GIST Tratamento da doença refratária ao imatinib

Bruno Vilhena – Oncologia Clínica

O receptor KIT

Activation loop

Binding pocket

Inibidores de tirosina quinase em GIST

• Imatinib e GIST – paradigma da terapia de alvo molecular em tumores sólidos.

• Inibidores de tirosina quinase alteraram história natural da doença (imatinib e sunitinib).

• Reavaliação de critérios de resposta e benefício de tratamento.

Sobrevida global

Verweij J et al. Lancet 2004;364:1127 – 1134.

Mecanismo de ação – Imatinib

GIST

Ca pulmão

Características moleculares

• Fenótipo maligno sustentado por via metabólica exclusiva (na maioria dos casos).

• Presença de mutações com ativação intrínseca de porções de receptores de fatores de crescimento com atividade de tirosina quinase (KIT e PDGFRα).

• A inibição da tirosina quinase leva à inibição do crescimento do GIST in vitro.

Diagnóstico > Tratamento

KIT GIST Imatinib

GIST é uma doença geneticamente heterogênea

GIST - Genotipagem

60% 9%

2% 1%

19%

7%

2% 0% KIT éxon 11

KIT éxon 9

KIT éxon 13

KIT éxon 17

KIT WT

PDGFRα éxon 18

PDGFRα éxon 12

PDGFRα éxon 14 Chance de resposta de 77%

Mutações e sensibilidade a TKI

Éxon Frequência Atividade IM in vitro Localização

Wild type 15-20% + Gástrico KIT 11 ≈60% +++ Gástrico pp

9 ≈10% + Intestinal 13 K642E 1-2% +++ Gástrico pp 17 N822H/K e D820Y ≈1% +++ Gástrico pp

PDGFRα 12 e 14 2-3% +++ Gástrico 18 D842V ≈5% Ø Gástrico 18 não D842V ≈2% +++ ou Ø Gástrico

Subtipos moleculares KIT éxon 11 KIT éxon 9 KIT outras mutações PDGFRα D842V PDGFRα não D842V SDHB/SDHC BRAF IGF1R KRAS/NRAS NF1

KIT wild type

Conceitos sobre progressão Progressão de

doença em imatinib

Fatores intrínsecos

Fatores extrínsecos

Resistência primária

Resistência secundária

Aderência Validade

Armazenamento Posologia

Farmacocinética Farmacogenômica

Programa de atenção farmacêutica

Dosagem sérica

Análise mutacional

Aderência • Aderência (71-76%) • Farmacovigilância • Programa de atenção

farmacêutica

49%

19%

32%

Mama – tto Adj Hormonal

Completo Não-aderente Abandono

Mazzeo F et al. Anticancer Res. 2011; 31: 1407-9 Marin D et al. J. Clin. Oncol. 2010; 28: 2381-8 J Clin. Oncol. Published online June 28, 2010

Probabilidade de resposta completa molecular em LMC

Suspensão de tratamento

R Imatinib 400mg

Suspensão 58p

Ep 1ª = PFS

PD Imatinib 400mg 1 ano de tratamento CR, PR or SD

BFR14

Blay JY et al. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 1107-13. Le Cesne A et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2007 Abstr# 10005.

Ray-Coquard IL et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2010 Abstr# 10032.

3 anos de tratamento 5 anos de tratamento

Suspensão de tratamento

Blay JY et al. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 1107-13.

Não há benefício na interrupção de tratamento. A reintrodução do imatinib leva a 80% de resposta.

Sobrevida livre de progressão Sobrevida global

SLP e carga tumoral

Nível sérico

Demetri GD et al. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 3141-7

Nível sérico do imatinib Sobrevida livre de progressão 400mg 600mg

Papel da dosagem sérica da droga

Resistência

• Resistência primária ≅ 12%. • Resistência secundária:

– Mutações envolvendo KIT e PDGFRα 1. Novos pontos de mutação. 2. Amplificação genética e aumento de

expressão do receptor. 3. Ativação de via alternativa.

Mecanismos de resistência

P P P

mTOR

Akt

Proliferação

I P P P

I P P P

P P P

Mecanismo mais comum

KIT

Mutação de novo

Mecanismos de resistência

P P

mTOR

Akt

Proliferação

I P P P

P P P

P P P

P P P

I

KIT

Mutação de novo Amplificação

Mecanismos de resistência

P P

mTOR

Akt

Proliferação

PKC

I I P P P

P P P

KIT TGFR

Mutação de novo Amplificação Via alternativa

Mecanismo de resistência

GIST –1ª linha

GIST –2ª linha

Progressão e estratégias terapêuticas

Progressão: • Localizada • Generalizada

Ressecção R0/R1 Sobrevida 1 ano Resposta 78% 95% Prog. Localizada 25% 86% Prog. Generalizada 7% 0%

Raut CP et al. J Clin Oncol 2006;24:2325 – 2331.

Cirurgia

Raut CP et al. J Clin Oncol 2006;24:2325 – 2331.

Sobrevida livre de progressão Sobrevida global

Recomenda-se cirurgia quando: • Doença ressecável e possibilidade de erradicação de todos os focos • Em resposta clínica à terapia alvo ou progressão limitada

Cirurgia

Resposta TKI Sobrevida 1 ano pós-Cirurgia

Sobrevida 3 anos pós-Cirurgia

Resposta 70-96% 59-85%

Progressão localizada 33-48% 30%

Progressão generalizada 0% 0%

Sobrevida livre de progressão

DeMatteo RP et al. Ann Surg 2007; 245: 347-52. Gronchi A et al. Ann Surg 2007; 245: 341-6. Raut CP et al. J Clin Oncol 2006;24:2325 – 2331.

Terapia multimodal

Resposta TKI Sobrevida 1 ano pós-Cirurgia

Sobrevida 4 anos pós-Cirurgia

Resposta 100% 100%

Progressão localizada 86-90% 60%

Progressão generalizada 0-60% 0%

Sobrevida global

DeMatteo RP et al. Ann Surg 2007; 245: 347-52. Gronchi A et al. Ann Surg 2007; 245: 341-6. Raut CP et al. J Clin Oncol 2006;24:2325 – 2331.

Cirurgia em doença metastática

Impacto em sobrevida? R A N D M I Z A Ç Ã O

GIST metastático Imatinib = 1ano Resposta ou doença estável

Imatinib prossegue

Imatinib prossegue

C I R U R G I A EORTC

Perspectiva

• A citorredução pode ter impacto na sobrevida livre de progressão e global por reduzir a população de células que possam desenvolver resistência.

Quimioembolização e terapias ablativas

Kobayashi K et al Cancer. 2006;107:2833-2841.

1a = 31% 2a = 8% 3a = 5%

1a = 62% 2a = 32% 3a = 20%

Mediana = 8,2 meses Mediana = 17,2 meses

Fatores prognósticos

Sobrevida livre de progressão: • + de 5 metástases hepáticas • Apenas 1 aplicação Sobrevida global: • Doença hepática extensa • Metástases extra-hepáticas • Progressão após QTEmb

Sunitinib

R Sunitinib 50mg 4wk / 2wk off Placebo

207p

105p

GIST metastático PD em Imatinib PS 0-1

End point 1ário Tempo para progressão tumoral

End point 2ário Sobrevida livre de progressão, Sobrevida Global, Taxa de Resposta, toxicidade

Fase III 56% Crossover na progressão

Sunitinib Placebo

RP 7% 0%

DE 58% 48%

Demetri GD et al. Lancet. 2006;368(9544):1329 -1338.

Inibidor KIT, PDGFRα

VEGFR1-3, FTL3, RET

Sunitinib

Demetri GD et al. Lancet. 2006;368(9544):1329 -1338.

Tempo para progressão de doença

Fadiga, diarréia, náusea, vômitos, estomatite, síndrome mão pé, rash, neutropenia, trombocitopenia, hipertensão, epistaxe

Progressão generalizada

Zalcberg JR et al. Eur J Cancer 2005;41:1751-1757. Demetri GD et al. Lancet. 2006;368(9544):1329 -1338.

Progressão generalizada imatinib 400mg

Imatinib 800mg

81 dias

Resposta parcial = 2,3% Doença estável = 27,1%

Sobrevida livre de progressão

Sunitinib 50mg

MTTP

27 sem 6 sem

Genotipagem em 2a linha

Heinrich MC et al. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 5352.

Genótipo pré-imatinib e benefício no uso de sunitinib em 2a linha

Genotipagem em 2a linha

Heinrich MC et al. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 5352.

Impacto das mutações 2árias no benefício do uso de sunitinib. Mutação na alça de ativação têm prognóstico mais reservado que no sítio de ligação do ATP.

Genotipagem em 2a linha

Doença metastática refratária ao imatinib • Prognóstico melhor de éxon 9 e KIT WT não

significa que pacientes com mutação primária no éxon 11 não se beneficiem de sunitinib.

• Mutações secundárias no sítio de ligação do ATP têm melhor prognóstico que na alça de ativação.

Novos caminhos • Inibidores de KIT: Sunitinib, Nilotinib, Regorafenib, Sorafenib. • Inibidores de VEGF: Sunitinib, Regorafenib, Pazopanib e Sorafenib • Inibidores de BRAF: Regorafenib, Sorafenib • Inibidores de mTOR: Everolimus, Temsirolimus • Inibidores de Hsp90: IPI504, AUY-922, BIIB021 • Inibidores de Histona deacetilase: LBH589 • Inibidores de PI3K

Nilotinib

Reichardt P et al. Ann. Oncol. 2012; 23: 1680-7

R Nilotinib 400mg bid Controle

165p

83p

GIST metastático PD em Imatinib e Sunitinib

End point 1ário Sobrevida livre de progressão

End point 2ário Sobrevida Global, Taxa de Resposta, TTR, TTP, duração resposta, toxicidade

Placebo Placebo + Imatinib Placebo + Sunitinib

Fase III Crossover na progressão

Inibidor: KIT e PDGFRα (+potente)

Nilotinib

Reichardt P et al. Ann. Oncol. 2012; 23: 1680-7

Revisão radiológica central Revisão investigador

Nilotinib = 3,6 m Controle = 3,7 m

Nilotinib = 3,9 m Controle = 2,3 m

p = 0,56 p = 0,0007

Nilotinib

Reichardt P et al. Ann. Oncol. 2012; 23: 1680-7

Toxicidade: Dor abdominal Náusea Fadiga Astenia Anorexia Anemia

Intention to Treat 3º linha

Pacientes 248 197

Nilotinib Controle Nilotinib Controle

OS 12,0 m 10,0 m 13,5 m 9,3 m

HR (95% CI) 0,84 (0,62-1,15) 0,67 (0,48-0,95)

p 0,28 0,02

RP+DE

Nilotinib Controle

53% 45%

GRID

Demetri GD et al. Lancet 2013; 381: 295-302

R Regorafenib 160mg 3wk / 1wk off Placebo

133p

66p

GIST metastático PD em Imatinib e Sunitinib

End point 1ário Sobrevida livre de progressão

End point 2ário Sobrevida Global, Taxa de Resposta, TTP, taxa de controle de doença, toxicidade

Fase III

85% Crossover na progressão

Regorafenib Placebo

RP 4,5% 1,5%

DE 71,4% 33,3%

KIT, RET, RAF1, BRAF, BRAFV600E

Inibidor VEGFR1-3, TEK

PDGFR, FGFR

GRID

Demetri GD et al. Lancet 2013; 381: 295-302

Toxicidade Regorafenib Placebo

Qualquer 98% 68%

Sínd. mão pé 56% 14%

Hipertensão 49% 17%

Diarréia 40% 5%

Fadiga 39% 27%

Mucosite 38% 8%

Alopécia 24% 2%

Anorexia 21% 8%

Rash 18% 3%

Náusea 16% 9%

Sobrevida livre de progressão Regorafenib = 4,8 m Placebo = 0,9 m

Masitinib

R Masitinib 12mg/Kg/d Sunitinib 50mg 4wk / 2wk off

23p

21p

GIST localmente Avançado ou metastático PD em Imatinib ≥ 400mg/d

Fase II Sunitinib 50mg 4wk / 2wk off Progressão de doença

Adenis A. et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2012; abstr 10007

Masitinib Sunitinib

PFS mediana 3,9 m (2,6-8,1) 3,8 m (1,9-11,0)

OS mediana NR 15 m (9,4-22,0)

Surv 18 m 79% (53-92) 53% (9-84)

Surv 24 m 20% (2-55) 0%

OS med. éxon 11 NR 15 m (9,6-22.0)

Impacto tratamento 2a linha

PFS OS

1a linha

Imatinib 400mg 20 – 30 m 55 – 70 m

2a linha

Imatinib 800mg 3 – 4 m NR

Sunitinib 7,8 m 13,0 m

Vatalanib 4,5 m NR

Sorafenib 4,0 m NR

Regorafenib 4,8 m 12,0 m

Dovitinib 3,6 m 6,2 m

Linhas adicionais de tratamento

Imatinib Sunitinib Regorafenib

1ª Linha 2ª Linha 3ª Linha

mPFS 24 meses 6 meses 4 meses

www.nccn.org

mOS

60 meses

Reintrodução Imatinib

R Imatinib + Suporte clínico Placebo + Suporte clínico

GIST localmente Avançado ou metastático PD em Imatinib e Sunitinib

Fase III

www.clinical trials.gov NCT01151852

40p

40p

Mecanismos de ativação KIT

P P P

I P P P

I P P P

P P P

PDGFRα

P P P

P P P

RAS

RAF1

MAPK

PI3K PTEN

AKT

mTOR

STAT3

FRAP1

NF-1

HIF-1α

Trasncrição

BAD Sobrevivência celular

Síntese protéica

Crescimento celular

Ativ. mitocôndria

Inibição de senescência e apoptose

Everolimus

Schöffski P et al. Ann. Oncol. 2010; 21: 1990-8

Progressão em Imatinib

Progressão em Imatinib e Sunitinib

PFS 4 m 17% 37%

mPFS 1,9 m 3,5 m

mOS 14,9 m 10,7 m

PR+DE 36% 45%

PI3K/AKT/mTOR

HSP90

Demetri GD et al. ASCO GI 2010; abstr 64

Droga Fase

Retaspimicina (IPI-504)* III

Ganetespib (STA-9090) II

AUY-922 II

AT13387 II

BIIB021

600mg 2x/wk (n=12)

400mg 3x/wk (n=11)

FDG-PET RP 25% 18%

RECIST RP 0% 0%

DE 33% 55%

Choi RP 8% 0%

DE 17% 36%

Dickson MA et al. Ann. Oncol. 2013; 24: 252-7

Subtipos específicos

Heinrich MC et al. Clin. Cancer Res. 2012; 18: 4375-84 www.clinicaltrials.gov NCT01243346

Agaimy A et al. J. Clin. Pathol. 2009; 62: 613-6 Hostein I et al. Am. J. Clin. Pathol. 2010; 133: 141-8

www.clinicaltrials.gov NCT01560260

PDGFRα D842V

5% Inibidor PDGFRα e PDGFRβ

Crenolanib

KIT wild type 10% BRAF V600E – 7-13% wt

Inibidores BRAF e MEK?

IGF1R expressão aumentada

Linsitinib – droga VO Bloqueio anticorpo

Novos paradigmas de estudos clínicos

Imatinib Outros agentes

versus

versus

versus

Conclusões

• Perfil molecular orienta tratamento • Heterogeneidade tumoral e resistência • Novas drogas em investigação • Manutenção de bloqueio do KIT • Necessário mudança de paradigma de ensaios

clínicos