitada- a substncia transportada por um carregador, sem haver consumo de energia. Outra diferena com o processo de transporte ativo que na difuso facilitada a passagem acontece a favor de um gradiente de concentrao.

Endocitose- um mecanismo especial no qual a membrana celular, sofre um processo de invaginao, devido a variaes na tenso superficial pela presena de macromolculas no fluido extracelular, e engloba partculas lquidas (pinocitose) ou slidas (fagocitose).

http://www.youtube.com/watch?v=2UPqLm-uDnI

ABSOROA passagem dos toxicantes atravs das membranas celulares, de natureza lipoprotica, ser determinada por suas propriedades fsico-qumicas.

SolubilidadeDevido constituio lipoprotica das membranas biolgicas, as substncias qumicas lipossolveis, ou seja, apolares, tero capacidade de transp-las facilmente, pelo processo de difuso passiva.

As substncias hidrossolveis no atravessam essas membranas, a no ser que tenham pequeno tamanho molecular e possam ser filtradas, atravs dos poros aquosos.

A hidrossolubilidade conferida molcula por grupamentos que permitem a formao de pontes de hidrognio com as molculas de gua em soluo como, por exemplo, os grupos hidroxila (-OH), carboxila (-COOH), amino (-NH2); sulfidrila (-SH) e carbonila (-C=O).

A lipossolubilidade dada molcula pela presena de grupos alqulicos, fenlicos, naftlicos, etc.

ABSOROCoeficiente de partio leo/gua o parmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das substncias qumicas, ou seja, dado pela relao lipossolubilidade/hidrossolubilidade.

Este coeficiente obtido ao se agitar um agente qumico em uma mistura de solvente orgnico e gua (em condies de pH e temperatura controladas).

As substncias polares, hidrossolveis, concentram-se na fase aquosa e as apolares, lipossolveis, na fase orgnica.

Quanto maior for a concentrao da substncia na fase orgnica, maior ser a sua lipossolubilidade.

Ex.: coeficiente de partio n-octanol/gua a 37 oC e pH 7,4 de algumas substncias:

clorpromazina = 79,7 cido acetil saliclico = 11,7 paracetamol = 1,79

ABSOROVelocidade de transporte

A passagem de substncias atravs de uma membrana influenciada pela espessura e rea permevel da membrana, bem como por caractersticas do agente, como tamanho, forma molecular e coeficiente de partio lipdeo/gua.

A constante de dissociao (pKa) da substncia ativa e a concentrao hidrogeninica (pH) do meio onde se encontra (compartimentos corporais), tambm influenciam potencialmente sua velocidade de transporte.

Grau de ionizao ou de dissociao A maioria dos agentes txicos comportam-se como cidos ou bases fracas que possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem.

A extenso desta ionizao depender do pH do meio no qual a substncia se encontra e do seu prprio pKa (logaritimo negativo da constante de dissociao da substncia).

importante lembrar que a forma ionizada polar, hidrossolvel e com pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difuso passiva pela fase lipdica.

ABSORO

ABSOROO grau de ionizao das substncias, em diferentes pH, poder ser obtido atravs da aplicao da equao de Henderson-Hasselbach, para cidos fracos e bases fracas.

Para cidos fracos:[NI] = forma no ionizada [I] = forma ionizada

Para bases fracas:

Tomando-se como exemplo o cido acetilsaliclico (um cido fraco com pKa=3,4), qual ser o seu comportamento no estmago e no plasma?

No suco gstrico, com um valor de pH=1,4 tem-se:

3,4 - 1,4 = log NI/I

2 = log NI/I

NI/I = 102, ou seja, uma relao de 100 molculas no ionizadas para cada uma que se dissocia.

Portanto prevalece a forma molecular, lipossolvel e capaz de vencer a membrana celular.

Grau de ionizao ou de dissociao

No plasma, onde o valor pH de 7,4 tem-se:

3,4 - 7,4 = log NI/I

-4 = log NI/I

NI/I = 10-4nesse caso, a relao de uma molcula no ionizada para cada 10 mil que se dissocia.

Nesse caso, prevalece a forma no ionizada, no lipossolvel e incapaz de transpor a fase lipdica da membrana.Grau de ionizao ou de dissociao

Esses dados permitem evidenciar que a difuso no sentido sangue -> estmago praticamente no ocorre, o que resulta na absoro do cido acetilsaliclico no estmago e conseqente distribuio.

O contrrio acontecer com uma base fraca.

As substncias cidas passam as membranas muito mais facilmente em pH cido, enquanto as de natureza alcalina encontro melhores chances em pH alcalinoGrau de ionizao ou de dissociao

ABSORO

AS VIAS DE ABSORO:

H trs vias importantes de absoro dos xenobiticos no organismo:

absoro via gastrointestinal

absoro via cutnea

absoro via respiratria.

Uma vez no TGI, um agente txico poder sofrer absoro desde a boca at o reto, geralmente pelo processo de difuso passiva.

Poucas substncias sofrem a absoro na mucosa oral, porque o tempo de contato pequeno, porm estudos recentes mostram que a cocana, a estricnina, a atropina e vrios opiides podem sofrer absoro na mucosa bucal. Esta absoro dependente do coeficiente de partio leo/gua e resulta em nveis sangneos elevados, j que as substncias no sofrero a ao dos sucos gastrintestinais.

O toxicante pode sofrer tambm absoro na poro do TGI onde existir a maior quantidade de sua forma no-ionizada (lipossolvel).

Um dos fatores que favorecem a absoro intestinal de nutrientes e xenobiticos a presena de microvilosidades, que proporcionam grande rea de superfcie.

A maioria dos agentes txicos sofrem absoro no TGI por difuso passiva, mas outras podem ser absorvidas por processos especiais, mais precisamente por transporte ativo.

Exemplo: o chumbo absorvido por transporte ativo e utiliza o sistema que transporta o clcio; o tlio transportado pelo sistema carregador responsvel pela absoro de ferro. ABSORO VIA GASTROINTESTINAL

Fatores que interferem na absoro pelo TGI

estado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal: a absoro ser favorecida se o estmago estiver vazio, devido ao maior contato do toxicante com a mucosa.

Exemplo: Alimentos com elevado teor gorduroso como o leite podem facilitar a absoro de substncias lipossolveis;

concentrao enzimtica e acidez: estes sucos digestivos, seja por sua acidez inica, seja por ao enzimtica, podem provocar mudanas na atividade ou na estrutura qumica do agente, alterando assim a velocidade de absoro.

Ex.: o pH estomacal das crianas possui menor acidez que o dos adultos. Com um desenvolvimento maior de microrganismos, principalmente a Escherichia coli, bactria que reduz, no estmago, o nitrato a nitrito.

Como as crianas possuem dietas ricas em nitratos, estes sero reduzidos a nitritos, que so absorvidos pela mucosa estomacal, que pode gerar metemoglobinemia;

- motilidade intestinal: a alterao do tempo de esvaziamento gstrico e da motilidade intestinal (pelo toxicante ou alimentos) poder aumentar ou diminuir o tempo de contato do agente txico com a mucosa e, consequentemente, a absoro nesse local.;

ABSORO VIA CUTNEA A pele um rgo formado por mltiplas camadas de tecidos e contribui com cerca de 10% de peso corpreo.

No estado ntegro, a pele constitui uma barreira efetiva contra a penetrao de substncias qumicas exgenas.

A pele formada por duas camadas, a epiderme que a camada mais externa da pele a derme, que formada por tecido conjuntivo e onde se encontram vasos sangneos, nervos, folculos pilosos, glndulas sebceas e sudorparas. Estes trs ltimos elementos da derme permitem o contato direto com o meio externo. As substncias qumicas podem ser absorvidas, principalmente, atravs das clulas epidrmicas ou folculos pilosos.

Absoro transepidrmicaAs substncias lipossolveis penetram por difuso passiva atravs dos lipdios existentes entre os filamentos de queratina, sendo a velocidade desta absoro indiretamente proporcional viscosidade e volatilidade do agente.

As substncias polares, de baixo peso molecular, penetram atravs da superfcie externa do filamento de queratina, no extrato hidratado.

A absoro transepidrmica o tipo de absoro cutnea mais freqente, devido ao elevado nmero de clulas epidrmicas existente, embora no seja uma penetrao muito fcil para os toxicantes.

Absoro transfolicular A absoro nessa regio menos significativa do que a transepidrmica. Algumas substncias qumicas podem penetrar pelos folculos pilosos, alcanando rapidamente a derme.

uma penetrao fcil para os agentes qumicos, uma vez que eles no necessitam cruzar a regio crnea. Qualquer tipo de substncia qumica, seja ela lipo ou hidrossolvel, ionizada ou no, gs ou vapor, cida ou bsica e metais pode penetrar pelos folculos..TIPOS DE ABSORO VIA CUTNEA

Fatores que interferem na absoro cutnea

1. Fatores relacionados ao organismo

superfcie corprea: a superfcie corprea total no homem maior do que na mulher (mdia de 1,70 a 1,77 m2 no homem e de 1,64 a 1,73 m2 na mulher). Este fato pode aumentar a absoro transepidrmica no homem (maior superfcie de contato com o xenobitico);

volume total de gua corprea: quanto maior o volume aquoso corpreo, maior a hidratao da pele e consequentemente, a absoro cutnea. Quando comparado mulher, o homem possui maior volume aquoso total, extra e intracelular, o que favorece a absoro cutnea.

Este fato deve ser considerado, tambm, quando se compara mulheres grvidas e no grvidas. As gestantes apresentam maior volume aquoso corpreo e, em conseqncia, maior hidratao do extrato crneo. Isto possibilita maior absoro cutnea de xenobiticos;

queimaduras qumicas e/ou trmicas: apenas as leves ou moderadas, j que as severas destroem totalmente o tecido, formando uma crosta de difcil penetrao;

pilosidade: nas reas em que existem plos, a absoro cutnea pode ser 3,5 a 13 vezes maior do que nas regies glabras.

Fatores que interferem na absoro cutnea2. Fatores ligados presena de outras substncias na pele

vasoconstritores: estes vo reduzir a absoro cutnea, devido diminuio da circulao sangnea;

gua: a pele tem normalmente 90 g de gua por grama de tecido seco. O contato prolongado com gua pode aumentar a hidratao da pele em 3 a 5 vezes, o que resultar em um aumento na permeabilidade cutnea em at 3 vezes;

agentes tensoativos: os sabes e detergentes so substncias bastante nocivas para a pele. Eles provocam alterao na permeabilidade cutnea, alterando, principalmente, a absoro de substncias hidrossolveis, devido s modificaes que provocam na estrutura do filamento de queratina;

solventes orgnicos: estes aumentam a absoro cutnea para qualquer tipo de agente qumico, pois removem lipdios e lipoprotenas presentes no extrato crneo, tornando-o poroso e menos seletivo.

3. Fatores ligados s condies de trabalho (exposio ocupacional)tempo de exposio;

temperatura do local de trabalho: pode haver um aumento de 1,4 a 3 vezes na velocidade de penetrao cutnea para cada 10oC de aumento na temperatura.

ABSORO VIA RESPIRATRIA, PULMONAR OU INALATRIAMuitas intoxicaes ocupacionais so decorrentes da aspirao de substncias contidas no ar.

A superfcie pulmonar total de aproximadamente 90 m2, a superfcie alveolar de 50 a 100 m2e o total de rea capilar cerca de 140 m2.

O fluxo sangneo contnuo exerce uma ao de dissoluo muito boa e muitos agentes qumicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmes.

Os agentes passveis de sofrerem absoro pulmonar so os gases e vapores e os aerodispersides. Estas substncias podero ser absorvidas, tanto nas vias areas superiores, quanto nos alvolos.

Vias areas superiores (VAS)

Em algumas situaes, a substncia pode ser absorvida na mucosa nasal, evitando sua penetrao at os alvolos.

A reteno parcial ou total dos agentes no trato respiratrio superior, est ligada hidrossolubilidade da substncia. Quanto maior a sua solubilidade em gua, maior ser a tendncia de ser retido no local. Contudo, h a possibilidade da ocorrncia de hidrlise qumica, originando compostos nocivos, tanto para as vias areas superiores quanto para os alvolos.

Ex.:tricloreto de fsforo + H2O -> HCl + CO2; dixido de enxofre (SO2) + H2O -> cido sulfrico.

Os produtos formados, alm dos efeitos irritantes, favorecem tambm a absoro deles ou de outros agentes pela mucosa j lesada.

Assim, nem sempre, a reteno de gases e vapores nas vias areas superiores sinnimo de proteo contra eventuais efeitos txicos.

Fatores que interferem na absoro via respiratria

Alvolos

Nos alvolos pulmonares duas fases esto em contato, uma gasosa formada pelo ar alveolar e outra lquida representada pelo sangue.

Essas duas fases so separadas por uma barreira dupla: o epitlio alveolar e o endotlio capilar.

Diante de um gs ou de um vapor, o sangue pode se comportar de duas maneiras diferentes: como um veculo inerte, ou como meio reativo.

Em outras palavras, o agente txico pode dissolver-se simplesmente por um processo fsico ou, ao contrrio, combinar-se quimicamente com elementos do sangue.

No primeiro caso tem-se a dissoluo do toxicante no sangue e no segundo caso, a reao qumica.Fatores que interferem na absoro via respiratria

MATERIAL PARTICULADO

EXEMPLOS DE AGENTES TXICOS DE VIA RESPIRATRIA

- irritantes primrios: -> vias areas superiores: amonaco, cido crmico, c. clordrico, ac. fluordrico e outros

-> v.a .s e tecido pulmonar: halgenos (Br2, Cl2, I2), dimetilsulfato, ozonio, cloreto de enxofre, tricloreto de fsforo e outros

alvolos pulmonares: tricloreto de arsnico, dixido de nitrognio, fosgnio e outros.

irritantes secundrios: sulfeto de hidrognio e fosfina

asfixiantes simples ou mecnicos: etileno, acetileno, nitrognio, metano e etano, propano, propileno e outros.

asfixiantes bioqumicos: monxido de carbono, cianeto, agentes metahemoglobinizantes

- anestsicos e narcticos: ter etlico, hidrocarbonetos parafnicos (propano a decano), cetonas alifticas, alcoois alifticos (etlico, proplico, butlico e amlico), steres (que se hidrolizam a cidos orgnicos e alcoois.)

DISTRIBUIO

Uma vez na corrente sangunea, ou seja, uma vez absorvido, seja por via cutnea, digestiva ou respiratria, o agente txico est disponvel para ser distribudo pelo organismo e alcanar o seu sitio de ao ou stio alvo.

Estas duas expresses designam o local (tecido de um dado rgo) onde o agente txico vai exercer sua ao nociva.

A velocidade e a extenso de distribuio de um agente txico no organismo depende de dois fatores principais:

fluxo sanguneo atravs dos tecidos de um dado rgo;

facilidade que tem o agente txico para atravessar a membrana capilar e atingir as clulas de um determinado tecido.

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