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Células Tronco
• Auto renovação;• Diferenciação em
mais de uma linhagem celular;
• Células funcionais nos tecidos derivados da mesma linhagem.
(Adaptado de SCHWINDT e cols., 2005)
Principais Aplicações Futuras da Terapia com Células Tronco ????
• Doença de Alzheimer
• Diabetes• Cardiopatias• Hepatopatias• Distrofia Muscular• Doença de
Parkinson
• Lesão da medula Espinhal
• Acidente vascular cerebral
• Medicina Regenerativa em geral
• Transplante de Órgãos sólidos
OrlicOrlic D et al Nature 2001D et al Nature 2001
•• MedulaMedula óósseassea coletadacoletada de de camundongoscamundongos transgênicostransgênicos GFPGFP++
•• SeleSeleççãoão de de precursoresprecursores LinLin--cc--kitkit++
•• InduInduççãoão de de infartoinfarto do do miocmiocáárdiordio emem fêmeasfêmeas C57BL/6C57BL/6•• PrecursoresPrecursores hematopohematopoééticosticos injetadosinjetados nana áárearea vizinhavizinha aoao IAMIAM
Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult bone marrow
Nature 418:41Nature 418:41--49, 200249, 2002
Jiang Y, Jahagirdar BN, Reinhardt RL, Schwartz RE, Keene CD, Ortiz-Gonzalez XR, Reyes M, Lenvik T, Lund T, Blackstad M, Du J, Aldrich S, Lisberg A, Low WC, Largaespada DA, Verfaillie CM.
Texas Heart Institute - Houston
Hospital Procardíaco do Rio de Janeiro
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Instituto do Milênio de Bioengenharia Tecidual
Circulation, 2003;107:2294-2302
Célula Tronco Hematopoética
A Primeira Célula Tronco a ser utilizada na regeneração de tecidos…….
Transplante de Medula Óssea
Células Tronco Adultas
O que são Células Tronco adultas?
Células Latentes existentes em vários tecidos e que garantem sua regeneração.
São mais raras e difíceis de cultivar em alguns tecidos.
São facilmente obtidas da Medula Óssea e do Sangue de Cordão umbilical.
Células Tronco - Tipos• Embrionárias - ESC
– Células derivadas da massa celular interna (ICM) do blastocisto; – podem ser expandidas em cultura na presença de substâncias que impeçam a
sua diferenciação;– mantém a sua potencialidade e a sua capacidade de auto-renovação; – Ex. Originam tecidos dos 3 folhetos embrionários: ectoderma, endoderma e
mesoderma.• iPS – células tronco pluripotentes induzidas• Fetais – FSC
– Células que não se diferenciam espotaneamente;– Apresentam-se em abundância por todo o organismo em desenvolvimento;– Apresentam maior poder de auto-renovação.– Ex. Células do cordão umbilical.
• Adultas – ASC– Células cujos processos de mobilização e diferenciação são rigorososamente
controlados; – potencial de diferenciação limitado;– normalmente são uni ou multipotentes . – Ex. Medula óssea: células tronco hematopoiéticas e mesenquimais.
Células Tronco Mesenquimais– Células tronco mesenquimais
• Inicialmente descritas como fonte de células osteoblásticas, adipogênicas e condrogênicas;
• Elevada plasticidade• MO – principal fonte• Outras fontes:
– Tecido adiposo– Cordão umbilical– Vilosidades coriônicas– Líquido amniótico– Sangue periférico– Fígado do feto– Pulmões– Dentes
(Prockop, 1997; Pittenger e cols., 1999; Bianco e Gehron Robey, 2000; Jori e cols., 2005; Beyer Nardi e da Silva Meirelles, 2006; Sethe e cols., 2006.)
Células Tronco Mesenquimais• Aplicações Clínicas
– pré-clínicos• Fraturas• Isquemia• Infarto do Miocárdio• Reconstituição de Cartilagens• Regeneração de discos vertebrais
– Clínicos• Reestruturação óssea – osteogênese imperfeita;• Restauração da hematopoiese em pacientes submetidos a
quimioterapia e ou radioterapia mieloblativa.
(Giordano e cols, 2006)
Uso Potencial de Células Tronco• Estudos Clínicos
– Fase I:• Estudo é realizado em pequenos grupos de pacientes com o
objetivo de avaliar a toxicidade do tratamento.– Fase II:
• O estudo é ampliado para uma amostra maior, porém menor que 100, com objetivo de avaliar sua eficácia e grau de segurança.
– Fase III:• O tratamento proposto agora é submetido a estudo randomizado
com uma amostra maior que a da fase II. – Fase IV:
• Estudo realizado com o objetivo de confirmar que os resultados dos ensaios de fase III são aplicáveis na população doente.
(Sociedade Brasileira de Profissionais em Pesquisa Clínica)
Células Tronco: Estudos Clínicos• Estudos de fase I
– Maior número de trabalhos.– Maior diversidade celular.
• Células tronco embrionárias e adultas.– Todas as áreas e especialidades.
• Estudos de fase II– Estudos limitados
• Menor número de trabalhos– Células tronco adultas
• Especialidades– Doenças Cardíacas– Diabetes– Doenças Onco-hematológicas– Doenças Autoimunes– Reconstituição Óssea– Doenças Músculo-esqueléticas
• Estudos de fase III– Estudos restritos à algumas especialidades
• Hematologia• Cardiologia• Hepatologia
Células Tronco: Estudos Clínicos
Investimento em Saúde
Ministério da Saúde + Parcerias
2004/2010 R$ 93 milhões§ > 2500 Projetos
Demais Fap´s
§ ~30% parceiros e 70% MS (Decit e Deciis)
Pesquisa com Células Tronco no Brasil
• De acordo com o Diretório de Grupos Brasileiros de pesquisa (CNPq – Conselho Nacional de Pesquisa), em 2008, o Brasil tinha 91 grupos de pesquisa com pelo menos um projeto de trabalho em células tronco.
• Nestes projetos, estavam trabalhando 289 pesquisadores com doutorado.
NoNo Brasil, até este momento, não existe regulação em nível de Lei no que concerne à pesquisa com células tronco, exceto parao uso de células derivadas de embriões humanos.
Desde 2005,a pesquisa com células tronco embrionárias foiregulamentada pela Lei nº 11 105, conhecida como a “ Lei de Biossegurança”.
Decreto nº 5 591, de 22 de Novembro de 2005, definiu e permitiu o uso de “embriões não viáveis”
Isto significa que a Lei Brasileira autoriza pesquisa, emembriões que não serão usados para fins reprodutivos apósprocedimentos diagnósticos.
Aspectos Legais
* Existem leis federais sobre transplantes (n. 9434 4/2/1997) e direitos maternos no uso de células de cordão umbilical (n. 11633 27/12/2007)
Aspectos LegaisLei de Biossegurança 11.105/05
Uso de Células Tronco de Embriõescom o propósito de Pesquisa e Terapeuticaobtidas de embriões humanos produzidos por fertilização in
vitro fertilization;
Com a autorização dos pais;
somente embriões não viáveis escolhidos daquelescongelados há 3 anos ou mais antes da data da publicação da Lei;
sem permissão para transações comerciais (nenhumpagamento pelo embrião).
Aspectos regulatórios - Éticos•A Regulação da Ética em pesquisa no Brasil é realizada por uma estrutura autônoma sob o Conselho Nacional de Saúde (CNS). Foi criada em 1996.
•CNS é o nível superior do controle social do SUS.
•Avaliação Ética dos protocolos é feita por uma rede de ~500 comissões avaliadoras locais (CEP’s) e em algumas circunstâncias, incluindo todos os protocolos clínicos envolvendo terapias com células tronco, a decisão final é tomada por uma comissão central (CONEP).
•As comissões de avaliação locais estão localizadas em hospitais, clínicas, universidades e outras estruturas de saúde.
•CONEP tem 30 membros (4 anos de mandato), escolhidos pelo CNS após consulta à rede de CEPs. Os membros da CONEP e CEPs são pesquisadores e representantes de diversos segmentos da sociedade civil.
•Atualmente, existe uma proposta de descentralizar a CONEP em 5 sub-comissões com o objetivo de agilizar os processos de avaliação.
Treatments For over 30 years stem cells have been used to treat patients with conditions such as leukemia and lymphoma. Stem cells are used in the treatment of a wide range of conditions today with positive and encouraging results.
The following diseases have been treated by various stem cell practitioners with generally positive results:
• ALS • Alzheimer's • Anti-ageing• Autism • Brain Damage • Cancer• Cardiac Disease• Cerebellar Ataxia• Cerebral Palsy
• Macular Degeneration• Multiple Sclerosis • Muscular Dystrophy • Parkinson's Disease• Primary Lateral Sclerosis• Rheumatoid Arthritis• Scleroderma• Spinal Cord Injures
Internet
• COPD • Crohn's Disease • Diabetes • Diabetes Type II• Eye Diseases• Heart Disease• Kidney Disease• Liver Disease• Lupus
• Stroke • Inflammatory Bowel Disease • Transverse Myelitis
Desafios
Aspectos Regulatórios - Sanitários•Realizado pelo Ministério da Saúde e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).
•Regulação Técnica para os “Banco de Células e Tecidos Germinativos” (BCTG) e também envio de informações sobre a produção de embriões humanos que serão utilizados. Foi estabelecido o Sistema Nacional para controle da Produção de Embriões (SisEmbrio).
•O Registro comercial ( futuro ) está em estudo.
•Ministério da Saúde – possui Regulamento técnico para Biorrepositórios e Biobancos de Material biologico Humano para pesquisa.
Aspectos Regulatórios - Ciência
•A avaliação científica dos projetos de pesquisa e protocolos consiste exclusivamente nos procedimentos tradicionais de revisão.
•Chamadas Públicas para projetos são a forma usual para suportar e estimular a pesquisa em terapia celular.
Apoio à Pesquisa
Universidades, Institutos de Pesquisa, Empresas Públicas e Privadas
Ministério da Saúde
Ministério da Ciência e Tecnologia
Ministério da Educação
Agências Estaduais de Apoio (26)
ChamadasPúblicas de Projetos
Operações Diretas
Ministério do Desenvolvimento
1. Edital
de Terapia
Celular
(2005)
3. Centros de Tecnologia Celular
(2008)
4. Edital
de Terapia
Celular
(2008)
Chamadas
Públicas
para
pesquisascom células‐tronco
2. Estudo Multicêntrico Randomizado
de Terapia Celular em Cardiopatias (EMRTCC)
(2005)
5. Centro Coordenador
da RNTC (2010)
Edital
de Terapia
Celular
(2005)
OBJETIVO:
apoiar a formação e o fortalecimento de grupos de pesquisa que visem o desenvolvimento de procedimentos
terapêuticos inovadores em terapia celular com os diversos tipos de células‐tronco;
•
Pesquisa
básica, pré‐clínica
e clínica;
•
45 projetos
aprovados;
•
Investimento: R$ 10 milhões
Edital
CT‐Saúde/MS/SCTIE/DECIT/MCT/CNPq
47%
29%
24%
Basic
Pre‐Clinical
Clinical
Edital
de Terapia
Celular
(2005)
Distribuição dos projetos em relação ao tipo de pesquisa:
Chama Pública de Projetos (2008)
5; 8%
22; 33%
26; 39%
4; 6%
9; 14%
iPSC Mesenchymal Organ-specific Hematopoietic Embryonic
Projetos de acordo com o tipo celular
Alguns
resultados…
Desenvolvimento da primeira linhagem de células‐ tronco embrionárias brasileiras, obtida pelo grupo da
Dra. Lygia Pereira da USP
Células‐tronco
embrionárias
Obtenção da primeira linhagem de células‐troncopluripotentes
induzidas (iPS)
pela equipe do Dr. Stevens Rehen da UFRJ
e Dr. Martin Bonamino (INCA).
Colônia
de iPS
humana. (Fonte: LANCE ‐
UFRJ)
Alguns
resultados…
EMRTCC (2005)Estudo Multicêntrico Randomizado
de Terapia Celular em
Cardiopatias ‐
EMRTCC
OBJETIVO:
avaliar a segurança e a eficácia do implante autólogo de células‐tronco de medula óssea em 1200 pacientes (previsão
inicial) brasileiros com as seguintes cardiopatias:‐
Infarto agudo do miocárdio
‐
Doença isquêmica crônica do coração‐
Cardiomiopatia
dilatada
‐
Cardiopatia chagásica•
estudo
clínico,
randomizado,
que
utiliza
o
modelo
de
estudo
duplo‐cego•
Investimento: R$ 13,5 milhões
EMRTCC ‐
organização
IAMIAMIAM
ICCICCICC
ChagasChagasChagas
DilatadaDilatadaDilatada
INCINCINC
INCINC
PrPróó‐‐CardCardííacoaco HospitalHospital
IncorIncor/SP/SP
StaSta
Isabel Hospital Isabel Hospital FiocruzFiocruz/BA/BA
Rede
Nacional
de Terapia
Celular
Rede Nacional de Terapia Celular
Mecanismo de Constituição
Chamada Pública de Projetos de
Pesquisa (Decit/MS – CNPq/MCT)Chamada Pública para apoio aos
Centros de Tecnologia Celular
(Decit/MS – FINEP/MCT ‐
BNDES)
Comitê Gestor
Centro Coordenador
CTCs
Grupos de
pesquisa
Centros de Tecnologia Celular
R$ 23,3 milhões
8 projetos
Edital
de Terapia
Celular
R$ 11,5 milhões
52 projetos
www.rntc.org.br
Rede
Nacional
de Terapia
Celular
Edital
de Terapia
Celular(2008)
OBJETIVO: gerar
conhecimento
científico
e competência
tecnológica
no campo de terapia
celular, contribuindo
decisivamente
para transferência
de conhecimento
e das tecnologias
geradas para assistência à saúde.
52 grupos
selecionados
Distribuição dos projetos em relação ao tipo de pesquisa:
17; 33%
30; 57%
5; 10%
Basic Pre‐clinical Clinical
Edital
de Terapia
Celular(2008)
5 pesquisas
clínicas:
CardiopatiaDiabetesAngio & vasculogêneseDoença renalDoença do sistema nervoso central
Edital
de Terapia
Celular(2008)
Distribuição dos projetos em relação à
origem das células:
42; 80%
4; 8%6; 12%
Human cells
Animal cells
Human/animal cells
Edital
de Terapia
Celular(2008)
Tipo
de célula Projetos
iPS 5
Mesenquimal 22
Orgão‐específico 26
Hematopoiética 4
Embrionária 9
Edital
de Terapia
Celular(2008)
Chamada
Pública
de Centros
de Tecnologia
Celular
OBJETIVO: selecionar
propostas
para
criação
de Centros
de Tecnologia
Celular
(CTC).
PRINCIPAIS FUNÇÕES DOS CTCs:
•
produzir
e disponibilizar
para
os
membros
da Rede diferentes
tipos
células‐tronco
humanas
em
condições
GMP;
• treinar
e qualificar
profissionais
desta
área.
Centros
de Tecnologia
CelularCTC produzirá
os
seguintes
tipos
de células‐tronco
humanas:
• Embrionária (ESC)
• pluripotente
induzida
(iPS)
• hematopoiética
(HSC)
• mesenquimal
(MSC)
• cardíaca
• neural
Resultados
esperados
•
avanço no conhecimento sobre os princípios básicos da terapia celular;
•
aperfeiçoamento
do
conhecimento
dos
sistemas
biológicos
e da prevenção, diagnóstico
e tratamento
das doenças;
• otimizar e maximizar o uso da capacidade instalada;
•
expansão
da
competência
humana
em
áreas
específicas através do treinamento de recursos humanos;
• disponibilização de produtos derivados de células‐tronco.
A Rede
também
como
objetivo
estabelecer
colaboração
com o setor
privado
nas
seguintes
áreas:
• acordos
de transferência
de tecnologia
• treinamento
de pessoal
• estudos
clínicos
Rede
Nacional
de Terapia
Celular
Source: McMahon, Thorsteinsdóttir, Singer, Daar – Cultivating Regenerative Medicine Innovation in ChinaRegenerative Medicine, (2010)5(1), 35-44.
Stem Cell Therapy Market, US, 2005-2016: do you believe this?
29 Jun 2010
• Donation, procurement and testing is based on tissue directive 2004/23/EC
• Advanced Therappy Medical Products (ATMP) are– substantially manipulated tissues and cells or– tissue or cells combined with medical devices
• ATMP (EC) No. 1394/2007 defines – tissue engineered products (TEP) and the – central marketing authorisation (MA) of tissue and cells
products
Comunidade Europeia (EC)Regulamentação
29 Jun 2010 54
Directive 2009/120/EC • definition • detailed scientific and technical requirements
– gene therapy medicinal products (GTP)– somatic cell therapy medicinal products (STP)– tissue engineered products– advanced therapy medicinal product containing devices – combined advanced therapy medicinal products.
• regulates– contents of module 3, 4 and 5 of CTD
CTD Common Technical Document
29 Jun 2010 55
stem cells pancreatic islets cells amniotic membrane are covered under
• 2004/23/EC• not
substantially manipulated
• ATMP Reg No 1394/2007• substantially manipulated
– expanded or – genetically modified or– altered physiological, pharmacological,
metabolic function– different function in recipient than donor
• Células Hematopoéticas: enfermidades da Medula óssea• Tratamento de Câncer• Tratamento de Doenças do Sistema Imune• Substituição de Pele e mucosas• Implantes Ortopédicos: Cartilagens e óssos• Regeneração do tecido Cardíaco e Vascular• Regeneração do Sistema Nervoso• Substituição de orgãos como: Fígado e Pâncreas• Substituição da Córnea e regeneração de outras estruturas
oculares• Outras
Terapias Celulares : Principais aplicações (2010 …… )
O FUTURO• Medicina Regenerativa
– Que células possuem este potencial ? – Qual é a melhor fonte de obtenção?– Como administrá-las ? – Como conservar estas células adequadamente?
• Manipulação Genética ?– Indicações– Como administrar o tratamento?– Efeitos adversos/ Segurança
• Aspectos Éticos• Novas indicações
– Pesquisa básica e clínica aplicada