*FRMACOS ANTI-HISTAMNICOSProfa. Dra.Veni Maria Andres Felliguiluve@usp.br

Imidazolil etilaminaHISTAMINAHistidinaHistaminahistidina descarboxilase Amina 1ria sintetizada no organismo e presente em muitas clulas e fludos do corpo.

Mensageiro qumico envolvido em respostas fisiolgicas no crebro e outros rgos em respostas patolgicas, incluindo a resposta alrgica.

Age em receptores H1, H2 , H3 e H4 centrais e perifricos.

RECEPTORES DA HISTAMINA

Tipo de receptorLocalizao principalPrincipais efeitos biolgicosH1Msculo liso e clulas endoteliaisRespostas alrgicas agudasH2Clulas parietais gstricasSecreo de cido gstricoH3Sistema nervoso centralModulao da neurotransmissoH4Mastcitos, eosinfilos, clulas T, clulas dendrticasRegulao da resposta imune

1907 sntese da histamina

1910 descoberta da histamina

1927 histamina constituinte normal do corpo - nos tecidos (mastcitos), no sangue (basfilos)

1937 sntese de antagonistas do receptor H1 da histamina (Bover e Staub)

1942 uso clnico dos anti-histamnicos

1943 relatado efeito adverso dos anti-histamnicos H1 no SNC

1955 descrio dos efeitos anti-alrgicos dos anti-histamnicos H1

1981 introduo da 2 gerao de anti-histamnicos H1

1986 relatada a cardiotoxicidade dos anti-histamnicos H1

1991 clonagem do receptor H2 humano

1993 clonagem do receptor H1 humano

1998 - descrito o polimorfismo do receptor H1

1999 clonagem do receptor H3 humano

2000 clonagem do receptor H4 humanoHISTAMINA - palavra grega para tecido (histos)HISTAMINA - histrico

FORMAS DE RESSONNCIA DA MOLCULA DA HISTAMINAPode estar em 3 formas em condies fisiolgicas :pKa = 9.40 > 96 %pKa = 5,803 %Forma neutra quantidade muito pequena Forma de penetrao nas membranas

CONFORMAES TERMODINAMICAMENTEE ESTVEIS DA MOLCULA DA HISTAMINA2 conformaes termodinamicamente estveis:Conformao A estimula receptor H1Conformao B - preferencialmente em receptor H2cistrans

REA E INTERAES DOS AGONISTAS COM RECEPTOR H1Anel interao Interao eletrostticaPonte de HAnel imidazlico - pode ser trocado por triazol, tiazol e piridina, embora com menor potncia

Pontes de H esto envolvidas na formao do complexo histamina-receptor

0,455 nm

INTERAO DA HISTAMINA COM STIO RECEPTOR

Inibidores da liberao de histaminaReduzem degranulao dos mastcitosAgentes anti-histamnicos 1 e 2 gerao (antagonistas competitivos da histamina)REDUO DOS EFEITOS DA HISTAMINAAntagonistas fisiolgicos (adrenalina) na anafilaxia sistmica

FRMACOS ANTI-HISTAMNICOS H1 Frmacos que diminuem ou abolem as principais aes da histamina no corpo, pela competio com receptores H1 da histamina.

Eles no inibem a produo de histamina.

AO DOS ANTI-HISTAMNICOS H1Bloqueiam os receptores H1 da histamina, ligando-se de maneira competitivaUso Urticria Rinoconjuntivite alrgica Asma Dermatite tpica Anafilaxia Prurido Alergia a picada de insetosEficcia Eficazes no alvio e na preveno de urticria aguda 1 e 2 gerao: eficcia semelhante Urticria crnica longos perodos de tratamento

CLASSIFICAO DOS ANTI-HISTAMNICOS H11 gerao Lipoflicos Baixo P.M. Ultrapassam BHE- - ao no SNC No especficos, tambm: - resposta dopaminrgica - serotoninrgica - colinrgica2 gerao Hidroflicos No ultrapassam BHE ou menos Mais especficos para H1: - ndice risco/benefcio mais favorvel

HISTRIA DOS ANTI-HISTAMNICOS H1

ANTI-HISTAMNICOS H11 gerao - sedantes2 gerao no sedantesmepiraminadifenidramina

fenacolciproeptadinaprometazinaloratidina (Claritin)astemisolcetirizina (Zyrtec)terfenadina2 anis aromticos conectados por N, C ou OGrupos hidroflicos

PRIMEIRA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H1Cadeia intermediriaXAr1Ar2NR1R2CH2 - CH2Grupos com efeito -I Lipofilicidade Interao com receptorX = O, N, CHO = forte ao sedativaN = mais ativo e mais txicoCH = menos ativo e menos txico Forma trans mais ativa Em soluo podem estar em outras conformaesCarregado em pH fisiolgicoAromticos ou heteroaromticos

ANTI-HISTAMNICOS H1 derivados da etanolamina X = O Sedao Efeito anticolinrgico mais acentuado Efeito antiemtico talvez se deva a atividade anticolinrgica T1/2 curtaDescongestionante em resfriado comumDescongestionante, antiemtico

ANTI-HISTAMNICOS H1 alquilaminaMais ativos T 1/2 longa efeito no SNCDecongexdexclorfeniramina Polaramine*Feniraminas alguns usados como molculas quirais - dextro mais ativo 2X - p-halognio 20XEm resfriadosX = CH*

ANTI-HISTAMNICOS H1 derivados da etilenodiaminaSedao comum- Nenhum efeito antiemtico - Menor efeito anticolinrgico - Efeitos gastrintestinais mais intensosX = N

- Atividade anticolinrgica - Anti-histaminrgica significantesANTI-HISTAMNICOS H1 piperazina Dois N protonveis (cloridrato e pamoato) - Lento incio de ao e durao de ao prolongadaAnti-histamnico (prurido) Sedativo, ansioltico, antivertigemDerivados cclicos das etilenodiaminashidroxizina

*ANTI-HISTAM NICOS H1 derivados da fenotiazina Pronunciado efeito sedativo Longa durao de aoFenergan Anis tricclicos No so planares X = C, CH, N etc Cadeia intermediria = 2C

ANTI-HISTAMNICOS H1 derivados da fenotiazina (cont.) Ao serotoninrgica ao serotoninrgicaCobactinCedrinBioisosterismo

SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H1Metablito da hidroxizinaHidroflicaAlta seletividade para H1 Longa durao de aoCetirizina

SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H1Mecanismo de ao Inibio seletiva dos receptores histamnicos H1 perifricoscetirizinalevocetirizinaMistura racmicaIsmero ativo*

SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H1loratidinadesloratidinaMetablito da loratidina

SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H1carebastina (metablito ativo)ebastina

SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H1 (cont.)USO- Rinite alrgica - Urticria Efeito cardiotxico em altas doses (arritmias) Interao com eritromicina e sucos (toxicidade) Associao com antibiticos arritmia cardaca PROIBIDO**terfenadina (1981)fexofenadina (1996)Pr-frmacoMetablito ativo

SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H1 (cont.)Astemizol (1977)Longa durao de aoRetirado do mercado Srios distrbios no ritmo cardaco em altas doses e com outros medicamentos (Risco de morte)

Espasmo dos brnquios

Alterao nas enzimas hepticas

Reaes alrgicas fatais

SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H1 AzatidinaDerivados da fenotiazinaRupatadina Anti-H1 capaz de interagir tanto com receptores H1 quanto com receptores para o fator ativador de plaquetas (PAF).

Exerce atividade anti-H1 e anti-PAF.

Apresenta incio rpido de ao e longa durao de efeito (administrada uma vez ao dia).

ANTI-HISTAMNICOS H1 DE 2 GERAO

ANTI-HISTAMNICOS H1 oftlmicos Concentrao alta de histamina na conjuntiva Histamina importante na resposta alrgica ocular Uso - Coceira nos olhos, congesto da conjuntiva, eritema

Caractersticas dos anti-histamnicos com uso ocular: - pKa adequado (em pH=7,4) - solubilidade adequada para uso tpico ocular - solubilidade em gua (menor irritao)

*ANTI-HISTAMNICOS H1 TPICOSAlopatadina

LevocarbastinaAzelastinaCetotifenoZaditenEmedastina

VANTAGENS DOS ANTI-HISTAMNICOS H1 DE SEGUNDA GERAO Efeitos antialrgicos Ao antagonista perifrica e seletiva em H1 - Sem sedao - Menor efeito anticolinrgico - Afinidade diminuda por receptores adrenrgicos e serotoninrgicosEfeito limitado no SNC (no penetram significativamente pela barreira BHE devido sua natureza anfotrica)

EFEITO SEDANTE DOS ANTI-HISTAMNICOS H1

ATIVAO DO RECEPTOR H1 PELOS AGONISTAS

MODELO MOLECULAR DA HISTAMINA LIGADA AO RECEPTOR H1Interao inica entre grupo amina terminal da histamina e receptor (com distncia de 1,7 Ao)N do imidazol com 3,9 Ao de distncia ligao eletrostticaInflamm.Res., Suppl.1 (2008)142,1 Ao1,7 Ao3,9 Ao

ANTAGONISTAS NO RECEPTOR H1 DA HISTAMINAOxignio interage com serina No necessariamente estabilizado no receptorNitrognio protonado do grupo amina interage com histidinaAnel fenlico interage com anel da fenilalanina2 anel fenila metiladoHistamina interage de maneira semelhante: - imidazol interage com Phe - amina protonada com His - N do anel imidazlico com Ser

ANTAGONISTAS NO RECEPTOR H1 DA HISTAMINA5,3 - 5,6 AociproeptadinaGrupo fenila dos ligantes Interao eletrnica com aminocidos aromticos do receptorDistncia adequada entre anel e N do grupo amina

DOXEPINADIFENIDRAMINAHISTAMINAINTERAO COM RECEPTOR

ANTI-HISTAMNICOS PERSPECTIVA ATUAL Aumento das patologias alrgicas (35% da populao)

Anti-histamnicos modernos: teis, eficazes, seguros, no causam sedao, no interferem com outros medicamentos

Reduzem a morbidade e melhoram significativamente a qualidade de vida dos pacientes alrgicos

Novos anti-histamnicos, propriedades anti-inflamatrias?

INIBIDORES DA LIBERAO DE HISTAMINAQuelina Achada na planta Ammi visnaga que era usada pelos egpcios pelas propriedades espasmolticas

Composto lipoflico que causa vasodilatao

No tem ao broncodilatadoracromona (1,4-benzopirona)furanofuranocromona

INIBIDORES DA LIBERAO DE HISTAMINAInibem a liberao de histamina, mas no bloqueiam seus efeitos nos receptoresquelinacromolina sdica (1965)nedocromila sdicalodoxamidapemirolaste potssicoConjuntivite alrgica lodoxamida e pemirolasteEstabilizadores dos mastcitos

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS BERTRAM G. KATSUNG, Ed. Farmacologia bsica e clnica, 2005.FOYES. Principles of Medicinal Chemistry, 5 ed., 2002.CHOI, S. O.; LEI, S. H.; KONG, H. S.; KIM, E. J.; CHOCO, H. Y. P. Stereoselective determination of cetirizine and studies on phrmacokinetics in rat plasm. J. Chromat., vol. 744, p. 201 206, 2000.TILLEMENT, J. P.; TESTA, B.; BREE, I. Compared pharmacological characteristics in humans of racemic cetirizine and levocetirizine, two histamine H1 receptor antagonists. Biochem. Pharmacol., vol. 66, p. 1123-1126, 2003.SPASOV, A. A.; CHERNIKOV, M. V. Molecular- biological problems of drug design and mechanism of drug action . Pharm. Chem. J. , vol. 34, no 8, p. 395-407, 2000. Reviso dos anti-histamnicos

EXERCCIOS SOBRE ANTI-HISTAMNICOS H1IIIIIIIVV1Atravs de anlise estrutural, reconhea a) Anti-histamnico H1 de 1a gerao, b) Anti-histamnico H1 de 2a gerao c) Demais estruturas

2- Para os anti-histamnicos H1

a) Explique a relao estrutura-atividade, com base na estrutura abaixo e na interao com o receptor

b) Explique a vantagem dos anti-histamnicos H1 de 2a gerao em relao aos anti-histamnicos H1 de 1a gerao

3- Analise as estruturas dos anti-histamnicos abaixo e responda: a) Qual o mais indicado para o paciente com reao alrgicab) Justifique a melhor escolha em termos estruturais.prometazina

difenidraminaclorfeniramina cetirizina

4 Qual o precursor da histamina?

5 Por que a desloratidina o nico anti-histamnoico H1 aprovado pelo FDA (nos EUA) para o tratamento de rinite alrgica e outras condies em pilotos de aviao comercial? Comente.

6 Faa uma lista dos anti-histamnicos H1 de 1 e de 2 gerao (lembre-se que os de 2 gerao, ao contrrio dos de 1 gerao, por no atravessarem a BHE no produzem sedao)

7 Quais dos frmacos enumerados tm uma ao anticolinrgica mais marcante? (lembre-se que esta ao contribui para a sedao e para o efeito benfico no parkinsonismo e cinetoses: em contrapartida, tambm responsvel por efeitos colaterais e contra-indicaes destes frmacos)8 Quais as indicaes de uso dos anti-histamnicos H1?

9 - Por que razo a terfenadina e o astemizol foram retirados do mercado?

Porque a desloratadina o nico anti-histamnico H1 aprovado pela FDA para o tratamento da rinite alrgica e outras condies em pilotos de aviao comercial?A desloratadina, um metabolito ativo da loratadina que tem ao bloqueadora H1. Como composto histamnico de 2 gerao, a desloratadina penetra com dificuldade no SNC e,consequentemente, no provoca sedao. Deste modo, o tratamento da rinite alrgica em pilotos de aviao comercial com anti-histaminicos de 2 gerao no tem efeitos adversoscomo sonolncia, ao contrrio dos histamnicos de 1 gerao (ex:difenidramina).Frmacos anti-histamnicosDimenidrato CiproeptadinaPrometazina FexofenadinaDifenidramina LoratadinaHidroxizina CetirizinaDos frmacos acima indicados quais os que possuem efeitos antimuscarinicos?Anti-histamnicos H1 de 1 gerao:DimedrinatoPrometazinaDifenidraminaCiproeptadinaHidroxizinaPorque razo a terfenadina e o astemizol foram retirados do mercado?Causadores de arritmias graves.Dos frmacos acima indicados quais os que inibem a desgranulao mastocitria?Anti-histamcos H1 de 1 e 2 gerao

Os anti-histamnicos H1 esto indicados na profilaxia e tratamento das reaes alrgicas (rinite alrgica sazonal), febre do fenos e outras rinites alrgicas, conjuntivites alrgicas, dermatites atpicas, reaces alrgicas a medicamentos e a meios de contraste utilizados para fins diagnsticos e picada de insectos, na urticria idioptica crnica, no tratamento das nuseas, vmitos e/ou vertigens causados pelo enjo de movimento, no tratamento das vertigens relacionadas com doenas que afetam o sistema vestibular (Sndrome de Meniere) e na estimulao do apetite (atuando como bloqueadores dos receptores da 5-HT).

O uso de anti-histamnicos contra-indicado em situaes em que o efeito anticolinrgico prejudicial (glaucoma de ngulo fechado, hipertrofia da prstata) e epilepsiaPorque razo a terfenadina e o astemizol foram retirados do mercado?Causadores de arritmias graves.

********