Upload
tranngoc
View
212
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
05/11/2013
1
Maria Lucia M.Lee
Inaba H. Lancet 2013
� Extremo mau prognóstico:
. Altas leucometrias/SNC +
. Respondedores Lentos
. Indicação precisa de TMO alogeneicona primeira remissão.
N Engl J Med 2000;342:998-1006
Jones LK. BJH.2005
Era Pré Imatinibe
Fatores associados com prognóstico
favorável
05/11/2013
2
Leukemia 1997 Blood. 1998 Oct 15;92(8):2730-41
SLE em 57 ptsde acordo com resposta inicial
prednisona anos
Bons respondendores
� Kaplan-Meier five- and seven-year DFS analysis based on risk group (n = 26). The multivariable regression model reveled the independent prognostic value of age<10 yearsage<10 yearsage<10 yearsage<10 years, M1 bone marrow M1 bone marrow M1 bone marrow M1 bone marrow and WBC count<100,000/mm3and WBC count<100,000/mm3and WBC count<100,000/mm3and WBC count<100,000/mm3, defining the group with favorable outocome BMC Cancer 2009, 9:14
36 crianças1993 - 99
(5-yr DFS: 83 ± 14% for patients favorable outcome and 33 ± 15%for the remaining pts.
28 TMO -
Fatores Prognósticos≤10 a /<50ml
> 100 mil
J Clin Oncol 2010; 28:4755-4761
J Clin Oncol 2010; 28:4755-4761
55,8
SLE e SG em 7 anos : 32% e 44,9% respectivamente
•Intensidade
da QT
• Tipo de Inibidor Tk
COMO?
• Todos os pacientes?
QUEM?• 1 RCC ?
• 2 RCC ?
• IM pós TMO?
QUANDO?
05/11/2013
3
80,5%80,5%80,5%80,5%
35%35%35%35%
QT intensiva + IMQT intensiva + IMQT intensiva + IMQT intensiva + IM
SLE em 7 anos SLE em 7 anos SLE em 7 anos SLE em 7 anos ----72 %72 %72 %72 %
2002 -2006
92 pacientes avaliáveisMediana de idade: 10 a
◦ Dose máxima IM :340mg/m2/dia
42 dias
63 dias
126 dias
84 dias
280 280 280 280 diasdiasdiasdias
JCO, 2009
88 %
72 %
57%
JCO, 2009 JCO, 2009
Pediatr Blood Cancer 2009;53
59%
58%SG
SLD
62%%
53%
Dificuldade do IM em eliminar a stem cell Leukemia ?
SLD
71%
29%
36 %
Pediatr Blood Cancer 2009;53
05/11/2013
4
178 pcts –2004 - 2009
108
70
IM de forma +intermitente
Evidências de vantagensno uso contínuo do IM.Mas ainda com várias questõesem aberto.
COG AALL 0031COG AALL 0031COG AALL 0031COG AALL 0031 EsPhALLEsPhALLEsPhALLEsPhALL
Duração QT intensiva 71 m 31 m
Total duração TTo 127 m 104 m
Imatinibe 280 dias
TMO 70 % ou +
Esquema QT >HDMtx, VP16, 6MP
Preocupação com efeitos tardios
“In conclusion, our data support performing allogeneicHSCT in pediatric Ph1 ALL as soon as a suitabledonor is found,”
Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2010;32(3):225-239
05/11/2013
5
Biol Blood Marrow Transplant 18:505-522, 2012
INDUÇÃO D8 – D35Blast. <1000/mm3 no D8 e MO M1/2 c/ CF-DRM < 10% no D15
VCR, PRED, DNR (D9, D10) L-Asp X 6 ( D16 – 28)
Continuação da induçãoVCR, PRED + DNR D22 + L-Asp x 9 (D16 a 33)
D35 PCR-DRM negativo ( < 10-3 )
INDUÇÃO D8 – D35BL. ≥ 1000/mm3 no D8 e/ou MO M3 c/ CF-DRM ≥ 10% no D15
VCR, PRED, DNR (D9, D10) L-Asp X 6 ( D16 – 28)
Intensificação (8 semanas)VCR, PRED, ADRIA, L-ASP, Ara-C, 6TG + Imatinibe (dias 1- 22 e 30 – 51)
BLOCO 3 MTX 5g/m2, 6MP, Ara-C, L-Asp+IM
BLOCO 2 MTX 5g/m2, 6TG, CICLO, Ara-C+IM
BLOCO 1IFO, VP-16 + Imatinibe D1- 14
MANUTENÇÃO (18 meses)6MP + MTX Intermitente dose fixa 200 mg/m2. Pulsos a cd 6 semanas c/ VCR/DEXA, Imatinibe (PULSO A) alternando c/ CICLO/Ara-C/ Imatinibe (PULSO B).
MADIT a cd 8 sem. durante toda a Terapia de Manutenção (exceto p/ os pacientes irradiados).
BLOCO 2 MTX 2g/m2, 6TG, CICLO, Ara-C + IM
BLOCO 3 MTX 2g/m2, 6MP, 6TG, Ara-C, L-Asp + IM
Protocolo GBTLI Protocolo GBTLI Protocolo GBTLI Protocolo GBTLI LLALLALLALLA---- 2009 2009 2009 2009 LLA PhLLA PhLLA PhLLA Ph+ + + + ( IOP 3/46) ( IOP 3/46) ( IOP 3/46) ( IOP 3/46)
PRED dias 1 a 7 + MTX ITPrefase
RT SNC 12Gy se ≥ 100.000/mm3 e/ou Subgrupo RL. Se SNC-3 RT com 18Gy
CONSOLIDAÇÃO TARDIA (8 semanas)VCR, PRED, DNR, L-ASP, CICLO, 6-TG, VP-16, ARA-C + Imatinibe (dias 1 - 14 e 29 – 50)
1º Momento 1º Momento 1º Momento 1º Momento TMOTMOTMOTMO
2º Momento TMO
Continuação da induçãoVCR, PRED + DNR D22, 23, 24 + L-Asp x 3 (D22 a 26)
+ Imatinibe (D16-33) + Ciclofosfamida D22D35 PCR-DRM positivo ( ≥ 10-3 )
CONSOLIDAÇÃO (3 semanas)VP-16, Ara-C, 6TG + Imatinibe D1- 21
BLOCO 2MTX 2g/m2, 6TG, CICLO, Ara-C + IM
BLOCO 3 MTX 2g/m2, 6MP, Ara-C, L-ASP + IM
BLOCO 2MTX 5g/m2, 6TG, CICLO, Ara-C + IM
BLOCO 3 MTX 5g/m2, 6MP, Ara-C, L-Asp +IM
BLOCO 1 IFO, VP-16 + Imatinibe D1 - 14
Respondedor Rápido
Subgrupo RR
Respondedor Lento
Subgrupo RL
2º 2º 2º 2º Momento Momento Momento Momento TMOTMOTMOTMO
Jones LK. BJH.2005
D 15 indução
� AALL0622: Dasatinib is well tolerated with intensive QT and
provides oustanding early response in pediatric ALL Ph+
� Início 2008 – 60 pts ( 116 centros)
� Término Feb 2012
� Dasatinib: iniciando D15 indução.
� Dose inicial : 60 mg/m² ( = 100 mg/d adulto)
� Cohort 1 : descontínuo Cohort 2 : contínuo
� Grupo risco Standard e Grupo Alto risco
� ÌNDICE de RCCÌNDICE de RCCÌNDICE de RCCÌNDICE de RCC: 98% x 89% 98% x 89% 98% x 89% 98% x 89% AALL0031� MRD no final induçãoMRD no final induçãoMRD no final induçãoMRD no final indução: < 0,01% em 59%59%59%59% dos pcts x 25 %25 %25 %25 % no
estudo 0031� Aqueles que tiveram DRM 1 % no final da indução ou ≥0,01%
no final da consolidação : = TMO
� Toxicidades inesperadas:
Neurotoxicidade: convulsões, encefalopatia, distúrbio cognitivo, alt nível consciência.
Neuropatia periférica : sensorial /motora. Coh 1 ( desc) ~ 5% e no Coh 2 ( cont) 5% sens e 10 % motora
� ALERTA :Leucoencefalopatia ( HDMTX), segunda segunda segunda segunda neoplasia ( 1 neoplasia ( 1 neoplasia ( 1 neoplasia ( 1 ptptptpt))))
05/11/2013
6
� AALL 1122 update: Estudo Colaborativo EsPhALL / COG/ BFM
� Inicio : Feb 2012, 73 pts registrados
� Fase 2: Dasa ( 60 mg/m²) cont, apartir do D15 + QT menos intensiva ( backbone BFM).
� RXT apenas no SNC 3
� Infecção : * toxicidade
� 15 – 20 % dos pacientes com critérios para TMO
� Current concept for next international Ph + ALL Trial
� Goals: Diminuir intensidade regimes quimioterápicos
Reduzir a proporção de pacientes que requeiram TMO: TMO para quem? Mudanças nas indicações de TMO; diminuir as
indicações ( somente para os MRD + ao final do bloco HR3?)
Melhorar os resultados
Definir grupos de risco baseado na resposta MRD: Bom respondedor ( < 0,1% DRM final Ind) : ~ 80% pts.
Pacientes de AR continuam em regime QT mais intensivo.
Possivel inclusão das LLA Ph+ like
Foco na redução da toxicidade
TKI overview: Novos agentes:
� PONATINIB ( inibidor pan tirosinoquinase): 3 geração; inibidor
da T315I.
� BAFETINIB: 2 geração; ≥ 10 x mais potente mas não inibe a
T315I
� Omacetaxine Mepesuccinate: inibidor da síntese proteica q
causa apoptose nas células da LMC sem se ligar ao sitio bcr – abl.
Vem emergindo como um importante agente a ser indicado em pacientes com mut T315I e que naqueles que falharam a 2 ou mais
inibidores TKI.
� BOSUTINIB: inibidor das SRC- ABL quinases. Mas não atua nas
mut T315I e V229L
• ID: B.M.B., masculino, 6 anos, pardo, natural e procedente de Vitória da Conquista, BA.
• HPP: Em dez/2008 paciente, com 1 ano e 8 meses, teve diagnóstico de LLA Ph+.
• Leucometria inicial : 388.000/mm³
• Imunofenótipo: LLA pré – B
• SNC 2
• Iniciou tratamento (dez/2008) de acordo com o protocolo BFM 95, sendo classificado como de AR. Introduzido IM na consolidação ( dose 340mg/m²/d). Término do protocolo quimioterápico em abril/2011.
Caso ClínicoCaso ClínicoCaso ClínicoCaso Clínico
Exames de final de Exames de final de Exames de final de Exames de final de tratamentotratamentotratamentotratamento
Abril/2011
Mielograma: remissão morfológica
Cariótipo: resposta citogenética completa
Rt-PCR: presença rg BCR - ABL p190
7 meses FT:
RT-PCR quantitativo BCR-ABL p190: 0,09 (<0,1%)
1 ano e 4 meses FT:
RT-PCR quantitativo BCR-ABL p190: 0,03 (<0,1%)
1 ano e 10 meses FT:
RT-PCR quantitativo BCR-ABL p190: 0,05 (<0,1%)
Exames de Exames de Exames de Exames de SeguimentoSeguimentoSeguimentoSeguimento
05/11/2013
7
� HDA: Volta ao serviço após 2 anos fora de tratamento quimioterápico com história de
ganho de 9 quilos em 2 meses, perda visual progressiva (piora há 2 semanas) e irritabilidade.
OD: Disco óptico com infiltração, bordas mal definidas.
OE: palidez de disco com área de infiltração
Fundo de Olho:
RNM de CrânioRNM de CrânioRNM de CrânioRNM de Crânio
LCR
•80 cels/mm³
•53% blastos
Mielograma
•Remissão morfológica
Cariótipo
•46 XY
RQ-PCTp190
•1,7 % ( anterior de 0,05)
Proposta terapêutica Proposta terapêutica Proposta terapêutica Proposta terapêutica : reindução quimioterápica + Dasatinibe + TCPH NA
ImatinibImatinibImatinibImatinib não penetra bem a barreira não penetra bem a barreira não penetra bem a barreira não penetra bem a barreira hematoencefálicahematoencefálicahematoencefálicahematoencefálica
Substrato para PSubstrato para PSubstrato para PSubstrato para P----glicoproteína glicoproteína glicoproteína glicoproteína DasatinibDasatinibDasatinibDasatinib in in in in vitro: vitro: vitro: vitro: 325 x mais potente 325 x mais potente 325 x mais potente 325 x mais potente
que que que que imatinibimatinibimatinibimatinib
AGRADECIMENTOS : DRA ROSEANE GOUVEA AGRADECIMENTOS : DRA ROSEANE GOUVEA AGRADECIMENTOS : DRA ROSEANE GOUVEA AGRADECIMENTOS : DRA ROSEANE GOUVEA –––– IOP/GRAACC/UNIFESPIOP/GRAACC/UNIFESPIOP/GRAACC/UNIFESPIOP/GRAACC/UNIFESPDRA ANA CRISTINA MENDONÇA DRA ANA CRISTINA MENDONÇA DRA ANA CRISTINA MENDONÇA DRA ANA CRISTINA MENDONÇA –––– IOP/GRAACC/UNIFESPIOP/GRAACC/UNIFESPIOP/GRAACC/UNIFESPIOP/GRAACC/UNIFESP