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Vanderlan da S. Bolzani – [email protected]
Instituto de Química - UNESP, 14800-900, Araraquara – SP, Brazil
Biota-FAPESP Educação, o compromisso com o
aperfeiçoamento do ensino de ciência
Sumário da Apresentação
♦ Biodiversidade e química de produtos naturais importância
econômica e social;
♦ Programa sobre metabólitos secundários e biodescoberta
no Biota-FAPESP;
♦ Alguns exemplos ilustrativos de bioprodutos oriundos do
Cerrado
♦ Considerações finais; agradecimentos
EVOLUÇÃO BIOLÓGICA
Fósseispresentes
mas raros
Evolução e
expansão da vida
Fósseis
tornam-se
abundantes
Surgem as
plantas
Idade dos
réptis
Idade dos
mamíferos
Insetos e anfíbios
invadem a terra
Origem da vida (3.6–3.8 bilhões de anos atrás)
Surge a espécie humana (Homo sapiens)
Conserv. Biol. 4, 355, 1990
Origem da biodiversidade
na terra
Origem da biodiversidade na
terraEV
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VID
A
Biodiversidade = Diversidade Química
“Variedade de todas as formas de vida na Terra,
em diferente níveis hierárquicos: paisagens,
ecossistemas, espécies, genes, proteoma,
metaboloma”.
Biodiversity, Edward O. Wilson, Publisher: Natl Academy Pr, USA1 (1988) - ISBN 0309037395
O tamanho das espécies – escala do
número de indivíduos
Thomas Lovejoy Edward O. Wilson
Não há uma definição exata de biodiversidade, as pessoas podemconceber definições de muitas maneiras; com enfoque nosaspectos observacionais; biológicos e químicos;
Em todas as épocas da civilização humana a natureza se
manifesta uma fonte de inspiração em várias formas de
manifestação artística
Na música “....Luz do sol que folha traga e traduz em verde de
novo .....em folha, em graça, em vida em força, em luz........
(Luz do Sol – Caetano Veloso)
Na literatura
“ El caballero andante ha de ser médico y
principalmente herbolario, para conocer en mitad de los
despoblados y desiertos las yerbas que tienen virtud de
sanar las heridas...” Miguel de Cervantes, Don Quijote
“... Poppies grow abundantly before the door of the cave,
and other herbs, from whose juices Night collects
slumbers, which she scatters over the darkened earth...”Thomas Bulfinch. “The age of fable or stories of gods
and heroes” p.89
Na pintura
Van Gogh
Fotossíntese
Metabólismo Primário
Metabólismo Secundários
Metabólitos Primários X Secundários….
Metabólitos primários;
•Vital; essencial;
•Ocorre em todos os
organismos;
Metabólitos secundários;
•Depende de vários fatores;
•Ocorrência restrita;
• Diversas classesP
rod
uto
sN
atu
rais
• Nenhuma função direta no crescimento e desenvolvimento deplantas;
• Em geral são de distribuição limitada em determinados táxons;
– Um determinado produto natural pode estar restrito a umgênero ou a uma única espécie;
– São biossintetizados a partir do metabolismo primário;
• Variedade de funções reconhecidas, mas originalmente eramtidos como produtos sem qualquer função ou importânciabiológica, de onde surgiu o nome – metabólitos secundários;
- Melhor qualificados como metabólitos especiais;
Metabólitos secundários ou produtos naturais
Funções dos metabólitos secundários/produtos
naturais
Proteger as plantas contra herbivoria
- Evitar que animais se alimentem
- Evitar insetos
Inibir bactérias e/ou fungos patógenos
Inibir o crescimento de plantas competitivas
Atrair polinizadores
Atrair animais para dispersão de sementes
Produtos do Metabolismo Secundário
• Cerca de 100,000 já foram identificados
• Produzidos e acumulados em altas concentrações-- 1% to 3% de peso seco
• Compostos hidrofílicos são acumulados nosvacúolos
• Compostos hidrofóbicos são armazenados nosdutos resinosos, tricomas, óleos celulares, ou nascutículas
• Em geral, o sítio de biossíntese é diferente dolocal de armazenamento – translocados na planta
………e mantém o equilíbrio de sua
própria regulação e manutenção:
•Purificação do ar e água
•Decomposição de resíduos
•Clima, estabilização
•Ciclo de nutrientes
•Fertilidade do solo
•Polinização
•Controle de insetos e microrganismos
•Recursos genéticos
Valoração da biodiversidade
Jay Withgott & Scott Brennan, 2005
A investigação científica da biodiversidade é uma estratégia
valiosa para fornecer bens e serviços essenciais diretos e
indiretos, para a humanidade de grande valor agregado
Produz um amplo
espectro de metabólitos
secundários úteis como:
•Alimento
•Fármaco
•Agroquímico
•Sabores e fragrâncias
•Cosméticos
•Têxtil
•Madeira
•Combustível
•Abrigo e material de construção
Sua Preservação é essencial para a manutenção das espécies e para
a economia nacional se explorada de forma racional e sustentável
Número de fármacos aprovados nos Estados Unidos da América entre 1981 - 2007*
*Apenas 13 fármacos derivados de produtos naturais foram aprovados pelo FDA neste período
Vederas, J. C., Science, vol 325, 2009.
Principais ecossistemas da America do Sul incluindo o Brasil
O Cerrado situa-se entre um conjunto diversificado de outros tipos de
vegetação
Cerrado & Mata Atlântica são
focos do Biota-FAPESP
Wetland
Adaptado de slide © C.H. Brito Cruz and FAPESP, 2012
BIOEN-FAPESP: PESQUISA EM BIOENERGIA
BIOTA-FAPESP: BIODIVERSIDADE E CONSERVAÇÃO
GCG-FAPESP: MUDANÇAS CLIMÁTICAS
ECONOMIA VERDE PROGRAMAS DE PESQUISA
Missão: apoiar a investigação em todos os campos da
ciência;
Financiado pelo Estado de São Paulo (1% de todas as
receitas do Estado);
Orçamento anual: +/-600 US em 2011; > EUA 1.000.000 US
em 2012;
25 ecosssistemas identificados em todo mundo com alto
grau de extinção - o Brasil tem dois importantes biomas
nesta estatísticaNorman Myers, Russell A. Mittermeier, Cristina G. Mittermeier, Gustavo A. B. da Fonseca
& Jennifer Kent, Nature, 403:2000, 853-858
Pro
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Produção: 213,3%Área 28,3%Rendimento: 147,0%
Evolução da produção por área e rendimento de grãos e sementesoleaginosas no Brasil
Produção Área plantada e valor da produção da safra brasileira em 2008
2005 – A Brazilian antiinflammatory herbal
medicine within a new conception (FDA)
FITOSCAR – lançado em 2007, é uma mistura de taninos
constituinte do extrato seco de Stryphnodendron
adstringens (Mart.) Coville a 50% 60 mg
Luis Marques, et al, 2012
PRODUTOS A VENDA NAS FARMACIAS DA FRANÇA
MADEIRAS DO BRASIL
“O Cerrado não revela seus mistérios a gente
que não é cativa deste destinozinho de chão”
Guimarães Rosas
Mas nós que descobrimos um universo molecularincrívelmente belo nas plantas deste bioma, que aos nossosolhos não se revela, ficaremos eternamente cativos destechão……Vanderlan Bolzani
NUBBE – NÚCLEO BIOENSAIOS, BIOSÍNTESE E ECOFISIOLOGIA DE PRODUTOS NATURAIL
Equipe dE pesquisadores e principais tópicos de investigação científica
Avaliação de extractos de espécies de plantas e fungos endofíticos, visando o
isolamento de anti-cancerígenos, anti-fúngicos, anti-maláricos e os compostos
inibidores da acetilcolinesterase potenciais;
Estudos biossintéticos das substâncias com propriedades farmacológicas
promissoras;
Estudos de relação estrutura atividade (SAR) de compostos bioativos promissores;
estudos químicos de validação de plantas medicinais brasileiras;
metabolômica e proteômica.
Espécies da Mata Atlântica
Alibertia myrcifoliaRudgea jasminoidesRudgea gardenioidesPalicourea marcgraviiPsychotria sessilisBathysa meridionalisPsychotria malaneoidesCalycophyllum spruceanumChimarris turbinata
Espécies de Cerrado
Alibertia macrophyllaTocoyena formosaPsychotria tricholobaCoussarea hydrangeaefoliaPsychotria barbifloraPalicourea rigida
COMO NOSSA PESQUISA SOBRE CERRADO COMEÇOU?
Dietrich, S. M. C., Young, M.C.M.Young, Braga, M.R., Emerenciano, V.P, Gottlieb, O.R. Biochemical Systematic and Ecology, 14, 507-514 (1996);
Dietrich, S. M. C., Young, M.C.M.Young, Braga, Gottlieb, O.R. Journal of Chemical Ecology, 17, 1079-1090 (1991);
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M. Claudia M. Young
Indução de fitoalexinas em Rubiaceae
Com um olhar no universo micromolecular do Cerrado
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Defesa constitucional de Alibertia (Rubiaceae) nativasdo Cerrado e da Mata Atlântica
Alibertia macrophylla, A. myrcifolia, A. sessilis
Potent antifungal
Tocoyena formosa
? TriterpenoUrsano & oleanano
Diterpenos cauranos
Young, M.C.M., Trevisan, L.M.V., Bolzani, V. S. Phytochemistry, 30, 101-104 (1991); Young, M.C.M., Dietrich, S.M.M, Tervisan, L.M.V., Bolzani,V.S. Phytochemistry, 31, 104-107 (1992); Izumisawa, C., Young, M.C.M., Trevisan, L.M.V., Kingston, D.G.I., Gunatilaka, L., Bolzani, V. S. Phytochemistry, 46, 305-308 (1997); Bolzani V.S. Young, M.C.M., Furlam, M., Cavalheiiro, A.J., Araújo, A.R., Nasser, M.N., Silva, D.H.S. Recent Devl. Phytochem. 5 (2001) ISBN: 81-7736-048-5; Silva, V.C., Faria, A.O., Bolzani, V.S., Nasser, M. Helvetica Chimica Acta, 90, 1781-1786 (2007)
Potent antifungal
NN
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NN
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C4f(C5k, C5y)
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NN
HO
C4b
APO + LOG
LOG
RUB + LOG
RUBAPO + RUB
Evolução da complexidade molecular – excelenteabordagem para auxiliar estudos de filogenia
Alcaloides indólicos, marcador químico de Gentianales
Logania
ceae
Ap
ocynaceae
Rubiaceae
Bolzani, V., Silva, M.F. das G., Rocha, A. I. Gottlieb, O.R., Biochemical Systematic and Ecology, 12, 159-166, 1984
●Iridoids●Indole Alkaloids ●Anthraquinones●Flavones●triterpenes●Phenol derivatives●Other class of alk.
0
50
100
150
200
250
IXO CIN RUB ANT
ANT
Corniflorae - ancestralIridoides
CIN RUBIXO
1996 - Robbrechet revê a classificação filogenética de Rubiaceae (Verdcourt &
Beremekamp) e propõe uma nova classificação taxonomia para a família
Bremer & Struwe (1992) usando ferramentas
moleculares propôs e encontrou uma
cladística com base em (DNA) idêntica
Bolzani, V. et al.Operra Bot. Belg. 7: 205-212 (1996); Elmar Robbrecht et al.
al.Operra Bot. Belg. 7: 19-32 (1996); Carbonezi, C.A., Martins, D., Young, M.
C.M, Nasser, M., Furlan, M., Rodrigues filho, E. Bolzani, V. S.
Phytochemistry, 51, 781-785 (1990); Silva, V.C., Faria, A.O., Bolzani, V.S.,
Nasser, M. Helvetica Chimica Acta, 90, 1781-1786 (2007)
Nossos dados corroboram
www.biota.org.br
2012 BIOTA/FAPESP Science Plan Biota +10
Biota Neotropica
JournalSinBIOTA Atlas
BIOprospecTAsub-program
Rob Verpoorte
Leiden
University
Gorgon Cragg,
NCI-USA
C. Joly, UNICAP
J J. Perez, FAPESP
♦ Busca de substâncias biologicamente ativas a partir daBiodiversidade do estado de São Paulo: investigação científicatecnológica visando modelos de fármacos e cosméticos
C. H. Brito Cruz
Current FAPESP
Scientific Director
200 cientistas;
Cooperação intenrcional;
500 estudentes;
R$ 95 million;
Fracionamento bio-guiado por ensaios preliminares para detectar e isolar
compostos com atividade potencial - antimaláricos, antichagásicos,
anticâncerígenos, antimicrobianos e inibidores da acetilcolinesterase a
partir de plantas e fungos endofíticos - Vanderlan da S. Bolzani; Dulce H.
Siqueira Silva, Angela R. Araújo, Maria Nasser Lopes;
Estudos da variabilidade sazonal e circadiana de espécies de plantas
medicinais - Alberto José Cavalheiro;
Estudos de biossíntese de substâncias de interesse biológico - Maysa
Furlan, Vanderlan da S. Bolzani;
Estudos de relação estrutura atividade (REA) de substâncias com
propriades farmacológicas promissoras - Vanderlan da S. Bolzani
Estudos metabolômicos pelo uso de NMR, MS, HPLC - Ian Castro-Gamboa,
Alberto Cacalheiro,
Peptídeos de plantas – Vanderlan da Silva Bolzani,
Estudo de organismos marinhos – Dulce Helena S. Silva
PROJETO BIOTA-FAPESP (PROC. # 03/02176-7) &
SISBIOTA Project –CNPq/FAPESP
Biodiversade do Cerrado & Mata Atlântica: Diversidade
Química, uma fonte potential de bioprodutos
170 ARTIGOS CIENTÍFICOS
640 SUBSTÂNCIAS DE CLASSES DISTINTAS
NuBBE Database (NuBBEDB)
32
Produtos Natuais: fonte única de modelos
moleculares e de conhecimento novo para o
desenvolvimento de bioprodutos; inspiraçãopara a química medicinal
Brasil – alta diversidade biológica
Nenhuma base de dados precedente sobre a composição química da biodiversidade brasileira
Cerrado & Mata
Atlântica
KOEHN; CARTER, 2005; CHIN, 2006; NEWMAN; CRAGG, 2007; NEWMAN, 2008; KINGHORN et al., 2011; NEWMAN; CRAGG, 2012
33
Data-base disponível na página web IQ-UNESP e Biota-
FAPESP
CompoundsLiterature Sources
Chemical Properties
Chemical Structures(mol2, SMILES)
Biological Properties (experimental)
Molecular weight
Molecular volume
cLogP
The hydrogen bond acceptors
The hydrogen bond donors
TPSARotation
Lipinski’s Rule Violations
Statistics related to the activity
The compounds present in thedatabase are isolated fromspecies from Amazon, AtlanticForest and Cerrado
Pharmacological properties: acetylcholinesterase inhibitors,antiangiogenic,antibacterial, antifungal, antioxidant,trypanocidal,
antiulcer,anxiolytics, cytotoxicand protease inhibitors.
terpenóides25%
Alkaloids21%
flavonoids13%
iridoids8% lignanans
6%phenylpropa
noids5%
Benzoic acid derivative
5%
pyranes4%
chromanes/chromenes
3%
outras classes
10%Plants80%
Semi-synthesis7%
Fungi6%Synthesis
5%
Biotransformation2%
36
Zinc Data Base on Medicinal Chemistry
University of California (UCSF), Department of PharmaceuticalChemistry; Contains over 21 million purchasable compounds in ready-to-
dock, 3D formats; Shoichet Laboratory; Irwin, Sterling, Mysinger, Bolstad and Coleman,
J. Chem. Inf. Model. 2012 DOI: 10.1021/ci3001277; The original publication is Irwin and Shoichet,
J. Chem. Inf. Model. 2005;45(1):177-82 PDF, DOI. We thankNIGMS for financial support (GM71896).
2003-2010
1999-2006
1995
1964Hight J. Org. Chem. 29 (1964) 471-474
Viegas Jr. et al. J. Nat. Prod. 67 (2004) 908-910Viegas Jr. et al. J. Nat. Prod. 70 (2007) 2026-2028
Pivatto et al. J. Braz. Chem. Soc. 16 (2005) 1431-1438
NH
HO
H3C 7
()-cassina O
CH3
Senna spectabilis
Uma fonte rara de alcaloides piperidínicos de interesse para a química medicinal
The first record in the literature
Starting of partnership research with pharmaceutical Co. APSEN
(-cassine)
The first study with a native species of S. spectabilis from Cerrado biome (Bolzani et al. Tetrahedron 51 (1995) 5929-5934)
Found in S. spectabilis natural Acetyl-piperidine derivativeStarting biosynthesis studies
NuBBE Statistical Data on Bioprospection Studies (2004-2010)
Species collected ~ 1100 (from ~ 8,000 catalogued)
Extracts prepared > 1700Extracts screened for antitumoral activity* 1500 (88.2%)
- antifungal 1700 (100%)- antimalarial 25 (1.50%)- acetylcholinesterase 110 (6.5%)- others (CNS pharmacological assay) 12 (0.7%)- tumor cell line in vitro assay 120 (7.0%)
Compounds isolated from plants and endophytes 640*DNA damaging assay using Saccharomyces cerevisiae mutant strains> 250 compounds isolated from plants - 110 compounds from endophytes
Tetrapterys mucronata(Malpighiaceae)
Croton heliotropiifolius(Euphorbiaceae)
Bioactives as Acetylcholinesteraseinhibitors
The selected plants and the traditional use
Tetrapterys mucronata(Malpighiaceae)
Croton heliotropiifolius(Euphorbiaceae)
Santo Daime Umbanda
Banisteriopsis caapi(Malpighiaceae)
Focus of PhD thesis of
Mr. Marcos Marçal
Acetylcholinesterase inhibitors in preliminary assays
The Santo Daime religion was created in 1930
Spread nowadays in more then 20 countries
Ayahuasca (or Daime): "vine of the soul" in Quechua (Peru)
The religion is based in the consumption of a decoction called Ayahuasca
Ayahuasca (or Daime): "vine of the soul" in Quechua (Peru)
Banisteriopsis caapi(Malpighiaceae)
Psychotria viridis(Rubiaceae)
+
Ayahuasca drink(or Daime)
Hallucinogen drug
Water decoction
Murder after portion consumption during some “Daime ritual”
1987
“The consumption of Daime was
Recognized for the Brazilian
government”
“to what extent it is justified
tolerance with a hallucinogenic
drug used in rituals of a cult?
2010
Tetrapterys mucronata(Malpighiaceae)
Psychotria viridis(Rubiaceae)
+
Ayahuasca drink(or Daime)
Powerful hallucinogen
Water decoction
Otto J.Ayahuasca Analogues.Nat Pro. Comm. 1994.Pépin et al., Jou. Fore Medi. v.43, n. 7. 2000 .
The preparation of ayahuasca with T. mucronata
Mapeamento completo da T. mucronata
Zone of Inhibition of ACHE
min0 5 10 15 20 25 30 35
0
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100
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200
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22
OH
OH
22
T. mucronata éuseda nos rituais e na preparação de Ayahuasca (Santo Daime) ?
Principios ativos de AyahuascaCompoundos isolados de T. mucronata
B. caapi
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O
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Active compounds
OH
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OHOH
OOH
O
O
HOO
FRIAS et al. Int.Jour.Bio.Wel.Ind, 2012, 1, 163-171
P. viridis
NH
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OH
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Muito tóxica - letal
Ideal scheme to ensure Forest Inhabitants economical return of sustainable exploitation of chemodiversity
Carollo, C.A; Pavarani, D.P; Aidar, M.P.M; Bolzani, V. S; Joly, C.A.* and Norberto P. Lopes, N.P, J. Of. Mass Spectrometry, 2012.
Summary of Biodiscovery Project Biota-FAPESP
accomplished at NuBBE
Number of field trips: 25 (11 Cerrado e 14 Atlantic Forest)
Total of samples: 1700 extracts from 1100 plants; 100 from
endophytic fungi
Samples identified :
1100 species,
+ 948 genera,
+ 109 family and
~ 102 not identified.
Second phase
Number of species identified: 346.
Number of species sampled: 709 species
Number of Compounds: 634
1 species – with potential herbal
medicine; will start clinical phase
APSEN Pharmaceutical Co.
2 semi-synthetic derivatives for
Alzheimer Disease;
1 collaboration with Natura Cosmetic
Co;
7 patents – 2 international and
deposited in 20 countries; issued in
China, Japan, Australia, New Zeeland,
USA;
2 International Bilateral Projects 2010-
2014
Bolzani, et. al. Plant Diversity from Brazilian Cerrado and Atlantic Forest as a Toolfor Prospecting Potential Therapeutic Drugs. In: Mander, L., Lui, H.-W. (Org.);Verpoorte Ed. COMPREHENSIVE NATURAL PRODUCTS II CHEMISTRY ANDBIOLOGY. 133 ed. Oxoford: Elsevier, 2010, v. 3, p. 95
Some NuBBE’s Productivity indicators
Conclusões
Repetindo Guimarães Rosas – Cerrado não revela seus
mistérios .........
Nós pesquisadores e apaixonado pela beleza da nossa flora
somos capazes de revelar a beleza invisível do universo
molecular das espécies deste biomas tão genuinamente
brasileiro
Biota-FAPESP têm contribuído de maneira fantástica para
ampliar o conhecimento desta vegetação;
O país poderia ganhar divisas econômicas com a descoberta
de produtos naturais com propriedades farmacológicas de
interesse;
O Nubbe vem desenvolvendo pesquisa sobre o Cerrado não
apenas visando modelos moleculares mas principamente
embuídos do entendimento funcional da maquinaria metabólica
das espécies dete Bioma;
Director Vice-Director Technology Transfer Coordinator
Education
2010-School of Pharmacy, University of LondonDr. Simon Gibbons
2109-Florida State UniversityNMR advanced support
Dr. Arthur Edison
2009 - New CollaborationMetabolomics Dr. Jean-Luc Wolfender
Faculty of Pharmacy – UNESPDepartment of Mycology &
Department of MycrobiologyDr. Maria J. Giannini and Dr.
Cristiane Pienna
Institute of Botany – SMA São Paulo
Colleting plant material Dr. M. Claudia Mark Young
Dr. Luce B. Torres
USP- Pharmacy School of Ribeirão Preto (USP - São Paulo)Dr. Noberto Peporine
Mass spectrometry - Dereplication
Clinical Pharmacology – Medicine School –UFC,
Dr. Leticia V. LotufoDr.Claudia Pessoa
Dr. Odorico Moraes
National Collaborations
International Collaborations
Acknowledgements
LASSBIO - Pharmacy School ofUFRJ
Dr. Eliezer J. BarreiroLFM – Molecular Pharmacology
Dr. Newton G. Castro
IF-USP São CarlosDr. Adriano Andricopolo
IQ – UNICAMP, Campinas Dr. Luiz Carlos Dias
2011-Sorbonne University,Paris IV/VI
Michele Reboud-Ravoux
Aos meus ex-alunos e aos atuais de IC, MS, Dr, TT, e PDr, jovens
maravilhosamente inquietos, que no convívio diário me dão
alegria, juventude e energia para continuar esta jornada, a minha
gratidão
ACKNOWLEDGEMENTS FOR GRANT SUPPORT TO NuBBE
2011-2014 -ChemBioFight
International Research Staff
Exchange Program FP7-
PEOPLE-2010-IRSES
Obrigada pela atenção
