Campanha Sobrevivendo à Sepse: Diretrizes internacionais

Artigo especial

486 www.ccmjournal.org Março 2017 • Volume 45 • Número 3

Copyright © 2017 pela Society of Critical Care Medicine and Wolters Kluwer Health, Inc. Todos os direitos reservados.

Campanha Sobrevivendo à Sepse: Diretrizes internacionais para a gestão de sepse e choque séptico: 2016

Andrew Rhodes, MB BS, MD(Res) (Co-chair)1; Laura E. Evans, MD, MSc, FCCM (Co-chair)2;

Waleed Alhazzani, MD, MSc, FRCPC (methodology chair)3; Mitchell M. Levy, MD, MCCM4;

Massimo Antonelli, MD5; Ricard Ferrer, MD, PhD6; Anand Kumar, MD, FCCM7;

Jonathan E. Sevransky, MD, FCCM8; Charles L. Sprung, MD, JD, MCCM9; Mark E. Nunnally, MD, FCCM2;

Bram Rochwerg, MD, MSc (Epi)3; Gordon D. Rubenfeld, MD (conflict of interest chair)10;

Derek C. Angus, MD, MPH, MCCM11; Djillali Annane, MD12; Richard J. Beale, MD, MB BS13;

Geoffrey J. Bellinghan, MRCP14; Gordon R. Bernard, MD15; Jean-Daniel Chiche, MD16;

Craig Coopersmith, MD, FACS, FCCM8; Daniel P. De Backer, MD, PhD17; Craig J. French, MB BS18;

Seitaro Fujishima, MD19; Herwig Gerlach, MBA, MD, PhD20; Jorge Luis Hidalgo, MD, MACP, MCCM21;

Steven M. Hollenberg, MD, FCCM22; Alan E. Jones, MD23; Dilip R. Karnad, MD, FACP24;

Ruth M. Kleinpell, PhD, RN-CS, FCCM25; Younsuck Koh, MD, PhD, FCCM26; Thiago Costa Lisboa, MD27;

Flavia R. Machado, MD, PhD28; John J. Marini, MD29; John C. Marshall, MD, FRCSC30;

John E. Mazuski, MD, PhD, FCCM31; Lauralyn A. McIntyre, MD, MSc, FRCPC32;

Anthony S. McLean, MB ChB, MD, FRACP, FJFICM33; Sangeeta Mehta, MD34; Rui P. Moreno, MD, PhD35;

John Myburgh, MB ChB, MD, PhD, FANZCA, FCICM, FAICD36; Paolo Navalesi, MD37;

Osamu Nishida, MD, PhD38; Tiffany M. Osborn, MD, MPH, FCCM31; Anders Perner, MD39;

Colleen M. Plunkett25; Marco Ranieri, MD40; Christa A. Schorr, MSN, RN, FCCM22;

Maureen A. Seckel, CCRN, CNS, MSN, FCCM41; Christopher W. Seymour, MD42; Lisa Shieh, MD, PhD43;

Khalid A. Shukri, MD44; Steven Q. Simpson, MD45; Mervyn Singer, MD46; B. Taylor Thompson, MD47;

Sean R. Townsend, MD48; Thomas Van der Poll, MD49; Jean-Louis Vincent, MD, PhD, FCCM50;

W. Joost Wiersinga, MD, PhD51, Janice L. Zimmerman, MD, MACP, MCCM52;

R. Phillip Dellinger, MD, MCCM22

1St. George’s Hospital London, England, United Kingdom. 2New York University School of Medicine New York, NY. 3McMaster University Hamilton, Ontario, Canada. 4Brown University School of Medicine Providence, RI. 5Instituto di Anestesiologia e Rianimazione, Università

Cattolica del Sacro Cuore, Rome, Italy. 6Vall d’Hebron University Hospital Barcelona, Spain. 7University of Manitoba Winnipeg, Manitoba, Canada.

8Emory University Hospital Atlanta, GA. 9Hadassah Hebrew University Medical Center Jerusalem,

Israel. 10Sunnybrook Health Sciences Centre Toronto, Ontario,

Canada. 11University of Pittsburgh Critical Care Medicine CRISMA

Laboratory Pittsburgh, PA. 12Hospital Raymond Poincare Garches, France. 13Saint Thomas Hospital London, England, United Kingdom. 14University College London Hospitals London, England,

United Kingdom. 15Vanderbilt University Medical Center Nashville, TN. 16Service de Reanimation Medicale Paris, France. 17CHIREC Hospitals Braine L’Alleud, Belgium

Copyright © 2017 by the Society of Critical Care Medicine and

the European Society of Intensive Care Medicine

DOI: 10.1097/CCM.0000000000002255

http://www.ccmjournal.org/

Artigo especial

Critical Care Medicine 487


18Western Hospital Victoria, Australia.

19Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan. 20Vivantes-Klinikum Neukölln, Berlin, Germany. 21Karl Heusner Memorial Hospital Belize Healthcare Partners Belize City, Belize. 22Cooper Health System Camden, NJ. 23University of Mississippi Medical Center Jackson, MS. 24Jupiter Hospital Thane, India. 25Rush University Medical Center Chicago, IL. 26ASAN Medical Center University of Ulsan College of Medicine Seoul, South Korea. 27Hospital de Clinicas de Porto Alegre Porto Alegre, Brazil. 28Federal University of Sao Paulo Sao Paulo, Brazil. 29Regions Hospital St. Paul, MN. 30Saint Michael’s Hospital Toronto, Ontario, Canada. 31Washington University School of Medicine St. Louis, MO. 32Ottawa Hospital Ottawa, Ontario, Canada. 33Nepean Hospital, University of Sydney Penrith, New South Wales, Australia. 34Mount Sinai Hospital Toronto, Ontario, Canada. 35UCINC, Centro Hospitalar de Lisboa Central, Lisbon, Portugal. 36University of New South Wales, Sydney, New South Wales, Australia. 37Università dellla Magna Graecia Catanzaro, Italy. 38Fujita Health University School of Medicine, Toyoake, Aich, Japan. 39Rigshospitalet Copenhagen, Denmark. 40Università Sapienza, Rome, Italy. 41Christiana Care Health Services Newark, DE. 42University of Pittsburgh School of Medicine Pittsburgh, PA. 43Stanford University School of Medicine Stanford, CA. 44Kaust Medical Services Thuwal, Saudi Arabia. 45University of Kansas Medical Center Kansas City, KS. 46Wolfson Institute of Biomedical Research London, England, United Kingdom. 47Massachusetts General Hospital Boston, MA. 48California Pacific Medical Center San Francisco, CA. 49University of Amsterdam Amsterdam, Netherlands. 50Erasmé University Hospital Brussels, Belgium. 51University of Amsterdam, Amsterdam, Netherlands. 52Houston Methodist Hospital, Houston, TX.

Autor correspondente: Andrew Rhodes, Hospital St. George, Londres, Reino Unido. E-mail: [email protected]

Está disponível um conteúdo digital suplementar para esse artigo. As citações de URL diretas aparecem no texto impresso e são fornecidas nas versões HTML e PDF no site da revista

Este artigo está sendo publicado simultaneamente em Critical Care Medicine e Intensive Care Medicine.

As seguintes organizações patrocinadoras (com nomeados de ligação formal) endossam esta diretriz: Associação Americana de Enfermeiros de Cuidados Críticos, Faculdade Americana de Médicos Torácicos,

Faculdade Americana de Médicos de Emergência, Sociedade Torácica Americana, Associação Ásia-Pacífico de Medicina Crítica, Associação de Medicina Intensiva Brasileira, Sociedade de Terapia Intensiva da

Austrália e Nova Zelândia, Consórcio Centroamericano e do Caribe de Terapia Intensiva, Sociedade Respiratória Europeia, Sociedade Europeia de Microbiologia Clínica e Doenças Infecciosas, Sociedade

Alemã de Sepse, Sociedade Indiana de Medicina Crítica, Sociedade Internacional de Medicina Crítica Pan-Árabe, Associação Japonesa de Medicina Aguda, Sociedade Japonesa de Medicina Intensiva, Instituto

Latino-Americano de Sepse, Grupo Escandinavo de Ensaios de Cuidados Críticos, Sociedade de Medicina de Emergência Acadêmica, Sociedade de Medicina Hospitalar, Sociedade de Infecção Cirúrgica,

Federação Mundial de Enfermeiros de Cuidados Críticos, Federação Mundial de Sociedades de Medicina de Terapia Intensiva e Crítica.

As seguintes organizações não patrocinadoras (sem nomeados de

ligação formal) endossam esta diretriz: Academia de Faculdades Médicas Reais, Sociedade Chinesa de Medicina Crítica, Associação Colombiana de Medicina Crítica e Cuidados Intensivos, Sociedade

Árabe de Cuidados Intensivos, Conselho Europeu de Ressuscitação, Sociedade Europeia de Atenção Intensiva Pediátrica e Neonatal, Sociedade Europeia de Medicina de Emergência, Federação

Panamericana e Ibérica de Medicina Crítica e Terapia Intensiva, Sociedade Peruana de Medicina Intensiva, Sociedade de Choque, Sociedade Argentina de Terapia Intensiva, Federação Mundial de

Sociedades de Terapia Intensiva Pediátrica e Crítica.

Dr. Rhodes é ex-Presidente da Sociedade Europeia de Medicina de

Cuidados Intensivos. Dr. Levy recebeu honorários de consultoria da ImmuneExpress. Dr. Antonelli recebeu financiamento da Pfizer, MSD, Cubist, Maquet, Drager, Toray e Baxter; ele participa da ESA e da SIAARTI. Dr. Kumar recebeu honorários de consultoria científica da

Baxter, Isomark e Opsonix sobre tecnologias de diagnóstico; ele recebeu financiamento da GSK na área de gripe. Dr. Ferrer Roca recebeu financiamento da Estor, MSD, Astra-Zeneca e Grifols, e

participa da ESICM e SEMICYUC. Dr. Sevransky é um Editor Associado da Critical Care Medicine. Dr. Sprung recebeu financiamento da Asahi Kasei Pharma America Corporation (consultora, Comissão de

Segurança e Monitoramento de Dados) e LeukoDx Ltd. (consultora; PI, estudo de pesquisa sobre biomarcadores de sepse). Ele participa no Fórum Internacional de Sepse (membro do conselho). Dr. Angus

recebeu financiamento da Ferring Inc (honorários de consultoria para atuar no Comitê Diretor de Ensaio em um ensaio de Fase 2/3 de selepressina para choque séptico) e da Ibis e Genmark (ambas por

honorários de consultoria quanto a estratégias de diagnóstico em sepse). Ele é um editor contribuinte da JAMA, realizou trabalhos de associação em comitês para a Sociedade Torácica Americana e

contribuiu para um workshop da OIM sobre ciência regulatória. Dr. Angus forneceu testemunhos especializados em casos de negligência médica. A instituição do Dr. Beale recebeu financiamento da Roche

(consultoria sobre diagnósticos de sepse); ele recebeu financiamento da Quintiles (consultoria sobre rotas de licenciamento para uma terapia potencial de ARDS); ele participa do Instituto Nacional do Reino Unido

para o Grupo de Desenvolvimento de Diretriz de Sepse em Excelência Clínica e de Saúde; ele foi testemunha pericial, revelando que ele é abordado de tempos em tempos sobre testemunhos especializados

para casos de UTI, que podem envolver pacientes com sepse, e os testemunhos se referem a padrões atuais de atendimento geralmente aceitos e orientação formal, conforme atualmente pertinente no Reino

Unido. A instituição do Dr. Bellingan recebeu financiamento da Faron (pesquisa sobre interferon em lesões pulmonares) e Athersys (células-tronco em lesão pulmonar). A instituição do Dr. Chiche recebeu

financiamento para atividades de consultoria e honorários por palestras da GE Healthcare, monitoramento e soluções de TI; recebeu financiamento da Nestlé Healthsciences (atividades de consultoria e

honorários) e do diagnóstico da Abbott (atividades de consultoria). A instituição do Dr. Coopersmith está no comitê de associação da Sociedade de Infecção Cirúrgica. A instituição do Dr. De Backer

recebeu financiamento da Edwards Healthcare, Fresenius Kabi e Grifols. A instituição do Dr. Dellinger forneceu testemunhos especializados por supostas práticas incorretas em tratamentos

intensivos. A instituição do Dr. French participa do Grupo de Ensaios Clínicos da Sociedade de Terapia Intensiva Australiana e Neozelandês (presidente). A instituição do Dr. Fujishima participa da Associação

Japonesa de Medicina Aguda (membro do conselho, Diretrizes Japonesas para a Gestão de Sepse) e Sociedade Respiratória Japonesa (membro do conselho, Diretrizes Japonesas para a Gestão

de ARDS); ele recebeu financiamento da Asahi Kasei Co (palestra). A instituição do Dr. Hollenberg participa das diretrizes ACC/AHA PCI e Insuficiência Cardíaca, conselho editorial da CHEST, ACCP-SEEK e

presidente da CHEST CV Network. A instituição do Dr. Jones participa na ACEP e SAEM, e atuou como testemunha especializada em vários casos. A instituição do Dr. Karnad recebeu financiamento da Quintiles

Cardiac Safety Services (consultor) e da Bharat Serum and Vaccines Ltd (consultor). Ele participa da Sociedade Indiana de Medicina de Cuidados Críticos e da Associação de Médicos da Índia. A instituição

do Dr. Kleinpell participa no Conselho Americana de Medicina de Cuidados Críticos de Medicina Interna (membro do conselho), do Instituto de Medicina de Chicago (membro do conselho) e da Comissão

de Educação em Enfermagem Colegiada (membro do conselho). A


Rhodes et al



instituição do Dr. Koh participa da Sociedade Coreana de Medicina Crítica, da Sociedade Europeia de Medicina de Terapia Intensiva e da Sociedade Coreana de Ética Médica. A instituição do Dr. Lisboa

participa da ILAS, AMIB e ESICM. A instituição do Dr. Machado participa da Instituição de Sepse da América Latina (CEO). A instituição do Dr. Marshall recebeu financiamento do Comitê de Acompanhamento

de Segurança de Dados de Membros da AKPA Pharma; ele participa no Fórum Internacional para Ensaios de Tratamentos Agudos (Presidente) e Federação Mundial de Sociedades de Medicina de

Terapia Intensiva e Crítica (Secretário-Geral). A instituição do Dr. Mazuski recebeu financiamento da Actavis (Allergan) (consultoria), da Astra-Zeneca (consultoria), da Bayer (consultoria) e da Cubist (agora

parte da Merck) (consultoria); ele recebeu financiamento para pesquisa da Astra-Zeneca, Bayer e Merck; e participa da Sociedade de Infecção Cirúrgica (Presidente eleito e Presidente da Força-Tarefa sobre

Diretrizes para a Gestão de Infecções Intra-abdominais) e no Colégio Americano de Cirurgiões (palestrante no Congresso Anual, membro da Comissão Médica de Informações de Confiança). A instituição do Dr.

Mehta participa das atividades da ATS. A instituição do Dr. Moreno participa das Sociedades Portuguesas e Brasileiras de Medicina de Terapia Intensiva. A instituição do Dr. Myburgh recebeu financiamento

de subsídio irrestrito, suporte logístico e reembolso da Fresenius Kabi para despesas de viagem para realizar um estudo randomizado e controlado de ressuscitação fluida (estudo CHEST): 2008–2012: A$

7.600.000 (US$ 5.000.000); uma bolsa irrestrita da Baxter Healthcare para o financiamento parcial de um estudo internacional de observação de padrões de ressuscitação fluida (estudo FLUID TRIPS) em 2014: A$

70.000 (US$ 50.000); honorários e reembolsos de viagem da Baxter Healthcare pela participação nas reuniões do Conselho Consultivo em Sydney (2013), Paris (2014) e China (2014); e uma bolsa irrestrita da

CSL Bioplasma para o financiamento parcial de um estudo internacional de observação de padrões de ressuscitação fluida (estudo FLUID TRIPS) em 2014: A$ 10.000 (US$ 7.500); ele também participa como

membro do conselho na Federação Mundial de Sociedades de Medicina Intensiva e Cuidados Críticos. A instituição do Dr. Navalesi participa da Sociedade Respiratória Europeia (Chefe de Assistência

Respiratória Intensiva), é membro da ESICM (Sociedade Europeia de Medicina Intensiva) e ESA (Sociedade Europeia de Anestesiologia), e está no Comitê Científico de SIAARTI (Associação Italiana de Anestesia

e Cuidados Intensivos). A instituição do Dr. Nishida participa na Sociedade Japonesa de Medicina de Terapia Intensiva (Vice-Presidente das comissões executivas), nas Diretrizes Japonesas para a Gestão de

Sepse e Choque Séptico 2016 (Presidente), nas Diretrizes Japonesas para Terapia de Apoio Nutricional em Pacientes Criticamente Enfermos Adultos e Pediátricos (comissão), nas Diretrizes Japonesas para a Gestão de Lesão Renal Aguda 2016 (comissão), no Consenso

Especialista sobre a Reabilitação Precoce em Cuidados Críticos (conselho), na Organização de Registro de Sepse no Japão (membro). A instituição do Dr. Osborn recebeu financiamento da Cheetah (palestra

relacionada à ressuscitação e uso do NICOM); ela participa no Colégio Americano de Médicos de Emergência (representante da SCC), consultora para o desenvolvimento de banco de dados nacional, força-

tarefa de sepse da CDC, consultora da IHI. A instituição do Dr. Perner é o editor da ICM; seu departamento recebeu financiamento de pesquisa da CSL Behring e Fresenius Kabi. A instituição do Dr. Ranieri participa

do ESICM. A instituição do Dr. Seckel recebeu financiamento da Associação Americana de Enfermeiros de Cuidados Críticos (AACN) (honorários para conferência anual de 2016, Fundamentos On-line da

AACN de Orientação em Cuidados Críticos); ela participa como voluntária da AACN e atuou como ligação da AACN ao CPG ATS/ESICM/SCCM: Ventilação mecânica em pacientes adultos com

ARDS. A instituição do Dr. Shieh participa da Sociedade da Faculdade de Medicina Hospitalar para Workshop de Sepse, corpo docente colaborativo da Fundação Moore SHM-SCCM. A instituição do Dr.

Shukri participa das atividades educacionais da Sociedade Pan-Árabe International de Cuidados Críticos. A instituição do Dr. Simpson participa do CHEST Regent at Large (diretoria) e é membro da ATS. A

instituição do Dr. Singer recebeu financiamento da Deltex Medical, Bayer, Biotest e MSD; ele participa dos comitês de pesquisa e reunião da Sociedade de Terapia Intensiva do Reino Unido; ele forneceu

testemunhos especializados, divulgando: Trabalha em medicina legal (6 casos/ano) como especialista independente, 80% em nome do réu. A instituição do Dr. Thompson recebeu financiamento por atuação nos

ensaios DSMB patrocinados pela Ferring Pharmaceuticals, Farron Labs

e Roche Genentec; também recebeu financiamento da Asahi Kasei Pharma America (consultoria), UpToDate (escreveu dois capítulos sobre o diagnóstico de embolia pulmonar) e foi consultor profissional da

BioAegis; participa como membro do comitê da Sociedade Torácica Americana para desenvolver a Diretriz de Prática Clínica da ATS/ESICM/SCCM: Ventilação mecânica em pacientes adultos com

síndrome de dificuldade respiratória aguda. A instituição do Dr. Vincent participa na Federação Mundial de Sociedades de Sociedades de Terapia Intensiva e Crítica (presidente) e Fundação de Cuidados

Críticos (Presidente). A instituição do Dr. Wiersinga é tesoureira do Grupo de Estudo ESCMID para Infecções e Sangue no Fluxo Sanguíneo (ESGBIS) e do Partido Trabalhista Holandês sobre Política

Antibiótica (SWAB), Centro Médico Acadêmico da Universidade de Amsterdã (sem fins lucrativos). A instituição do Dr. Zimmerman participa na ACCP, ACP, WFSICCM e PAIF; ela forneceu testemunhos

especializados sobre perda de dígitos devido a DIC, isquemia mesentérica. A instituição do Dr. Nunnally participa na SOCCA (conselho), ASA (comissão), NYSSA, IARS e AUA. A instituição do Dr.

Rochwerg participa como metodologista da ATS, ESCIM e Serviços de Sangue Canadenses. Os autores restantes revelaram que não têm nenhum potencial conflito de interesse.

Governança do Comitê de Diretrizes da Campanha Sobrevivendo à Sepse e Comitês Executivos e de Direção do SSC

http://www.survivingsepsis.org/About-SSC/Pages/Leadership.aspx

Grupo de Supervisão do Comitê de Diretrizes da SSC

Andrew Rhodes, Laura Evans, Mitchell M. Levy

Chefes do Grupo do Comitê de Diretrizes da SSC

Massimo Antonelli (Hemodinâmica), Ricard Ferrer (Terapias adjuntivas), Anand Kumar (Infecção), Jonathan E. Sevransky (Ventilação), Charles L. Sprung (Metabólico)

Grupo de metodologia GRADE

Waleed Alhazzani (presidente), Mark E. Nunnally, Bram Rochwerg

Para obter informações adicionais sobre este artigo, envie um e-mail para [email protected]

Objetivo: Para fornecer uma atualização para "Diretrizes da Campanha Sobrevivendo à Sepse para Gestão de Sepse e Choque Séptico: 2012.” Concepção: Foi convocado um comitê de consenso de 55 especialistas internacionais que representam 25 organizações internacionais. Os grupos nominais foram reunidos em importantes encontros internacionais (para os membros do comitê que participaram da conferência). Uma política formal de conflito de interesses (COI) foi desenvolvida no início do processo e aplicada ao longo de todo o estudo. Uma reunião independente foi realizada com todos os membros do painel em dezembro de 2015. As teleconferências e a discussão eletrônica entre subgrupos e entre todo o comitê foram parte integrante do desenvolvimento. Métodos: O painel consistiu em cinco seções: hemodinâmica, infecção, terapias adjuvantes, metabólicas e ventilação. As questões de população, intervenção, comparação e resultados (PICO) foram revisadas e atualizadas conforme necessário, e os perfis de evidências foram gerados. Cada subgrupo gerou uma lista de perguntas, procurou a melhor evidência disponível e seguiu os princípios do sistema de avaliação, desenvolvimento e avaliação de classificação de recomendações (GRADE) para avaliar a qualidade da evidência de alta a muito baixa, bem como para formular recomendações como forte ou fraco, ou declaração de boas práticas, quando aplicável. Resultados: O painel sobre Diretrizes de Sobrevivendo à Sepse forneceu 93 afirmações sobre gestão precoce e ressuscitação de pacientes com sepse ou choque séptico. No geral, 32 eram recomendações fortes, 39 eram recomendações


Artigo especial



fracas e 18 eram declarações de melhores práticas. Nenhuma recomendação foi fornecida para quatro perguntas. Conclusões: Existe uma concordância substancial entre uma grande coorte de especialistas internacionais em relação a muitas recomendações fortes para o melhor atendimento de pacientes com sepse. Embora um número significativo de aspectos do atendimento tenha suporte relativamente fraco, as recomendações baseadas em evidências sobre o manejo agudo de sepse e choque séptico são o fundamento de melhores resultados para esses pacientes criticamente enfermos com alta mortalidade. (Crit Care Med 2017; 45:486–552) Palavras-chave: medicina baseada em evidências; critérios de avaliação, desenvolvimento e avaliação das recomendações; orientações; infecção; sepse; feixes de sepse; síndrome de sepse; choque séptico; Campanha Sobrevivendo à Sepse

INTRODUÇÃO A sepse é uma disfunção orgânica potencialmente fatal causada

por uma resposta do hospedeiro desregulada à infecção (1-3).

Sepse e choque séptico são grandes problemas de saúde,

afetando milhões de pessoas em todo o mundo a cada ano, e

matando até uma em cada quatro (e muitas vezes mais) (4-6).

Semelhante ao politraumatismo, infarto agudo do miocárdio ou

acidente vascular cerebral, a identificação precoce e o manejo

apropriado nas horas iniciais após o desenvolvimento da sepse melhoram os resultados.

As recomendações contidas neste documento se destinam a

orientar o médico que atende pacientes adultos com sepse ou

choque séptico. As recomendações dessas diretrizes não podem

substituir a capacidade de tomada de decisão do médico quando

deparado com o conjunto único de variáveis clínicas de um

paciente. Essas diretrizes são apropriadas para o paciente com

sepse em um ambiente hospitalar. Essas diretrizes se destinam a

ser a melhor prática (o comitê considera isso uma meta para a

prática clínica) e não foram criadas para representar padrões de

cuidados.

METODOLOGIA Abaixo está um resumo das importantes considerações

metodológicas para o desenvolvimento dessas diretrizes.

Definições À medida que essas diretrizes eram desenvolvidas, foram

publicadas novas definições para sepse e choque séptico

(Sepse-3). A sepse agora é definida como uma disfunção

orgânica potencialmente fatal causada por uma resposta de

hospedeiro desregulada à infecção. O choque séptico é um

subconjunto de sepse com disfunção circulatória e

celular/metabólica associada a maior risco de mortalidade (3).

A definição Sepse-3 também propôs critérios clínicos para

operacionalizar as novas definições; no entanto, nos estudos

usados para estabelecer a evidência dessas diretrizes, as

populações de pacientes foram caracterizadas principalmente

pela definição anterior de sepse, sepse grave e choque séptico nos documentos de consenso de 1991 e 2001 (7).

História das diretrizes Essas diretrizes de prática clínica são uma revisão das diretrizes

da Campanha Sobrevivendo à Sepse (SSC) de 2012 para o

tratamento de sepse grave e choque séptico (8, 9). As diretrizes

iniciais da SSC foram publicadas pela primeira vez em 2004

(10) e revisadas em 2008 (11, 12) e 2012 (8, 9). A iteração

atual baseia-se em pesquisas de literatura atualizadas incorporadas no manuscrito em evolução até julho de 2016. Um

resumo das diretrizes de 2016 aparece no Apêndice 1. Uma

comparação das recomendações de 2012 a 2016 aparece no

Apêndice 2. Ao contrário das edições anteriores, as diretrizes

pediátricas da SSC aparecerão em um documento separado,

também a ser publicado pela Sociedade de Atendimento

Médico Crítico (SCCM) e pela Sociedade Europeia de

Atendimento Médico Intensivo (ESICM).

Patrocínio O financiamento para o desenvolvimento dessas diretrizes foi

fornecido pelo SCCM e pelo ESICM. Além disso, as

organizações patrocinadoras prestaram suporte para o

envolvimento de seus membros.

Seleção e organização de membros do comitê A seleção dos membros do comitê se baseou em conhecimentos

sobre aspectos específicos da sepse. Os co-Presidentes foram nomeados pelos órgãos de governo do SCCM e do ESICM.

Cada organização patrocinadora nomeou um representante que

possuía conhecimentos de sepse. Outros membros do comitê

foram nomeados pelos co-Presidentes e pelo Grupo de

Supervisão do Comitê de Direção do SSC para equilibrar a

continuidade e fornecer novas perspectivas com a associação

dos comitês anteriores, bem como para atender às necessidades

de conteúdo. Um representante do paciente foi nomeado pelos

co-Presidentes. Os conhecimentos metódicos foram fornecidos

pelo GRADE Methodology Group.

Desenvolvimento de perguntas O escopo desta diretriz foi focado no manejo precoce de

pacientes com sepse ou choque séptico. O painel de diretrizes

foi dividido em cinco seções (hemodinâmica, infecção, terapias

adjuvantes, metabólica e ventilação). As designações dos

grupos foram a estrutura de trabalho interna do comitê de

diretrizes. A escolha do tópico foi de responsabilidade dos co-

Presidentes e diretores do grupo, com a entrada do painel de

diretrizes em cada grupo. A priorização dos tópicos foi

concluída através de discussões através de e-mails, teleconferências e reuniões presenciais. Todas as questões de

orientação foram estruturadas no formato PICO, que descreveu

a população, a intervenção, o controle e os resultados.

As perguntas da última versão das diretrizes do SSC foram

revisadas; aquelas que foram consideradas importantes e

clinicamente relevantes foram mantidas. As questões que foram

consideradas menos importantes ou de baixa prioridade para os

médicos foram omitidas e as novas questões que foram

consideradas de alta prioridade foram adicionadas. A decisão

sobre a inclusão de questões foi alcançada por meio de

discussão e consenso entre os líderes do painel, com contribuições dos membros do painel e da equipe de

metodologia em cada grupo.


Rhodes et al



A metodologia GRADE foi aplicada na seleção de resultados que foram considerados críticos a partir da

perspectiva do paciente (13). Todas as questões PICO com

evidências de suporte são apresentadas no Conteúdo Digital

Suplementar 1 (http://links.lww.com/CCM/C322).

Estratégia de pesquisa Com a ajuda de bibliotecários profissionais, foi realizada uma

pesquisa de literatura independente para cada questão definida.

Os membros do painel trabalharam com os chefes de grupo, metodologistas e bibliotecários para identificar termos de

pesquisa pertinentes que incluíam, no mínimo, sepse, sepse

grave, choque séptico, síndrome de sepse e doença crítica,

combinadas com palavras-chave apropriadas específicas para a

pergunta colocada.

Para as questões abordadas nas diretrizes do SSC de 2012,

a estratégia de pesquisa foi atualizada a partir da data da última

pesquisa bibliográfica. Para cada uma das novas questões,

realizou-se uma busca eletrônica em um mínimo de duas

principais bases de dados (por exemplo, Cochrane Registry,

MEDLINE ou EMBASE) para identificar revisões sistemáticas

relevantes e ensaios clínicos randomizados (RCTs).

Classificação das recomendações Os princípios de Classificação das Recomendações de Análise,

Desenvolvimento e Avaliação (GRADE) guiaram a avaliação da qualidade de evidência de alta a muito baixa, e foram usados

para determinar a força das recomendações (Tabelas 1 e 2)

(14). A metodologia GRADE se baseia na avaliação de

evidências de acordo com seis categorias: 1) risco de viés, 2)

inconsistência, 3) indireta, 4) imprecisão, 5) viés de publicação

e 6) outros critérios, seguidos de avaliação do equilíbrio entre

benefício e prejuízo, valores e preferências dos pacientes, custo

e recursos, e viabilidade e aceitabilidade da intervenção. As

recomendações finais formuladas pelo painel de diretrizes são

baseadas na avaliação desses fatores. A avaliação GRADE da

qualidade da evidência é apresentada na Tabela 1.

Os RCTs começam como evidências de alta qualidade que poderiam ser rebaixadas devido a limitações em qualquer uma

das categorias acima mencionadas. Enquanto os estudos

observacionais (não randomizados) começam como evidências

de baixa qualidade, o nível de qualidade poderia ser atualizado

com base em grandeza de efeito ou outros fatores. A

metodologia GRADE classifica as recomendações como fortes

ou fracas. Os fatores que influenciam essa determinação são

apresentados na Tabela 2. O comitê de diretriz avaliou se os

efeitos desejáveis da adesão superavam os efeitos indesejáveis,

e a força de uma recomendação reflete o grau de confiança do

grupo na avaliação do equilíbrio. Assim, uma forte recomendação a favor de uma intervenção reflete a opinião do

painel de que os efeitos desejáveis da adesão a uma

recomendação superam claramente os efeitos indesejáveis.

Uma recomendação fraca em favor de uma intervenção indica o

julgamento de que os efeitos desejáveis da aderência a uma

recomendação provavelmente superam os efeitos indesejáveis,

mas o painel não está confiante sobre esse equilíbrio - pois

algumas das evidências são de baixa qualidade (e permanece a

incerteza quanto aos benefícios e riscos) ou os benefícios e as

desvantagens estão estreitamente equilibrados. Uma

recomendação forte é redigida como "recomendamos" e uma recomendação fraca como "sugerimos". Um esquema

alfanumérico foi usado em edições anteriores das diretrizes

SSC. A Tabela 3 fornece uma comparação com o sistema de

classificação atual.

As implicações de chamar uma recomendação de forte são

que a maioria dos pacientes aceitaria essa intervenção e que a

maioria dos médicos deveria usá-la na maioria das situações.

Podem existir circunstâncias em que uma recomendação forte

não pode ou não deve ser seguida para um indivíduo por causa

das preferências ou características clínicas desse paciente que

tornam a recomendação menos aplicável. Estas são descritos na

Tabela 4. Uma recomendação forte não implica um padrão de cuidados.

Tabela 1. Determinação da qualidade da evidência

Metodologia subjacente

1. Alto: RCTs

2. Moderado: RCTs degradados ou estudos de observação

atualizados

3. Baixo: Estudos observacionais bem feitos com RCTs

4. Muito baixo: Estudos controlados degradados ou opinião

especializada ou outra evidência

Fatores que podem diminuir a força da evidência

1. Características metodológicas dos RCTs disponíveis

sugerindo alta probabilidade de viés

2. Inconsistência de resultados, incluindo problemas com

análises de subgrupos

3. Falta de relação de evidências (diferentes populações,

intervenção, controle, resultados, comparação)

4. Imprecisão dos resultados

5. Alta probabilidade de notificação de viés

Principais fatores que podem aumentar a força da

evidência

1. Grande magnitude de efeito (evidência direta, risco

relativo >2 sem confusões plausíveis)

2. Magnitude de efeito muito grande com risco relativo >5 e

nenhuma ameaça à validade (por dois níveis)

3. Gradiente de resposta de dose RCT = ensaio clínico randomizado

Uma série de declarações de melhores práticas (BPSs)

aparecem em todo o documento; essas declarações representam

recomendações fortes não classificadas e são usadas sob

critérios rígidos. Um BPS seria apropriado, por exemplo, quando o benefício ou dano é inequívoco, mas a evidência é

difícil de resumir ou avaliar usando a metodologia GRADE. Os

critérios sugeridos pelo Grupo de Trabalho do GRADE na

Tabela 5 foram aplicados na emissão de BPSs (15).

Processo de votação Após a formulação de declarações através da discussão em cada grupo e a deliberação entre todos os membros do painel durante

as reuniões presenciais em que os grupos apresentaram suas

declarações preliminares, todos os membros do painel

receberam links para as pesquisas criadas usando o

SurveyMonkey, Inc. (Palo Alto, CA) para indicar concordância


Artigo especial



Tabela 2. Fatores determinantes fortes vs. Recomendação fraca

O que deve ser considerado Processo recomendado

Evidência alta ou moderada

(Existe evidência de qualidade alta ou

moderada?)

Quanto maior a qualidade da evidência, mais provável é uma recomendação forte

Certeza sobre o equilíbrio dos benefícios

versus danos e encargos

(Existe certeza?)

Quanto maior a diferença entre as consequências desejáveis e indesejáveis e a

certeza em torno dessa diferença, mais provável é uma recomendação forte.

Quanto menor o benefício líquido e menor a certeza para esse benefício, mais

provável é uma recomendação fraca.

Certeza em valores similares

(Existe certeza ou similaridade?)

Quanto mais certeza ou similaridade houver em valores e preferências, mais provável

é uma recomendação forte.

Implicações de recursos

(Os recursos valem os benefícios

esperados?)

Quanto menor o custo de uma intervenção em comparação com a alternativa e outros

custos relacionados à decisão (ou seja, menos recursos consumidos), mais provável

é uma recomendação forte.

Tabela 3. Comparação da terminologia de classificação de 2016 com descritores alfanuméricos anteriores

Descritor 2016 Descritor 2012

Força Forte

Fraco

1

2

Qualidade Alta

Moderada

Baixa

Muito baixa

A

B

C

D

Recomendação

forte sem

classificação

Declaração de

melhores

práticas

Não classificado

ou desacordo com a declaração, ou abstenção. A aceitação de

uma declaração exigiu votos de 75% dos membros do painel

com um limite de acordo de 80%. Os eleitores podem fornecer

comentários para consideração nas revisões de declarações que

não tiveram consenso em até três rodadas de votação.

Política de conflito de interesse Não ocorreu nenhuma contribuição da indústria no

desenvolvimento das diretrizes, e nenhum representante da

indústria estava presente em nenhuma reunião. Nenhum membro do comitê de diretriz recebeu honorários por qualquer papel no

processo de diretrizes.

O processo se baseou exclusivamente na divulgação

pessoal, e nenhuma tentativa foi feita pelo grupo para solicitar

confirmação adicional. Os co-presidentes, presidente de COI e

chefes de grupos adjudicaram isso ao melhor de suas

habilidades.

Na avaliação inicial, 31 membros da comissão apresentaram

31 divulgações financeiras de COI e cinco divulgações não

financeiras; outros não relataram COI. Os membros do painel

poderiam ter COI financeiro e não financeiro. As declarações de

COI declaradas de 11 membros foram determinadas pelo

subcomitê do COI como não relevantes para o processo de

conteúdo das diretrizes. Quinze determinados como tendo COI

(financeiro e não financeiro) foram julgados por um plano de

gestão que exigiu a adesão à política de COI do SSC, limitando a

discussão ou votação em reuniões de comissões durante as quais

o conteúdo relacionado ao seu COI foi discutido. Cinco foram julgados como tendo conflitos que foram gerenciados através de

reatribuição para outro grupo, bem como as restrições descritas

sobre a votação de recomendações em áreas de possível COI.

Um indivíduo foi convidado a sair do comitê. Todos os membros

do painel com COI foram obrigados a trabalhar dentro de seu

grupo com divulgação completa quando um assunto para o qual

eles tiveram COI relevante foi discutido, e eles não tinham

permissão para atuar como chefe de grupo. No momento da

aprovação final do documento, era necessária uma atualização

da declaração COI. Não foram relatados outros problemas de

COI que exigiram uma nova adjudicação.

Um resumo de todas as declarações determinadas pelo painel de diretrizes aparece no Apêndice 1. Todos os resumos de

evidências e os perfis de evidências que informaram as

recomendações e declarações aparecem no Conteúdo Digital

Suplementar 2 (http://links.lww.com/CCM/C323). Os links

para tabelas e figuras específicas aparecem no texto relevante.

A. RESSUSCITAÇÃO INICIAL 1. Sepse e choque séptico são emergências médicas, e

recomendamos que o tratamento e a ressuscitação

comecem imediatamente (BPS).

2. Recomendamos que, na ressuscitação da hipoperfusão

induzida por sepse, pelo menos 30 ml/kg de líquido

cristaloide intravenoso sejam administrados nas

primeiras 3 horas (recomendação forte, baixa

qualidade de evidência).

3. Recomendamos que, após a ressuscitação inicial do

fluido, os fluidos adicionais sejam guiados por uma

reavaliação frequente do estado hemodinâmico (BPS).


Rhodes et al



Tabela 4. Implicações da força da recomendação Recomendação forte Recomendação fraca

Para pacientes A maioria dos indivíduos nesta situação

escolheria o curso de ação recomendado, e

apenas uma pequena proporção não o escolheria.

A maioria dos indivíduos nesta situação escolheria o

curso de ação sugerido, mas muitos não.

Para médicos A maioria dos indivíduos deve receber o curso de

ação recomendado. A adesão a esta

recomendação de acordo com a diretriz poderia

ser usada como um critério de qualidade ou

indicador de desempenho. É provável que não

sejam necessários auxílios formais de decisão

para ajudar os indivíduos a tomar decisões

consistentes com seus valores e preferências.

É provável que escolhas diferentes sejam apropriadas

para diferentes pacientes, e a terapia deve ser adaptada

às circunstâncias individuais do paciente. Essas

circunstâncias podem incluir os valores e preferências do

paciente ou da família.

Para os

decisores

políticos

A recomendação pode ser adaptada como política

na maioria das situações, inclusive para uso como

indicadores de desempenho.

A elaboração de políticas exigirá debates substanciais e o

envolvimento de muitas partes interessadas. As políticas

também são mais propensas a variar entre as regiões. Os

indicadores de desempenho teriam que se concentrar no

fato de ocorrer uma deliberação adequada sobre as

opções de gestão.

Tabela 5. Critérios para declarações de melhores práticas

Critérios para declarações de melhores práticas

1 A declaração é clara e acionável?

2 A mensagem é necessária?

3 O benefício líquido (ou prejudicial) é inequívoco?

4 A evidência é difícil de coletar e resumir?

5 O raciocínio é explícito?

6 É melhor ser formalmente classificado?

GRADE = Classificação de Recomendações de Análise, Desenvolvimento e Avaliação Modificado de Guyatt et al (15).

Observações: A reavaliação deve incluir um exame clínico

completo e uma avaliação das variáveis fisiológicas disponíveis

(frequência cardíaca, pressão arterial, saturação arterial de

oxigênio, taxa respiratória, temperatura, saída de urina e outros,

conforme disponível), bem como outros monitoramentos não

invasivos ou invasivos, conforme disponíveis.

4. Recomendamos uma avaliação hemodinâmica adicional

(como avaliar a função cardíaca) para determinar o tipo

de choque se o exame clínico não levar a um diagnóstico

claro (BPS).

5. Sugerimos que as variáveis dinâmicas sobre estáticas

sejam usadas para prever a capacidade de resposta do

fluido, quando disponível (recomendação fraca, baixa


6. Recomendamos uma pressão arterial média inicial

(MAP) de 65 mm Hg em pacientes com choque séptico

que necessitem de vasopressores (recomendação forte,

qualidade moderada de evidência).

7. Sugerimos reanimação orientadora para normalizar o

lactato em pacientes com níveis elevados de lactato como

marcador de hipoperfusão tecidual (recomendação fraca,

baixa qualidade de evidência).

Fundamentação. A ressuscitação líquida eficaz precoce é crucial para a estabilização da hipoperfusão de tecido induzida

por sepse ou choque séptico. A hipoperfusão induzida por sepse

pode se manifestar por disfunção orgânica aguda e/ou ±

diminuição da pressão arterial e aumento do lactato sérico. As

iterações anteriores dessas diretrizes recomendaram uma

ressuscitação quantitativa protocolizada, também conhecida

como terapia inicial dirigida por objetivos (EGDT), baseada no

protocolo publicado por Rivers (16). Essa recomendação

descreveu o uso de uma série de "objetivos" que incluíram

pressão venosa central (CVP) e saturação venosa de oxigênio

central (SCVO2). Essa abordagem já foi desafiada após o fracasso

em mostrar uma redução da mortalidade em três RCT multicêntricos subsequentes (17-19). Nenhum dano foi

associado às estratégias de intervenção; assim, o uso dos alvos

anteriores ainda é seguro e pode ser considerado. Destaca-se que

os ensaios mais recentes incluíram pacientes menos gravemente

enfermos (níveis de lactato basais mais baixos, SCVO2 em ou

acima do valor-alvo na admissão, e menor mortalidade no grupo

de controle). Embora este protocolo não possa agora ser

recomendado a partir de sua base de evidências, os médicos

ainda precisam de orientação sobre como abordar esse grupo de

pacientes com mortalidade e morbidade significativas.

Recomendamos, portanto, que esses pacientes sejam vistos como tendo uma emergência médica que exige avaliação e tratamento

urgentes. Como parte disso, recomendamos que a ressuscitação

inicial do fluido comece com 30 ml/kg de cristaloide nas

primeiras 3 horas. Esse volume fixo de fluido permite que os

clínicos iniciem ressuscitação ao obter informações mais

específicas sobre o paciente e enquanto aguardam medidas mais

precisas do estado hemodinâmico. Embora pouca literatura

inclua dados controlados para suportar esse volume de fluidos,

estudos recentes de intervenção descreveram isso como prática

habitual nos estágios iniciais da ressuscitação e evidências

observacionais apoiam a prática (20, 21). O volume médio de

pré-aleatorização de líquidos nos ensaios PROCESS e ARISE


Artigo especial



foi de aproximadamente 30 ml/kg e aproximadamente 2 litros no

ensaio PROMISE (17-19). Muitos pacientes precisarão de mais

fluidos do que isso, e para este grupo, recomendamos que outros

fluidos sejam dados de acordo com as medidas hemodinâmicas

funcionais.

Um dos princípios mais importantes a serem compreendidos

na gestão desses pacientes complexos é a necessidade de uma

avaliação inicial detalhada e reavaliação contínua da resposta ao

tratamento. Essa avaliação deve começar com um exame clínico

completo e avaliação de variáveis fisiológicas disponíveis que podem descrever o estado clínico do paciente (frequência

cardíaca, pressão arterial, saturação arterial de oxigênio, taxa

respiratória, temperatura, saída de urina e outras disponíveis). A

ecocardiografia nos últimos anos tornou-se disponível para

muitos médicos e possibilita uma avaliação mais detalhada das

causas das questões hemodinâmicas (22).

O uso de CVP sozinho para guiar a ressuscitação do fluido

não pode mais ser justificado (22) porque a capacidade de prever

uma resposta a um desafio de fluido quando a CVP está dentro

de um intervalo relativamente normal (8-12 mm Hg) é limitada

(23). O mesmo vale para outras medidas estáticas de pressões ou volumes cardíacos direito ou esquerdo. As medidas dinâmicas de

avaliar se um paciente necessita de fluido adicional foram

propostas em um esforço para melhorar a gestão de fluidos e

demonstraram uma melhor precisão diagnóstica na predição dos

pacientes que provavelmente responderão a um desafio de fluido

aumentando o volume de acidente vascular cerebral. Essas

técnicas englobam a elevação passiva das pernas, os desafios de

fluidos contra medidas de volume de acidente vascular cerebral

ou as variações na pressão sistólica, pressão de pulso ou volume

de curso para mudanças na pressão intratorácica induzida por

ventilação mecânica (24). Nossa revisão de cinco estudos sobre o uso da variação da pressão de pulso para prever a capacidade

de resposta dos fluidos em pacientes com sepse ou choque

séptico demonstrou uma sensibilidade de 0,72 (95% CI, 0,61-

0,81) e uma especificidade de 0,91 (95% CI, 0,83-0,95); a

qualidade da evidência foi baixa devido à imprecisão e risco de

viés (Conteúdo Digital Suplementar 3, http://links.lww.com/

CCM/C324) (24). Um estudo multicêntrico recente demonstrou

uso limitado de monitores de função cardíaca durante a

administração de fluidos nas UTIs. Mesmo que faltem

dados sobre o uso desses monitores no departamento de

emergência, a disponibilidade dos dispositivos e a aplicabilidade

dos parâmetros em todas as situações podem influenciar o uso rotineiro de índices dinâmicos (22, 25).

MAP é a pressão motriz da perfusão tecidual. Embora a

perfusão de órgãos críticos, como cérebro ou rim, possa ser

protegida da hipotensão sistêmica por autorregulação da

perfusão regional, abaixo de um MAP de limite, a perfusão

tecidual se torna linearmente dependente da pressão arterial. Em

um ensaio de centro único (26), a titulação da dose de

norepinefrina de 65 a 75 e 85 mm Hg aumentou o índice

cardíaco (de 4,7 ± 0,5 para 5,5 ± 0,6 L/min/m²), mas não alterou

o fluxo urinário, os níveis de lactato arterial, entrega e consumo

de oxigênio, a mucosa gástrica PCO2, velocidade do RBC ou fluxo capilar da pele. Outro estudo de centro único (27)

comparou, no choque séptico tratado com norepinefrina, a

titulação de dose para manter MAP a 65 mm Hg em relação a

atingir 85 mm Hg. Nesse ensaio, o objetivo do MAP aumentou o

índice cardíaco de 4,8 (3,8-6,0) para 5,8 (4,3-6,9) l/min/m², mas

não alterou a função renal, os níveis de lactato arterial ou o

consumo de oxigênio. Um terceiro ensaio de centro único (28)

encontrou uma microcirculação melhorada, conforme avaliado

pela densidade sublingual do vaso e a inclinação ascendente da

saturação de oxigênio após uma prova de oclusão, titulando a

norepinefrina para um MAP de 85 mm Hg em comparação com

65 mm Hg. Apenas um ensaio multicêntrico que comparou a

titulação da dose de norepinefrina para atingir um MAP de 65

mm Hg em relação a 85 mm Hg teve mortalidade como resultado primário (29). Não houve diferença significativa na

mortalidade aos 28 dias (36,6% no grupo-alvo alto e 34,0% no

grupo-alvo baixo) ou 90 dias (43,8% no grupo-alvo alto e 42,3%

no grupo-alvo baixo). A segmentação de um MAP de 85 mm Hg

resultou em um risco significativamente maior de arritmias, mas

o subgrupo de pacientes com hipertensão crônica previamente

diagnosticada teve uma necessidade reduzida de terapia de

reposição renal (RRT) neste MAP mais alto. Um estudo piloto

recente de 118 pacientes com choque séptico (30) sugeriu que,

no subgrupo de pacientes com idade superior a 75 anos, a

mortalidade foi reduzida ao atingir um MAP de 60-65 mm Hg em relação a 75-80 mm Hg. A qualidade da evidência foi

moderada (Conteúdo Digital Suplementar 4, http://links.

Lww.com/CCM/C325) devido a estimativas imprecisas (amplos

intervalos de confiança). Como resultado, as consequências

desejáveis de atingir o MAP de 65 mm Hg (menor risco de

fibrilação atrial, doses mais baixas de vasopressores e

mortalidade similar) levaram a uma forte recomendação

favorecendo um alvo de MAP inicial de 65 mm Hg ao invés de

alvos MAP maiores. Quando uma melhor compreensão da

condição de qualquer paciente é obtida, este alvo deve ser

individualizado para as circunstâncias relevantes. O lactato sérico não é uma medida direta da perfusão

tecidual (31). Aumentos no nível sérico de lactato podem

representar hipoxia tecidual, glicólise aeróbica acelerada

impulsionada pelo excesso de estimulação beta-adrenérgica ou

outras causas (por exemplo, insuficiência hepática).

Independentemente da origem, o aumento dos níveis de lactato

está associado a piores resultados (32). Como o lactato é um

teste laboratorial padrão com técnicas prescritas para sua

medição, ele pode servir como um substituto mais objetivo para

a perfusão tecidual em comparação com o exame físico ou a

produção de urina. Cinco ensaios controlados randomizados

(647 pacientes) avaliaram a ressuscitação guiada por lactato de pacientes com choque séptico (33-37). Observou-se uma

redução significativa da mortalidade na ressuscitação guiada por

lactato em comparação com a ressuscitação sem monitoramento

do lactato (RR 0,67, 95% CI, 0,53-0,84, baixa qualidade). Não

houve evidência de diferença na duração de permanência (LOS)

da UTI (diferença média -1,51 dias, 95% CI, -3,65 a 0,62, baixa

qualidade). Duas outras meta-análises dos 647 pacientes que

foram inscritos nestes ensaios demonstram evidência moderada

de redução da mortalidade quando usada uma estratégia de

depuração de lactato precoce, em comparação com o cuidado

habitual (não especificado) ou com uma estratégia de normalização SCVO2 (38, 39).


Rhodes et al



B. TRIAGEM PARA SEPSE E MELHORIA DE DESEMPENHO

1. Recomendamos que os hospitais e os sistemas

hospitalares tenham um programa de melhoria do

desempenho para a sepse, incluindo a triagem de sepse

para pacientes com doença aguda grave e alto risco

(BPS).

Fundamentação: Os esforços de melhoria do desempenho para

sepse estão associados a melhores resultados do paciente (40).

Os programas de melhoria do desempenho para sepse devem ter

uma representação multiprofissional (médicos, enfermeiros,

provedores de afiliados, farmacêuticos, terapeutas respiratórios,

nutricionistas, administradores) com partes interessadas de todas

as disciplinas principais representadas no seu desenvolvimento e

implementação. Os programas bem-sucedidos devem incluir o

desenvolvimento e implementação de protocolos, indicadores

segmentados a serem avaliados, coleta de dados e feedback contínuo para facilitar a melhoria contínua do desempenho (41).

Além dos esforços tradicionais de educação continuada para

introduzir diretrizes na prática clínica, os esforços de tradução de

conhecimento podem ser valiosos na promoção do uso de

evidências de alta qualidade na mudança de comportamento

(42).

Os programas de melhoria do desempenho para sepse

podem ser direcionados para o reconhecimento precoce da sepse

por meio de um esforço formal de triagem e melhor

gerenciamento de pacientes, uma vez identificados como sendo

sépticos. Como a falta de reconhecimento impede a terapia

atempada, a triagem de sepse está associada a um tratamento anterior (43, 44). Notavelmente, a triagem de sepse foi associada

à diminuição da mortalidade em vários estudos (20, 45). A

implementação de um conjunto básico de recomendações

("conjunto") tem sido uma pedra angular dos programas de

melhoria do desempenho de sepse destinados a melhorar a

gestão (46). Observe que os conjuntos da SSC foram

desenvolvidos separadamente das diretrizes, em conjunto com

uma parceria educativa e de melhoria com o Instituto de

Melhoria no Tratamento de Saúde (46). Os conjuntos SSC

baseados em diretrizes anteriores foram adotados pelo Fórum

Nacional de Qualidade dos Estados Unidos e também foram adaptados pelas agências reguladoras do sistema de saúde dos

EUA para relatórios públicos. Para se alinhar com evidências

emergentes e esforços nacionais dos EUA, os conjuntos SSC

foram revisados em 2015.

Embora as especificidades variem amplamente entre os

diferentes programas, um tema comum é o impulso para a

melhoria em conformidade com os conjuntos de sepse e

diretrizes de prática, como a SSC (8). Uma meta-análise de 50

estudos observacionais demonstrou que os programas de

melhoria do desempenho foram associados a um aumento

significativo na conformidade com os grupos da SSC e redução

da mortalidade (OR 0,66; 95% CI, 0,61-0,72) (47). O maior estudo até agora examinou a relação entre a conformidade com

os conjuntos SSC (com base nas diretrizes de 2004) e a

mortalidade. Um total de 29.470 pacientes em 218 hospitais nos

Estados Unidos, Europa e América do Sul foram examinados ao

longo de um período de 7,5 anos (21). Menor mortalidade foi observada em hospitais com maior conformidade. A mortalidade

hospitalar geral diminuiu 0,7% por cada 3 meses, um hospital

participou do SSC, associado a 4% de perda de LOS para cada

melhoria de 10% em conformidade com os conjuntos. Este

benefício também foi observado em um amplo espectro

geográfico. Um estudo de 1.794 pacientes de 62 países com

sepse grave (agora denominada "sepse" após a definição de

Sepse-3 (1) ou choque séptico demonstrou uma redução de 36%

-40% das chances de morrer no hospital com a conformidade

dos conjuntos SSC de 3 ou 6 horas (48). Essa recomendação

atendeu aos critérios pré-especificados para um BPS. As

especificidades dos métodos de melhoria do desempenho variaram acentuadamente entre os estudos; portanto, nenhuma

abordagem única para a melhoria do desempenho poderia ser

recomendada (Conteúdo Digital Suplementar 5, http://links.

lww.com/CCM/C326).

C. DIAGNÓSTICO

1. Recomendamos que sejam obtidas culturas

microbiológicas adequadas de rotina (incluindo sangue)

antes de iniciar a terapia antimicrobiana em pacientes

com suspeita de sepse ou choque séptico, se isso não

resultar em atraso substancial no início dos

antimicrobianos (BPS).

Observações: As culturas microbiológicas de rotina

adequadas incluem sempre pelo menos dois conjuntos de

hemoculturas (aeróbica e anaeróbica).

Fundamentação: A esterilização de culturas pode ocorrer dentro

de minutos a horas após a primeira dose de um antimicrobiano

apropriado (49, 50). A obtenção de culturas antes da

administração de antimicrobianos aumenta significativamente o

rendimento das culturas, tornando a identificação de um

patógeno mais provável. O isolamento de um(s) organismo(s)

infectante(s) permite a desestruturação da terapia antimicrobiana

primeiro no ponto de identificação e, novamente, quando se obtêm suscetibilidades. A diminuição da terapia antimicrobiana

é um pilar dos programas de administração de antibióticos, e está

associada a micro-organismos menos resistentes, menos efeitos

colaterais e menores custos (51). Vários estudos retrospectivos

sugeriram que a obtenção de culturas antes da terapia

antimicrobiana está associada à melhora do resultado (52, 53).

Da mesma forma, a diminuição também tem sido associada a

uma maior sobrevivência em vários estudos observacionais (54,

55). O desejo de obter culturas antes de iniciar a terapia

antimicrobiana deve ser equilibrado contra o risco de

mortalidade de atrasar a terapia-chave em pacientes críticos com suspeita de sepse ou choque séptico com risco significativo de

morte (56, 57).

Recomendamos que as culturas de sangue sejam obtidas

antes de iniciar a terapia antimicrobiana, se as culturas puderem

ser obtidas em tempo hábil. No entanto, a relação risco/benefício

favorece a administração rápida de antimicrobianos se não for

logisticamente possível obter culturas prontamente. Portanto, em

pacientes com suspeita de sepse ou choque séptico, devem ser


Artigo especial



obtidas culturas microbiológicas adequadas de rotina antes do

início da terapia antimicrobiana de todos os locais considerados

como origens potenciais de infecção, se não resultar em atraso

substancial no início dos antimicrobianos. Isso pode incluir

sangue, líquido cefalorraquidiano, urina, feridas, secreções

respiratórias e outros fluidos corporais, mas normalmente não

inclui amostras que requerem um procedimento invasivo, como

broncoscopia ou cirurgia aberta. A decisão sobre quais locais

para cultura requer uma consideração cuidadosa da equipe de

tratamento. A "cultura pan" de todos os locais que poderiam ser culturados deve ser desencorajada (a menos que a origem de

sepse não seja clinicamente aparente), pois esta prática pode

levar a um uso inadequado de antimicrobianos (58). Se o

histórico ou exame clínico indicar claramente um local

anatômico específico da infecção, as culturas de outros locais

(além do sangue) geralmente são desnecessárias. Sugerimos 45

minutos como um exemplo do que pode ser considerado não ser

um atraso substancial na iniciação da terapia antimicrobiana

enquanto as culturas estão sendo obtidas.

São recomendados dois ou mais conjuntos (aeróbicos e

anaeróbicos) de hemoculturas antes do início de qualquer novo antimicrobiano em todos os pacientes com suspeita de sepse

(59). Todas as culturas sanguíneas necessárias podem ser

reunidas na mesma ocasião. O rendimento de cultura de sangue

não foi demonstrado como sendo melhorado com tiragem

sequencial ou temporização com pontos de temperatura (60, 61).

Detalhes sobre métodos apropriados para desenhar e transportar

amostras de cultura de sangue são enumerados em outras

diretrizes (61, 62).

Em pacientes potencialmente sépticos com um cateter

intravascular (no local > 48 horas) em quem um local de

infecção não é clinicamente aparente ou existe uma suspeita de infecção intravascular associada ao cateter, pelo menos um

conjunto de cultura de sangue deve ser obtido a partir do cateter

(junto com culturas de sangue periféricas simultâneas). Isso é

feito para auxiliar no diagnóstico de uma potencial infecção

sanguínea relacionada ao cateter. Os dados são inconsistentes em

relação à utilidade do tempo diferencial para a positividade da

cultura sanguínea (ou seja, a cultura de sangue equivalente do

dispositivo de acesso vascular positivo mais de 2 horas antes da

cultura do sangue periférico) ao sugerir que o dispositivo de

acesso vascular é a origem da infecção (63-65). É importante

notar que a coleta de culturas de sangue a partir de um cateter

intravascular, em caso de possível infecção do dispositivo, não elimina a opção de remoção do cateter (cateteres não tunelados)

logo em seguida.

Em pacientes sem suspeita de infecção associada ao cateter

e em quem outro local de infecção clínica é suspeita, pelo menos

uma cultura de sangue (dos dois ou mais que são necessários)

deve ser obtida perifericamente. No entanto, nenhuma

recomendação pode ser feita sobre o local onde as culturas de

sangue adicionais devem ser coletadas. As opções incluem: a)

todas as culturas coletadas perifericamente através de punção

venosa, b) culturas coletadas através de cada dispositivo

intravascular separado, mas não através de múltiplos lúmenes do mesmo cateter intravascular, ou c) culturas coletadas através de

múltiplos lúmenes em um dispositivo intravascular (66-70).

No futuro próximo, os métodos de diagnóstico molecular

podem oferecer o potencial para diagnosticar infecções mais

rapidamente e com mais precisão do que as técnicas atuais. No

entanto, tecnologias variadas foram descritas, a experiência

clínica permanece limitada e é necessária uma validação

adicional antes de recomendar esses métodos como

complemento ou substituição de técnicas de cultura de sangue

padrão (71-73). Além disso, o teste de suscetibilidade

provavelmente exigirá isolamento e teste direto de patógenos

viáveis para o futuro previsível.

D. TERAPIA ANTIMICROBIANA

1. Recomendamos que a administração de antimicrobianos

intravenosa seja iniciada o mais rápido possível após o

reconhecimento e dentro de uma hora para sepse e

choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada

de evidência, grau aplicável a ambas as condições).

Fundamentação: A rapidez da administração é fundamental

para o efeito benéfico de antimicrobianos apropriados. Na

presença de sepse ou choque séptico, o atraso de cada hora na

administração de antimicrobianos apropriados está associado a

um aumento mensurável da mortalidade (57, 74). Além disso,

vários estudos mostram um efeito adverso nos desfechos

secundários (por exemplo, LOS (75), lesão renal aguda (76), lesão pulmonar aguda (77) e lesão orgânica avaliada pelo índice

de Avaliação de Órgãos Relacionados à Sepse (78) com maior

número atrasos. Apesar de uma meta-análise de estudos em

grande parte de baixa qualidade, que não demonstraram um

benefício da terapia antimicrobiana rápida, estudos maiores e de

maior qualidade apoiam os antimicrobianos apropriados o mais

rápido possível em pacientes com sepse com ou sem choque

séptico (57, 74 79-81). A maioria dos estudos dentro da meta-

análise foi de baixa qualidade devido a uma série de

deficiências, incluindo pequeno tamanho do estudo, usando um

tempo de indexação inicial de um ponto de tempo arbitrário,

como a chegada ao departamento de emergência e indexação do resultado para atrasar em tempo o primeiro antimicrobiano

(independentemente da atividade contra o patógeno putativo)

(82, 83). Outros estudos negativos não incluídos nesta meta-

análise são comprometidos ao equiparar bacteremia com sepse

(como atualmente definido para incluir falha de órgãos) e

choque séptico (84-87). Muitos desses estudos também são

comprometidos pela indexação de atrasos para variáveis

facilmente acessíveis, mas não fisiológicas, como o tempo da

coleta inicial da cultura de sangue (um evento provavelmente

variável na ocorrência do tempo).

Embora os dados disponíveis sugerem que a administração intravenosa mais cedo possível de antimicrobianos apropriados

após o reconhecimento da sepse ou choque séptico produza

resultados ótimos, recomenda-se uma hora como um alvo

mínimo razoável. A viabilidade de alcançar esse alvo de forma

consistente, no entanto, não foi avaliada de forma adequada.

Considerações práticas, por exemplo, desafios com a

identificação precoce dos pacientes ou complexidades

operacionais na cadeia de entrega de medicamentos, representam

variáveis pouco estudadas que podem afetar o atingimento desse

alvo. Uma série de pacientes e fatores organizacionais parecem

influenciar os atrasos antimicrobianos (88).


Rhodes et al



A aceleração da entrega antimicrobiana apropriada começa institucionalmente com uma avaliação das causas dos atrasos

(89). Estes podem incluir uma alta frequência de falha

inaceitável para reconhecer a existência potencial de sepse ou

choque séptico, e de iniciação antimicrobiana empírica

inapropriada (por exemplo, como consequência da falta de

avaliação do potencial de resistência microbiana ou uso

antimicrobiano anterior recente em um determinado paciente).

Além disso, podem ser encontrados fatores administrativos ou

logísticos não reconhecidos ou subestimados (muitas vezes

facilmente remediados). As possíveis soluções para atrasos na

iniciação antimicrobiana incluem o uso de ordens "estatísticas",

ou a inclusão de um elemento de tempo mínimo em ordens antimicrobianas, abordando os atrasos na obtenção de culturas

de sangue e local, enquanto se aguarda a administração

antimicrobiana, e sequenciando a distribuição antimicrobiana

otimamente ou usando a entrega simultânea de antimicrobianos-

chave, e melhorando as deficiências da cadeia de suprimentos.

Melhorar a comunicação entre médicos, farmácias e pessoal de

enfermagem também pode ser altamente benéfico.

A maioria dos problemas pode ser abordada por iniciativas

de melhoria da qualidade, incluindo conjuntos de pedidos

definidos. Se os agentes antimicrobianos não podem ser

misturados e entregues prontamente na farmácia, estabelecer uma oferta de medicamentos pré-misturados para situações

urgentes é uma estratégia apropriada para garantir a pronta

administração. Muitos antimicrobianos não permanecerão

estáveis se pré-misturados em uma solução. Essa questão deve

ser levada em consideração em instituições que dependem de

soluções pré-misturadas para disponibilidade rápida de

antimicrobianos. Ao escolher o regime antimicrobiano, os

clínicos devem estar cientes de que alguns agentes

antimicrobianos (especialmente os β-lactamas) têm a vantagem

de poderem ser administrados de forma segura como uma pílula

grande ou infusão rápida, enquanto outros requerem uma infusão prolongada. Se o acesso vascular é limitado e muitos agentes

diferentes devem ser infundidos, medicamentos que podem ser

administrados como pílula grande ou infusão rápida podem

oferecer uma vantagem para a rápida realização de níveis

terapêuticos para a dose inicial.

Ao estabelecer o acesso vascular e iniciar a ressuscitação de

fluidos agressivos são muito importantes ao gerenciar pacientes

com sepse ou choque séptico, a infusão intravenosa imediata de

agentes antimicrobianos também é uma prioridade. Isso pode

exigir portas de acesso vascular adicionais. O acesso intraósseo,

que pode ser estabelecido de forma rápida e confiável (mesmo

em adultos), pode ser usado para administrar rapidamente as doses iniciais de qualquer antimicrobiano (90, 91). Além disso,

as preparações intramusculares são aprovadas e disponíveis

para vários β-lactamas de primeira linha, incluindo

imipenem/cilastatina, cefepima, ceftriaxona e ertapenem. Várias

outras β-lactamas de primeira linha também podem ser

efetivamente administradas por via intramuscular em situações

de emergência, se o acesso vascular e intraósseo não estiver

disponível, embora não haja aprovação regulamentar para a

administração intramuscular desses medicamentos (92-94). A

absorção intramuscular e a distribuição de alguns desses agentes

em doenças graves não foram estudadas; a administração

intramuscular deve ser considerada somente se o estabelecimento oportuno do acesso vascular não for possível.

2. Recomendamos uma terapia empírica de amplo espectro

com um ou mais antimicrobianos para pacientes com

sepse ou choque séptico para cobrir todos os possíveis

agentes patogênicos (incluindo cobertura bacteriana e

potencialmente fúngica ou viral) (recomendação forte,


3. Recomendamos que a terapia antimicrobiana empírica

seja estreitada quando a identificação e sensibilidades

dos agentes patogênicos forem estabelecidas e/ou seja

observada uma melhora clínica adequada (BPS).

Fundamentação: O início da terapia antimicrobiana apropriada

(isto é, com atividade contra o patógeno causante ou agentes

patogênicos) é uma das facetas mais importantes da gestão

efetiva de infecções que ameaçam a vida, causando sepse e

choque séptico. A incapacidade de iniciar a terapia empírica

adequada em pacientes com sepse e choque séptico está

associada a um aumento substancial da morbidade e mortalidade

(79, 95-97). Além disso, a probabilidade de progressão da

infecção bacterêmica Gram-negativa para choque séptico é

aumentada (98). Consequentemente, a seleção inicial de terapia antimicrobiana deve ser ampla o suficiente para cobrir todos os

possíveis agentes patogênicos. A escolha da terapia

antimicrobiana empírica depende de problemas complexos

relacionados ao histórico do paciente, estado clínico e fatores

epidemiológicos locais. Os principais fatores do paciente

incluem a natureza da síndrome clínica/local de infecção,

doenças subjacentes concomitantes, falhas de órgãos

crônicos, medicamentos, dispositivos internos, presença de

imunossupressão ou outra forma de imunodeficiência, infecção

conhecida recente ou colonização com patógenos específicos e o

recebimento de antimicrobianos nos últimos três meses. Além disso, a localização do paciente no momento da aquisição da

infecção (ou seja, comunidade, instituição de cuidados crônicos,

hospital de cuidados intensivos), prevalência de patógenos locais

e os padrões de suscetibilidade desses patógenos locais comuns,

tanto na comunidade quanto no hospital, deve ser levada em

consideração na escolha da terapia. Possíveis intolerâncias e

toxicidade de medicamentos também devem ser consideradas.

Os agentes patogênicos mais comuns que causam choque

séptico são bactérias Gram-negativas, Gram-positivas e micro-

organismos bacterianos mistos. A candidíase invasiva,

síndromes de choque tóxico e uma série de patógenos incomuns

devem ser considerados em pacientes selecionados. Certas condições específicas colocam os pacientes em risco de

patógenos atípicos ou resistentes. Por exemplo, pacientes

neutropênicos estão em risco de uma ampla variedade de

possíveis agentes patógenos, incluindo bacilos Gram-negativos

resistentes e espécies de Candida. Pacientes com aquisição

nosocomial de infecção são propensos a sepse com

Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e

Enterococos resistentes à vancomicina.

Historicamente, pacientes criticamente enfermos com

grande infecção não foram considerados um subgrupo único

comparável aos pacientes neutropênicos para fins de seleção de terapia antimicrobiana. No entanto, pacientes criticamente


Artigo especial



enfermos com choque grave e séptico são, como pacientes

neutropênicos, caracterizados por diferenças distintas do

paciente típico infectado que afetam a estratégia de gestão

antimicrobiano ideal. As principais diferenças são uma

predisposição à infecção por organismos resistentes e um

aumento acentuado da frequência de morte, e outros desfechos

adversos, se houver uma falha no início rápido da terapia

antimicrobiana efetiva.

A seleção de um regime empírico antimicrobiano ideal em

sepse e choque séptico é um dos determinantes centrais do desfecho. A sobrevivência pode diminuir até cinco vezes para

choque séptico tratado com um regime empírico que não cubra o

patógeno ofensivo (95). Devido à alta mortalidade associada à

terapia inicial inapropriada, os regimes empíricos devem errar

pelo lado da inclusão excessiva. No entanto, a escolha dos

regimes antimicrobianos empíricos em pacientes com sepse e

choque séptico é complexa e não pode ser reduzida a uma tabela

simples. Vários fatores devem ser avaliados e usados na

determinação do regime antimicrobiano apropriado em cada

centro médico e para cada paciente. Esses incluem:

a) O local anatômico da infecção em relação ao perfil típico de

patógenos e as propriedades de antimicrobianos individuais

para penetrar nesse local

b) Patógenos prevalentes dentro da comunidade, hospital e até

mesmo enfermaria

c) Os padrões de resistência desses patógenos prevalentes

d) A presença de defeitos imunes específicos, como

neutropenia, esplenectomia, infecção de HIV mal controlada

e defeitos adquiridos ou congênitos de imunoglobulina,

complemento, ou função ou produção de leucócitos

e) Comorbidades da idade e do paciente, incluindo doenças crônicas (por exemplo, diabetes) e disfunção orgânica

crônica (por exemplo, insuficiência hepática ou renal), a

presença de dispositivos invasivos (por exemplo, linhas

venosas centrais ou cateter urinário) que comprometem a

defesa contra a infecção.

Além disso, o clínico deve avaliar os fatores de risco para

infecção com agentes patogênicos multirresistentes, incluindo

internamento hospitalar/crônica prolongada, uso antimicrobiano

recente, hospitalização prévia e colonização prévia ou infecção

com organismos multirresistentes. A ocorrência de doença mais

grave (por exemplo, choque séptico) pode estar intrinsecamente associada a uma maior probabilidade de isolados resistentes

devido à seleção na falha em responder a antimicrobianos

anteriores.

Dado o intervalo de variáveis que devem ser avaliadas, não

é possível a recomendação de qualquer regime específico para

sepse e choque séptico. O leitor é direcionado às diretrizes que

fornecem regimes potenciais baseados no local anatômico da

infecção ou defeitos imunes específicos (67, 99-109).

No entanto, sugestões gerais podem ser fornecidas. Uma vez

que a grande maioria dos pacientes com sepse grave e choque

séptico tem uma ou mais formas de imunocomprometimento, o regime empírico inicial deve ser suficientemente amplo para

cobrir a maioria dos agentes patogênicos isolados em infecções

associadas à saúde. Na maioria das vezes, é utilizada uma

combinação de carbapenema de amplo espectro (por exemplo,

meropenema, imipenema/cilastatina ou doripenema), ou uma

combinação de penicilina de alcance prolongado/inibidor β-

lactamase (por exemplo, piperacilina/tazobactam ou

ticarcilina/clavulanato). No entanto, várias cefalosporinas de

terceira geração ou de alta geração também podem ser usadas,

especialmente como parte de um regime com vários

medicamentos. Claro, o regime específico pode e deve ser

modificado pelo local anatômico da infecção se for aparente, e

pelo conhecimento da flora microbiológica local.

A terapia com vários medicamentos muitas vezes é necessária para garantir um amplo espectro de cobertura

empírica inicialmente. Os médicos devem estar conscientes do

risco de resistência aos β-lactamas de amplo espectro e aos

carbapenemas entre os bacilos Gram-negativos em algumas

comunidades e ambientes de saúde. A adição de um agente

Gram-negativo suplementar ao regime empírico é recomendada

para pacientes sépticos criticamente enfermos com alto risco de

infecção com tais agentes patógenos multirresistentes (por

exemplo, Pseudomonas, Acinetobacter, etc.) para aumentar a

probabilidade de pelo menos um agente ativo ser administrado

(110). Da mesma forma, em situações de risco maior que trivial para outros agentes patogênicos resistentes ou atípicos, é

justificada a adição de um agente específico para patógenos para

ampliar a cobertura. Vancomicina, teicoplanina ou outro agente

anti-MRSA podem ser usados quando houver fatores de risco

para MRSA. Um risco significativo de infecção com espécies de

Legionella exige a adição de um macrolídeo ou fluoroquinolona.

Os médicos também devem considerar se as espécies de

Candida são provavelmente patógenos ao escolher a terapia

inicial. Os fatores de risco para infecções invasivas de Candida

incluem o estado imunocomprometido (neutropenia,

quimioterapia, transplante, diabetes mellitus, insuficiência hepática crônica, insuficiência renal crônica), dispositivos

vasculares invasivos prolongados (cateteres de hemodiálise,

cateteres venosos centrais), nutrição parenteral total, pancreatite

necrotizante cirurgia (particularmente abdominal), administração

prolongada de antibióticos de amplo espectro, internação

hospitalar/UTI prolongada, infecção fúngica recente e

colonização em multilocais (111, 112). Se o risco de sepse de

Candida for suficiente para justificar a terapia antimicótica

empírica, a escolha do agente específico deve ser adaptada à

gravidade da doença, ao padrão local das espécies de Candida

mais prevalentes e a qualquer exposição recente a medicamentos

antifúngicos. O uso empírico de uma equinocandina (anidulafungina, micafungina ou caspofungina) é preferido na

maioria dos pacientes com doença grave, especialmente naqueles

pacientes com choque séptico que foram tratados recentemente

com outros agentes antifúngicos, ou se houver suspeita de

Candida glabrata ou Candida krusei a partir de dados de

culturas anteriores (100, 105). Os triazóis são aceitáveis em

pacientes hemodinamicamente estáveis e menos doentes que não

tiveram exposição prévia ao triazol e não se sabe que sejam

colonizados com espécies resistentes a azol. As formulações

lipossômicas de anfotericina B são uma alternativa razoável às

equinocandinas em pacientes com intolerância à equinocandina ou toxicidade (100, 105). O conhecimento dos padrões de

resistência locais aos agentes antifúngicos deve orientar a

escolha de medicamentos até que os resultados dos testes de

suscetibilidade fúngica, se disponíveis, sejam recebidos. Testes


Rhodes et al



de diagnóstico rápidos usando ensaios de reação em cadeia de polimerase rápida ou β-D-glucanas para minimizar a terapia

anti-Candida inapropriada podem ter um papel de apoio cada

vez maior. No entanto, o valor preditivo negativo de tais testes

não é suficientemente alto para justificar a dependência desses

testes na tomada de decisão primária.

A cobertura empírica superior pode ser obtida usando

antibiogramas locais e específicos da unidade (113, 114), ou

usando uma consulta de doenças infecciosas (115-117). Quando

houver incerteza quanto à terapia antimicrobiana apropriada

específica do paciente, a consulta de doenças infecciosas é

oferecida. O envolvimento precoce de especialistas em doenças

infecciosas pode melhorar o resultado em algumas circunstâncias (por exemplo, bacteremia de S aureus) (113-115).

Embora a restrição de antimicrobianos seja uma estratégia

importante para reduzir o desenvolvimento de resistência e custo

de patógenos, não é uma estratégia adequada na terapia inicial

para essa população de pacientes. Os pacientes com sepse ou

choque séptico geralmente garantem uma terapia empírica de

amplo espectro até que o organismo causador e suas

suscetibilidades antimicrobianas sejam definidos. Nesse ponto, o

espectro de cobertura deve ser reduzido pela eliminação de

antimicrobianos desnecessários e substituição de agentes de

amplo espectro por agentes mais específicos (118). No entanto, se as culturas relevantes forem negativas, o estreitamento

empírico da cobertura com base em uma boa resposta clínica é

apropriado. A colaboração com programas de administração de

antimicrobianos é encorajada a assegurar escolhas apropriadas e

disponibilidade rápida de antimicrobianos efetivos para o

tratamento de pacientes sépticos.

Em situações em que um patógeno é identificado, a

diminuição para o agente efetivo mais estreito deve ser

implementada para infecções mais graves. No entanto, cerca de

um terço dos pacientes com sepse não possuem um agente

patógeno causador identificado (95, 119). Em alguns casos, isso pode ser porque as diretrizes não recomendam a obtenção de

culturas (por exemplo, sepse abdominal adquirida na

comunidade com perfuração intestinal) (108). Em outras, as

culturas podem ter seguido a terapia antimicrobiana. Além disso,

quase metade dos pacientes com suspeita de sepse em um estudo

foram julgados na análise pós-hoc como não apresentando

infecção, ou representando apenas uma sepse "possível" (120).

Dado os riscos sociais e individuais adversos à continuação da

terapia antimicrobiana desnecessária, recomendamos uma

diminuição ponderada de antimicrobianos com base na melhora

clínica adequada, mesmo que as culturas sejam negativas.

Quando a infecção não está presente, a terapia antimicrobiana deve ser interrompida prontamente para minimizar a

probabilidade de o paciente se infectar com um agente patógeno

resistente aos antimicrobianos, ou desenvolver um efeito adverso

relacionado ao medicamento. Assim, as decisões para continuar,

estreitar ou parar a terapia antimicrobiana devem ser feitas com

base no julgamento do médico e informações clínicas.

4. Não recomendamos a profilaxia antimicrobiana sistêmica

sustentada em pacientes com estados inflamatórios

graves de origem não infecciosa (por exemplo,

pancreatite grave, queimadura) (BPS).

Fundamentação: Uma resposta inflamatória sistêmica sem infecção não exige terapia antimicrobiana. Exemplos de

condições que podem exibir sinais inflamatórios agudos sem

infecção incluem pancreatite grave e queimadura extensa. Uma

terapia antimicrobiana sistêmica sustentada na ausência de

infecção suspeita deve ser evitada nessas situações para

minimizar a probabilidade de o paciente se infectar com um

agente patogênico resistente aos antimicrobianos ou desenvolver

um efeito adverso relacionado ao medicamento.

Embora o uso profilático de antimicrobianos sistêmicos para

pancreatite necrotizante grave tenha sido recomendado no

passado, orientações recentes favoreceram a prevenção dessa

abordagem (121). A posição atual é suportada por meta-análises que não demonstram vantagem clínica de antibióticos

profiláticos que superem seus efeitos adversos a longo prazo

(122). Da mesma forma, profilaxia antimicrobiana sistêmica

prolongada tem sido usada no passado para pacientes com

queimaduras graves. No entanto, as meta-análises recentes

sugerem benefícios clínicos questionáveis com essa abordagem

(123, 124). As diretrizes atuais para o gerenciamento de

queimaduras não suportam profilaxia antimicrobiana sustentada

(101). Resumir a evidência é um desafio devido à diversidade da

população. A qualidade da evidência foi baixa para a

mortalidade em pancreatite (122) e baixa para queimaduras; portanto, acreditamos que esta recomendação seja melhor

abordada como um BPS, no qual a alternativa de administrar

antibióticos sem indicadores de infecção é implausível (122-

124). Apesar da nossa recomendação contra profilaxia

antimicrobiana sistêmica geralmente sustentada, uma profilaxia

antibiótica breve para procedimentos invasivos específicos pode

ser apropriada. Além disso, se houver uma forte suspeita de

sepse simultânea ou choque séptico em pacientes com estado

inflamatório grave de origem não infecciosa (apesar de

sobreposições clínicas), a terapia antimicrobiana é indicada.

5. Recomendamos que as estratégias de dosagem de

antimicrobianos sejam otimizadas com base em

princípios farmacocinéticos/farmacodinâmicos aceitos e

propriedades farmacológicas específicas em pacientes

com sepse ou choque séptico (BPS).

Fundamentação: Otimização precoce da farmacocinética

antimicrobiana pode melhorar o desfecho de pacientes com

infecção grave. Várias considerações devem ser feitas ao

determinar a dosagem ideal para pacientes criticamente

enfermos com sepse e choque séptico. Esses pacientes têm

diferenças distintas do paciente típico infectado que afetam a estratégia ideal de gestão antimicrobiana. Essas diferenças

incluem uma maior frequência de disfunção hepática e renal, alta

prevalência de disfunção imune não reconhecida e pré-

disposição à infecção por organismos resistentes. Talvez o mais

importante em relação à dosagem antimicrobiana empírica

inicial seja um aumento do volume de distribuição para a

maioria dos antimicrobianos, em parte devido à rápida expansão

do volume extracelular como consequência da ressuscitação

agressiva do fluido. Isso resulta em uma frequência

inesperadamente alta de níveis de medicamentos sub-ótimos

com uma variedade de antimicrobianos em pacientes com sepse e choque séptico (125-128). A atenção inicial às doses


Artigo especial



adequadas de antimicrobianos é fundamental para melhorar o

resultado, dado o acentuado aumento da mortalidade e outros

desfechos adversos, se houver uma falha no início rápido da

terapia efetiva. A terapia antimicrobiana nestes pacientes deve

ser sempre iniciada com uma dose completa e de alta carga de

cada agente usado.

Diferentes antimicrobianos têm diferentes metas plasmáticas

necessárias para resultados ótimos. A incapacidade de atingir

metas-pico plasmáticas na dosagem inicial foi associada à

insuficiência clínica com aminoglicosídeos (129). Da mesma forma, concentrações plasmáticas inadequadas de vancomicina

inicial (em relação à concentração inibitória mínima de patógeno

[MIC]) foram associadas à insuficiência clínica de infecções

graves por MRSA (130) (incluindo pneumonia nosocomial (131)

e choque séptico (132)). A taxa de sucesso clínico para o

tratamento de infecções graves se correlaciona a maiores níveis

de pico no sangue (em relação ao MIC de patógenos) de

fluoroquinolonas (pneumonia nosocomial e outras infecções

graves) (133-135) e aminoglicosídeos (bacteremia Gram-

negativa, pneumonia nosocomial e outras infecções graves)

(129, 136). Para β-lactamas, curas clínicas e microbiológicas superiores parecem estar associadas a uma maior duração da

concentração plasmática acima de MIC do patógeno,

especialmente em pacientes criticamente enfermos (137-140).

A estratégia de dosagem ideal para aminoglicosídeos e

fluoroquinolonas envolve a otimização das concentrações

plasmáticas máximas do fármaco. Para os aminoglicosídeos, isso

pode ser alcançado com uma dose diária única (equivalente de

gentamicina diária de 5-7 mg/kg por dia). Uma dosagem diária

produz uma eficácia clínica pelo menos comparável com

toxicidade renal possivelmente diminuída em comparação com

múltiplos regimes de dosagem diários (141, 142). Uma dosagem diária de aminoglicosídeos é usada em pacientes com função

renal preservada. Os pacientes com insuficiência renal crônica

leve ainda devem receber uma dose diária equivalente, mas

normalmente terão um período prolongado (até 3 dias) antes da

próxima dose. Este regime de dosagem não deve ser usado em

pacientes com função renal grave onde não se espera que

o aminoglicosídeo seja depurado dentro de vários dias.

O monitoramento terapêutico de medicamentos de

aminoglicosídeos neste contexto se destina principalmente a

garantir que as concentrações mínimas sejam suficientemente

baixas para minimizar o potencial de toxicidade renal. Para

fluoroquinolonas, uma abordagem que otimiza a dose dentro de uma faixa não tóxica (por exemplo, ciprofloxacina, 600 mg a

cada 12 horas ou levofloxacina, 750 mg a cada 24 horas,

presumindo uma função renal preservada) deve proporcionar a

maior probabilidade de uma resposta microbiológica e clínica

favorável (127, 143, 144).

Vancomicina é outro antibiótico cuja eficácia é pelo menos

parcialmente dependente da concentração. A administração de

doses para um alvo de 15 a 20 mg/L é recomendada por várias

autoridades para maximizar a probabilidade de atingir alvos

farmacodinâmicos adequados, melhorar a penetração no tecido e

otimizar os resultados clínicos (145-147). Recomenda-se o monitoramento pré-dose das concentrações mínimas. Para sepse

e choque séptico, sugere-se uma dose de carga intravenosa de

25-30 mg/kg (com base no peso corporal real) para alcançar

rapidamente a concentração-alvo de medicamento. Uma dose de

carga de 1 grama de vancomicina não conseguirá alcançar níveis

terapêuticos iniciais para um subconjunto significativo de

pacientes. De fato, as doses de carga de antimicrobianos com

baixos volumes de distribuição (teicoplanina, vancomicina,

colistina) obtêm níveis terapêuticos de medicamento mais

rapidamente em pacientes criticamente enfermos devido ao

volume extracelular expandido relacionado à expansão do

volume após a ressuscitação do fluido (148-152). As doses de

carga também são recomendadas para β-lactamas administradas

como infusões contínuas ou prolongadas para acelerar o acúmulo de medicamento a níveis terapêuticos (153).

Notavelmente, a dose de carga necessária de qualquer

antimicrobiano não é afetada por alterações da função renal,

embora isso possa afetar a frequência de administração e/ou a

dose diária total.

Para as β-lactamas, a farmacodinâmica-chave se

correlaciona com a resposta microbiológica, e resposta clínica é

o momento em que a concentração plasmática do medicamento

está acima de MIC do patógeno em relação ao intervalo de

dosagem (T > MIC). Um mínimo de T > MIC de 60% é

geralmente suficiente para permitir uma boa resposta clínica em doença leve a moderada. No entanto, a resposta ideal em

infecções graves, incluindo sepse, pode ser alcançada com

um T > MIC de 100% (139). A maneira mais simples de

aumentar T > MIC é usar uma maior frequência de dosagem

(considerando uma dose diária total idêntica). Por exemplo,

piperacilina/tazobactam pode ser administrado 4,5 g a cada 8

horas ou 3,375 g a cada 6 horas para infecções graves; todas as

coisas sendo iguais, a última alcançaria um T > MIC maior.

Sugerimos anteriormente que as doses iniciais de β-lactamas

podem ser administradas como um bolo ou infusão rápida para

chegar rapidamente aos níveis terapêuticos no sangue. No entanto, após a dose inicial, uma infusão do medicamento ao

longo de várias horas (que aumenta T > MIC) em vez de os 30

minutos padrão foi recomendado por algumas autoridades (154,

155). Além disso, algumas meta-análises sugerem que a infusão

prolongada/contínua de β-lactamas pode ser mais eficaz do que a

infusão rápida intermitente, especialmente para organismos

relativamente resistentes e em pacientes críticos com sepse (140,

156-158). Uma meta-análise recente de pacientes individuais em

ensaios controlados e randomizados que compararam infusão

contínua versus intermitente de antibióticos β-lactâmicos em

pacientes criticamente enfermos e com sepse grave demonstrou

um efeito protetor independente de terapia contínua após o ajuste para outros correlatos do resultado (140).

Embora o peso da evidência apoie estratégias de dosagem

antimicrobiana otimizadas com a farmacocinética em pacientes

criticamente enfermos com sepse e choque séptico, isso é difícil

de alcançar a nível individual sem uma variedade mais ampla de

opções rápidas para o monitoramento de medicamentos

terapêuticos do que as opções atualmente disponíveis

(vancomicina, teicoplanina e aminoglicosídeos). O grupo-alvo

de pacientes sépticos criticamente enfermos apresenta uma

grande variedade de perturbações fisiológicas que alteram

drasticamente a farmacocinética antimicrobiana. Estas incluem hemodinâmica instável, aumento do débito cardíaco, aumento do

volume extracelular (aumento acentuado do volume de

distribuição), variação renal e perfusão hepática (afetando a

depuração do medicamento) e ligação do medicamento alterada


Rhodes et al



devido à albumina sérica reduzida (159). Além disso, a depuração renal aumentada é um fenômeno recentemente

descrito que pode levar à diminuição dos níveis antimicrobianos

no soro na fase precoce da sepse (160-162). Esses fatores tornam

difícil a avaliação individual de uma dosagem de medicamento

ideal em pacientes criticamente enfermos. Com base em estudos

com monitoramento de medicamentos terapêuticos, a

subdosagem (principalmente na fase inicial do tratamento) é

comum em pacientes sépticos criticamente enfermos, mas

também se observa toxicidade do medicamento, como a irritação

do sistema nervoso central com β-lactamas e lesão renal com

colistina (163-166). Esses problemas exigem esforços para

ampliar o acesso ao monitoramento de medicamentos terapêuticos para vários antimicrobianos em pacientes

criticamente enfermos com sepse.

6. Sugerimos a terapia combinada empírica (com pelo

menos dois antibióticos de diferentes classes de

antimicrobianos) visando o(s) patógeno(s) bacteriano(s)

mais provável(is) para o tratamento inicial de

choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de

evidência).

Observações: Os leitores devem revisar a Tabela 6

para obter as definições de terapia empírica,

direcionada/definitiva, de amplo espectro, combinada e

multimedicamentos antes de ler esta seção.

7. Sugerimos que a terapia combinada não seja usada

rotineiramente para o tratamento contínuo da maioria

das outras infecções graves, incluindo bacteremia e sepse

sem choque (recomendação fraca, baixa qualidade de

evidência).

Observações: Isso não exclui o uso de terapia com vários

medicamentos para ampliar a atividade antimicrobiana.

8. Não recomendamos a terapia combinada para o

tratamento rotineiro de sepse neutropênica/bacteremia

(recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

Observações: Isso não exclui o uso de terapia com vários

medicamentos para ampliar a atividade antimicrobiana.

9. Se a terapia combinada for usada inicialmente para

choque séptico, recomendamos a redução com a

descontinuação da terapia combinada nos primeiros dias

em resposta à melhora clínica e/ou evidência de resolução

da infecção. Isso se aplica tanto às terapias direcionadas

(para infecções positivas à cultura) quanto à terapia

combinada empírica (para infecções negativas à cultura)

(BPS).

Fundamentação: À luz da crescente frequência de resistência

dos agentes patogênicos a agentes antimicrobianos em muitas

partes do mundo, o uso inicial de terapia com múltiplos

medicamentos é frequentemente necessário para assegurar uma

cobertura de alcance bastante abrangente para o tratamento

empírico inicial. O uso de terapia com múltiplos medicamentos para este propósito em infecções graves é bem compreendido.

A frase "terapia combinada" no contexto desta diretriz se

refere ao uso de duas classes diferentes de antibióticos

(geralmente uma β-lactama com uma fluoroquinolona,

aminoglicosídeo ou macrolídeo) para um único patógeno

putativo que se espera que seja sensível a ambos, especialmente

para fins de aceleração da depuração dos patógenos. O termo

não é usado quando a finalidade de uma estratégia com vários

medicamentos é ampliar estritamente a gama de atividade

antimicrobiana (por exemplo, vancomicina adicionada à

ceftazidima, metronidazol adicionado a um aminoglicosídeo ou

equinocandina adicionada a um β-lactama). Uma análise compatível com propensão e uma análise de

meta-análise/meta-regressão demonstraram que a terapia

combinada produz maior sobrevida em pacientes sépticos

gravemente enfermos com alto risco de morte, particularmente

naqueles com choque séptico (167, 168). Um estudo de meta-

regressão (167) sugeriu benefício com terapia combinada em

pacientes com risco de mortalidade superior a 25%. Vários

estudos observacionais mostraram, de forma semelhante, um

benefício de sobrevivência em pacientes muito doentes (169-

172). No entanto, a análise de meta-regressão acima mencionada

também sugeriu a possibilidade de aumento do risco de mortalidade com terapia combinada em pacientes com baixo

risco (<15% de risco de mortalidade) sem choque séptico (167).

Um ensaio controlado sugeriu que, ao usar carbapenema como

terapia empírica em uma população com baixo risco de infecção

por micro-organismos resistentes, a adição de uma

fluoroquinolona não melhora os resultados dos pacientes (173).

Um exame aprofundado dos resultados, no entanto, demonstra

resultados consistentes com a meta-regressão mencionada

anteriormente (tendência a se beneficiar no choque séptico com

ausência de benefício na sepse sem choque). Apesar da

evidência favorável geral para a terapia combinada no choque séptico, evidências diretas de RCTs adequadamente alimentados

não estão disponíveis para validar esta abordagem de forma

definitiva. No entanto, em cenários clínicos de doença clínica

grave (principalmente choque séptico), o uso de vários dias de

terapia combinada é biologicamente plausível e provavelmente

será clinicamente útil (152, 167, 168), mesmo que a evidência

não tenha demonstrado definitivamente um melhor resultado

clínico em bacteremia e sepse sem choque (174, 175). Assim,

emitimos uma recomendação fraca baseada em baixa qualidade

de evidência.

Uma série de outros estudos observacionais recentes e

alguns ensaios pequenos e prospectivos também oferecem suporte à terapia combinada inicial para pacientes selecionados

com patógenos específicos (por exemplo, infecção

pneumocócica grave, patógenos Gram-negativos resistentes a

múltiplos medicamentos) (172, 176-182). Infelizmente, na

maioria dos casos, e aguardando o desenvolvimento de técnicas

rápidas de detecção de patógenos, o patógeno agressor não é

conhecido no momento da apresentação. Portanto, a

especificação de terapia combinada com patógenos identificados

específicos é útil somente se for contemplada terapia combinada

mais prolongada e direcionada. Além disso, no que diz respeito

aos agentes patogênicos multirresistentes, tanto os


Artigo especial



Tabela 6. Terminologia importante para recomendações antimicrobianas

Terapia empírica A terapia inicial começou na ausência de identificação definitiva de patógenos microbiológicos. A terapia

empírica pode ser de natureza mono-, combinada ou de amplo espectro e/ou múltiplos medicamentos.

Terapia

direta/definitiva Terapia direcionada a um patógeno específico (geralmente após identificação microbiológica). A terapia

direta/definitiva pode ser mono- ou combinação, mas não se destina a ser de amplo espectro.

Terapia de amplo

espectro

O uso de um ou mais agentes antimicrobianos com a intenção específica de ampliar a variedade de

patógenos potenciais cobertos, geralmente durante a terapia empírica (por exemplo,

piperacilina/tazobactam, vancomicina e anidulafungina, cada um é usado para cobrir um grupo diferente

de agentes patogênicos). A terapia de amplo espectro é tipicamente empírica, uma vez que a finalidade

usual é garantir cobertura antimicrobiana com pelo menos um medicamento quando há incerteza sobre o

possível agente patogênico. Na ocasião, a terapia de amplo espectro pode ser continuada na fase de

terapia direcionada/definitiva, se vários agentes patogênicos estiverem isolados.

Terapia com múltiplos

medicamentos

Terapia com vários antimicrobianos para oferecer terapia de amplo espectro (ou seja, ampliar a cobertura)

para a terapia empírica (ou seja, quando o patógeno é desconhecido) ou potencialmente acelerar a

depuração dos patógenos (terapia combinada) em relação a um(s) patógeno(s) específico(s), quando o

patógeno é conhecido ou há suspeitas (isto é, para terapia direcionada ou empírica). Este termo inclui,

portanto, terapia combinada.

Terapia combinada O uso de vários antibióticos (geralmente de diferentes classes mecanicistas) com a intenção específica de

cobrir o(s) patógeno(s) conhecido(s) ou suspeitado(s) com mais de um antibiótico (por exemplo,

piperacilina/tazobactam e um aminoglicosídeo ou fluroquinolona para patógenos Gram-negativos) para

acelerar a depuração de patógenos em vez de ampliar a cobertura antimicrobiana. Outras aplicações

propostas da terapia combinada incluem a inibição da produção de toxina bacteriana (por exemplo,

clindamicina com β-lactamas para choque tóxico estreptocócico) ou potenciais efeitos moduladores

imunológicos (macrolídeos com uma β-lactama para pneumonia pneumocócica).

estudos individuais como as meta-análises produzem resultados

variáveis, dependendo do patógeno e do cenário clínico (179-184). Aconselhamento sobre doenças infecciosas pode

ser aconselhável se suspeita de agentes patogênicos

multirresistentes. Uma área de amplo consenso sobre o uso de

uma forma específica de terapia combinada é a síndrome de

choque tóxico estreptocócico, para a qual os modelos animais e a

experiência clínica descontrolada demonstram uma vantagem de

sobrevivência com penicilina e clindamicina, o último como

inibidor da transcrição para superantígenos de exotoxina

pirogênica (109, 185, 186).

Apesar das evidências que sugerem o benefício da terapia

combinada no choque séptico, esta abordagem não demonstrou ser eficaz para o tratamento contínuo da maioria das outras

infecções graves, incluindo bacteremia e sepse sem choque (168,

174, 175). O termo "tratamento contínuo" inclui terapia empírica

prolongada para infecções negativas à cultura e terapia

definitiva/direcionada onde um patógeno é identificado. No caso

de neutropenia na ausência de choque séptico, estudos que usam

antibióticos modernos de amplo espectro sugerem

consistentemente que, embora a terapia com vários

medicamentos para ampliar a cobertura de patógenos (por

exemplo, para incluir espécies de Candida) possa ser útil, a

terapia combinada usando β-lactama e aminoglicosídeo com o

objetivo de acelerar a depuração dos patógenos não é benéfica para pacientes com "baixo risco" (187) e menos graves. A

terapia combinada deste tipo para pacientes neutropênicos,

mesmo "de alto risco" (incluindo instabilidade hemodinâmica e

falência de órgãos), com sepse é suportada inconsistentemente

por vários grupos de especialistas internacionais (106, 188). Esta

posição contra a terapia combinada para um único agente patogênico em qualquer forma de infecção neutropênica não

impede o uso de terapia com vários medicamentos com o

objetivo de ampliar o espectro de tratamento antimicrobiano.

Os dados de alta qualidade sobre a descontinuação clínica da

terapia antimicrobiana para infecções graves são limitados (189).

A redução precoce da terapia antimicrobiana no contexto da

terapia combinada, como descrito aqui, não foi estudada. No

entanto, estudos observacionais mostraram que a redução

precoce da terapia com vários medicamentos está associada a

resultados clínicos equivalentes ou superiores em sepse e choque

séptico (54, 190-192); apesar disso, pelo menos um estudo indicou uma maior frequência de superinfecção e maior

permanência na UTI (192). Além do benefício institucional em

relação à limitação de um gerador de resistência antimicrobiana,

a diminuição precoce também pode beneficiar o paciente

individual (193-195). Embora os dados não sejam inteiramente

consistentes, em equilíbrio, uma abordagem que enfatiza a

redução precoce é favorecida ao usar a terapia combinada.

Embora exista um consenso substancial sobre a necessidade

de uma desestruturação precoce da terapia combinada, não existe

um acordo sobre critérios precisos para desencadear a redução.

Entre as abordagens usadas pelos membros do painel estão a

redução com base em: a) progresso clínico (resolução de choque, diminuição no requisito de vasopressores, etc.), b) resolução de

infecção, como indicado por biomarcadores (especialmente

procalcitonina) e c) duração relativamente fixa da terapia

combinada. Essa falta de consenso sobre os critérios de redução


Rhodes et al



para a terapia combinada reflete a falta de dados sólidos que abordam esta questão (não obstante os dados de procalcitonina

relacionados à redução geral)

10. Sugerimos que uma duração do tratamento

antimicrobiano de 7 a 10 dias seja adequada para

infecções mais graves associadas a sepse e choque séptico

(recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

11. Sugerimos que os cursos mais longos sejam adequados

em pacientes com uma resposta clínica lenta, focos de

infecção incessante, bacteremia com S aureus, algumas

infecções fúngicas e virais ou deficiências imunológicas,

incluindo neutropenia (recomendação fraca, baixa


12. Sugerimos que os cursos mais curtos sejam apropriados

em alguns pacientes, particularmente aqueles com

resolução clínica rápida após o controle efetivo da sepse

intra-abdominal ou urinária, e aqueles com pielonefrite

anatômica sem complicações (recomendação fraca, baixa


13. Recomendamos a avaliação diária para a redução da

terapia antimicrobiana em pacientes com sepse e choque

séptico (BPS).

Fundamentação. A administração desnecessariamente

prolongada de antimicrobianos é prejudicial para a sociedade e

para o paciente individual. Para a sociedade, o uso excessivo de

antimicrobianos impulsiona o desenvolvimento e a disseminação

da resistência antimicrobiana (196). Para pacientes individuais, a

terapia antibiótica prolongada está associada a doenças

específicas, como a colite de Clostridium difficile (195) e, mais

amplamente, um aumento do risco de mortalidade (54). A base

do aumento da mortalidade com terapia antimicrobiana

desnecessariamente prolongada e ampla não foi demonstrada de

forma convincente, embora a toxicidade antimicrobiana cumulativa; a ocorrência de infecções secundárias associadas a

antimicrobianos (por exemplo, colite de C difficile); e a seleção e

a superinfecção com agentes patogênicos multirresistentes são

todos contribuintes potenciais.

Embora os fatores do paciente influenciem o tempo de

terapia antibiótica, uma duração de tratamento de 7 a 10 dias (na

ausência de problemas de controle de origem) geralmente é

adequada para infecções mais graves (103, 197-199). As

diretrizes atuais recomendam um curso de 7 dias de terapia para

pneumonia nosocomial (pneumonia adquirida no hospital e

associada ao ventilador [VAP]) (103). Dados recentes sugerem

que algumas infecções graves podem ser tratadas com cursos mais curtos, especialmente se houver necessidade e provisão

bem-sucedida de controle de origem (200, 201). A análise de

subgrupos dos indivíduos mais críticos (avaliação aguda de

fisiologia e avaliação de saúde crônica [APACHE] II maior que

15 ou 20) no curso curto de antimicrobianos no estudo de sepse

intra-abdominal de Sawyer et al não demonstraram diferença

com base no resultado da duração da terapia (como no grupo

geral) (200, 202). Uma duração de tratamento de 3 a 5 dias ou

menos foi tão eficaz quanto a duração de até 10 dias. Da mesma

forma, estudos mostraram que uma duração de tratamento < 7

dias é tão efetiva quanto durações mais longas no tratamento da pielonefrite aguda com ou sem bacteremia (201), celulite sem

complicações (203) e peritonite bacteriana espontânea (204). Algumas condições geralmente são pensadas para exigir uma

terapia antimicrobiana mais prolongada. Estas incluem situações

em que há uma resposta clínica lenta, focos não invasivos de

infecção, bacteremia com S aureus (especialmente MRSA) (67,

104), candidemia/candidíase invasiva (105) e outras infecções

fúngicas, algumas infecções virais (por exemplo, herpes,

citomegalovírus) e deficiências imunológicas, incluindo

neutropenia (188).

A avaliação da duração requerida da terapia em pacientes

críticos deve incluir fatores do hospedeiro, especialmente o

estado imune. Por exemplo, pacientes com infecção

neutropênica e sepse geralmente requerem terapia pelo menos durante a neutropenia. A natureza do patógeno infectante

também desempenha um papel importante. Em especial, a

bacteremia S aureus sem complicações requer pelo menos 14

dias de terapia, enquanto a bacteremia com complicações requer

tratamento como uma infecção endovascular com 6 semanas de

terapia. A bacteremia sem complicações foi definida como: 1)

exclusão de endocardite, 2) nenhuma prótese implantada, 3)

resultados negativos das hemoculturas subsequentes coletadas 2

a 4 dias após o conjunto inicial, 4) defervescência dentro de 72

horas após o início da antibioticoterapia efetiva e 5) não

evidência de infecção metastática (104). Pacientes com candidemia (associada ou não ao cateter) e infecções profundas

por Candida, associadas ou não à sepse, necessitam de terapia

mais prolongada (105, 205). Os patógenos Gram-negativos

altamente resistentes com sensibilidade marginal aos

antimicrobianos usados podem ter depuração lenta e representar

outro exemplo. A natureza e o local da infecção também podem

afetar a duração da terapia. Abscessos maiores e osteomielite

têm penetração limitada de medicamentos e requerem terapia

mais longa. Embora seja sabido que a endocardite requer terapia

antimicrobiana prolongada, a doença grave apresenta-se mais

tipicamente como insuficiência cardíaca/choque cardiogênico e embolia, em vez de sepse ou choque séptico (206, 207). Uma

grande variedade de outros fatores pode desempenhar um papel

na determinação da duração ideal da terapia, principalmente em

pacientes criticamente infectados. Se o médico estiver em

dúvida, deve-se buscar a consulta de doenças infecciosas.

Poucos estudos se focaram em pacientes com choque

séptico, sepse com insuficiência orgânica ou mesmo doença

crítica. Até certo ponto, as recomendações padrão sobre a

duração da terapia neste documento dependem de inferências de

coortes menores. Portanto, as decisões para restringir ou parar a

terapia antimicrobiana devem, eventualmente, ser feitas com

base em um bom julgamento clínico. Há muitas razões para a terapia antimicrobiana

desnecessariamente prolongada. Para complicações, pacientes

criticamente doentes admitidos com infecções graves, doenças

concomitantes não infecciosas e intervenções médicas podem

produzir sinais e sintomas consistentes com infecção ativa

(mesmo após o controle da infecção). Por exemplo, infiltrados

pulmonares e falta de ar podem ser causados por edema

pulmonar, além de pneumonia; uma contagem elevada de células

brancas pode ocorrer como consequência da administração de

corticosteroides ou estresse fisiológico; a febre pode estar

associada a certos medicamentos, incluindo β-lactamas e fenitoína. Além disso, há uma tendência natural de querer


Artigo especial



continuar uma terapia que muitas vezes é vista como benigna

por tempo suficiente para ter certeza da cura. No entanto, como

discutido, os antimicrobianos não são uma terapia totalmente

benigna. Em pacientes de baixo risco, os efeitos adversos podem

superar qualquer benefício.

Dado o potencial dano associado à terapia antimicrobiana

desnecessariamente prolongada, recomenda-se avaliação diária

para diminuição da terapia antimicrobiana em pacientes com

sepse e choque séptico. Estudos têm demonstrado que o alerta

diário sobre a questão da diminuição antimicrobiana é efetivo e pode estar associado a melhores taxas de mortalidade (55, 208).

14. Sugerimos que a medição dos níveis de procalcitonina

possa ser usada para apoiar a redução da duração da

terapia antimicrobiana em pacientes com sepse


15. Sugerimos que os níveis de procalcitonina possam ser

usados para apoiar a descontinuação de antibióticos

empíricos em pacientes que inicialmente pareciam ter

sepse, mas que posteriormente apresentaram evidência

clínica limitada de infecção (recomendação fraca, baixa


Fundamentação. Durante a última década, o papel dos

biomarcadores para auxiliar no diagnóstico e manejo de

infecções tem sido amplamente explorado. O uso de

galactomanano e β-D-glucano para auxiliar na avaliação de

aspergilos invasivos (e uma ampla variedade de patógenos

fúngicos) tornou-se bem aceito (209, 210). Da mesma forma, a

medicação da procalcitonina sérica é comumente usada em

muitas partes do mundo para auxiliar no diagnóstico de infecção

aguda e para ajudar a definir a duração da terapia antimicrobiana. Vários algoritmos baseados em procalcitonina

foram usados para direcionar a diminuição da terapia

antimicrobiana em infecções graves e sepse (211-216). No

entanto, não está claro que qualquer algoritmo particular forneça

uma vantagem clínica em relação a outra. Um grande corpo

literário sugere que o uso de tais algoritmos pode acelerar a

diminuição antimicrobiana segura em comparação com

abordagens clínicas padrão com consumo antimicrobiano

reduzido sem efeito adverso sobre a mortalidade. Recentemente,

um grande estudo randomizado sobre o uso de procalcitonina em

pacientes críticos com infecção bacteriana presumida

demonstrou evidências de redução na duração do tratamento e doses diárias definidas de antimicrobianos (217). No entanto,

dada a concepção do estudo, a redução poderia ter sido

relacionada a um efeito de alerta, como visto em outros estudos

(55, 218). Além disso, o grupo de procalcitonina apresentou uma

redução significativa na mortalidade. Esse achado é congruente

com estudos que demonstram associação entre a diminuição

inicial e a sobrevivência em estudos observacionais de sepse e

choque séptico (54, 55). Este benefício é incerto, porém, porque

outra meta-análise de estudos controlados aleatórios de

diminuição não conseguiu demonstrar um benefício de

sobrevivência semelhante (219). As metanálises também sugerem que procalcitonina também pode ser usada para auxiliar

na diferenciação de condições infecciosas e não infecciosas na

apresentação (211, 214, 216). A evidência mais forte parece se

relacionar com pneumonia bacteriana versus patologia pulmonar

não infecciosa (216, 220), onde a meta-análise sugere que a

procalcitonina pode auxiliar na previsão da presença de

bacteremia, especialmente em pacientes na UTI (221).

Nenhuma evidência até o momento demonstra que o uso de

procalcitonina reduz o risco de diarreia relacionada a antibióticos

de C difficile. No entanto, a ocorrência de colite de C difficile é

conhecida por estar associada à exposição cumulativa aos

antibióticos em pacientes individuais (195), de modo que tal

benefício seja provável. Além disso, embora a prevalência de

resistência antimicrobiana não seja reduzida pelo uso de procalcitonina, o surgimento de resistência antimicrobiana está

associado ao consumo antimicrobiano total em grandes regiões

(196).

É importante notar que a procalcitonina e todos os outros

biomarcadores podem fornecer apenas dados de apoio e

complementares à avaliação clínica. As decisões sobre iniciar,

alterar ou interromper a terapia antimicrobiana nunca devem ser

feitas apenas com base em mudanças em qualquer biomarcador,

incluindo a procalcitonina.

E. CONTROLE DE ORIGEM

1. Recomendamos que um diagnóstico anatômico específico

de infecção que exija controle de origem emergente seja

identificado ou excluído o mais rápido possível em

pacientes com sepse ou choque séptico, e que qualquer

intervenção de controle de origem requerida seja

implementada assim que for medicamente e

logisticamente prático após o diagnóstico (BPS).

2. Recomendamos a remoção rápida de dispositivos de

acesso intravascular que sejam uma possível origem de

sepse ou choque séptico após o estabelecimento de outro

acesso vascular (BPS).

Fundamentação. Os princípios do controle de origem no

manejo da sepse e choque séptico incluem diagnóstico rápido do local específico de infecção e determinar se esse local de

infecção é passível de medidas de controle de origem

(especificamente a drenagem de um abscesso, debridamento de

tecido necrótico infectado, remoção de um dispositivo

potencialmente infectado e controle definitivo de uma origem de

contaminação microbiana contínua) (222). Os focos de infecção

facilmente acessíveis ao controle de origem incluem abcessos

intra-abdominal, perfuração gastrointestinal, intestino isquêmico

ou vólvulo, colangite, colecistite, pielonefrite associada a

obstrução ou abscesso, infecção necrotizante de tecidos moles,

outra infecção no espaço profundo (por exemplo, empiema ou artrite séptica) e infecções implantadas no dispositivo.

Os focos infecciosos suspeitos de causar choque séptico

devem ser controlados o mais rápido possível após ressuscitação

inicial bem-sucedida (223, 224). Um alvo de não mais de 6 a 12

horas após o diagnóstico parece ser suficiente para a maioria dos

casos (223-229). Estudos observacionais geralmente mostram

uma sobrevivência reduzida além desse ponto. A incapacidade

de mostrar benefícios com a implementação de controle de

origem ainda mais precoce pode ser uma consequência do

número limitado de pacientes nesses estudos. Portanto, qualquer

intervenção de controle de origem requerida em sepse e choque


Rhodes et al



séptico deve, idealmente, ser implementada assim que medicamente e logisticamente prático após o diagnóstico.

A experiência clínica sugere que, sem controle adequado de

origem, algumas apresentações mais graves não se estabilizarão

ou melhorarão, apesar da ressuscitação rápida e provisão de

antimicrobianos apropriados. Diante desse fato, os esforços

prolongados na estabilização médica antes do controle de origem

para pacientes gravemente enfermos, especialmente aqueles com

choque séptico, geralmente não são justificados (108).

A seleção de métodos de controle de origem ideais deve

ponderar os benefícios e os riscos da intervenção específica, os

riscos de transferência para o procedimento, os atrasos

potenciais associados a um procedimento específico e a probabilidade de sucesso do procedimento. As intervenções de

controle de origem podem causar complicações adicionais, como

sangramento, fístulas ou lesões de órgãos inadvertidos. Em

geral, a opção efetiva menos invasiva para controle de origem

deve ser escolhida. A intervenção cirúrgica aberta deve ser

considerada quando outras abordagens de intervenção forem

inadequadas ou não puderem ser fornecidas em tempo hábil. A

exploração cirúrgica também pode ser indicada quando a

incerteza diagnóstica persistir, apesar da avaliação radiológica

ou quando a probabilidade de sucesso com um procedimento

percutâneo for incerta e o risco de mortalidade como consequência de um procedimento falhado que cause atrasos for

alto. Situações clínicas específicas requerem consideração das

escolhas disponíveis, das preferências do paciente e da

experiência do clínico. Os fatores únicos de logística para cada

instituição, como a disponibilidade de pessoal cirúrgico ou

intervencional, também podem desempenhar um papel na

decisão.

Os dispositivos intravasculares, como cateteres venosos

centrais, podem ser a origem de sepse ou choque séptico. Um

dispositivo intravascular suspeito de ser uma origem de sepse

deve geralmente ser removido imediatamente após estabelecer outro local para acesso vascular. Na ausência de choque séptico

e fungemia, algumas infecções de cateter tunelado implantado

podem ser tratadas eficazmente com terapia antimicrobiana

prolongada se a remoção do cateter não for prática (67). No

entanto, a remoção do cateter (com terapia antimicrobiana) é

definitiva e é preferida sempre que possível.

F. TERAPIA DE FLUIDOS

1. Recomendamos que se aplique uma técnica de desafio

fluido onde a administração de fluidos continue, desde

que os fatores hemodinâmicos continuem a melhorar

(BPS).

2. Recomendamos cristaloides como fluido de escolha para

a ressuscitação inicial e subsequente substituição do

volume intravascular em pacientes com sepse e choque

séptico (recomendação forte, qualidade moderada de

evidência).

3. Sugerimos o uso de cristaloides equilibrados ou soro

fisiológico para ressuscitação líquida de pacientes com

sepse ou choque séptico (recomendação fraca, baixa


4. Sugerimos o uso de albumina, além de cristaloides para

ressuscitação inicial e subsequente substituição do

volume intravascular em pacientes com sepse e choque

séptico quando os pacientes precisam de quantidades

consideráveis de cristaloides (recomendação fraca, baixa


5. Não recomendamos o uso de amidos de hidroxietila

(HES) para a substituição do volume intravascular em

pacientes com sepse ou choque séptico (recomendação

forte, alta qualidade de evidência).

6. Sugerimos o uso de cristaloides sobre gelatinas ao

ressuscitar pacientes com sepse ou choque séptico


Fundamentação. O uso de fluidos intravenosos na ressuscitação

de pacientes é uma pedra angular da terapia moderna. Apesar

disso, há poucas evidências disponíveis de RCTs para apoiar sua

prática; esta é uma área em que pesquisas são necessárias com

urgência. Um ensaio com crianças (principalmente com malária)

na África, em um cenário onde o agravamento para ventilação

mecânica e outros órgãos foi limitado, questionou essa prática

(230). Acreditamos que a extrapolação desses dados para

pacientes em ambientes de melhores recursos não é válida e,

portanto, recomendamos que os clínicos restaurem a euvolemia com fluídos intravenosas, inicialmente de forma mais urgente, e

depois com mais cautela à medida que o paciente se estabiliza.

Há alguma evidência de que um equilíbrio de fluido positivo

sustentado durante a internação na UTI seja prejudicial (231-

235). Não recomendamos, portanto, que o fluido seja

administrado além da ressuscitação inicial sem alguma

estimativa da probabilidade de o paciente responder de forma

positiva.

A ausência de qualquer benefício claro após a administração

de coloides em comparação com as soluções de cristaloides nos

subgrupos combinados de sepse, em conjunto com albumina, apoia uma forte recomendação para o uso de soluções de

cristaloides na ressuscitação inicial de pacientes com sepse e

choque séptico.

Não foi possível recomendar uma solução de cristaloide em

relação à outra porque não foram feitas comparações diretas

entre solução salina isotônica e soluções de sal equilibradas em

pacientes com sepse. Um estudo antes e depois de todos os

pacientes na UTI sugeriu aumento das taxas de lesão renal aguda

e RRT em pacientes tratados com uma estratégia de cloreto-

liberal em comparação com uma estratégia restritiva de cloreto

(236). Existem evidências indiretas de baixa qualidade a partir

de uma meta-análise de rede que sugere resultados melhorados com soluções de sal equilibradas em comparação com soro

fisiológico em pacientes com sepse (237) (Conteúdo Digital

Suplementar 6, http://links.lww.com/CCM/C327). Além disso,

o resultado neutro do RTC de grupo SPLIT em pacientes em

UTI (principalmente pacientes cirúrgicos) em quatro UTIs da

Nova Zelândia reduziu nossa confiança em recomendar uma

solução ao invés da outra (238). Nenhum estudo de custo-

eficácia compara soluções equilibradas e desequilibradas de

cristaloides. Portanto, consideramos que as consequências

desejáveis e indesejáveis são comparáveis para ambas as

soluções, e emitimos uma recomendação fraca para usar qualquer uma das soluções. A hipercloremia deve ser evitada, e,


Artigo especial



portanto, é aconselhável um escrutínio rigoroso dos níveis de

cloreto sérico, independentemente da solução fluida usada.

O estudo SAFE indicou que a administração de albumina

era segura e igualmente eficaz como solução salina a 0,9% em

pacientes na UTI que necessitavam de administração de fluidos

(239). Uma meta-análise agregou dados de 17 ensaios

randomizados (n = 1.977) de albumina em relação a outras

soluções de fluidos em pacientes com sepse ou choque séptico

(240); 279 óbitos ocorreram entre 961 pacientes tratados com

albumina (29%) em comparação com 343 mortes entre 1.016 pacientes (34%) tratados com outros fluidos, favorecendo a

albumina (OR, 0,82; 95% CI, 0,67-1,00). Quando os pacientes

tratados com albumina foram comparados com aqueles que

receberam cristaloides (sete ensaios, n = 144), a probabilidade de

mortalidade foi reduzida significativamente em pacientes

tratados com albumina (OR, 0,78; 95% CI, 0,62-0,99).

Desde a publicação da orientação do SSC de 2012, foram

publicadas seis revisões sistemáticas/meta-análises (237, 241-

245), avaliando o uso de soluções de albumina no manejo de

pacientes com sepse ou choque séptico. Cada meta-análise

incluiu diferentes populações (adulto/criança, séptica/não séptica e ressuscitação/manutenção aguda), diferentes comparadores e

diferentes períodos de exposição à intervenção (horas, dias), o

que tornou a combinação de dados desafiadora (Conteúdo

Digital Suplementar 7, http://links.lww.com/CCM/C328).

Xu et al (242) avaliou a albumina em comparação com o

cristaloide como um fluido de ressuscitação. Foram incluídos

cinco estudos, abrangendo 3.658 pacientes com sepse e 2.180

pacientes com choque séptico. O uso de albumina resultou em

redução da mortalidade por 90 dias (OR, 0,81; 95% CI, 0,67-

0,97) e teve tendência à redução da mortalidade de 90 dias na

sepse (OR, 0,88; 95% CI, 0,76-1,01; p = 0,08 ). Jiang et al (245) avaliou a albumina em uma população mista de gravidade da

sepse, incluindo adultos e crianças. Foram incluídos três estudos

de choque séptico, abrangendo 1.931 pacientes. O uso de

albumina resultou em diminuição da mortalidade (OR, 0,89;

95% CI, 0,80-0,99) com baixa heterogeneidade (I² = 0%). Uma

tendência de redução da mortalidade foi relatada para a

administração de albumina em comparação com cristaloides

quando administrados com menos de 6 horas desde a

identificação (11 estudos, n = 5515, OR, 0,94; 95% CI, 0,86-

1,03).

Patel et al (244) avaliou populações misturadas, incluindo

ressuscitação e manutenção. Além disso, uma série de estudos excluídos de outras meta-análises devido a preocupações de

precisão foi incluída nesta avaliação (246-248). Ao comparar o

cristaloide e a albumina, os autores relatam um benefício

combinado de mortalidade da albumina em comparação com o

cristaloide (7 estudos, n = 3,878, OR, 0,93; 95% CI, 0,86-1,00),

mas não foi consistente em subgrupos de gravidade individual.

O uso de albumina no choque séptico tendeu ao benefício da

mortalidade (4 estudos; n = 1,949; OR, 0,91; 95% CI; 0,82-1,01;

p = 0,06) e o uso de albumina na sepse não foi significativo (4

estudos; = 1,929; OR, 0,96; 95% CI, 0,83-1,10). A avaliação do

tratamento em 24 horas também teve tendência para o benefício da mortalidade (4 estudos; n = 3,832; RR, 0,93; 95% CI; 0,86-

1,01). Rochwerg 2014 et al (237) avaliou o uso de fluidos

ressuscitantes em uma meta-análise de rede de 14 ensaios,

abrangendo 18.916 pacientes. Ao comparar a albumina com o

cristaloide, não houve redução significativa na mortalidade com

qualidade moderada de evidência nas análises de quatro e seis

nós (quatro nó: OR, 0,83; intervalo credível [CrI] 0,65-1,04; seis

nós OR 0,82; Crl 0,65-1,04).

O teste de ALBIOS (249) não apresentou benefício de

mortalidade na albumina em combinação com cristaloides, em

comparação com cristaloides isolados em pacientes com sepse

ou choque séptico (RR, 0,94; 95% CI, 0,85-1,05); uma análise

de subgrupos sugeriu que o grupo da albumina estava associado

a menor mortalidade de 90 dias em pacientes com choque séptico (RR, 0,87; 95% CI, 0,77-0,99). A administração de

líquidos continuou durante 28 dias ou até a alta, e não foi alvo de

ressuscitação aguda. Além disso, a quantidade de 20% de

albumina foi guiada pelo nível de albumina sérica com o

objetivo final de alcançar níveis > 30 g/L. Estes resultados são

limitados por uma significativa indireção e imprecisão,

resultando em baixa qualidade de evidência.

Os HESs são coloides para os quais há preocupações de

segurança em pacientes com sepse. Uma meta-análise de nove

ensaios (3.456 pacientes) comparando 6% de soluções HES

130/0,38-0,45 para cristaloides ou albumina em pacientes com sepse não apresentou diferença na mortalidade por todas as

causas (RR, 1,04; 95% CI, 0,89-1,22) (250). No entanto, quando

o risco baixo em ensaios de parcialidade foi analisado

separadamente, o uso de HES resultou em maior risco de morte

em comparação com outros fluidos (RR, 1,11; 95% CI; 1,01-

1,22; evidência de alta qualidade), o que se traduz em 34 mortes

por 1.000 pacientes. Além disso, o uso de HES levou a um maior

risco de RRT (RR, 1,36; 95% CI, 1,08-1,72, evidência de alta

qualidade) (250). Uma meta-análise subsequente de rede

centrou-se na ressuscitação aguda de pacientes com sepse ou

choque séptico, e descobriu que o HES resultou em maior risco de morte (10 RCRs, OR, 1,13; CrI, 0,99-1,30; evidência de alta

qualidade) e necessidade de RRT (7 RCTs, OR, 1,39; CrI, 1,17-

1,66; evidência de alta qualidade) em comparação com os

cristaloides. Ao comparar albumina com HES, a albumina

resultou em menor risco de morte (OR, 0,73; CrI, 0,56-0,93,

evidência de qualidade moderada) e uma tendência para menos

necessidade de RRT (OR, 0,74; CrI, 0,53-1,04; evidência de

baixa qualidade) (237). Em geral, as consequências indesejáveis

do uso de HES (aumento do risco de morte e necessidade de

RRT), juntamente com qualidade moderada a alta, evidenciaram

uma forte recomendação contra o uso de HES na ressuscitação

de pacientes com sepse ou choque séptico. A gelatina é outro coloide sintético que pode ser usado para

ressuscitar fluido; no entanto, faltam estudos de alta qualidade

que comparam gelatinas a outros fluidos em pacientes com sepse

ou choque séptico. Os ensaios realizados em pacientes

criticamente doentes foram resumidos em uma recente meta-

análise (251). O uso de gelatina em pacientes adultos

criticamente doentes não aumentou a mortalidade (RR, 1,10,

95% CI, 0,85-1,43; evidência de baixa qualidade) ou lesão renal

aguda (RR, 1,35; 95% CI, 0,58-3,14; evidência de qualidade

muito baixa) em comparação com albumina ou cristaloide. Estes

resultados são limitados pela indireção, uma vez que os estudos não se concentraram em pacientes criticamente doentes. A meta-

análise de rede acima mencionada por Rochwerg et al não

identificou nenhum RCT comparando gelatinas com cristais ou

albumina; portanto, as estimativas geradas eram imprecisas e se


Rhodes et al



baseavam em comparações indiretas (237). Dada a baixa qualidade dos dados disponíveis e o custo associado ao uso de

gelatina, emitimos uma recomendação fraca favorecendo o uso

de cristaloides ao invés de gelatinas.

G. MEDICAMENTOS VASOATIVOS

1. Recomendamos a norepinefrina como vasopressor

de primeira escolha (recomendação forte, qualidade

moderada de evidência).

2. Sugerimos adicionar vasopressina (até 0,03 U/min)

(recomendação fraca, qualidade moderada de evidência)

ou epinefrina (recomendação fraca, baixa qualidade de

evidência) à norepinefrina com a intenção de aumentar a

MAP para atingir ou adicionar vasopressina (até 0,03

U/min) (recomendação fraca, qualidade moderada de

evidência) para diminuir a dosagem de norepinefrina.

3. Sugerimos usar a dopamina como agente vasopressor

alternativo para a norepinefrina apenas em pacientes

altamente selecionados (por exemplo, pacientes com

baixo risco de taquiarritmias e bradicardia absoluta ou

relativa) (recomendação fraca, baixa qualidade de

evidência).

4. Não recomendamos o uso de dopamina em baixa dose

para proteção renal (recomendação forte, alta qualidade

de evidência).

5. Sugerimos o uso de dobutamina em pacientes que

apresentam evidência de hipoperfusão persistente, apesar

do uso adequado de fluido e do uso de agentes

vasopressores (recomendação fraca, baixa qualidade de

evidência).

Observações: Se iniciado, a dose de vasopressor deve ser

titulada para um desfecho que reflita a perfusão e o agente

reduzido ou descontinuado em face da piora da hipotensão

ou arritmias.

Fundamentação. Os efeitos fisiológicos dos vasopressores

e a seleção combinada de inotropo/vasopressor no choque

séptico são delineados em um grande número de revisões de literatura (252-261). A norepinefrina aumenta o MAP devido aos

efeitos vasoconstritores, com pouca alteração na frequência

cardíaca e menor aumento no volume do curso em comparação

com a dopamina. A dopamina aumenta o MAP e o débito

cardíaco, principalmente devido ao aumento do volume e

frequência cardíaca. A norepinefrina é mais potente que a

dopamina e pode ser mais eficaz na reversão da hipotensão em

pacientes com choque séptico. A dopamina pode ser

particularmente útil em pacientes com função sistólica

comprometida, mas causa mais taquicardia e pode ser mais

arritmogênica do que a norepinefrina (262). Também pode influenciar a resposta endócrina através do eixo hipofisário

hipotalâmico e pode ter efeitos imunossupressores (263). No

entanto, uma recente revisão sistemática e meta-análise que

incluiu 11 ensaios randomizados (n = 1.710) que comparam a

norepinefrina à dopamina não suporta o uso rotineiro da

dopamina no tratamento do choque séptico (264). De fato, o uso

de norepinefrina resultou em menor mortalidade (RR, 0,89, 95%

CI, 0,81-0,98; evidência de alta qualidade) e menor risco de

arritmias (RR, 0,48; 95% CI, 0,40-0,58; evidência de alta qualidade) em comparação com dopamina (Conteúdo Digital

Suplementar 8, http://links.lww.com/CCM/C329).

Estudos em humanos e animais sugerem que a infusão de

epinefrina pode ter efeitos deletérios sobre a circulação

esplâncnica e produz hiperlactatemia. No entanto, os ensaios

clínicos não demonstram piora dos resultados clínicos. Um RCT

que compara a norepinefrina com a epinefrina não demonstrou

diferença na mortalidade, mas um aumento nos eventos adversos

relacionados ao medicamento com epinefrina (265). Da mesma

forma, uma meta-análise de quatro ensaios randomizados (n =

540) que compara a norepinefrina com a epinefrina não

encontrou diferença significativa na mortalidade (RR, 0,96; CI, 0,77-1,21; evidência de baixa qualidade) (Conteúdo Digital

Suplementar 9, http://links.lww.com/CCM/C330) (264). A

epinefrina pode aumentar a produção de lactato aeróbico através

da estimulação dos receptores β2-adrenérgicos do músculo

esquelético e, portanto, pode impedir o uso da depuração do

lactato para orientar a ressuscitação.

Os níveis de vasopressina no choque séptico foram relatados

como inferiores aos previstos para um estado de choque (266).

Baixas doses de vasopressina podem ser eficazes no aumento da

pressão arterial em pacientes refratários a outros vasopressores, e

podem ter outros benefícios fisiológicos potenciais (266-271). A terlipressina tem efeitos semelhantes, mas é de ação prolongada

(272). Estudos mostram que as concentrações de vasopressina

são elevadas no choque séptico inicial, mas diminuem para o

intervalo normal na maioria dos pacientes entre 24 e 48 horas,

enquanto o choque continua (273). Este achado tem sido

chamado de deficiência relativa de vasopressina porque, na

presença de hipotensão, espera-se que a vasopressina aumente.

O significado dessa descoberta é desconhecido. O ensaio

VASST, um RCT que compara a norepinefrina sozinha com a

norepinefrina mais a vasopressina a 0,03 U/min, não apresentou

diferença no resultado na população de intenção de tratamento (274). Uma análise de subgrupos definida a priori demonstrou

uma melhor sobrevivência entre os pacientes que receberam <15

μg/min de norepinefrina na randomização com a adição de

vasopressina; no entanto, a lógica preliminar para esta

estratificação baseou-se na exploração do benefício potencial na

população que requer ≥ 15 μg/min de norepinefrina. Maiores

doses de vasopressina têm sido associadas a isquemia cardíaca,

digital e esplâncnica, e devem ser reservadas para situações nas

quais os vasopressores alternativos falharam (275). No ensaio

VANISH, 409 pacientes com choque séptico foram

randomizados em um esquema fatorial (2 × 2) para receber

vasopressina com placebo ou hidrocortisona, ou norepinefrina com placebo ou hidrocortisona. Não houve diferença

significativa nos dias livres de falência renal ou na morte; no

entanto, o grupo de vasopressina teve menos uso de RRT (276).

Realizamos uma meta-análise atualizada para incluir os

resultados do ensaio VANISH. Os dados de nove ensaios (n =

1.324 pacientes com choque séptico), comparando norepinefrina

com vasopressina (ou terlipressina) não demonstraram diferença

significativa na mortalidade (RR, 0,89; 95% CI, 0,79-1,00;

evidência de qualidade moderada) (Conteúdo Digital

Suplementar 10, http://links.lww.com/CCM/C331) (268, 271,

272, 277-279). Os resultados foram semelhantes após excluir ensaios que usaram uma combinação de norepinefrina e


Artigo especial



vasopressina no braço de intervenção (RR, 0,89; 95% CI, 0,77-

1,02). Faltam estudos grandes que comparam a vasopressina

com outros vasopressores no choque séptico; a maioria dos

dados referentes à vasopressina suporta um efeito poupador na

dose de norepinefrina, e há incerteza sobre o efeito da

vasopressina na mortalidade. A norepinefrina, portanto, continua

sendo o vasopressor de primeira escolha para tratar pacientes

com choque séptico. Não recomendamos o uso de vasopressina

como vasopressor de primeira linha para o suporte do MAP e

recomendamos cautela ao usá-lo em pacientes que não sejam euvolêmicos ou a doses superiores a 0,03 U/min.

A fenilefrina é um agonista α-adrenérgico puro. Os dados de

ensaios clínicos em sepse são limitados. A fenilefrina tem

potencial para produzir vasoconstrição esplâncnica (280). Uma

meta-análise de rede resultou em estimativas imprecisas

(grandes intervalos de confiança) quando a fenilefrina foi

comparada a outros vasopressores (281). Portanto, o impacto nos

resultados clínicos é incerto, e o uso de fenilefrina deve ser

limitado até que haja mais pesquisas disponíveis.

Um grande estudo randomizado e meta-análise comparando

a dose baixa de dopamina com placebo não encontrou diferença na necessidade de RRT, produção de urina, tempo de

recuperação renal, sobrevivência, internação na UTI, internação

hospitalar ou arritmias (282, 283). Assim, os dados disponíveis

não suportam a administração de baixas doses de dopamina

apenas para manter a função renal.

A disfunção miocárdica consequente à infecção ocorre em

um subconjunto de pacientes com choque séptico, mas o débito

cardíaco geralmente é preservado por dilatação ventricular,

taquicardia e resistência vascular reduzida (284). Alguma parte

desses pacientes pode ter uma reserva cardíaca diminuída e pode

não conseguir um débito cardíaco adequado para suportar o fornecimento de oxigênio. O reconhecimento dessa reserva

cardíaca reduzida pode ser difícil; estudos de imagem que

mostram fração de ejeção diminuída podem não indicar

necessariamente um débito cardíaco inadequado. É preferível a

medição concomitante do débito cardíaco, juntamente com uma

medição da adequação da perfusão.

O aumento do débito cardíaco rotineiro para níveis

predeterminados "supranormais" em todos os pacientes

claramente não melhora os resultados, conforme demonstrado

por dois grandes ensaios clínicos prospectivos de pacientes em

UTI gravemente enfermos com sepse e tratados com dobutamina

(285-287). Alguns pacientes, no entanto, podem ter uma perfusão tecidual melhorada com terapia inotrópica destinada a

aumentar o fornecimento de oxigênio. Nessa situação, a

dobutamina é o inótropo de primeira escolha para pacientes com

baixo débito cardíaco medido ou suspeito na presença de pressão

adequada de enchimento ventricular esquerdo (ou avaliação

clínica de ressuscitação líquida adequada) e MAP adequado. O

monitoramento da resposta dos índices de perfusão aos

aumentos medidos no débito cardíaco é a melhor forma de

atingir essa terapia (287).

Os dados que suportam a dobutamina são principalmente

fisiológicos, com hemodinâmica melhorada e alguma melhora nos índices de perfusão, que podem incluir melhora clínica,

diminuição dos níveis de lactato e melhora em SCVO2. Nenhum

ensaio controlado randomizado comparou os efeitos de

dobutamina em relação ao placebo nos resultados clínicos. A

mortalidade em pacientes randomizados para a dobutamina

adicionada à norepinefrina não foi diferente em comparação com

a epinefrina (287), embora o ensaio tenha sido subestimado. A

dobutamina foi usada como inótropo de primeira linha como

parte do atendimento padrão em ensaios clínicos de EGDT (16,

19, 288, 289), e não foram detectados efeitos adversos sobre a

mortalidade com seu uso.

Embora existam apenas alguns estudos, agentes inotrópicos

alternativos podem ser usados para aumentar o débito cardíaco

em situações específicas. Os inibidores da fosfodiesterase aumentam a AMP cíclica intracelular e, portanto, têm efeitos

inotrópicos independentes dos receptores β-adrenérgicos. O

inibidor de fosfodiesterase milrinona mostrou aumentar o débito

cardíaco em um pequeno estudo randomizado de 12 pacientes

pediátricos, mas o ensaio foi insuficiente para avaliação dos

desfechos (290). Levosimendana aumenta a capacidade de

resposta do cálcio dos miócitos cardíacos e também abre canais

de potássio dependentes de ATP, dando ao medicamento

propriedades tanto inotrópicas como vasodilatadoras. Dado o

papel potencial para o tratamento anormal do cálcio na

depressão miocárdica induzida por sepse, o uso de levosimendana também foi proposto no choque séptico. Em um

ensaio de 35 pacientes com choque séptico e síndrome de

dificuldade respiratória aguda (ARDS) randomizados para

levosimendana ou placebo, levosimendana melhorou o

desempenho do ventrículo direito e saturação venosa mista de

oxigênio em comparação com o placebo (291). Os ensaios que

comparam levosimendana com dobutamina são limitados, mas

não mostram nenhuma vantagem clara para a levosimendana

(292). Levosimendana é mais cara do que a dobutamina e não

está disponível em muitas partes do mundo. Seis pequenos RCTs

(116 pacientes no total) compararam levosimendana à dobutamina; as estimativas agregadas não apresentaram

efeito significativo na mortalidade (RR, 0,83; 95% CI, 0,66-

1,05; baixa qualidade) (Conteúdo Digital Suplementar 11,

http://links.lww.com/CCM/C332). Dada à evidência de baixa

qualidade disponível e o maior custo associado à levosimendana,

a dobutamina continua sendo a escolha preferida nesta

população. Um RCT inscreveu 516 pacientes com choque

séptico que foram randomizados para receber levosimendana ou

placebo; não houve diferença na mortalidade. No entanto,

levosimendana levou a um risco significativamente maior de

taquiarritmia supraventricular do que o placebo (diferença

absoluta, 2,7%, 95% CI, 0,1% -5,3%) (293). Os resultados deste estudo questionam o uso sistemático deste agente em pacientes

com choque séptico. Destaca-se que a função cardíaca não foi

avaliada nesse estudo, e a estimulação inotrópica pode ser

benéfica em pacientes com baixo débito cardíaco devido à

insuficiência cardíaca.

6. Sugerimos que todos os pacientes que necessitem de

vasopressores tenham um cateter arterial colocado o

mais cedo possível se houver recursos disponíveis

(recomendação fraca, qualidade de evidência muito

baixa).

Fundamentação. Em estados de choque, a estimativa da pressão

arterial usando um manguito, especialmente um sistema de

medição automatizado, pode ser imprecisa. O uso de uma cânula


Rhodes et al



arterial fornece uma medida mais precisa e reprodutível da pressão arterial (287, 294) e também permite análises de

batimento a batimento para que as decisões relativas à terapia

possam se basear em informações de pressão arterial imediata e

reprodutível (295). A inserção de cateteres arteriais radiais

geralmente é segura; uma revisão sistemática de estudos

observacionais mostrou uma incidência de isquemia de membros

e sangramento inferior a 1%, sendo a complicação mais comum

o hematoma localizado (14%) (296). As taxas de complicação

podem ser menores se for usada uma técnica guiada por

ultrassom (297). Uma revisão sistemática recente mostrou maior

risco de infecção quando os cateteres arteriais femorais foram

usados em comparação com os cateteres da artéria radial (RR, 1,93; 95% CI, 1,32-2,84) e a incidência global acumulada de

infecção sanguínea foi de 3,4 por 1000 cateteres (298). Não

existem grandes ensaios randomizados que comparam o

monitoramento da pressão arterial em relação aos métodos não

invasivos. Tendo em vista a baixa taxa de complicações e

provavelmente uma melhor estimativa da pressão arterial, mas

recursos potencialmente limitados em alguns países e a falta de

estudos de alta qualidade, os benefícios dos cateteres arteriais

provavelmente superam os riscos. Portanto, emitimos uma

recomendação fraca em favor da colocação do cateter arterial.

Os cateteres arteriais devem ser removidos assim que o monitoramento hemodinâmico contínuo não for mais necessário

para minimizar o risco de complicações.

H. CORTICOSTEROIDES 1. Não sugerimos o uso de hidrocortisona intravenosa para

tratar pacientes de choque séptico se a ressuscitação e a

terapia vasopressora adequadas forem capazes de

restaurar a estabilidade hemodinâmica. Se isso não for

possível, sugerimos hidrocortisona intravenosa a uma

dose de 200 mg por dia (recomendação fraca, baixa


Fundamentação. A resposta dos pacientes de choque séptico à

terapia com fluidos e vasopressores parece ser um fator

importante na seleção de pacientes para terapia opcional de

hidrocortisona. Um RCT multicêntrico francês em pacientes com choque séptico não responsivo ao vasopressor (pressão

arterial sistólica < 90 mm Hg, apesar da ressuscitação e

vasopressores por mais de uma hora) mostrou reversão

significativa do choque e redução da taxa de mortalidade em

pacientes com insuficiência adrenal relativa (definida como

aumento de cortisol hormonal pós-adrenocorticotrópico máximo

[ACTH] ≤ 9 μg / dl) (299). Dois RCTs menores também

mostraram efeitos significativos na reversão do choque com

terapia com esteroides (300, 301). Em comparação, um grande

ensaio multicêntrico europeu (CORTICUS) que inscreveu

pacientes com pressão arterial sistólica de < 90 mm Hg, apesar de uma substituição adequada do fluido ou necessidade de

vasopressores, apresentou menor risco de morte do que o ensaio

francês, e não mostrou um benefício de mortalidade na terapia

com esteroides (302). Não houve diferença na mortalidade em

grupos estratificados pela resposta de ACTH.

Várias revisões sistemáticas examinaram o uso de baixa hidrocortisona em choque séptico com resultados contraditórios.

Annane et al (299) analisou os resultados de 12 estudos, e

calculou uma redução significativa na mortalidade de 28 dias

com tratamento prolongado com baixa dose de esteroides em

pacientes com choque séptico adulto (RR, 0,84; 95% CI, 0,72-

0,97; p = 0,02 ). Em paralelo, Sligl et al (303) usou uma técnica

semelhante, mas identificou apenas oito estudos em sua meta-

análise, seis dos quais apresentaram uma concepção de RCT de

alto nível com baixo risco de viés. Em comparação à revisão

mencionada acima, esta análise não revelou diferença

estatisticamente significativa na mortalidade (RR, 1,00; 95% CI,

0,84-1,18). Ambas as revisões, no entanto, confirmaram a reversão de choque melhorada usando hidrocortisona de baixa

dose. Mais recentemente, Annane et al incluiu 33 ensaios

elegíveis (n = 4.268) em uma nova revisão sistemática (304).

Destes 33 ensaios, 23 estavam em baixo risco de viés de seleção;

22 estavam em baixo risco de desempenho e viés de detecção;

27 estavam em baixo risco de viés de atrito; e 14 estavam em

baixo risco de relatórios seletivos. Os corticosteroides reduziram

a mortalidade de 28 dias (27 ensaios, n = 3.176; RR, 0,87; 95%

CI, 0,76-1,00). O tratamento com um longo curso de baixa dose

de corticosteroides reduziu significativamente a mortalidade de

28 dias (22 ensaios, RR, 0,87; 95% CI, 0,78-0,97). Os corticosteroides também reduziram a mortalidade na UTI (13

ensaios, RR, 0,82; 95% CI, 0,68-1,00) e a mortalidade hospitalar

(17 ensaios, RR, 0,85; 95% CI, 0,73-0,98). Os corticosteroides

aumentaram a proporção de reversão de choque no dia 7 (12

ensaios, RR, 1,31; 95% CI, 1,14-1,51) e no dia 28 (sete ensaios;

n = 1.013; RR, 1,11; 95% CI; 1,02-1,21) . Finalmente, uma

revisão sistemática adicional por Volbeda et al, incluindo um

total de 35 ensaios randomizados em 4.682 pacientes, foi

publicada (todos menos dois ensaios apresentaram alto risco de

viés) (305). Por outro lado, nesta revisão, nenhum efeito

estatisticamente significativo na mortalidade foi encontrado para qualquer dose de esteroides versus placebo ou para nenhuma

intervenção no acompanhamento máximo. Os dois ensaios com

baixo risco de viés também não mostraram diferença

estatisticamente significante (modelo de efeitos aleatórios RR,

0,38; 95% CI, 0,06-2,42). Resultados semelhantes foram obtidos

em subgrupos de ensaios estratificados de acordo com

hidrocortisona (ou equivalente) em doses altas (> 500 mg) ou

baixas (≤ 500 mg) (RR, 0,87; análise sequencial de ensaio CI

ajustado por [TSA]; 0,38-1,99; e RR, 0,90, CI ajustado por TSA,

0,49-1,67, respectivamente). Não foram relatados efeitos

estatisticamente significativos sobre eventos adversos graves,

além da mortalidade (RR, 1,02, CI ajustado por TSA, 0,7-1,48). Na ausência de provas convincentes de benefício, formulamos

uma recomendação fraca contra o uso de corticosteroides para

tratar pacientes com choque séptico se a ressuscitação e a terapia

vasopressora adequadas puderem restaurar a estabilidade

hemodinâmica.

Em um estudo, a observação de uma possível interação

entre uso de esteroides e teste de ACTH não foi estatisticamente

significante (306). Além disso, nenhuma evidência dessa

distinção foi observada entre respondedores e não respondedores

em um recente estudo multicêntrico (302). Os níveis aleatórios

de cortisol podem ainda ser úteis para a insuficiência adrenal absoluta; no entanto, para pacientes com choque séptico que


Artigo especial



tenham insuficiência adrenal relativa (sem resposta estressante

adequada), os níveis aleatórios de cortisol não foram

demonstrados como úteis. Os imunoensaios de cortisol podem

sobre ou subestimar o nível real de cortisol, afetando a atribuição

de pacientes a respondedores ou não respondedores (307).

Embora o significado clínico não seja claro, agora é reconhecido

que o etomidato, quando usado para indução para intubação,

suprimirá o eixo hipofisário-adrenal hipotalâmico (308, 309).

Além disso, uma subanálise do estudo CORTICUS revelou que

o uso de etomidato antes da aplicação de baixa dose de esteroides estava associado a uma taxa de mortalidade

aumentada de 28 dias (302).

Não houve estudo comparativo entre um regime de duração

fixa e clinicamente guiado ou entre diminuição brusca e abrupta

de esteroides. Três RCTs usaram um protocolo de duração fixa

para tratamento (300, 302, 306) e a terapia diminuiu após a

resolução de choque em dois RCTs (301, 310). Em quatro

estudos, os esteroides foram cônicos ao longo de vários dias

(300-302, 310) e os esteroides foram retirados abruptamente em

dois RCTs (306, 311). Um estudo cruzado mostrou efeitos de

rebote hemodinâmicos e imunológicos após a suspensão abrupta de corticosteroides (312). Além disso, um estudo não revelou

diferença no resultado de pacientes com choque séptico se a

hidrocortisona de baixa dose for usada por 3 ou 7 dias; portanto,

sugerimos esteroides quando os vasopressores não são mais

necessários (313).

Os esteroides podem ser indicados quando há um histórico

de terapia com esteroides ou disfunção adrenal, mas é possível

responder se os esteroides de baixa dose têm uma potência

preventiva na redução da incidência de sepse e choque séptico

em pacientes críticos. Um RCT multicêntrico grande e recente

não demonstrou redução no desenvolvimento de choque séptico em pacientes sépticos tratados com hidrocortisona versus

placebo (314); os esteroides não devem ser usados em pacientes

sépticos para evitar choque séptico. Estão em andamento estudos

adicionais que podem fornecer informações adicionais para

informar a prática clínica.

Vários ensaios randomizados sobre o uso de baixa

hidrocortisona em pacientes com choque séptico revelaram

aumento significativo de hiperglicemia e hipernatremia (306)

como efeitos colaterais. Um pequeno estudo prospectivo

demonstrou que a aplicação repetida de bolo de hidrocortisona

leva a um aumento significativo da glicemia; este efeito de pico

não foi detectável durante infusão contínua. Além disso, uma variabilidade interindividual considerável foi observada neste

pico de glicose no sangue após o bolo de hidrocortisona (315).

Embora uma associação de hiperglicemia e hipernatremia com

medidas de resultado do paciente não pudesse ser mostrada, a

boa prática inclui estratégias de prevenção e/ou detecção desses

efeitos colaterais.

I. PRODUTOS SANGUÍNEOS

1. Recomendamos que a transfusão de RBC ocorra apenas

quando a concentração de hemoglobina diminui para

< 7,0 g/dL em adultos na ausência de circunstâncias

atenuantes, como isquemia miocárdica, hipoxemia grave

ou hemorragia aguda (recomendação forte, alta


Fundamentação. Dois ensaios clínicos em pacientes sépticos

avaliaram limites específicos de transfusão de sangue. O ensaio

Requisitos de Transfusão em Choque Séptico (TRISS) abordou

um limite de transfusão de 7 g/dL em relação a 9 g/dl em

pacientes com choque séptico após a admissão na UTI (316). Os

resultados mostraram mortalidade semelhante a 90 dias, eventos

isquêmicos e uso de suporte vital nos dois grupos de tratamento

com menos transfusões no grupo de limite inferior. Os alvos de

hemoglobina em dois dos três braços de tratamento no ensaio de tratamento baseado em protocolo para choque séptico precoce

(ProCESS) foram uma subparte de uma estratégia de gestão de

sepse mais abrangente (18). O grupo EGDT recebeu transfusão

em um hematócrito < 30% (hemoglobina 10 g/dl) quando o

SCVO2 foi < 70% após intervenções iniciais de ressuscitação em

comparação com o grupo de cuidados padrão baseado em

protocolo que recebeu transfusão de sangue apenas quando a

hemoglobina era < 7,5 g/dl. Não foram encontradas diferenças

significativas entre os dois grupos para mortalidade intra-

hospitalar de 60 dias ou mortalidade de 90 dias. Embora o ensaio

ProCESS seja uma avaliação menos direta da terapia de transfusão de sangue, ele fornece informações importantes em

relação à transfusão na fase de ressuscitação aguda da sepse.

Julgamos que a evidência apresenta alta certeza de que há pouca

diferença na mortalidade e, se houver, que ela favorece limites

mais baixos de hemoglobina.

2. Não recomendamos o uso de eritropoietina para

tratamento de anemia associada à sepse (recomendação

forte, qualidade moderada de evidência).

Fundamentação. Não há informações específicas sobre o uso de eritropoietina em pacientes sépticos, e os ensaios clínicos de

administração de eritropoietina em pacientes críticos mostram

uma pequena diminuição na necessidade de transfusão de

glóbulos vermelhos sem efeito sobre a mortalidade (317, 318). O

efeito da eritropoietina na sepse e choque séptico não seria mais

benéfico do que em outras condições críticas. A administração

de eritropoietina pode estar associada a uma maior incidência de

eventos trombóticos em doentes críticos. Pacientes com sepse e

choque séptico podem ter condições coexistentes que atendem a

indícios de uso de eritropoietina ou agentes similares.

3. Não sugerimos o uso de plasma congelado fresco para

corrigir anormalidades de coagulação na ausência de

sangramento ou procedimentos invasivos planejados

(recomendação fraca, qualidade de evidência muito

baixa).

Fundamentação. Não existe qualquer RCT relacionado à

transfusão profilática de plasma congelado fresco em pacientes

sépticos ou criticamente doentes com anormalidades de

coagulação. As recomendações atuais se baseiam principalmente

na opinião de especialistas de que o plasma congelado fresco é

transfundido quando há uma deficiência documentada de fatores de coagulação (aumento do tempo de protrombina, razão

normalizada internacional ou tempo parcial de tromboplastina) e

a presença de sangramento ativo ou antes de procedimentos

cirúrgicos ou invasivos (319). Além disso, a transfusão de


Rhodes et al



plasma congelado fresco geralmente não consegue corrigir o tempo de protrombina em pacientes não hemorrágicos com

anormalidades leves. Nenhum estudo sugere que a correção de

anormalidades de coagulação mais graves beneficia pacientes

que não estão sangrando.

4. Sugerimos a transfusão de plaquetas profiláticas quando

as contagens são < 10.000/mm³ (10 × 109/l) na ausência de

hemorragia aparente e quando as contagens são <

20.000/mm³ (20 × 109/l) se o paciente tiver um risco

significativo de sangramento. Maiores contagens de

plaquetas (≥ 50.000/mm³ [50 × 109/l]) são aconselhadas

para sangramento, cirurgia ou procedimentos invasivos

ativos (recomendação fraca, qualidade de evidência

muito baixa).

Fundamentação. Não existem RCTs de transfusão de plaquetas

profiláticas em pacientes sépticos ou criticamente doentes. As

recomendações e diretrizes atuais para a transfusão de plaquetas

são baseadas em ensaios clínicos de transfusão de plaquetas

profiláticas em pacientes com trombocitopenia induzida por

terapia (geralmente leucemia e transplante de células estaminais)

(320-327). A trombocitopenia na sepse é provavelmente devido

a uma fisiopatologia diferente da perda de produção de plaquetas e ao aumento do consumo de plaquetas. Fatores que podem

aumentar o risco de hemorragia e indicar a necessidade de maior

contagem de plaquetas são frequentemente presentes em

pacientes com sepse.

J. IMUNOGLOBULINAS

1. Não recomendamos o uso de imunoglobulinas

intravenosas em pacientes com sepse ou choque séptico


Fundamentação. Não houve novos estudos informando esta

recomendação. Um RCT multicêntrico maior (n = 624) (328) em

pacientes adultos não encontrou benefício para a imunoglobulina

intravenosa (IVIg). A meta-análise de Cochrane mais recente (329) diferencia as imunoglobulinas intravenais policlonais

padrão (IVIgG) e a Ig policlonal enriquecida com

imunoglobulina M (IVIgGM). Em 10 estudos com IVIgG (1.430

pacientes), a mortalidade entre 28 e 180 dias foi de 29,6% no

grupo IVIgG e 36,5% no grupo placebo (RR, 0,81; 95% CI,

0,70-0,93), e para os sete estudos com IVIgGM (528 pacientes),

a mortalidade entre 28 e 60 dias foi de 24,7% no grupo IVIgGM

e 37,5% no grupo placebo (RR, 0,66; 95% CI, 0,51-0,85). A

certeza dos estudos foi avaliada como baixa para os ensaios de

IVIgG, com base no risco de viés e heterogeneidade, e como

moderada para os ensaios IVIgGM, com base no risco de viés. Resultados comparáveis foram encontrados em outras meta-

análises (330). No entanto, depois de excluir ensaios de baixa

qualidade, a análise Cochrane recente (329) não revelou

benefício à sobrevivência.

Essas descobertas estão de acordo com as de duas meta-

análises antigas (331, 332) de outros autores de Cochrane. Uma

revisão sistemática (332) incluiu um total de 21 testes e mostrou

redução na morte com tratamento com imunoglobulina (RR,

0,77; 95% CI, 0,68-0,88); no entanto, os resultados de apenas ensaios de alta qualidade (total de 763 pacientes) não mostraram

diferença estatisticamente significativa (RR, 1,02; 95% CI, 0,84-

1,24). Da mesma forma, Laupland et al (331) encontrou uma

redução significativa na mortalidade com o uso do tratamento

com IVIg (OR, 0,66; 95% CI, 0,53-0,83; p < 0,005). Quando

apenas os estudos de alta qualidade foram agrupados, os

resultados não foram mais estatisticamente significativos (OR,

0,96); OR para mortalidade foi de 0,96 (95% CI, 0,71-1,3; p =

0,78). Duas meta-análises que usaram critérios menos rigorosos

para identificar origens de viés, ou que não indicaram seus

critérios para a avaliação da qualidade do estudo, tiveram

melhorias significativas na mortalidade de pacientes com tratamento de IVIg (333-335). Finalmente, não existem cortes

para níveis plasmáticos de IgG em pacientes sépticos, para os

quais a substituição com IVIgG melhora os dados de resultados

(334).

A maioria dos estudos IVIg são pequenos, e alguns têm um

alto risco de viés; o único grande estudo (n = 624) não mostrou

efeito (328). Os efeitos do subgrupo entre formulações

enriquecidas e não enriquecidas com IgM revelam

heterogeneidade significativa. Indesejabilidade e viés de

publicação foram considerados, mas não foram invocados na

classificação desta recomendação. A baixa certeza de evidências levou à classificação como uma recomendação fraca. A

informação estatística que vem dos ensaios de alta qualidade não

suporta um efeito benéfico de IVIg policlonal. Incentivamos a

realização de grandes estudos multicêntricos para avaliar ainda

mais a eficácia de outras preparações de imunoglobulina

policlonal intravenosa em pacientes com sepse.

K. PURIFICAÇÃO SANGUÍNEA

1. Não fazemos nenhuma recomendação sobre o uso de

técnicas de purificação do sangue.

Fundamentação. A purificação do sangue inclui várias técnicas,

como hemofiltração de alto volume e hemoadsorção (ou

hemoperfusão), onde os sorbentes, removendo endotoxina ou citoquinas, são colocados em contato com o sangue; troca de

plasma ou filtração de plasma, através da qual o plasma é

separado do sangue total, removido e substituído por solução

salina normal, albumina ou plasma congelado fresco; e o sistema

híbrido: adsorção de filtração de plasma acoplada (CPFA), que

combina filtração de plasma e adsorção por um cartucho de

resina que remove citoquinas.

Quando estas modalidades de purificação do sangue são

consideradas em relação ao tratamento convencional, os ensaios

disponíveis são, em geral, pequenos, não cegos e com alto risco

de viés. A seleção de pacientes não foi clara e diferiu com as várias técnicas. Hemoadsorção é a técnica mais investigada em

grande parte, em particular com as fibras derivadas de

poliestireno imobilizado de polimixina B para remover a

endotoxina do sangue. Uma meta-análise recente demonstrou

um efeito favorável na mortalidade geral com esta técnica (336).

O efeito composto, no entanto, depende de uma série de estudos

realizados em um único país (Japão), predominantemente por

um grupo de investigadores. Um RCT grande recente realizado


Artigo especial



em pacientes com peritonite relacionada à perfuração de órgãos

dentro de 12 horas após a cirurgia de emergência não encontrou

nenhum benefício da hemoperfusão de polimixose B na

mortalidade e falência de órgãos, em comparação com o

tratamento padrão (337). A gravidade da doença dos pacientes

do estudo, no entanto, foi baixa em geral, o que torna esses

achados questionáveis. Um RCT cego multicêntrico está em

andamento, o que deve fornecer evidências mais fortes em

relação a esta técnica (338).

Poucos RCTs avaliaram a filtração por plasma, isolada ou combinada com adsorção para remoção de citoquinas (CPFA).

Um RCT recente comparando CPFA com tratamento padrão foi

interrompido devido à inutilidade (339). Cerca de metade dos

pacientes randomizados para CPFA foram submetidos a

tratamento insuficiente, principalmente por causa da coagulação

do circuito, o que suscita dúvidas quanto à viabilidade do CPFA.

Em consideração a todas essas limitações, nossa confiança

na evidência é muito baixa, seja a favor ou contra as técnicas de

purificação do sangue; portanto, não recomendamos. Pesquisas

adicionais são necessárias para esclarecer o benefício clínico das

técnicas de purificação do sangue.

L. ANTICOAGULANTES 1. Não recomendamos o uso de antitrombina para o

tratamento de sepse e choque séptico (recomendação

forte, qualidade moderada de evidência).

Fundamentação. A antitrombina é o anticoagulante mais

abundante que circula no plasma. A diminuição da sua atividade

plasmática no início da sepse se correlaciona com coagulação

intravascular disseminada (DIC) e resultado letal. No entanto,

um ensaio clínico de fase III de doses elevadas de antitrombina

para adultos com sepse e choque séptico, bem como análises

sistemáticas de antitrombina para pacientes criticamente

incapazes, não demonstrou nenhum efeito benéfico na mortalidade geral. A antitrombina foi associada a um risco

aumentado de sangramento (340, 341). Embora as análises

posteriores de subgrupos de pacientes com sepse associada à

DIC tenham melhor sobrevivência nos pacientes que receberam

antitrombina, esse agente não pode ser recomendado até que

sejam realizados ensaios clínicos adicionais.

2. Não recomendamos o uso de trombomodulina ou

heparina para o tratamento de sepse ou choque séptico.

Fundamentação: A maioria dos RCTs de trombomodulina solúvel recombinante foi alvo de sepse associada à DIC e uma

revisão sistemática sugeriu um efeito benéfico sobre a

sobrevivência sem aumento do risco de hemorragia (342, 343).

Um RCT de fase III está em curso para sepse associada à DIC. O

painel de diretriz optou por não fazer nenhuma recomendação

pendente desses novos resultados. Duas revisões sistemáticas

mostraram um potencial benefício de sobrevivência da heparina

em pacientes com sepse sem aumento no sangramento maior

(344). No entanto, o impacto geral permanece incerto, e a

heparina não pode ser recomendada até outros RCTs serem

realizados.

A proteína C ativada recombinante, recomendada

originalmente nas diretrizes SSC de 2004 e 2008 não mostrou

ser efetiva para pacientes adultos com choque séptico pelo

ensaio PROWESS-SHOCK, e foi retirada do mercado (345).

M. VENTILAÇÃO MECÂNICA

1. Recomendamos o uso de um volume-alvo corrente de 6

ml/kg de peso corporal previsto (PBW) em comparação

com 12 ml/kg em pacientes adultos com ARDS induzida

por sepse (recomendação forte, alta qualidade de

evidência).

2. Recomendamos o uso de um objetivo de limite superior

para pressões de platô de 30 cm H2O sobre pressões de

platô mais altas em pacientes adultos com ARDS grave

induzida por sepse (recomendação forte, qualidade


Fundamentação. Esta recomendação permanece inalterada em

relação às diretrizes anteriores. De importante, os estudos que

orientam as recomendações nesta seção inscreveram pacientes

usando critérios da Definição de Critérios de Consenso

Americano-Europeu para Lesão Pulmonar Aguda e ARDS

(346). Para o documento atual, usamos a definição de Berlim de 2012 e os termos ARDS leves, moderados e graves (PaO2/FIO2 ≤

300, ≤ 200 e ≤ 100 mm Hg, respectivamente) (347). Vários

ensaios randomizados multicêntricos foram realizados em

pacientes com ARDS estabelecido para avaliar os efeitos da

limitação da pressão inspiratória através da moderação do

volume corrente (348-351). Estes estudos mostraram resultados

diferentes, que podem ter sido causados por diferenças nas

pressões das vias aéreas nos grupos de tratamento e controle

(347, 350, 352). Várias meta-análises sugerem diminuição da

mortalidade em pacientes com uma estratégia limitada de

pressão e volume para o ARDS estabelecido (353, 354).

O maior teste de uma estratégia de volume e pressão limitada mostrou diminuição absoluta de 9% na mortalidade em

pacientes com ARDS ventilados com volumes correntes de 6

ml/kg em comparação com 12 ml/kg de PBW e visando pressão

de platô ≤ 30 cm H2O (350). O uso de estratégias de proteção

pulmonar para pacientes com ARDS é apoiado por ensaios

clínicos e tem sido amplamente aceito; no entanto, o volume

preciso para um paciente individual com ARDS requer ajuste

para fatores como a pressão do platô, a pressão positiva final

expiratória (PEEP), a complicação toracoabdominal e o esforço

de respiração do paciente. Pacientes com acidose metabólica

profunda, ventilação de alto minuto ou baixa estatura podem exigir manipulação adicional de volumes correntes. Alguns

clínicos acreditam que pode ser seguro ventilar com volumes

correntes > 6 ml/kg PBW, desde que a pressão de platô possa ser

mantida ≤ 30 cm H2O (355, 356). A validade desse valor de teto

dependerá do esforço do paciente, porque aqueles que estão

respirando ativamente geram maiores pressões transpulmonares

para uma determinada pressão do platô do que os pacientes que

são inflados passivamente. Por outro lado, os pacientes com

peito/paredes abdominais muito rígidos e altas pressões pleurais

podem tolerar pressões de platô > 30 cm H2O porque as pressões

transpulmonares serão menores. Um estudo retrospectivo

sugeriu que os volumes correntes deveriam ser baixados mesmo


Rhodes et al



com pressões de platô ≤ 30 cm H2O (357), pois as pressões do platô mais baixo estavam associadas à redução da mortalidade

hospitalar (358). Uma recente análise de mediação ao nível do

paciente sugeriu que um volume corrente que resulte em uma

pressão de condução (pressão de platô menos PEEP) abaixo de

12-15 cm H2O pode ser vantajoso em pacientes sem esforços

respiratórios espontâneos (359). A validação prospectiva da

titulação do volume corrente através da pressão de condução é

necessária antes que esta abordagem possa ser recomendada.

Devem ser evitados os altos volumes correntes, juntamente

com altas pressões do platô, no ARDS. Os clínicos devem usar

como ponto de partida o objetivo de reduzir o volume corrente

em 1 a 2 horas a partir do seu valor inicial em direção ao objetivo de um volume corrente "baixo" (≈6 ml/kg PBW)

alcançado em conjunto com uma pressão de platô inspiratória

final ≤ 30 cm H2O. Se a pressão de platô permanecer > 30 cm

H2O após a redução do volume corrente para 6 ml/kg de PBW, o

volume corrente pode ser reduzido ainda mais para 4 ml/kg de

PBW. A taxa respiratória deve ser aumentada para um máximo

de 35 respirações/minuto durante a redução do volume corrente

para manter a ventilação minuciosa. A ventilação limitada por

volume e pressão pode levar a hipercapnia mesmo com essas

taxas respiratórias ajustadas máximas toleradas; isso parece ser

tolerado e seguro na ausência de contraindicações (por exemplo, alta pressão intracraniana, crise de células falciformes).

Nenhum modo único de ventilação (controle de pressão,

controle de volume) foi demonstrado consistentemente como

vantajoso quando comparado com qualquer outro que respeite os

mesmos princípios de proteção pulmonar.

3. Sugerimos o uso de PEEP mais elevado em vez de PEEP

mais baixo em pacientes adultos com ARDS moderado a

grave induzido por sepse (recomendação fraca, qualidade


Fundamentação. Aumentar o PEEP em ARDS pode abrir as

unidades pulmonares para participar da troca de gás. Isso pode

aumentar o PaO2 quando PEEP é aplicado através de um tubo

endotraqueal ou uma máscara facial (360-362). Em

experimentos com animais, evitar o colapso alveolar expiratório

final ajuda a minimizar a lesão pulmonar induzida por ventilador

quando as pressões de platô relativamente altas estão em uso.

Três grandes ensaios multicêntricos e um teste piloto usando

níveis mais altos de PEEP, em comparação com níveis mais

baixos, em conjunto com baixos volumes correntes não

apresentaram benefício ou dano (363-366). Uma meta-análise a

nível de paciente não apresentou benefício em nenhum paciente com ARDS; no entanto, os pacientes com ARDS moderada ou

grave (PaO2/FIO2 ≤ 200 mm Hg) tiveram diminuição da

mortalidade com o uso de PEEP mais elevado, ao contrário de

pacientes com ARDS leve (367). Uma análise a nível do

paciente em dois ensaios randomizados de PEEP sugeriu um

benefício de sobrevivência se PaO2/FIO2 aumentasse com maior

PEEP, e prejuízo se PaO2/FIO2 caísse (368). Um pequeno estudo

randomizado sugeriu que o ajuste de PEEP para obter uma

pressão transpulmonar positiva como estimado pela manometria

esofágica melhorou os resultados; um ensaio confirmatório está

em andamento (369). Uma análise de quase todos os ensaios randomizados de ventilação protetora de pulmão sugeriu um

benefício de maior PEEP se a pressão de condução caísse com o PEEP aumentado, presumivelmente indicando maior

complacência pulmonar pela abertura de unidades pulmonares

(359).

Embora a evidência de qualidade moderada sugira que PEEP

maior melhora os resultados em ARDS moderado a grave, o

método ideal para selecionar um maior nível de PEEP não é

claro. Uma opção é titular o PEEP de acordo com as medições

da observação toracopulmonar com o objetivo de obter a melhor

conformidade ou a menor pressão de condução, refletindo um

equilíbrio favorável do recrutamento pulmonar e sobredosagem

(370). A segunda opção é titular PEEP para cima em um volume

corrente de 6 ml/kg de PBW até que a pressão da via aérea do platô seja de 28 cm H2O (365). Uma terceira opção é usar uma

tabela de titulação PEEP/FIO2 que titula o PEEP com base na

combinação de FIO2 e PEEP necessária para manter a

oxigenação adequada (350, 363-365, 368). Um PEEP > 5 cm

H2O geralmente é necessário para evitar o colapso do pulmão

(371).

4. Sugerimos o uso de manobras de recrutamento em

pacientes adultos com ARDS grave induzida por sepse

(recomendação fraca, qualidade de evidência moderada).

Fundamentação. Existem muitas estratégias para o tratamento

da hipoxemia refratária em pacientes com ARDS grave (372). A

elevação temporária da pressão transpulmonar pode facilitar a

abertura de alvéolos atelectáticos para permitir a troca de gás

(371), mas também pode ultrapassar as unidades respiratórias

pulmonares, levando à lesão pulmonar induzida por ventilador e

hipotensão transitória. A aplicação de pressão positiva contínua

sustentada nas vias aéreas (CPAP) parece melhorar a

sobrevivência (RR, 0,84; 95% CI, 0,74-0,95) e reduzir a

ocorrência de hipoxia grave que requer uma terapia de resgate

(RR, 0,76; 95% CI, 0,41-1,40) em pacientes com ARDS. Embora os efeitos das manobras de recrutamento melhorem a

oxigenação inicialmente, os efeitos podem ser transitórios (373).

Pacientes selecionados com hipoxemia grave podem se

beneficiar das manobras de recrutamento em conjunto com

níveis mais elevados de PEEP, mas pouca evidência apoia o uso

rotineiro em todos os pacientes com ARDS (373). Qualquer

paciente que receba esta terapia deve ser monitorado de perto, e

as manobras de recrutamento são interrompidas se deterioração

nas variáveis clínicas for observada.

5. Recomendamos o uso da posição de barriga para baixo

em vez da posição supina em pacientes adultos com

ARDS induzida por sepse e uma razão PaO2/FIO2 < 150

(recomendação forte, qualidade de evidência moderada).

Fundamentação: Em pacientes com ARDS e uma razão

PaO2/FIO2 < 150, o uso na posição deitado de barriga para baixo

em relação à posição supina nas primeiras 36 horas de intubação,

quando realizado por > 16 horas por dia, mostrou maior

sobrevivência (374). A meta-análise, incluindo este estudo,

demonstrou redução da mortalidade em pacientes tratados com

posição de barriga para baixo comparada à posição supina (RR,

0,85; 95% CI, 0,71-1,01), além de oxigenação melhorada, conforme medida pela alteração na razão PaO2/FIO2 (média 24,03


Artigo especial



maior, 95% CI, 13,3-34,7 maior) (375). A maioria dos pacientes

responde à posição deitado de barriga para baixo com melhor

oxigenação, e também pode melhorar a compatibilidade

pulmonar (374, 376-379). Embora a posição deitado de barriga

para baixo possa estar associada a complicações potencialmente

fatais, incluindo a remoção acidental do tubo endotraqueal, isso

não foi evidente na análise conjunta (RR, 1,09; 95% CI, 0,85-

1,39). No entanto, a posição deitado de barriga para baixo foi

associada a um aumento nas feridas de pressão (RR, 1,37; CI

95%, 1,05-1,79) (375), e alguns pacientes têm contraindicações para a posição deitado de barriga para baixo (374).

Em pacientes com hipóxia refratária, estratégias alternativas,

incluindo ventilação por liberação de pressão das vias aéreas e

oxigenação da membrana extracorpórea, podem ser consideradas

como terapias de resgate em centros experientes (372, 380-383).

6. Não recomendamos o uso de ventilação oscilatória de alta

frequência (HFOV) em pacientes adultos com ARDS

induzida por sepse (recomendação forte, qualidade


Fundamentação: HFOV tem vantagens teóricas que o tornam

um modo de ventilador atraente para pacientes com ARDS. Dois

grandes RCTs avaliando o HFOV rotineiro em ARDS

moderadamente grave foram publicados recentemente (384,

385). Um ensaio foi interrompido precocemente porque a

mortalidade foi maior em pacientes randomizados para HFOV

(384). Incluindo esses estudos recentes, um total de cinco RCTs

(1.580 pacientes) examinaram o papel da HFOV na ARDS. A

análise agrupada não demonstra nenhum efeito sobre a

mortalidade (RR, 1,04, 95% CI, 0,83-1,31) e um aumento da

duração da ventilação mecânica (MD, 1,1 dias superior, 95% CI, 0,03-2,16) em pacientes randomizados para HFOV. Um

aumento no barotrauma foi observado em pacientes que

receberam HFOV (RR, 1,19; 95% CI, 0,83-1,72); no entanto,

isso foi baseado em evidências de baixa qualidade.

O papel da HFOV como técnica de resgate para ARDS

refratária permanece obscuro; no entanto, não recomendamos o

seu uso precoce em ARDS de severidade moderada, dada a falta

de benefício demonstrado e um sinal potencial de danos.


ventilação não invasiva (NIV) para pacientes com ARDS

induzida por sepse.

Fundamentação. O NIV pode ter benefícios teóricos em

pacientes com insuficiência respiratória induzida por sepse,

como melhores habilidades de comunicação, menor necessidade

de sedação e evita a intubação. No entanto, o NIV pode impedir

o uso de baixa ventilação por volume corrente ou alcançar níveis

adequados de PEEP, duas estratégias de ventilação que

apresentaram benefício mesmo em ARDS leve-moderado (365,

386). Além disso, em comparação com indicações, como o

edema pulmonar cardiogênico ou exacerbação da doença

pulmonar obstrutiva crônica, onde o uso de NIV é breve, o ARDS geralmente leva dias ou semanas para melhorar, e o uso

prolongado de NIV pode levar a complicações, como a

degradação da pele facial, ingestão nutricional inadequada, e

falha no descanso dos músculos respiratórios.

Alguns pequenos RCTs mostraram benefício com NIV para

ARDS precoce ou leve, ou insuficiência respiratória hipóxica de

novo; no entanto, estas foram em populações de pacientes

altamente selecionadas (387, 388). Mais recentemente, um RCT

maior em pacientes com insuficiência respiratória hipoxêmica

comparou o NIV com oxigenoterapia tradicional ou cânula nasal

de alto fluxo (389). Este estudo demonstrou uma melhoria da

sobrevivência de 90 dias com oxigênio de alto fluxo em

comparação com a terapia padrão ou NIV; No entanto, a técnica

de NIV não foi padronizada e a experiência dos centros variou. Embora o oxigênio de alto fluxo não tenha sido abordado aqui, é

possível que esta técnica possa desempenhar um papel mais

proeminente no tratamento da falha respiratória hipóxica e

ARDS avançando.

Dada a incerteza quanto à questão de saber se os médicos

podem identificar os pacientes ARDS em que o NIV pode ser

benéfico, não fizemos uma recomendação para ou contra essa

intervenção. Se o NIV for usado para pacientes com ARDS,

sugerimos monitoramento próximo dos volumes correntes

8. Sugerimos o uso de bloqueadores neuromusculares

(NMBAs) por ≤ 48 horas em pacientes adultos com ARDS

induzida por sepse e uma relação Pao2/Fio2 < 150 mm Hg

(recomendação fraca, qualidade moderada de evidência).

Fundamentação: A indicação mais comum para o uso de

NMBA na UTI é facilitar a ventilação mecânica (390). Quando

apropriadamente usados, esses agentes podem melhorar a

compatibilidade da parede torácica, prevenir a dissincronia

respiratória e reduzir os picos de pressão nas vias aéreas (391).

A paralisia muscular também pode reduzir o consumo de

oxigênio, diminuindo o trabalho de respiração e fluxo sanguíneo do músculo respiratório (392). No entanto, um RCT controlado

por placebo em pacientes com sepse grave demonstrou que o

fornecimento de oxigênio, o consumo de oxigênio e o pH

intramucoso gástrico não foram melhorados durante o bloqueio

neuromuscular profundo (393).

Um RCT de infusões contínuas de cisatracúrio em pacientes

com ARDS precoce e um PaO2/FIO 2 < 150 mm Hg apresentaram

melhores taxas de sobrevivência ajustadas e mais dias sem falhas

orgânicas sem um risco aumentado na fraqueza adquirida na UTI

em comparação com pacientes tratados com placebo (394). Os

investigadores usaram uma dose fixa elevada de cisatracúrio sem

monitoramento neuromuscular; metade dos pacientes no grupo de placebo recebeu pelo menos uma dose única de NMBA. De

importância, os grupos nos grupos de intervenção e controle

foram ventilados com ventilação mecânica volumétrica e

limitada por pressão. Embora muitos dos pacientes neste estudo

pareciam atender aos critérios de sepse, não está claro se

resultados similares ocorreriam em pacientes com sepse ou em

pacientes com modos alternados. A análise conjunta, incluindo

três ensaios que examinaram o papel de NMBA no ARDS,

incluindo o acima, apresentaram uma melhor sobrevivência (RR,

0,72; 95% CI, 0,58-0,91) e uma diminuição da frequência de

barotrauma (RR, 0,43; 95% CI, 0,20-0,90) naqueles que receberam NMBAs (395).

Uma associação entre o uso de NMBA e as miopatias e

neuropatias tem sido sugerida por estudos de caso e estudos

observacionais prospectivos na população de cuidados


Rhodes et al



intensivos (391, 396-399), mas os mecanismos pelos quais os NMBAs produzem ou contribuem para miopatias e neuropatias

nesses pacientes são desconhecidos. A análise conjunta dos

dados de RCT não mostrou aumento na fraqueza neuromuscular

em quem recebeu NMBAs (RR, 1,08; 95% CI, 0,83-1,41); no

entanto, isso foi baseado em uma qualidade de evidência muito

baixa (395). Dada a incerteza que ainda existe em relação a esses

importantes resultados e ao equilíbrio entre benefícios e danos

potenciais, o painel decidiu que uma recomendação fraca era

mais adequada. Se NMBAs forem usados, os médicos devem

assegurar sedação e analgesia adequada do paciente (400, 401);

as diretrizes de prática clínica recentemente atualizadas estão

disponíveis para orientação específica (402).

9. Recomendamos uma estratégia conservadora de fluidos

para pacientes com ARDS induzida por sepse

estabelecida que não apresentam evidência de

hipoperfusão tecidual (recomendação forte, qualidade


Fundamentação: Os mecanismos para o desenvolvimento de

edema pulmonar em pacientes com ARDS incluem aumento da

permeabilidade capilar, aumento da pressão hidrostática e

diminuição da pressão oncótica (403). Pequenos estudos prospectivos em pacientes com doença crítica e ARDS

sugeriram que o baixo ganho de peso está associado à maior

oxigenação (404) e a menos dias de ventilação mecânica (405,

406). Uma estratégia fluente-conservadora para minimizar a

infusão de líquidos e o ganho de peso em pacientes com ARDS,

com base em uma medição de CVP ou de uma artéria pulmonar

(PA) (pressão de cunha PA), juntamente com variáveis clínicas

para orientar o tratamento, levou a menos dias de ventilação

mecânica e redução de LOS em UTI sem alterar a incidência de

insuficiência renal ou taxas de mortalidade (407). Esta estratégia

foi usada apenas em pacientes com ARDS estabelecido, alguns dos quais tiveram choque durante a internação na UTI, e as

tentativas ativas de reduzir o volume de fluido foram conduzidas

somente fora dos períodos de choque.

10. Não recomendamos o uso de agonistas β-2 para o

tratamento de pacientes com ARDS induzida por sepse

sem broncoespasmo (recomendação forte, qualidade


Fundamentação: Pacientes com ARDS induzida por sepse

geralmente desenvolvem aumento da permeabilidade vascular;

dados pré-clínicos sugerem que os agonistas β-adrenérgicos podem acelerar a reabsorção do edema alveolar (408). Três

RCTs (646 pacientes) avaliaram agonistas β em pacientes com

ARDS (408-410). Em dois desses ensaios, o salbutamol (15

μg/kg de peso corporal ideal) entregues por via intravenosa (408,

409) foi comparado com o placebo, enquanto o terceiro teste

comparou o albuterol inalado em relação ao placebo (410). A

alocação do grupo foi cega em todos os três ensaios, e dois

ensaios foram interrompidos precocemente para inutilidade ou

danos (409, 411). Mais de metade dos pacientes inscritos em

todos os três ensaios apresentaram sepse pulmonar ou não

pulmonar como causa de ARDS.

A análise conjunta sugere que os β-agonistas podem reduzir a sobrevivência para a alta hospitalar em pacientes com ARDS

(RR, 1,22; 95% CI, 0,95-1,56), enquanto diminuem

significativamente o número de dias sem ventilador (MD, -2,19;

95% CI, -3,68 para -0,71) (412). O uso de β-agonista também

levou a mais arritmias (RR, 1,97; 95% CI, 0,70-5,54) e mais

taquicardia (RR, 3,95; 95% CI, 1,41-11,06).

Os agonistas de β-2 podem ter indicações específicas em

doentes críticos, como o tratamento de broncoespasmo e

hipercalemia. Na ausência dessas condições, não recomendamos

o uso de β-agonistas, em forma intravenosa ou em aerossol, para

o tratamento de pacientes com ARDS induzido por sepse.

11. Não recomendamos o uso rotineiro do cateter PA em

pacientes com ARDS induzida por sepse (recomendação


Fundamentação: Esta recomendação permanece inalterada em

relação às diretrizes anteriores. Embora a inserção de um cateter

PA possa fornecer informações úteis sobre a situação do volume

e a função cardíaca, esses benefícios podem ser confundidos por

diferenças na interpretação dos resultados (413, 414), má

correlação das pressões de oclusão PA com resposta clínica

(415), e a falta de uma estratégia baseada em cateter PA demonstrou melhorar os resultados dos pacientes (416). A

análise conjunta de dois ensaios randomizados multicêntricos,

um com 676 pacientes com choque ou ARDS (417), e outro com

1.000 pacientes com ARDS (418), não apresentou nenhum

benefício associado ao uso de cateter PA na mortalidade (RR,

1.02; 95% CI , 0,96-1,09) ou LOS em UTI (diferença média 0,15

dias a mais, 95% CI, 0,74 dias a menos - 1,03 dias a mais) (407,

419-421). Essa falta de benefício demonstrado deve ser

considerada no contexto do aumento dos recursos necessários.

Não obstante, os pacientes de sepse selecionados podem ser

candidatos à inserção do cateter PA se as decisões de gestão dependerem de informações obtidas apenas a partir de medições

do cateter PA.

12. Sugerimos o uso de volumes correntes mais baixos em vez

de mais altos em pacientes adultos com insuficiência

respiratória induzida por sepse sem ARDS


Fundamentação: A ventilação com baixo volume corrente (4-6

ml/kg) se mostrou benéfica em pacientes com ARDS

estabelecido (422), limitando a lesão pulmonar induzida por

ventilador. No entanto, o efeito da ventilação limitada por volume e pressão é menos claro em pacientes com sepse que não

possuem ARDS. A meta-análise demonstra os benefícios da

baixa ventilação do volume corrente em pacientes sem ARDS,

incluindo uma diminuição na duração da ventilação mecânica

(MD, 0,64 dias a menos, 95% CI, 0.49-0.79) e a diminuição do

desenvolvimento de ARDS (RR, 0.30 95% CI, 0,16-0,57) sem

impacto na mortalidade (RR, 0,95; 95% CI, 0,64-1,41). Mais

importante, a certeza nesses dados é limitada pela falta de

relação, pois os estudos incluídos variaram significativamente

em termos de populações inscritas, examinando principalmente

pacientes perioperatórios e muito poucos pacientes em UTI. O uso de baixos volumes correntes em pacientes submetidos à


Artigo especial



cirurgia abdominal, que pode incluir pacientes com sepse,

mostrou diminuir a incidência de insuficiência respiratória,

encurtar o LOS e resultar em menos episódios pós-operatórios

de sepse (423). A análise de subgrupos apenas com estudos que

matricularam pacientes criticamente enfermos (424) sugere

benefícios semelhantes de baixa ventilação por volume corrente

na duração da ventilação mecânica e desenvolvimento de ARDS,

mas ainda é limitada pela imprecisão, dado o pequeno número

de estudos incluídos. Apesar dessas preocupações

metodológicas, pensa-se que os benefícios da baixa ventilação do volume corrente em pacientes sem ARDS superam qualquer

dano potencial. Os RCTs planejados podem informar a prática

futura.

13. Recomendamos que os pacientes com sepse

mecanicamente ventilados sejam mantidos com a cabeça

do leito elevada entre 30 e 45 graus para limitar o risco

de aspiração e evitar o desenvolvimento de VAP

(recomendação forte, baixa qualidade de evidência).

Fundamentação: A posição semidecúbito demonstrou diminuir a incidência de VAP (425). A dieta enteral aumentou o risco de

desenvolver o VAP; 50% dos pacientes que foram alimentados

enteralmente em posição supina desenvolveram VAP, em

comparação com 9% daqueles alimentados na posição

semidecúbito (425). No entanto, a posição da cama foi

monitorada apenas uma vez por dia, e os pacientes que não

alcançaram a elevação desejada do leito não foram incluídos na

análise (425). Um estudo não mostrou diferença na incidência de

VAP entre pacientes mantidos em posição supina e semidecúbito

(426); os pacientes atribuídos ao grupo semidecúbito não

atingiram consistentemente a elevação desejada da cabeça do leito, e a elevação da cabeça do leito no grupo supino se

aproximou da do grupo semidecúbito no dia 7 (426). Quando

necessário, os pacientes podem ser colocados em posição plana

quando indicado para procedimentos, medidas hemodinâmicas e

durante episódios de hipotensão. Os pacientes não devem ser

alimentados enteralmente enquanto estão em posição supina.

Não houve novos estudos publicados desde as últimas diretrizes

que informariam uma mudança na força da recomendação para a

iteração atual. O perfil de evidências para esta recomendação

demonstrou baixa qualidade de evidência. A falta de novas

evidências, juntamente com os baixos danos da cabeça do leito e

a alta viabilidade de implementação dada a frequência da prática, resultaram na forte recomendação. Existe um pequeno subgrupo

de pacientes, como pacientes traumáticos com lesão na coluna

vertebral, para quem essa recomendação não se aplicaria.

14. Recomendamos o uso de ensaios respiratórios

espontâneos em pacientes com ventilação mecânica com

sepse que estejam prontos para a redução de dependência

(recomendação forte, alta qualidade de evidência).

Fundamentação: As opções de teste de respiração espontânea

incluem um baixo nível de suporte de pressão, CPAP (≈5 cm H2O) ou uso de uma peça em T. Uma diretriz de prática clínica

recentemente publicada sugere o uso de aumento de pressão

inspiratória em vez de peça em T ou CPAP para um ensaio

inicial de respiração espontânea em adultos hospitalizados

agudamente em ventilação mecânica por mais de 24 horas (427).

Os ensaios respiratórios espontâneos diários em pacientes

selecionados reduzem a duração da ventilação mecânica e a

duração da redução de dependência em ensaios individuais, bem

como com análise conjunta dos ensaios individuais (428-430).

Esses ensaios respiratórios devem ser realizados em conjunto

com um ensaio de despertar espontâneo (431). A conclusão

bem-sucedida de ensaios respiratórios espontâneos leva a uma

alta probabilidade de descontinuação precoce bem-sucedida da

ventilação mecânica com danos minimamente demonstrados.

15. Recomendamos o uso de um protocolo de redução de

dependência em pacientes com ventilação mecânica com

insuficiência respiratória induzida por sepse que podem

tolerar a redução de dependência (recomendação forte,


Fundamentação. Os protocolos permitem a padronização de

caminhos clínicos para facilitar o tratamento desejado (432).

Esses protocolos podem incluir ensaios respiratórios

espontâneos, redução gradual do suporte e redução de dependência gerado por computador. A análise conjunta

demonstra que os pacientes tratados com redução da

dependência protocolizada em comparação com os tratamentos

habituais tiveram duração de redução da dependência mais curta

(-39 horas, 95% CI, -67 horas a -11 horas) e LOS em UTI mais

curto (-9 horas, 95% CI, -15 para -2). Não houve diferença entre

os grupos na mortalidade na UTI (OR, 0,93; 95% CI, 0,58-1,48)

ou necessidade de reintubação (OR, 0,74; 95% CI, 0,44-1,23)

(428).

N. SEDAÇÃO E ANALGESIA

1. Recomendamos que a sedação contínua ou intermitente

seja minimizada em pacientes com sepse mecanicamente

ventilados, visando desfechos específicos de titulação

(BPS).

Fundamentação. Limitar o uso de sedação em pacientes

criticamente enfermos com ventilação reduz a duração da

ventilação mecânica e LOS hospitalar e em UTI, e permite a

mobilização precoce (433, 434). Embora esses dados resultem

de estudos realizados em uma ampla variedade de pacientes

criticamente enfermos, há poucas razões para acreditar que os

pacientes sépticos não obterão os mesmos benefícios da

minimização da sedação.

Várias estratégias demonstraram reduzir o uso sedativo e a

duração da ventilação mecânica. Os protocolos dirigidos por

enfermeiros que incorporam uma escala de sedação

provavelmente resultarão em melhores resultados; no entanto, o

benefício depende da cultura e das práticas locais existentes

(435, 436). Outra opção para limitar sistematicamente o uso de

sedação é a administração de sedação intermitente em vez de

contínua (437, 438). A interrupção diária da sedação (DSI) foi

associada com resultados melhorados em um estudo

randomizado de centro único, em comparação com os cuidados

habituais (430); no entanto, em um RCT multicêntrico, não

houve vantagem para o DSI quando os pacientes foram


Rhodes et al



administrados com um protocolo de sedação, e os enfermeiros observaram uma carga de trabalho maior (439). Uma recente

meta-análise de Cochrane não encontrou forte evidência de que

o DSI altere a duração da ventilação mecânica, mortalidade,

LOS em UTI ou hospital, taxas de eventos adversos ou consumo

de medicamentos para adultos criticamente enfermos que

recebem ventilação mecânica em comparação com estratégias de

sedação que não incluem DSI ; no entanto, a interpretação dos

resultados é limitada pela imprecisão e heterogeneidade clínica

(440). Outra estratégia é o principal uso de opioides isolados e

evitar o uso de sedativos, o que mostrou ser viável na maioria

dos pacientes ventilados em um ensaio de centro único, e foi

associado a uma liberação mais rápida da ventilação mecânica (441). Finalmente, o uso de medicamentos de ação curta, como

propofol e dexmedetomidina, pode resultar em melhores

resultados do que o uso de benzodiazepínicos (442-444). As

diretrizes recentes de dor, agitação e delírio fornecem detalhes

adicionais sobre a implementação do manejo da sedação,

incluindo abordagens não farmacológicas para o tratamento da

dor, agitação e delírio (445).

Independentemente da abordagem, existe um grande

número de evidências indiretas demonstrando o benefício de

limitar a sedação naqueles que necessitam de ventilação

mecânica e sem contraindicação. Como tal, esta deve ser a melhor prática para qualquer paciente criticamente enfermo,

incluindo aqueles com sepse.

O. CONTROLE DE GLICOSE

1. Recomendamos uma abordagem protocolizada para a

gestão de glicose no sangue em pacientes na UTI com

sepse, começando a administração de insulina quando

dois níveis de glicose no sangue consecutivos forem > 180

mg/dl. Esta abordagem deve visar um nível superior de

glicose no sangue ≤ 180 mg/dl em vez de um nível

superior de glicose no sangue ≤ 110 mg/dl (recomendação


2. Recomendamos que os valores de glicose no sangue sejam

monitorados a cada 1 a 2 horas, até que os valores de

glicose e a taxa de infusão de insulina sejam estáveis,

então a cada 4 horas em pacientes que recebem infusões

de insulina (BPS).

3. Recomendamos que os níveis de glicose obtidos com o

teste de ponto de tratamento do sangue capilar sejam

interpretados com cautela, pois tais medições podem não

estimar com precisão os valores de sangue arterial ou

glicemia plasmática (BPS).

4. Sugerimos o uso de sangue arterial em vez de sangue

capilar para testes de ponto de tratamento usando

medidores de glicose se os pacientes tiverem cateteres

arteriais (recomendação fraca, baixa qualidade de

evidência).

Fundamentação: Um grande RCT de um único centro em 2001

demonstrou uma redução na mortalidade na UTI com insulina

intravenosa intensiva (protocolo de Leuven) direcionada à

glicemia até 80-110 mg/dL (446). Um segundo ensaio

randomizado de terapia intensiva com insulina utilizando o

protocolo de Leuven inscreveu pacientes em UTIs médicas com um LOS em UTI esperado de mais de três dias em três UTI

médicas; a mortalidade geral não foi reduzida (447).

Desde que esses estudos (446, 447) surgiram, vários RCTs

(448-455) e meta-análises (456-462) de terapia intensiva com

insulina foram realizados. Os RCTs estudaram populações

variadas de pacientes em UTIs cirúrgicas e médicas, e

descobriram que a terapia com insulina intensiva não diminuiu

significativamente a mortalidade, enquanto que o ensaio NICE-

SUGAR demonstrou um aumento da mortalidade (451). Todos

os estudos relataram uma incidência muito maior de

hipoglicemia grave (glicose ≤ 40 mg/dl) (6%-29%) com terapia

intensiva com insulina. Várias meta-análises confirmaram que a terapia intensiva com insulina não estava associada a um

benefício de mortalidade em pacientes cirúrgicos, médicos ou de

UTIs mistos. A meta-análise de Song et al (462) avaliou apenas

pacientes sépticos e descobriu que a terapia com insulina

intensiva não alterou a mortalidade de 28 dias ou 90 dias, mas

foi associada a uma maior incidência de hipoglicemia. O

desencadeador para o início de um protocolo de insulina para

níveis de glicemia > 180 mg/dl com um nível de glicose no

sangue superior < 180 mg/dl deriva do ensaio NICE-SUGAR,

que usou esses valores para iniciar e parar a terapia. O ensaio

NICE-SUGAR é o maior e mais convincente estudo até à data sobre o controle de glicose em pacientes em UTI, tendo em vista

a inclusão de várias UTIs e hospitais, bem como uma população

geral de pacientes. Várias organizações médicas, incluindo a

Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos,

Associação Americana de Diabetes, Associação Americana do

Coração, Colégio Americano de Médicos e Sociedade de

Medicina de Tratamento Crítico, publicaram declarações de

consenso para o controle glicêmico de pacientes hospitalizados

(463, 464). Essas declarações geralmente atingem níveis de

glicose entre 140 e 180 mg/dl. Como não há evidência de que

alvos entre 140 e 180 mg/dl sejam diferentes dos alvos de 110 a 140 mg/dl, as recomendações atuais usam uma glicose-alvo no

sangue superior ≤ 180 mg/dl sem um alvo inferior além de

hipoglicemia. Faixas mais rigorosas, como 110-140 mg/dl,

podem ser apropriadas para pacientes selecionados se isso puder

ser alcançado sem hipoglicemia significativa (463, 465). O

tratamento deve evitar hiperglicemia (> 180 mg/dl),

hipoglicemia e balanços largos em níveis de glicose que foram

associados com maior mortalidade (466-471). A continuação das

infusões de insulina, especialmente com a cessação da nutrição,

foi identificada como um fator de risco para hipoglicemia (454).

A nutrição equilibrada pode estar associada a um risco reduzido

de hipoglicemia (472). A hiperglicemia e a variabilidade da glicose parecem não estar associadas ao aumento da mortalidade

em pacientes diabéticos em comparação com pacientes não

diabéticos (473-475). Pacientes com diabetes e hiperglicemia

crônica, insuficiência renal em fase terminal ou pacientes de UTI

médica versus cirúrgica podem exigir maiores níveis de glicemia

(476, 477).

Vários fatores podem afetar a precisão e a reprodutibilidade

do teste de ponto de tratamento da glicemia no sangue capilar,

incluindo o tipo e modelo do dispositivo utilizado, os

conhecimentos dos usuários e os fatores do paciente, incluindo

hematócrito (falsa elevação com anemia), PaO2 e medicamentos (478). Os valores de glicose plasmática por testes de ponto de


Artigo especial



tratamento capilar foram potencialmente imprecisos, com falsas

elevações frequentes (479-481) na faixa de níveis de glicose,

mas especialmente nos intervalos hipoglicêmicos e

hiperglicêmicos (482) e em pacientes com choque (recebendo

vasopressores) (478, 480). Uma revisão de estudos descobriu

que a precisão das medições de glicose por analisadores de gases

sanguíneas arteriais e medidores de glicose usando sangue

arterial significativamente maior do que as medições com

medidores de glicose usando sangue capilar (480). Os EUA. A

Food and Drug Administration (Agência de Vigilância Sanitária dos EUA) declarou que “pacientes criticamente enfermos não

devem ser testados com um medidor de glicose porque os

resultados podem ser imprecisos", e os Centros para Serviços de

Atendimento e Auxílio Médico têm planos para impor a

proibição do uso para outros fins além do destinado do teste de

monitoramento de glicose no sangue capital no ponto de

tratamento em pacientes criticamente enfermos (483). Vários

especialistas em medicina declararam a necessidade de uma

moratória sobre este plano (484). Apesar da tentativa de proteger

os pacientes contra danos por causa de testes de sangue capilar

imprecisos, uma proibição pode causar mais danos porque um teste de laboratório central pode levar significativamente mais

tempo para fornecer resultados do que o teste de glicosímetro de

ponto de tratamento.

Uma revisão de 12 protocolos de infusão de insulina

publicados para pacientes críticos apresentou grande

variabilidade nas recomendações de dose e controle variável de

glicose (485). Essa falta de consenso sobre a dosagem ideal da

insulina intravenosa pode refletir a variabilidade nos fatores do

paciente (gravidade da doença, configurações cirúrgicas versus

médicas) ou padrões de prática (por exemplo, abordagens para

dieta, dextrose intravenosa) nos ambientes nos quais esses protocolos foram desenvolvidos e testados. Alternativamente,

alguns protocolos podem ser mais eficazes do que outros, uma

conclusão suportada pela ampla variabilidade nas taxas de

hipoglicemia relatadas com os protocolos. Assim, o uso de

protocolos de insulina estabelecidos é importante não só para

cuidados clínicos, mas também para a realização de ensaios

clínicos para evitar hipoglicemia, eventos adversos e término

prematuro de ensaios antes que o sinal de eficácia, se houver,

possa ser determinado. Vários estudos sugeriram que os

algoritmos baseados em computador resultam em controle

glicêmico mais rigoroso com um risco reduzido de hipoglicemia

(486, 487). Sistemas informatizados de suporte à decisão e sistemas totalmente automatizados em circuito fechado para

controle de glicose são viáveis, mas ainda não são tratamentos

padrão. É necessário um estudo mais aprofundado sobre

protocolos validados, seguros e eficazes e sistemas de circuito

fechado para controle de concentrações de glicose no sangue e

variabilidade na população de sepse.

P. TERAPIA DE SUBSTITUIÇÃO RENAL

1. Sugerimos que RRT contínuo (CRRT) ou RRT

intermitente seja usado em pacientes com sepse e lesão

renal aguda (recomendação fraca, qualidade moderada

de evidência).

2. Sugerimos o uso de CRRT para facilitar a gestão

do equilíbrio de fluidos em pacientes sépticos

hemodinamicamente instáveis (recomendação fraca,

qualidade de evidência muito baixa).

3. Não sugerimos o uso de RRT em pacientes com sepse e

lesão renal aguda para aumentar a creatinina ou oligúria

sem outras indicações definitivas de diálise


Fundamentação: Embora numerosos estudos não randomizados

tenham relatado uma tendência não significativa para uma

melhor sobrevivência usando métodos contínuos (488-494), duas meta-análises (495, 496) relataram a ausência de diferenças

significativas na mortalidade hospitalar entre pacientes que

receberam CRRT e RRT intermitente. Esta ausência de benefício

aparente de uma modalidade sobre a outra persiste mesmo

quando a análise é restrita aos RCTs (496). Até à data, cinco

RCTs prospectivos foram publicados (497-501); quatro não

encontraram diferença significativa na mortalidade (497, 498,

500, 501), enquanto que uma encontrou mortalidade

significativamente maior no grupo de tratamento contínuo (499);

mas a randomização desequilibrada levou a uma maior

gravidade inicial da doença neste grupo. Quando um modelo multivariável foi usado para ajustar a gravidade da doença,

nenhuma diferença na mortalidade foi aparente entre os grupos.

A maioria dos estudos que comparam os modos de RRT nos

doentes críticos incluiu um pequeno número de resultados e teve

um alto risco de viés (por exemplo, falha de randomização,

modificações do protocolo terapêutico durante o período de

estudo, combinação de diferentes tipos de CRRT, pequeno

número de heterogêneos grupos de inscritos). O RCT mais

recente e maior (501) inscreveu 360 pacientes e não encontrou

diferença significativa na sobrevivência entre os grupos contínuo

e intermitente. Nós julgamos a certeza geral de que a evidência é moderada e não apoia as terapias contínuas em sepse,

independentemente das necessidades de reposição renal.

Para esta revisão das diretrizes, não foram identificados

RCTs adicionais que avaliam a tolerância hemodinâmica de

RRT contínuo versus intermitente. Por conseguinte, persiste a

evidência limitada e inconsistente. Dois ensaios prospectivos

(497, 502) relataram uma melhor tolerância hemodinâmica com

tratamento contínuo, sem melhora na perfusão regional (502) e

sem benefício de sobrevivência (497). Outros quatro estudos não

encontraram diferença significativa no MAP ou diminuíram a

pressão sistólica entre os dois métodos (498, 500, 501, 503).

Dois estudos relataram uma melhoria significativa na realização de metas com métodos contínuos (497, 499) no que se refere à

gestão do equilíbrio de fluidos.

Dois RCTs adicionais relatando o efeito da dose de CRRT

sobre os resultados em pacientes com insuficiência renal aguda

foram identificados na revisão da literatura atual (504, 505).

Ambos os estudos inscreveram pacientes com sepse e lesão renal

aguda e não demonstraram diferença na mortalidade associada a

uma dose mais elevada de RRT. Dois ensaios amplos,

multicêntricos e randomizados que compararam a dose de

reposição renal (Rede de Avaliação de Insuficiência Renal

Aguda nos Estados Unidos e estudo RENAL na Austrália e Nova Zelândia) também não mostraram benefício de uma

dosagem de substituição renal mais agressiva (506, 507). Uma

meta-análise dos pacientes com sepse incluídos em todos os

RCTs relevantes (n = 1.505) não demonstrou relação


Rhodes et al



significativa entre a dose e a mortalidade; a estimativa pontual, no entanto, favorece as doses de CRRT > 30 ml/kg/h. Por causa

do risco de viés, inconsistência e imprecisão, a confiança na

estimativa é muito baixa; pesquisas adicionais são indicadas.

Uma dose típica para CRRT seria de 20-25 ml/kg/h de geração

de efluentes.

Um pequeno ensaio de 2002 (504) avaliou o início precoce

em relação ao "tardio" ou "atrasado" de RRT; incluiu apenas

quatro pacientes com sepse e não apresentou nenhum benefício

de CRRT precoce. Desde então, dois RCTs relevantes (508, 509)

foram publicados em 2016. Os resultados sugerem a

possibilidade de benefício (509) ou danos (508) para

mortalidade, aumento do uso de diálise e aumento das infecções da linha central com RRT precoce. Os critérios de inscrição e o

tempo de início de RRT diferiram nos dois ensaios. Os

resultados foram julgados como de baixa certeza com base na

indireção (muitos pacientes não sépticos) e na imprecisão por

mortalidade. A possibilidade de danos (por exemplo, infecções

de linha central) pressiona o equilíbrio de risco e benefício

contra o início precoce de RRT. Enquanto isso, os efeitos

indesejáveis e os custos parecem superar as consequências

desejáveis; portanto, sugerimos não usar RRT em pacientes com

sepse e lesão renal aguda para aumentar a creatinina ou oligúria

sem outras indicações definitivas para a diálise.

Q. TERAPIA DE BICARBONATO

1. Sugerimos contra o uso de terapia com bicarbonato de

sódio para melhorar a hemodinâmica ou para reduzir os

requisitos de vasopressores em pacientes com acidemia

láctica induzida por hipoperfusão com pH ≥ 7,15

(recomendação fraca, qualidade moderada de evidência).

Fundamentação: Embora a terapia com bicarbonato de sódio

possa ser útil na limitação do volume corrente em ARDS em

algumas situações de hipercapnia permissiva, nenhuma

evidência apoia o uso da terapia com bicarbonato de sódio no

tratamento de acidemia láctica induzida por hipoperfusão

associada à sepse. Dois RCTs cegos e cruzados que compararam a solução salina equimolar e o bicarbonato de sódio em

pacientes com acidose lática não conseguiram revelar qualquer

diferença nas variáveis hemodinâmicas ou nos requisitos do

vasopressor (510, 511). O número de pacientes com < 7,15 pH

nesses estudos foi pequeno e degradamos a certeza de evidência

de imprecisão grave; além disso, os pacientes não apresentaram

choque séptico exclusivo, mas também tiveram outras doenças,

como isquemia mesentérica. A administração de bicarbonato

tem sido associada à sobrecarga de sódio e fluido, aumento do

lactato e Paco2, e diminuição do cálcio sérico ionizado, mas a

relação dessas variáveis com o resultado é incerta. O efeito da administração de bicarbonato de sódio sobre a hemodinâmica e

os requisitos do vasopressor em pH mais baixo, bem como o

efeito sobre os resultados clínicos a qualquer nível de pH, é

desconhecido. Nenhum estudo examinou o efeito da

administração de bicarbonato sobre os resultados. Esta

recomendação permanece inalterada nas diretrizes de 2012.

R. PROFILAXIA DE TROMBOEMBOLISMO VENOSO

1. Recomendamos a profilaxia farmacológica (heparina não

fracionada [UFH] ou heparina de baixo peso molecular

[LMWH]) contra o tromboembolismo venoso (VTE) na

ausência de contraindicações para o uso desses agentes

(recomendação forte, qualidade moderada da evidência).

2. Recomendamos LMWH em vez de UFH para profilaxia

de VTE na ausência de contraindicações para o uso de

LMWH (recomendação forte, qualidade moderada de

evidência).

3. Sugerimos profilaxia de VTE farmacológica e profilaxia

mecânica combinada sempre que possível (recomendação

fraca, baixa qualidade de evidência).

4. Sugerimos profilaxia mecânica de VTE quando o VTE

farmacológico for contraindicado (recomendação fraca,


Fundamentação: Os pacientes em UTI estão em risco de

trombose venosa profunda (DVT), bem como embolia pulmonar

(PE). A incidência de DVT adquirida na UTI pode chegar a 10%

(512); a incidência de PE adquirida pode ser 2% -4% (513, 514).

Os pacientes com sepse e choque séptico provavelmente correm

maior risco para esta complicação. O uso de vasopressor, que é

frequente nesses pacientes, foi considerado um fator de risco

independente para DVT adquirida na UTI.

Uma meta-análise de profilaxia farmacológica com UFH ou

LMWH em pacientes criticamente enfermos mostrou reduções

significativas em DVT e PE, sem aumento significativo nas

complicações hemorrágicas. A mortalidade foi menor nos pacientes que receberam profilaxia, embora isso não tenha

atingido significância estatística (514). Todos os estudos

incluídos na meta-análise foram citados na orientação de 2012,

que recomendou profilaxia farmacológica. Não foram

identificados ensaios prospectivos randomizados controlados

adicionais relacionados a este tópico desde que a meta-análise e

a orientação anterior foram publicadas (Conteúdo Digital

Suplementar 12, http://links.lww.com/CCM/C333). Os dados

em apoio à profilaxia farmacológica são considerados um pouco

indiretos. Com exceção de um grande estudo prospectivo

randomizado controlado comparando VTE em pacientes sépticos tratados com drotrecogina alfa, que foram randomizados para

receber placebo versus UFH versus LWMH (515), todos os

estudos foram em uma população indiferenciada de pacientes

criticamente enfermos. No geral, fizemos uma forte

recomendação a favor da profilaxia farmacológica contra VTE

em pacientes criticamente enfermos com base na eficácia geral

desta intervenção, embora a evidência tenha sido rebaixada para

moderada devido à indireção das populações estudadas.

Uma série de estudos também comparou o uso de LMWH

com UFH para prevenção da profilaxia de VTE em pacientes

criticamente enfermos. Quatro ensaios foram incluídos na meta-

análise de Alhazzani et al (514). Não identificamos quaisquer novos ensaios desde então. Nesta meta-análise, a taxa global

DVT foi menor em pacientes que receberam LWMH em

comparação com a UFH, e a mortalidade geral foi reduzida em

7%; no entanto, essas diferenças não alcançaram significância


Artigo especial



estatística. Nos ensaios que avaliaram PE, as taxas foram

significativamente menores nos pacientes que receberam

LWMH. Tal como acontece com todos os estudos de profilaxia

de VTE farmacológica, apenas um ensaio (515) foi restrito a

pacientes sépticos, e esse ensaio utilizou drotrecogina alfa em

todos os pacientes. Uma meta-análise adicional descobriu que a

LWMH foi mais eficaz do que a UFH na redução da incidência

de DVT e PE em pacientes criticamente enfermos (516). No

entanto, os autores desta meta-análise incluíram estudos de

pacientes com trauma crítico. Todos os estudos de LMWH compararam esses agentes

contra a UFH administrada duas vezes ao dia. Nenhum estudo de

alta qualidade em pacientes críticos comparou diretamente

LWMH contra a UFH administrada três vezes ao dia. Uma meta-

análise de comparação indireta publicada em 2011 não

conseguiu identificar uma diferença significativa na eficácia

entre heparina duas vezes por dia e três vezes por dia em

pacientes médicos (517). No entanto, outra revisão e meta-

análise (também usando comparação indireta) sugeriram maior

eficácia, mas maiores taxas de sangramento com UFH três vezes

por dia (518). Uma análise de Cochrane demonstrou uma diminuição substancial na incidência de HIT em pacientes pós-

operatórios que receberam LMWH em comparação com UFH

(519), embora os estudos não fossem específicos para pacientes

sépticos ou criticamente enfermos. Finalmente, uma análise de

custo-eficácia baseada em um ensaio de LMWH versus UFH

(520) sugeriu que o uso de LMWH resultou em uma redução

geral nos custos de tratamento, apesar do maior custo de

aquisição do agente farmacêutico (521). Em geral, as

consequências desejáveis (ou seja, redução em PE, HIT,

economia de custos e facilidade de administração) de usar

LMWH compensam claramente as consequências indesejáveis; portanto, fizemos uma forte recomendação em favor da LMWH

em vez da UFH, sempre que possível. No entanto, a evidência

para isso foi considerada apenas de qualidade moderada por

causa da indireção, tanto em relação às populações estudadas

quanto também porque LMWH foi sistematicamente comparada

apenas à UFH administrada duas vezes ao dia, e não três vezes

por dia.

Precauções gerais são geralmente sugeridas quanto ao uso

de LMWH em pacientes com disfunção renal. Em um ensaio

preliminar, não foi demonstrada acumulação de níveis anti-Xa

com dalteparina em pacientes com depuração calculada de

creatinina < 30 ml/min (522). Assim, esses pacientes foram incluídos no estudo PROTECT (520). No teste real, foram

analisados 118 pacientes com insuficiência renal, 60 dos quais

foram randomizados para dalteparina e 58 para UFH. Não houve

evidência de reações indesejáveis em pacientes que receberam

dalteparina em comparação com a UFH. No entanto, a

dalteparina não foi mais eficaz do que a UFH neste pequeno

número de pacientes. Esses pesquisadores especularam que

outros tipos de LMWH podem ser seguros em pacientes com

insuficiência renal, mas não reconheceram outros dados de alta

qualidade para apoiar essa teoria. Assim, o uso de LMWH em

pacientes sépticos com disfunção renal pode ser uma opção, mas os dados em apoio a isso permanecem bastante limitados.

A profilaxia farmacológica combinada e a profilaxia

mecânica com compressão pneumática intermitente (IPC) e/ou

meias de compressão graduadas (GCS) é uma opção potencial

em pacientes críticos com sepse e choque séptico. Não existem

estudos de alta qualidade desta abordagem em pacientes

sépticos, ou mesmo em pacientes criticamente doentes em geral;

no entanto, novas pesquisas estão em andamento (523). Uma

análise de Cochrane (524) de 11 estudos em pacientes cirúrgicos

sugeriu que a profilaxia combinada era mais eficaz do que

qualquer modalidade usada isoladamente. No entanto, a

qualidade da evidência foi baixa devido à indireção da

população e à imprecisão das estimativas. Portanto, podemos

fazer apenas uma recomendação fraca para a terapia de modalidade combinada para a profilaxia de VTE em pacientes

críticos com sepse ou choque séptico. As diretrizes recentes da

Faculdade Americana de Médicos Torácicos não fizeram

nenhuma recomendação sobre o uso da modalidade combinada

em pacientes criticamente enfermos, mas sugerem o uso de

profilaxia mecânica e farmacológica combinada em pacientes

cirúrgicos de alto risco (525, 526).

Um número significativo de pacientes sépticos pode ter

contraindicações relativas ao uso da profilaxia farmacológica.

Esses pacientes podem ser candidatos a profilaxia mecânica

usando IPC e/ou GCS. No entanto, existem relativamente poucos dados sobre esta abordagem em pacientes criticamente

enfermos. Duas meta-análises foram publicadas comparando o

uso de profilaxia mecânica com o não uso de profilaxia em

grupos de pacientes combinados, principalmente aqueles

submetidos à cirurgia ortopédica (527, 528). A meta-análise

anterior centrou-se no uso do GCS e o último no uso do IPC.

Nessas análises, ambas as modalidades pareciam mais efetivas

do que nenhuma profilaxia mecânica, mas números variáveis de

pacientes receberam profilaxia farmacológica em ambos os

braços, tornando esta evidência indireta. Um estudo de coorte de

798 pacientes com índice de propensão para ajuste de risco concluiu que o IPC era o único meio efetivo para a profilaxia

mecânica de VTE em pacientes criticamente enfermos; no

entanto, houve uso intenso de profilaxia farmacológica em todos

os grupos (529). Em geral, com base nesses dados, fizemos uma

recomendação fraca para o uso de profilaxia mecânica em

pacientes sépticos criticamente enfermos com contraindicações

para uso de profilaxia farmacológica. Evidências muito limitadas

indicam que o IPC pode ser mais eficaz do que o GCS em

pacientes criticamente enfermos, tornando-se a modalidade

preferida para a profilaxia mecânica.

S. PROFILAXIA DA ÚLCERA DO ESTRESSE

1. Recomendamos que a profilaxia da úlcera do estresse

seja administrada a pacientes com sepse ou choque

séptico que tenham fatores de risco para sangramento

gastrointestinal (GI) (recomendação forte, baixa


2. Sugerimos o uso de inibidores da bomba de prótons

(PPIs) ou antagonistas dos receptores de histamina-2

(H2RAs) quando a profilaxia da úlcera do estresse é

indicada (recomendação fraca, baixa qualidade de

evidência).

3. Não recomendamos a profilaxia da úlcera do estresse em

pacientes sem fatores de risco para sangramento GI

(BPS).


Rhodes et al



Fundamentação: As úlceras de estresse desenvolvem-se no trato GI de pacientes criticamente enfermos e podem ser

associadas a morbidade e mortalidade significativas (530). O

mecanismo exato não é completamente compreendido, mas

acredita-se que esteja relacionado à interrupção de mecanismos

de proteção contra ácido gástrico, hipoperfusão mucosa gástrica,

aumento da produção de ácido e lesão oxidativa na trilha

digestiva (531). Os preditores clínicos mais fortes do risco de

sangramento GI em pacientes criticamente enfermos são

ventilação mecânica por > 48 horas e coagulopatia (532). Um

estudo de coorte internacional recente mostrou que doença pré-

existente no fígado, a necessidade de RRT e as pontuações de

falência de órgãos maiores eram preditores independentes do risco de hemorragia GI (533). Um estudo de coorte prospectivo

multicêntrico descobriu que a incidência de hemorragia GI

clinicamente importante foi de 2,6% (95% CI, 1,6% -3,6%) em

pacientes criticamente enfermos (533); no entanto, outros

estudos observacionais mostraram taxas mais baixas de

sangramento GI (534-537).

Uma revisão sistemática recente e meta-análise de 20 RCTs

examinaram a eficácia e a segurança da profilaxia da úlcera do

estresse (538). A qualidade moderada da evidência mostrou que

a profilaxia com H2RAs ou PPIs reduziu o risco de sangramento

GI em comparação com nenhuma profilaxia (RR, 0,44; 95% CI, 0,28-0,68; baixa qualidade de evidência mostrou um aumento

não significativo no risco de pneumonia (RR, 1,23; 95% CI,

0,86-1,78) (538). Recentemente, um grande estudo de coorte

retrospectivo examinou o efeito da profilaxia da úlcera do

estresse em pacientes com sepse e não encontrou diferença

significativa no risco de infecção por C difficile em comparação

com nenhuma profilaxia (539) (Conteúdo Digital Suplementar

13, http://links.lww.com/CCM/C334). A escolha do agente

profilático deve depender das características dos pacientes, dos

valores e das preferências dos pacientes e da incidência local de

infecções por C difficile e pneumonia. Embora os RCTs publicados não incluíam exclusivamente

pacientes sépticos, os fatores de risco para sangramento GI são

frequentemente presentes em pacientes com sepse e choque

séptico (532); portanto, usar os resultados para informar nossas

recomendações é aceitável. Com base nas evidências

disponíveis, as consequências desejáveis da profilaxia da úlcera

do estresse superam as consequências indesejáveis; portanto,

fizemos uma forte recomendação em favor da utilização da

profilaxia da úlcera do estresse em pacientes com fatores de

risco. Não é provável que os pacientes sem fatores de risco

desenvolvam sangramento GI clinicamente importante durante a

internação na UTI (532); portanto, a profilaxia da úlcera do estresse só deve ser usada quando os fatores de risco estiverem

presentes, e os pacientes devem ser avaliados periodicamente

para a necessidade contínua de profilaxia.

Embora existam variações na prática em todo o mundo,

várias pesquisas mostraram que os PPIs são os agentes mais

usados na América do Norte, Austrália e Europa, seguidos de

H2RAs (540-544). Uma meta-análise recente, incluindo 19

RCTs (n = 2.177), mostrou que os PPIs eram mais efetivos do

que os ARMH na prevenção do sangramento GI clinicamente

importante (RR, 0,39; 95% CI, 0,21-0,71; p = 0,002; qualidade

moderada), mas levava a um aumento não significativo do risco de pneumonia (RR, 1,17; 95% CI, 0,88-1,56; p = 0,28; baixa

qualidade) (544). As meta-análises anteriores chegaram a uma conclusão semelhante (545, 546). Nenhum dos RCTs relatou o

risco de infecção por C difficile; no entanto, um grande estudo

de coorte retrospectivo demonstrou um pequeno aumento no

risco de infecção por C difficile com PPIs em comparação com

H2RAs (2,2% vs. 3,8%; p < 0,001; evidência de muito baixa

qualidade). Estudos que relatam os valores e preferências dos

pacientes quanto à eficácia e segurança desses agentes são

essencialmente insuficientes. Além disso, as análises de custo-

eficácia chegaram a conclusões diferentes (547, 548).

Consequentemente, o benefício de prevenir o sangramento

GI (evidência de qualidade moderada) deve ser comparado com

o aumento potencial de complicações infecciosas (evidência de baixa qualidade). A escolha do agente profilático dependerá em

grande parte das características individuais dos pacientes;

valores dos pacientes; e a prevalência local de sangramento GI,

pneumonia e infecção por C difficile. Por causa das incertezas,

não recomendamos um agente sobre o outro. Os ensaios em

curso visam investigar o benefício e o dano da suspensão da

profilaxia da úlcera do estresse (clinicaltrials.gov

NCT02290327, NCT02467621). Os resultados desses ensaios

informarão futuras recomendações.

T. NUTRIÇÃO

1. Não recomendamos a administração de nutrição

parenteral precoce sozinha ou nutrição parenteral em

combinação com dieta enteral (mas sim iniciar a nutrição

enteral precoce) em pacientes criticamente enfermos com

sepse ou choque séptico que podem ser alimentados com

ingestão (recomendação forte, qualidade moderada de

evidência).

Fundamentação: A entrega de nutrição parenteral pode garantir

a quantidade pretendida de calorias. Isso pode representar uma

vantagem em relação à nutrição enteral, especialmente quando

os pacientes podem estar subnutridos devido à intolerância GI, o

que pode ser pertinente durante os primeiros dias de cuidados na

UTI. No entanto, a administração parenteral é mais invasiva e tem sido associada a complicações, incluindo um risco maior de

infecções. Além disso, os benefícios fisiológicos alegados estão

associados à dieta enteral, o que torna esta estratégia o principal

pilar de tratamento (549). Para abordar a questão da

superioridade da nutrição parenteral em pacientes com sepse e

choque séptico, avaliamos a evidência de pacientes que

poderiam ser alimentados enteralmente precocemente em relação

àqueles para os quais a dieta enteral precoce não era viável.

Nossa primeira revisão sistemática examinou o impacto de

uma estratégia de dieta parenteral precoce sozinha ou em

combinação com dieta enteral versus dieta enteral sozinha sobre mortalidade em pacientes que poderiam ser alimentados

enteralmente. Identificamos um total de 10 ensaios com 2.888

pacientes que foram conduzidos em pacientes heterogêneos

críticos e cirúrgicos, traumatismo e lesão cerebral traumática e

aqueles com pancreatite aguda grave (550-559). Nenhuma

evidência mostrou que a nutrição parenteral precoce reduziu a

mortalidade (RR 0,97; 95% CI, 0,87-1,08; n = 2,745) ou risco de

infecção (RR, 1,52; 95% CI; 0,88-2,62; n = 2,526), mas LOS em


Artigo especial



UTI aumentou (MD, 0,90; 95% CI, 0,38-1,42; n = 46). A

qualidade da evidência foi classificada como moderada a muito

baixa. No maior estudo randomizado que abordou esta questão

do estudo (CALORIES, n = 2.400), houve menos episódios de

hipoglicemia e vômitos no grupo parenteral inicial, mas

nenhuma diferença na morte entre os grupos de estudo (553,

560). Devido à falta de benefício para a mortalidade, o custo

adicional da nutrição parenteral na ausência de benefício clínico

(550, 551, 555, 560) e os potenciais benefícios fisiológicos da

dieta enteral (549, 561, 562), recomendamos nutrição enteral inicial como a via de administração preferida em pacientes com

sepse ou choque séptico que podem ser alimentados

enteralmente.

2. Não recomendamos a administração de nutrição

parenteral sozinha ou em combinação com dietas

entéricas (mas sim iniciar a glicose intravenosa e avançar

com alimentos entéricos, conforme tolerado) nos

primeiros 7 dias em pacientes criticamente enfermos com

sepse ou choque séptico para os quais a dieta enteral

precoce não é viável (recomendação forte, qualidade

moderada da evidência).

Fundamentação: Em alguns pacientes com sepse ou choque

séptico, a dieta enteral precoce pode não ser viável devido a

contraindicações relacionadas à cirurgia ou intolerância

alimentar. Esses pacientes representam outro subgrupo de

pacientes criticamente enfermos para os quais o médico pode

questionar o início ou não de nutrição parenteral com ou sem

dieta enteral para atingir as metas nutricionais, versus dieta

enteral trófica/hipocalórica, ou nada exceto a adição de

glicose/dextrose intravenosa para a provisão de algumas calorias. Para abordar esta questão, realizamos uma revisão

sistemática, que incluiu um total de quatro ensaios e 6.087

pacientes (563-566). Dois dos ensaios incluídos representaram

98,5% dos pacientes incluídos na revisão e, nestes ensaios, mais

de 65% dos pacientes eram pacientes cirúrgicos criticamente

doentes (564, 567). Sete (20%) dos pacientes desses dois ensaios

foram considerados sépticos e os pacientes com desnutrição

foram excluídos ou representaram uma fração muito pequena (n

= 46, 3,3%) dos pacientes incluídos. Em três dos ensaios

incluídos, a nutrição parenteral era iniciada se a dieta enteral não

fosse tolerada após os primeiros 7 dias de tratamento (564, 566,

567). Nossa revisão descobriu que a nutrição parenteral precoce com ou sem suplementação de nutrição enteral não foi associada

à redução da mortalidade (RR, 0,96; 95% CI, 0,79-1,16; n =

6.087; evidência de qualidade moderada), mas foi associada a

um risco aumentado de infecção (RR, 1,12; 95% CI, 1,02-1,24; 3

ensaios; n = 6.054; evidência de qualidade moderada)

(Conteúdo Digital Suplementar 14, http://links.lww.com/

CCM/C335). O comprimento dos resultados da ventilação foi

relatado divergentemente nos dois grandes ensaios, com um

sugerindo um aumento (567) e o outro uma diminuição (564) no

tempo de ventilação associada à nutrição parenteral precoce. Um

ensaio também relatou menos perda muscular e perda de gordura no grupo de nutrição parenteral inicial de acordo com um Índice

de Avaliação Global Subjetiva (564). Em resumo, devido à falta

de benefícios para a mortalidade, ao aumento do risco de

infecção e ao custo extra para a nutrição parenteral na ausência

de benefício clínico (568), a evidência atual não apoia o início

da nutrição parenteral precoce nos primeiros 7 dias de

tratamento para pacientes com contraindicações ou intolerância à

nutrição enteral. Grupos específicos de pacientes podem se

beneficiar mais ou sofrer mais danos com o início da nutrição

parenteral neste contexto. Incentivamos a pesquisa futura de

acordo com as meta-análises individuais dos pacientes para

caracterizar esses subgrupos e planejar futuros ensaios

randomizados. É importante notar que os pacientes que estavam

desnutridos foram excluídos ou raramente representados nos ensaios incluídos em nossa revisão sistemática. Uma vez que

poucos pacientes malnutridos foram inscritos, falta evidência

para orientar a prática. Pacientes malnutridos podem representar

um subgrupo de pacientes criticamente enfermos para os quais o

médico pode considerar inviável o início da nutrição parenteral

antes da dieta enteral.

3. Sugerimos o início precoce da dieta enteral ao invés de

jejum completo ou apenas glicose intravenosa em

pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque

séptico que podem ser alimentados enteralmente


4. Sugerimos dieta primária pré-trófica/hipocalórica ou

enteral completa em pacientes criticamente enfermos com

sepse ou choque séptico; se a dieta trófica/hipocalórica

for a estratégia inicial, então os alimentos devem ser

avançados de acordo com a tolerância do paciente

(recomendação fraca, qualidade de evidência moderada).

Fundamentação: A administração precoce de nutrição enteral

em pacientes com sepse e choque séptico tem potenciais

vantagens fisiológicas relacionadas à manutenção da integridade intestinal e prevenção da permeabilidade intestinal,

amortecimento da resposta inflamatória e modulação de

respostas metabólicas que podem reduzir a resistência à insulina

(561, 562). Para examinar a evidência dessa estratégia de

nutrição, perguntamos se a dieta completa precoce (iniciada nas

primeiras 48 horas e alvos de dieta a serem atingidos dentro de

72 horas de admissão ou lesão na UTI) em comparação com uma

estratégia atrasada (dieta atrasada por pelo menos 48 horas)

melhorou o resultado de nossos pacientes criticamente enfermos.

Em nossa revisão sistemática, identificamos um total de 11

ensaios em populações heterogêneas de pacientes criticamente

enfermos (n = 412 pacientes) (569-579). Apenas um ensaio foi realizado especificamente em pacientes com sepse (n = 43

pacientes) (577). O risco de morte não foi significativamente

diferente entre os grupos (RR, 0,75; 95% CI, 0,43-1,31; n = 188

pacientes) e as infecções não foram significativamente reduzidas

(RR, 0,60; 95% CI, 0,34-12,07; n = 122 pacientes). Outras

revisões sistemáticas recentes nos doentes críticos focaram

especificamente em trauma (três ensaios, 126 pacientes) ou mais

populações criticamente heterogêneas (6 ensaios, n = 234

pacientes) e descobriram que a dieta enteral precoce reduziu a

morte e pneumonia (580, 581). No entanto, em comparação com

a revisão sistemática, estas últimas revisões não incluíram estudos onde a dieta enteral no braço de intervenção era precoce

e completa, e onde a estratégia de dieta do braço de controle

estava atrasada durante pelo menos as primeiras 48 horas.

Também examinamos se a provisão de uma estratégia inicial de


Rhodes et al



dieta trófica/hipocalórica (definida pela dieta enteral iniciada nas primeiras 48 horas e até 70% das metas calóricas do alvo durante

pelo menos 48 horas) foi superior a uma estratégia de dieta

enteral tardia. Nos dois ensaios que se enquadram nesses

critérios, não houve diferenças estatísticas na morte (RR, 0,67;

95% CI; 0,35-1,29; n = 229; evidência de baixa qualidade) ou

infecção (RR, 0,92; 95% CI; 0,61 -1,37; n = 229; evidência de

muito baixa qualidade) entre os grupos (582, 583). Uma vez que

a evidência atual não sugere danos com a instituição adiantada,

em comparação com a atrasada, de dieta enteral, e há possíveis

benefícios de evidências fisiológicas que sugerem redução da

permeabilidade intestinal, inflamação e risco de infecção, o

comitê emitiu uma recomendação fraca para iniciar a dieta precocemente em pacientes com sepse e choque séptico.

Algumas evidências sugerem que a subnutrição inicial

intencional, em comparação com a dieta precoce completa de

pacientes criticamente enfermos, pode levar à

hiporresponsabilidade imune e ao aumento das complicações

infecciosas (549). Além disso, uma vez que a doença crítica está

associada à perda de massa esquelética, é possível que a não

administração adequada de proteínas possa levar à redução da

dependência do ventilador e a uma fraqueza mais geral. No

entanto, existe uma lógica biológica para uma estratégia de dieta

trófica/hipocalórica ou hipocalórica, pelo menos como a abordagem inicial para alimentar os doentes críticos em

comparação com uma estratégia de dieta completa. Limitar a

ingestão calórica estimula a autofagia, que é considerada um

mecanismo de defesa contra organismos intracelulares e,

portanto, suscita a possibilidade de que essa abordagem possa

reduzir o risco de infecção (584, 585).

Definimos dietas como tróficas/hipocalóricas se os alvos

forem 70% ou menos dos alvos calóricos padrão durante pelo

menos um período de 48 horas antes de serem titulados em

direção ao objetivo. Nossa revisão sistemática identificou sete

ensaios randomizados e 2.665 pacientes estudados (584, 586-591). As populações de pacientes incluíram pacientes

heterogêneos críticos e aqueles com lesão pulmonar aguda e/ou

ARDS. Os pacientes que estavam desnutridos foram excluídos

de quatro dos ensaios (588-591) e o índice de massa corporal

médio nos três ensaios restantes variou de 28 a 30 (584, 586,

587). Os alvos para grupos de dieta trófica/hipocalórica variaram

de 10 a 20 kcal/h até 70% do objetivo-alvo. Os períodos de

intervenção do estudo variaram de 6 a 14 dias (ou até a alta da

UTI). Em três dos ensaios, a proteína (0,8-1,5 g/kg/d) foi

administrada ao grupo trófico/hipocalórico para atender às

exigências de proteína (584, 586, 587). Em geral, não houve

diferenças na mortalidade (RR, 0,95; 95% CI, 0,82-1,10; n = 2.665; evidência de alta qualidade), infecções (RR, 0,96; 95%

CI; 0,83-1,12; n = 2.667; moderado - evidência de qualidade), ou

LOS em UTI (MD, -0,27 dias, 95% CI, -1,40 a 0,86, n = 2.567,

evidência de qualidade moderada entre os grupos de estudo)

(Conteúdo Digital Suplementar 15, http://links.lww

.com/CCM/C336). Um ensaio que instituiu a dieta hipocalórica

(metas de 40% a 60% dos alvos por até 14 dias) relatou um

subgrupo de 292 pacientes com sepse; também não houve

diferenças detectáveis na mortalidade aos 90 dias entre os grupos

de estudo (RR, 0,95; 95% CI, 0,71-1,27; p = 0,82 para interação)

(584). Uma revisão sistemática recentemente publicada da dieta normocalórica em relação à hipocalórica também não encontrou

diferenças na mortalidade hospitalar, infecções, LOS em UTI ou dias sem ventilador entre os grupos de estudo (585). Algumas

evidências também sugerem a falta de consequências adversas

mesmo com resultados a longo prazo. Um ensaio de dieta

trófica/hipocalórica de 525 pacientes, que instituiu as restrições

mais significativas na dieta enteral (20% do objetivo calórico)

por até 6 dias, não encontrou diferenças na força muscular,

massa muscular e teste de caminhada de 6 minutos a 6 meses

ou 1 ano, embora os pacientes no grupo de dieta

trófica/hipocalórica tenham maior probabilidade de serem

internados em uma instalação de reabilitação durante os

primeiros 12 meses de acompanhamento (592). A base de

evidências atual sugeriria que uma estratégia de dieta enteral trófica/hipocalórica ou precoce seja apropriada. No entanto, para

pacientes com sepse ou choque séptico que não toleram dietas

entéricas, a dieta trófica/hipocalórica pode ser preferida, com

dietas tituladas ao longo do tempo de acordo com a tolerância do

paciente. Não há evidências suficientes para confirmar que uma

estratégia de dieta trófica/hipocalórica é efetiva e segura em

pacientes que estão desnutridos (índice de massa corporal

< 18,5) porque esses pacientes foram excluídos ou raramente

representados nos ensaios clínicos de nossa revisão sistemática.

Até que novas evidências clínicas sejam geradas para esta

subpopulação, o médico pode considerar a titulação de alimentos entéricos de forma mais agressiva, de acordo com a tolerância do

paciente, enquanto monitora a síndrome de realimentação. As

evidências atuais não abordaram especificamente pacientes com

requisitos elevados de vasopressores, e a decisão sobre a

retenção de dieta deve ser individualizada.

5. Não recomendamos o uso de ácidos graxos ômega-3 como

suplemento imune em pacientes criticamente enfermos

com sepse ou choque séptico (recomendação forte, baixa


Fundamentação: O uso de ácidos graxos ômega-3 no contexto

de ensaios clínicos em doentes críticos tem sido objeto de

interesse nos últimos anos devido ao potencial imunomodulador

(593). No entanto, as revisões sistemáticas da suplementação de

ômega-3 parenteral ou enteral em doentes críticos e ARDS não

confirmaram seu benefício terapêutico (594, 595). Além disso,

um estudo recente randomizado de 272 pacientes com lesão

pulmonar aguda encontrou danos excessivos relacionados à

mortalidade, bem como menos dias sem ventilação e sem UTI

no braço ômega-3 em comparação com o braço de controle

(596). Uma limitação deste ensaio, bem como vários outros

testes de ômega-3, é que o braço de intervenção também continha vitaminas e suplementos minerais, tornando os ácidos

graxos ômega-3 individuais serem difíceis de isolar como a

causa de prejuízo ou benefício. Por estas razões, realizamos uma

revisão sistemática de ensaios clínicos em doentes críticos que

administraram ômega-3 sozinho no braço de intervenção. Em

um total de 16 ensaios (pacientes n = 1.216), não houve reduções

significativas na morte (RR, 0.86; 95% CI, 0.71-1.03; evidência

de baixa qualidade); no entanto, LOS em UTI foi

significativamente reduzido no grupo ômega-3 (MD, -3,84 dias,

95% CI, -5,57 a -2,12, evidência de muito baixa qualidade). A

qualidade geral da evidência foi classificada como baixa. Devido à incerteza do benefício, ao potencial de prejuízo e excesso de


Artigo especial



custo, e à disponibilidade variada de ácidos graxos ômega-3,

fazemos uma forte recomendação contra o uso de ácidos graxos

ômega-3 em pacientes com sepse e choque séptico fora da

conduta de RCTs.

6. Não sugerimos o monitoramento rotineiro de volumes

residuais gástricos (GRVs) em pacientes criticamente

enfermos com sepse ou choque séptico (recomendação

fraca, baixa qualidade de evidência). No entanto,

sugerimos a medição de resíduos gástricos em pacientes

com intolerância à dieta ou que são considerados em alto

risco de aspiração (recomendação fraca, qualidade de

evidência muito baixa).

Observações: Esta recomendação refere-se a pacientes não

cirúrgicos criticamente enfermos com sepse ou choque

séptico.

Fundamentação. Pacientes criticamente enfermos estão em

risco significativo de dismotilidade GI, que pode então

predispor-los a regurgitação ou vômito, aspiração e desenvolvimento de pneumonia por aspiração. A fundamentação

para a medição de GRVs é reduzir o risco de pneumonia por

aspiração, cessando ou modificando a estratégia de dieta enteral

com base na detecção de excesso de resíduos gástricos. A

controvérsia inerente é que os estudos observacionais e de

intervenção não confirmaram consistentemente uma relação

entre a medição de GRVs (com limites variando de 200 ml a

nenhum monitoramento de GRVs) e resultados de vômitos,

aspirações ou pneumonia (597-603). Em nossa revisão

sistemática, identificamos um ensaio de não inferioridade de 452

pacientes criticamente enfermos que foram randomizados para não monitorar GRVs em comparação com monitorar GRVs em

intervalos de 6 horas (602). A intolerância à dieta foi definida

como vômito no grupo de intervenção em relação a um GRV de

> 250 ml, vômitos ou ambos no grupo controle. Embora o

vômito tenha sido mais frequente (39,6% contra 27%, diferença

média, 12,6; 95% CI, 5,4-19,9) no grupo em que os GRVs não

foram monitorados, uma estratégia de não monitorar GRVs foi

não inferior em comparação com monitoramento em intervalos

de 6 horas em relação ao resultado primário da VAP (16,7%

contra 15,8%, respectivamente, diferença, 0,9%, 95% CI, -4,8%

a 6,7%). Não foram encontradas diferenças detectáveis na morte

entre os grupos de estudo aos 28 e 90 dias. Os pacientes que tiveram uma cirurgia até um mês antes da elegibilidade para o

estudo não foram incluídos neste estudo, portanto, esses

resultados não devem ser aplicados a pacientes cirúrgicos

criticamente enfermos. No entanto, os resultados deste estudo

questionam a necessidade de medir GRVs como um método para

reduzir a pneumonia por aspiração em todos os pacientes

criticamente enfermos. Devido à ausência de danos e à potencial

redução nos recursos de enfermagem necessários para monitorar

os pacientes, não sugerimos o monitoramento rotineiro de GRV

em todos os pacientes com sepse, a menos que o paciente tenha

demonstrado intolerância alimentar (por exemplo, vômitos, refluxo de alimentos na cavidade oral), ou em pacientes que são

considerados de alto risco de aspiração (por exemplo, cirurgia,

instabilidade hemodinâmica). Recomendamos a geração de

evidências adicionais através da realização de futuros ensaios

controlados randomizados voltados para grupos de pacientes de

alto risco, como a população cirúrgica ou em choque para

determinar o limite e a frequência com que os GRVs devem ser

monitorados.

7. Sugerimos o uso de agentes procinéticos em pacientes

críticos com sepse ou choque séptico e intolerância

alimentar (recomendação fraca, baixa qualidade de

evidência).

Fundamentação: A intolerância alimentar é definida como

vômito, aspiração de conteúdo gástrico ou GRVs elevados. Por

razões múltiplas, a intolerância alimentar geralmente se

desenvolve em pacientes criticamente enfermos. Pacientes com

gastroparesia ou diabetes pré-existentes ou aqueles que recebem

sedativos e vasopressores estão em risco. Agentes procinéticos,

incluindo metoclopramida, domperidona e eritromicina, são

frequentemente usados na UTI. Cada um desses agentes possui

diferentes propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas;

no entanto, esses agentes podem estar associados ao

prolongamento do intervalo QT e arritmias ventriculares. Um grande estudo de controle de caso em pacientes que não são da

UTI mostrou um aumento triplo no risco de morte cardíaca

súbita com uso de domperidona em doses > 30 mg/dia (604).

Outro estudo de coorte retrospectivo mostrou que o uso

ambulatorial de eritromicina está associado a um duplo aumento

no risco de morte cardíaca súbita, especialmente se for

concomitantemente usado com outros inibidores da CYP3A

(605). O impacto nas arritmias ventriculares em pacientes com

UTI é menos claro.

Uma recente revisão sistemática e meta-análise incluíram 13

RCTs, que inscreveu 1.341 pacientes criticamente enfermos, mostrou que o uso de agente procinético estava associado a

menor risco de intolerância alimentar (RR, 0,73; 95% CI, 0,55-

0,97, evidência de qualidade moderada). Isso foi equivalente a

uma redução absoluta do risco de 17%. O uso de agentes

procinéticos não aumentou significativamente a mortalidade

(RR, 0,97; 95% CI, 0,81-1,1, evidência de baixa qualidade); no

entanto, a incidência de arritmias cardíacas fatais ou não fatais

não foi relatada consistentemente em todos os estudos. Não

houve efeito significativo no risco de pneumonia ou vômito. A

maioria dos ensaios examinou o efeito da metoclopramida ou

eritromicina; a análise de subgrupos por classe de medicamentos

foi insuficiente para detectar diferenças importantes de subgrupos (606). Consideramos as consequências desejáveis

(menor risco de intolerância alimentar) e a baixa qualidade da

evidência que não mostra diferença na mortalidade ou

pneumonia, e emitimos uma recomendação fraca para o uso de

agentes procinéticos (metoclopramida ou eritromicina) para

tratar intolerância alimentar em pacientes com sepse. Novos

ensaios comparativos são necessários para determinar a eficácia

e segurança relativa de diferentes agentes.

É necessário monitorar o intervalo QT com

eletrocardiogramas em série quando estes agentes são utilizados

na UTI, especialmente se utilizados concomitantemente com outros agentes que possam prolongar o intervalo QT (607). A

necessidade de agentes procinéticos deve ser avaliada

diariamente e deve ser interrompida quando não indicado

clinicamente.


Rhodes et al



8. Sugerimos a colocação de tubos de dieta pós-pilóricos em

pacientes críticos com sepse ou choque séptico com

intolerância à dieta ou que são considerados de alto risco

de aspiração (recomendação fraca, baixa qualidade de

evidência).

Fundamentação: A intolerância alimentar é definida como

vômito, distensão abdominal ou GRVs elevados que resultam

em interrupção da nutrição enteral. Pacientes criticamente

doentes correm o risco de gastroparesia e intolerância alimentar;

a evidência do esvaziamento gástrico tardio pode ser encontrada

em aproximadamente 50% dos pacientes criticamente enfermos

(608). A proporção de pacientes que progridem para desenvolver sintomas clínicos é menos clara. A intolerância alimentar pode

resultar em interrupção do suporte nutricional, vômitos,

aspiração de conteúdo gástrico ou pneumonia (609). A

fisiopatologia não é completamente compreendida e é provável

que seja multifatorial. A gastroparesia pode ser causada por

agentes farmacológicos que são frequentemente usados na UTI

(por exemplo, sedativos, opioides ou NMBAs), hipoperfusão

gástrica no contexto de choque, hiperglicemia ou uso de

vasopressores (610-612).

Os tubos pós-pilóricos têm a vantagem teórica de melhorar a

intolerância alimentar em pacientes com gastroparesia, melhorando, consequentemente, a distribuição da nutrição no

intestino. Os tubos de dieta pós-pilóricos, embora seguros, nem

sempre estão disponíveis e requerem habilidades técnicas para a

inserção bem-sucedida. A insuflação de ar gástrico e os agentes

procinéticos são estratégias eficazes para facilitar a inserção de

tubos pós-pilóricos em pacientes criticamente enfermos (613). A

endoscopia e um dispositivo magnético externo também podem

ser usados para orientar a inserção do tubo pós-pilóricos, mas

nem sempre estão disponíveis, são caros e requerem um maior

nível de especialização.

Realizamos uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios randomizados para examinar o efeito da dieta pós-

pilórica (em comparação com gástrica) em resultados

importantes para o paciente. Identificamos 21 RCTs elegíveis

inscrevendo 1.579 pacientes. A dieta através do tubo pós-

pilórico reduziu o risco de pneumonia em comparação com a

dieta por tubo gástrico (RR, 0,75; 95% CI, 0,59-0,94, evidência

de baixa qualidade). Isso se traduz em uma redução absoluta de

2,5% (95% CI, 0,6% -4,1%) no risco de pneumonia. No entanto,

não houve efeito significativo no risco de morte, aspiração ou

vômito (Conteúdo Digital Suplementar 16, http://links.

lww.com/ CCM/C337). Isso é consistente com os resultados de

meta-análises antigas (614, 615). Embora o uso de tubos pós-pilóricos tenha reduzido o risco de pneumonia, a qualidade da

evidência foi baixa, a magnitude do benefício foi pequena e

houve incerteza sobre o efeito em outros resultados importantes

para o paciente. Faltam estudos de custo-eficácia que descrevem

as consequências econômicas do uso de tubos de dieta pós-

pilórico. Portanto, decidimos que o equilíbrio entre

consequências desejáveis e indesejáveis não era claro em

pacientes de baixo risco; no entanto, o uso de tubos de dieta pós-

pilórico pode ser justificado em pacientes com alto risco de

aspiração (isto é, pacientes com história de aspiração recorrente,

gastroparesia grave, intolerância alimentar ou tratamento médico refratário).

9. Não recomendamos o uso de selênio intravenoso para

tratar sepse e choque séptico (recomendação forte,


Fundamentação: Selênio foi administrado na esperança de

corrigir a redução conhecida da concentração de selênio em

pacientes com sepse e fornecer um efeito farmacológico através

de uma defesa antioxidante. Embora alguns RCTs estejam

disponíveis, a evidência para o uso do selênio intravenoso não é

convincente. Duas meta-análises recentes sugerem, com

resultados fracos, um potencial benefício da suplementação de

selênio em sepse (616, 617). No entanto, um RCT recente

também examinou o efeito sobre as taxas de mortalidade (618). A proporção de probabilidade global (0,94; CI, 0,77-1,15) não

sugere impacto significativo na mortalidade com sepse. Além

disso, não foram encontradas diferenças nos resultados

secundários do desenvolvimento de pneumonia nosocomial ou

LOS em UTI. Ao atualizar nossa meta-análise para incluir os

resultados deste estudo recente, não houve diferença na

mortalidade entre os dois grupos (Conteúdo Digital

Suplementar 17, http://links.lww.com/CCM/C338).

10. Não sugerimos o uso de arginina para tratar sepse e

choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de

evidência).

Fundamentação: A disponibilidade de arginina é reduzida na

sepse, o que pode levar à redução da síntese de óxido nítrico,

perda de regulação microcirculatória e aumento da produção de

superóxido e peroxinitrito. No entanto, a suplementação de

arginina pode levar a uma vasodilatação indesejada e hipotensão

(619, 620). Os ensaios humanos da suplementação de L-arginina

geralmente foram pequenos e relataram efeitos variáveis na

mortalidade (621-624). O único estudo em pacientes sépticos

mostrou maior sobrevivência, mas teve limitações na concepção do estudo (623). Outros estudos não sugeriram nenhum

benefício ou possível dano no subgrupo de pacientes sépticos

(621, 624, 625). Alguns autores encontraram melhora nos

resultados secundários em pacientes sépticos, como

complicações infecciosas reduzidas) e LOS hospitalar, mas a

relevância desses achados em face de possíveis danos não é

clara.

11. Não recomendamos o uso de glutamina para tratar

sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade


Fundamentação: Os níveis de glutamina também são reduzidos

durante a doença crítica. A suplementação exógena pode

melhorar a atrofia e permeabilidade da mucosa intestinal,

possivelmente levando à translocação bacteriana reduzida.

Outros benefícios potenciais são o aumento da função das

células imunes, diminuição da produção de citoquinas pró-

inflamatórias e maiores níveis de glutationa e capacidade

antioxidante (619, 620). No entanto, o significado clínico desses

achados não está claramente estabelecido.

Embora uma meta-análise anterior tenha apresentado redução

da mortalidade (626), várias outras meta-análises não a apresentaram (627-630). Quatro estudos recentes bem


Artigo especial



desenhados também não mostraram um benefício de mortalidade

nas análises primárias, embora nenhum tenha sido focado

especificamente em pacientes sépticos (631-634). Dois pequenos

estudos sobre pacientes sépticos não apresentaram benefício nas

taxas de mortalidade (635, 636), mas apresentaram redução

significativa nas complicações infecciosas (636) e recuperação

mais rápida da disfunção do órgão.


carnitina para sepse e choque séptico.

Fundamentação: A ruptura maciça no metabolismo energético

contribui para a gravidade da sepse e a insuficiência de órgãos

finais. A magnitude da mudança na energia e, possivelmente,

mais importante, a adaptabilidade metabólica do hospedeiro para

a mudança na demanda de energia, provavelmente influenciam a

sobrevivência do paciente. A carnitina, fabricada de forma

endógena a partir de lisina e metionina, é necessária para o

transporte de ácidos graxos de cadeia longa para a mitocôndria e

a geração de energia. Como tal, o uso de carnitina é essencial

para permitir a mudança de glicose para o metabolismo de ácidos graxos de cadeia longa durante a crise de energia de

sepse. Esta é a base para a fundamentação de usar L-carnitina

como terapêutica na sepse. Um pequeno estudo randomizado em

pacientes com sepse relatou uma diminuição da mortalidade de

28 dias em pacientes com choque séptico tratados com terapia

intravenosa de L-carnitina dentro de 24 horas após o início do

choque; no entanto, o ensaio foi insuficiente para detectar essa

diferença (637). Ensaios maiores e contínuos devem fornecer

mais evidências da utilidade da suplementação de carnitina.

U. DEFININDO OBJETIVOS DE TRATAMENTO

1. Recomendamos que os objetivos de tratamento e

prognóstico sejam discutidos com pacientes e famílias

(BPS).

2. Recomendamos que os objetivos de tratamento sejam

incorporados ao tratamento e planejamento do

tratamento ao fim da vida, usando os princípios de

cuidados paliativos quando apropriado (recomendação

forte, qualidade moderada da evidência).

3. Sugerimos que os objetivos de atendimento sejam

abordados o mais cedo possível, mas o mais tardar dentro

de 72 horas da internação na UTI (recomendação fraca,


Fundamentação: Pacientes com sepse e insuficiência do sistema de órgãos múltiplos apresentam alta taxa de mortalidade; alguns

não sobreviverão ou terão uma má qualidade de vida. Embora o

resultado do tratamento intensivo em pacientes criticamente

enfermos possa ser difícil de prognosticar com precisão, o

estabelecimento de objetivos realistas de tratamento em UTI é

primordial (638), especialmente porque expectativas imprecisas

sobre o prognóstico são comuns (639). O tratamento avançado

de prolongamento de vida não benéfico em UTI não é

consistente com a definição de objetivos de tratamento (640,

641). Modelos para estruturar iniciativas para melhorar o

tratamento na UTI destacam a importância de incorporar

objetivos de tratamento, juntamente com prognóstico, em planos

de tratamento (642). O uso de conferências proativas de

tratamento familiar para identificar as diretrizes avançadas e os

objetivos de tratamento dentro de 72 horas da internação na UTI

demonstrou promover a comunicação e o entendimento entre a

família do paciente e a equipe de tratamento; melhorar a

satisfação familiar; diminuir o estresse, ansiedade e depressão

em parentes sobreviventes; facilitar a tomada de decisões no fim

da vida; e encurtar a LOS em UTI em pacientes que morrem na

UTI (643, 644). Promover a tomada de decisões compartilhadas

com pacientes e famílias é benéfico para garantir cuidados adequados na UTI e evitar cuidados inúteis (641, 645, 646).

Os cuidados paliativos são cada vez mais aceitos como um

componente essencial do atendimento abrangente para pacientes

criticamente enfermos, independentemente do diagnóstico ou

prognóstico (642, 647). O uso de cuidados paliativos na UTI

aumenta a capacidade de reconhecer dor e angústia; estabelecer

os desejos, crenças e valores do paciente e seu impacto na

tomada de decisões; desenvolver estratégias de comunicação

flexíveis; realizar reuniões familiares e estabelecer metas de

tratamento; fornecer apoio familiar durante o processo de

extinção; ajudar a resolver conflitos de equipe; e estabelecer metas razoáveis para suporte vital e ressuscitação (648).

Uma revisão sistemática recente do efeito das intervenções

de cuidados paliativos e do planejamento de cuidados avançados

no uso da UTI identificou que, apesar da grande variação no tipo

e qualidade do estudo entre nove ensaios de controle

randomizados e 13 ensaios controlados não aleatorizados,

pacientes que receberam planejamento de cuidados avançados

ou intervenções de cuidados paliativos demonstraram

constantemente um padrão para diminuir as admissões na UTI e

reduzir LOS em UTI (649).

No entanto, a variação inter-hospitalar significativa nas classificações e na prestação de cuidados paliativos é consistente

com estudos prévios que mostraram variação na intensidade de

cuidados no final da vida (650). Apesar das diferenças na

localização geográfica, sistema jurídico, religião e cultura, existe

um consenso profissional a nível mundial para as principais

práticas de fim de vida na UTI (651).

A promoção de tratamentos centrados no paciente e na

família na UTI emergiu como uma prioridade e inclui a

implementação de conferências de tratamento precoce e repetida

para reduzir o estresse familiar e melhorar a consistência na

comunicação; abrir uma visita flexível; presença familiar durante

rodadas clínicas, ressuscitação e procedimentos invasivos; e atenção ao apoio cultural e espiritual (652-655).

AGRADECIMENTOS Gostaríamos de agradecer os membros da equipe de revisão

sistemática: Drs. Emile Belley-Cote, Fayez Alshamsi, Sunjay

Sharma, Eric Duan, Kim Lewis e Clara Lu por sua inestimável

ajuda no processo de revisão sistemática. Também gostaríamos

de agradecer os professores Gordon Guyatt e Roman Jaeschke

por compartilharem seus conhecimentos metodológicos.

Finalmente, agradecemos a Deborah McBride pelo incrível

apoio editorial.


Rhodes et al



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Artigo especial



APÊNDICE 1. Recomendações e declarações de melhores práticas

A. RESSUSCITAÇÃO INICIAL

1. Sepse e choque séptico são emergências médicas, e recomendamos que o tratamento e a ressuscitação comecem imediatamente (BPS).

2. Recomendamos que, na ressuscitação da hipoperfusão induzida por sepse, pelo menos 30 ml/kg de líquido cristaloide intravenoso seja administrado nas primeiras 3 horas (recomendação forte, baixa qualidade de evidência).

3. Recomendamos que, após a ressuscitação inicial do fluido, os fluidos adicionais sejam guiados por uma reavaliação frequente do estado hemodinâmico (BPS).

Observações: A reavaliação deve incluir um exame clínico completo e uma avaliação das variáveis fisiológicas disponíveis (frequência cardíaca, pressão arterial, saturação arterial de oxigênio, taxa respiratória, temperatura, saída de urina e outros, conforme disponível), bem como outros monitoramentos não invasivos ou invasivos, conforme disponíveis.

4. Recomendamos uma avaliação hemodinâmica adicional (como avaliar a função cardíaca) para determinar o tipo de choque se o exame clínico não levar a um diagnóstico claro (BPS).

5. Sugerimos que as variáveis dinâmicas sobre estáticas sejam usadas para prever a capacidade de resposta do fluido, quando disponível (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

6. Recomendamos uma pressão arterial média inicial de 65 mm Hg em pacientes com choque séptico que necessitem de vasopressores (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

7. Sugerimos reanimação orientadora para normalizar o lactato em pacientes com níveis elevados de lactato como marcador de hipoperfusão tecidual (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).


1. Recomendamos que os hospitais e os sistemas hospitalares tenham um programa de melhoria do desempenho para a sepse, incluindo a triagem de sepse para pacientes com doença aguda grave e alto risco (BPS)

C. DIAGNÓSTICO

1. Recomendamos que sejam obtidas culturas microbiológicas adequadas de rotina (incluindo sangue) antes de iniciar a terapia antimicrobiana em pacientes com suspeita de sepse ou choque séptico, se isso não resultar em atraso substancial no início dos antimicrobianos (BPS).

Observações: As culturas microbiológicas de rotina adequadas incluem sempre pelo menos dois conjuntos de hemoculturas (aeróbica e anaeróbica).


1. Recomendamos que a administração de antimicrobianos intravenosa deve ser iniciada o mais rápido possível após o reconhecimento e dentro de uma hora para sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

2. Recomendamos uma terapia empírica de amplo espectro com mais um antimicrobiano para pacientes com sepse ou choque séptico para cobrir todos os possíveis agentes patogênicos (incluindo cobertura bacteriana e potencialmente fúngica ou viral) (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

3. Recomendamos que a terapia antimicrobiana empírica seja estreitada quando a identificação e sensibilidades dos agentes patogênicos forem estabelecidas e/ou seja observada uma melhora clínica adequada (BPS).

4. Não recomendamos a profilaxia antimicrobiana sistêmica sustentada em pacientes com estados inflamatórios graves de origem não infecciosa (por exemplo, pancreatite grave, queimadura) (BPS).

5. Recomendamos que as estratégias de dosagem de antimicrobianos sejam otimizadas com base em princípios farmacocinéticos/farmacodinâmicos aceitos e propriedades farmacológicas específicas em pacientes com sepse ou choque séptico (BPS).

6. Sugerimos a terapia combinada empírica (com pelo menos dois antibióticos de diferentes classes de antimicrobianos) visando o(s) patógeno(s) bacteriano(s) mais provável(is) para o tratamento inicial de choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

Observações: Os leitores devem revisar a Tabela 6 para obter as definições de terapia empírica, direcionada/definitiva, de amplo espectro, combinada e multimedicamentos antes de ler esta seção.

7. Sugerimos que a terapia combinada não seja usada rotineiramente para o tratamento contínuo da maioria das outras infecções graves, incluindo bacteremia e sepse sem choque (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

Observações: Isso não exclui o uso de terapia com vários medicamentos para ampliar a atividade antimicrobiana.

8. Não recomendamos a terapia combinada para o tratamento rotineiro neutropênico/bacteremia (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

Observações: Isso não exclui o uso de terapia com vários medicamentos para ampliar a atividade antimicrobiana.

9. Se a terapia combinada for usada para choque séptico, recomendamos a redução com a descontinuação da terapia combinada nos primeiros dias em resposta à melhora clínica e/ou evidência de resolução da infecção. Isso se aplica tanto às terapias direcionadas (para infecções positivas à cultura) quanto à terapia combinada empírica (para infecções negativas à cultura) (BPS).

10. Sugerimos que uma duração do tratamento antimicrobiano de 7 a 10 dias seja adequada para infecções mais graves associadas à sepse e choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).


Rhodes et al



APÊNDICE 1. Recomendações e declarações de melhores práticas 11. Sugerimos que os cursos mais longos sejam adequados em pacientes com uma resposta clínica lenta, focos de infecção

incessante, bacteremia com Staphylococcus aureus, algumas infecções fúngicas e virais ou deficiências imunológicas, incluindo neutropenia (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

12. Sugerimos que os cursos mais curtos sejam apropriados em alguns pacientes, particularmente aqueles com resolução clínica rápida após o controle efetivo da sepse intra-abdominal ou urinária, e aqueles com pielonefrite anatômica sem complicações (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

13. Recomendamos a avaliação diária para a redução da terapia antimicrobiana em pacientes com sepse e choque séptico (BPS). 14. Sugerimos que a medição dos níveis de procalcitonina possa ser usada para apoiar a redução da duração da terapia

antimicrobiana em pacientes com sepse (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência). 15. Sugerimos que os níveis de procalcitonina possam ser usados para apoiar a descontinuação de antibióticos empíricos em

pacientes que inicialmente pareciam ter sepse, mas que posteriormente apresentaram evidência clínica limitada de infecção (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).


1. Recomendamos que um diagnóstico anatômico específico de infecção que exija controle de origem emergente seja identificado ou excluído o mais rápido possível em pacientes com sepse ou choque séptico, e que qualquer intervenção de controle de origem requerida seja implementada assim que for medicamente e logisticamente prático após o diagnóstico (BPS).

2. Recomendamos a remoção rápida dos dispositivos de acesso intravascular que são possíveis origens de sepse ou choque séptico após o estabelecimento de outro acesso vascular (BPS).


1. Recomendamos que se aplique uma técnica de desafio fluido onde a administração de fluidos continue, desde que os fatores hemodinâmicos continuem a melhorar (BPS).

2. Recomendamos cristaloides como fluido de escolha para a ressuscitação inicial e subsequente substituição do volume intravascular em pacientes com sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

3. Sugerimos o uso de cristaloides equilibrados ou soro fisiológico para ressuscitação líquida de pacientes com sepse ou choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

4. Sugerimos o uso de albumina, além de cristaloides para ressuscitação inicial e subsequente substituição do volume intravascular em pacientes com sepse e choque séptico quando os pacientes precisam de quantidades consideráveis de cristaloides (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

5. Não recomendamos o uso de amidos de hidroxietila para a substituição do volume intravascular em pacientes com sepse ou choque séptico (recomendação forte, alta qualidade de evidência).

6. Sugerimos o uso de cristaloides sobre gelatinas ao ressuscitar pacientes com sepse ou choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).


1. Recomendamos a norepinefrina como vasopressor de primeira escolha (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

2. Sugerimos adicionar vasopressina (até 0,03 U/min) (recomendação fraca, qualidade moderada de evidência) ou epinefrina (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência) à norepinefrina com a intenção de aumentar a pressão arterial média para atingir ou adicionar vasopressina (até 0,03 U/min) (recomendação fraca, qualidade moderada de evidência) para diminuir a dosagem de norepinefrina.

3. Sugerimos usar a dopamina como agente vasopressor alternativo para a norepinefrina apenas em pacientes altamente selecionados (por exemplo, pacientes com baixo risco de taquiarritmias e bradicardia absoluta ou relativa) (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

4. Não recomendamos o uso de dopamina em baixa dose para proteção renal (recomendação forte, alta qualidade de evidência). 5. Sugerimos o uso de dobutamina em pacientes que apresentam evidência de hipoperfusão persistente, apesar do uso adequado

de fluido e do uso de agentes vasopressores (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

Observações: Se iniciado, a dose deve ser titulada para um desfecho que reflita a perfusão e o agente reduzido ou descontinuado em face da piora da hipotensão ou arritmias.

6. Sugerimos que todos os pacientes que necessitem de vasopressores tenham um cateter arterial colocado o mais cedo possível se houver recursos disponíveis (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa).

H. CORTICOSTEROIDES

1. Não sugerimos o uso de hidrocortisona intravenosa para tratar pacientes de choque séptico se a ressuscitação e a terapia vasopressora adequadas forem capazes de restaurar a estabilidade hemodinâmica. Se isso não for possível, sugerimos hidrocortisona intravenosa a uma dose de 200 mg por dia (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).


1. Recomendamos que a transfusão de RBC ocorra apenas quando a concentração de hemoglobina diminui para 7,0 g/dl em adultos na ausência de circunstâncias atenuantes, como isquemia miocárdica, hipoxemia grave ou hemorragia aguda (recomendação forte, alta qualidade de evidência).


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2. Não recomendamos o uso de eritropoietina para tratamento de anemia associada à sepse (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

3. Não sugerimos o uso de plasma congelado fresco para corrigir anormalidades de coagulação na ausência de sangramento ou procedimentos invasivos planejados (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa).

4. Sugerimos a transfusão de plaquetas profiláticas quando as contagens forem 10.000/mm³ (10 × 109/l) na ausência de

hemorragia aparente e quando as contagens forem 20.000/mm³ (20 × 109/l) se o paciente tiver um risco significativo de

sangramento. Maiores contagens de plaquetas (≥ 50.000/mm³ [50 × 109/l]) são recomendadas para sangramento, cirurgia ou procedimentos invasivos ativos (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa).

J. IMUNOGLOBULINAS

1. Não recomendamos o uso de imunoglobulinas intravenosas em pacientes com sepse ou choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).


1. Não fazemos nenhuma recomendação sobre o uso de técnicas de purificação do sangue.

L. ANTICOAGULANTES

1. Não recomendamos o uso de antitrombina para o tratamento de sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

2. Não recomendamos o uso de trombomodulina ou heparina para o tratamento de sepse ou choque séptico.


1. Recomendamos o uso de um volume-alvo corrente de 6 ml/kg de peso corporal previsto em comparação com 12 ml/kg em pacientes adultos com síndrome de dificuldade respiratória aguda (ARDS) induzida por sepse (recomendação forte, alta qualidade de evidência).

2. Recomendamos o uso de um objetivo de limite superior para pressões de platô de 30 cm H2O sobre pressões de platô mais altas em pacientes adultos com ARDS grave induzida por sepse (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

3. Sugerimos o uso de maior pressão positiva expiratória final (PEEP) em PEEP inferior em pacientes adultos com ARDS moderada a grave induzida por sepse (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

4. Sugerimos o uso de manobras de recrutamento em pacientes adultos com ARDS grave induzida por sepse (recomendação fraca, qualidade de evidência moderada).

5. Recomendamos o uso da posição deitado de barriga para baixo ao invés da posição supina em pacientes adultos com ARDS

induzida por sepse e uma razão PaO2/FIO2 150 (recomendação forte, qualidade de evidência moderada). 6. Não recomendamos o uso de ventilação oscilatória de alta frequência em pacientes adultos com ARDS induzida por sepse

(recomendação forte, qualidade moderada de evidência). 7. Não fazemos nenhuma recomendação sobre o uso de ventilação não invasiva para pacientes com ARDS induzida por sepse. 8. Sugerimos o uso de agentes bloqueadores neuromusculares por ≤ 48 horas em pacientes adultos com ARDS induzida por

sepse e uma razão PaO2/FIO2 150 mm Hg (recomendação fraca, qualidade moderada da evidência). 9. Recomendamos uma estratégia conservadora de fluidos para pacientes com ARDS induzida por sepse estabelecida que não

apresentam evidência de hipoperfusão tecidual (recomendação forte, qualidade moderada de evidência). 10. Não recomendamos o uso de agonistas β-2 para o tratamento de pacientes com ARDS induzida por sepse sem broncoespasmo

(recomendação forte, qualidade moderada de evidência). 11. Não recomendamos o uso rotineiro do cateter da artéria pulmonar para pacientes com ARDS induzida por sepse

(recomendação forte, alta qualidade de evidência). 12. Sugerimos o uso de volumes correntes mais baixos em vez de mais altos em pacientes adultos com insuficiência respiratória

induzida por sepse sem ARDS (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência). 13. Recomendamos que os pacientes com sepse mecanicamente ventilados sejam mantidos com a cabeça da cama elevada entre

30 e 45 graus para limitar o risco de aspiração e prevenir o desenvolvimento de pneumonia associada ao ventilador (recomendação forte, baixa qualidade de evidência).

14. Recomendamos o uso de ensaios respiratórios espontâneos em pacientes com ventilação mecânica com sepse que estejam prontos para a redução de dependência (recomendação forte, alta qualidade de evidência).

15. Recomendamos o uso de um protocolo de redução de dependência em pacientes com ventilação mecânica com insuficiência respiratória induzida por sepse que podem tolerar a redução de dependência (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).


1. Recomendamos que a sedação contínua ou intermitente seja minimizada em pacientes com sepse mecanicamente ventilados, visando desfechos específicos de titulação (BPS).


1. Recomendamos uma abordagem protocolizada para a gestão de glicose no sangue em pacientes na UTI com sepse, começando a administração de insulina quando dois níveis de glicose no sangue consecutivos forem > 180 mg/dl. Esta


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abordagem deve visar um nível superior de glicose no sangue ≤ 180 mg/dl em vez de um nível superior de glicose no sangue ≤ 110 mg/dl (recomendação forte, alta qualidade de evidência).

2. Recomendamos que os valores de glicose no sangue sejam monitorados a cada 1 a 2 horas, até que os valores de glicose e a taxa de infusão de insulina sejam estáveis, então a cada 4 horas em pacientes que recebem infusões de insulina (BPS).

3. Recomendamos que os níveis de glicose obtidos com o teste de ponto de tratamento do sangue capilar sejam interpretados com cautela, pois tais medições podem não estimar com precisão os valores de sangue arterial ou glicemia plasmática (BPS).

4. Sugerimos o uso de sangue arterial em vez de sangue capilar para testes de ponto de tratamento usando medidores de glicose se os pacientes tiverem cateteres arteriais (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).


1. Sugerimos que a terapia de reposição renal contínua ou intermitente (RRT) seja utilizada em pacientes com sepse e lesão renal aguda (recomendação fraca, qualidade de evidência moderada).

2. Sugerimos o uso de terapias contínuas para facilitar o gerenciamento do equilíbrio de fluidos em pacientes sépticos hemodinamicamente instáveis (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa).

3. Não sugerimos o uso de RRT em pacientes com sepse e lesão renal aguda para aumentar a creatinina ou oligúria sem outras indicações definitivas de diálise (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).


1. Não sugerimos o uso de terapia com bicarbonato de sódio para melhorar a hemodinâmica ou para reduzir os requisitos de vasopressores em pacientes com academia láctica induzida por hipoperfusão com pH ≥ 7,15 (recomendação fraca, qualidade moderada de evidência).


1. Recomendamos a profilaxia farmacológica (heparina não fracionada [UFH] ou heparina de baixo peso molecular [LMWH]) contra o tromboembolismo venoso (VTE) na ausência de contraindicações para o uso desses agentes (recomendação forte, qualidade moderada da evidência).

2. Recomendamos LMWH em vez de UFH para profilaxia de VTE na ausência de contraindicações para o uso de LMSH (qualidade moderada forte de evidência).

3. Sugerimos profilaxia de VTE farmacológica e profilaxia mecânica combinada sempre que possível (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

4. Sugerimos profilaxia mecânica de VTE quando o VTE farmacológico for contraindicado (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).


1. Recomendamos que a profilaxia da úlcera do estresse seja administrada a pacientes com sepse ou choque séptico que tenham fatores de risco para sangramento gastrointestinal (GI) (recomendação forte, baixa qualidade de evidência).

2. Sugerimos usar inibidores da bomba de prótons ou antagonistas dos receptores de histamina-2 quando a profilaxia da úlcera do estresse for indicada (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

3. Não recomendamos a profilaxia da úlcera do estresse em pacientes sem fatores de risco para sangramento GI (BPS).

T. NUTRIÇÃO

1. Não recomendamos a administração de nutrição parenteral precoce sozinha ou nutrição parenteral em combinação com dieta enteral (mas sim iniciar a nutrição enteral precoce) em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico que podem ser alimentados com ingestão (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

2. Não recomendamos a administração de nutrição parenteral sozinha ou em combinação com dietas entéricas (mas sim iniciar a glicose intravenosa e avançar com alimentos entéricos, conforme tolerado) nos primeiros 7 dias em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico para os quais a dieta enteral precoce não é viável (recomendação forte, qualidade baixa da evidência).

3. Sugerimos o início precoce da dieta enteral ao invés de jejum completo ou apenas glicose intravenosa em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico que podem ser alimentados enteralmente (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

4. Sugerimos dieta primária pré-trófica/hipocalórica ou enteral completa em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico; se a dieta trófica/hipocalórica for a estratégia inicial, então os alimentos devem ser avançados de acordo com a tolerância do paciente (recomendação fraca, qualidade de evidência moderada).

5. Não recomendamos o uso de ácidos graxos ômega-3 como suplemento imune em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

6. Não sugerimos o monitoramento rotineiro de volumes residuais gástricos em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência). No entanto, sugerimos a medição de resíduos gástricos em pacientes com intolerância à dieta ou que são considerados em alto risco de aspiração (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa).

Observações: Esta recomendação refere-se a pacientes não cirúrgicos criticamente enfermos com sepse ou choque séptico.


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7. Sugerimos a colocação de agentes procinéticos em pacientes críticos com sepse ou choque séptico com intolerância alimentar (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

8. Sugerimos a colocação de tubos de dieta pós-pilóricos em pacientes críticos com sepse ou choque séptico com intolerância à dieta ou que são considerados de alto risco de aspiração (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

9. Não recomendamos o uso de selênio intravenoso para tratar sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

10. Não sugerimos o uso de arginina para tratar sepse e choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência). 11. Não recomendamos o uso de glutamina para tratar sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada de

evidência). 12. Não fazemos nenhuma recomendação sobre o uso de carnitina para sepse e choque séptico.


1. Recomendamos que os objetivos de tratamento e prognóstico sejam discutidos com pacientes e famílias (BPS). 2. Recomendamos que os objetivos de tratamento sejam incorporados ao tratamento e planejamento do tratamento ao fim da vida,

usando os princípios de cuidados paliativos quando apropriado (recomendação forte, qualidade moderada da evidência). 3. Sugerimos que os objetivos de atendimento sejam abordados o mais cedo possível, mas o mais tardar dentro de 72 horas da

internação na UTI (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).


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APÊNDICE 2. Comparação de recomendações de 2012 a 2016

RECOMENDAÇÕES DE 2012 RECOMENDAÇÕES DE 2016


1. Ressuscitação protocolizada e quantitativa de pacientes com hipoperfusão tecidual induzida por sepse (definida neste documento como hipotensão persistente após desafio inicial do líquido ou concentração de lactato no sangue ≥ 4 mmol/l). Objetivos durante as primeiras 6 horas de ressuscitação: a. Pressão venosa central 8-12 mm Hg b. Pressão arterial média ≥65 mm Hg c. Saída de urina ≥ 0,5 ml/kg/h d. Saturação venosa central (veia cava superior) ou

venosa mista de oxigênio 70% ou 65%, respectivamente (grau 1C).

2. Em pacientes com níveis elevados de lactato, ressuscitação direcionada para normalizar o lactato (grau 2C).


1. Sepse e choque séptico são emergências médicas, e recomendamos que o tratamento e a ressuscitação comecem imediatamente (BPS).

2. Recomendamos que, na ressuscitação da hipoperfusão induzida por sepse, pelo menos 30 ml/kg de líquido cristaloide intravenoso seja administrado nas primeiras 3 horas (recomendação forte, baixa qualidade de evidência).

3. Recomendamos que, após a ressuscitação inicial do fluido, os fluidos adicionais sejam guiados por uma reavaliação frequente do estado hemodinâmico (BPS).

Observações: A reavaliação deve incluir um exame clínico completo e uma avaliação das variáveis fisiológicas disponíveis (frequência cardíaca, pressão arterial, saturação arterial de oxigênio, taxa respiratória, temperatura, saída de urina e outros, conforme disponível), bem como outros monitoramentos não invasivos ou invasivos, conforme disponíveis.

4. Recomendamos uma avaliação hemodinâmica adicional (como avaliar a função cardíaca) para determinar o tipo de choque se o exame clínico não levar a um diagnóstico claro (BPS).

5. Sugerimos que as variáveis dinâmicas sobre estáticas sejam usadas para prever a capacidade de resposta do fluido, quando disponível (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

6. Recomendamos uma pressão arterial média inicial de 65 mm Hg em pacientes com choque séptico que necessitem de vasopressores (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

7. Sugerimos reanimação orientadora para normalizar o lactato em pacientes com níveis elevados de lactato como marcador de hipoperfusão tecidual (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).


1. Triagem de rotina de pacientes doentes potencialmente infectados em busca de sepse grave para permitir a implementação prévia da terapia (1C).

2. Esforços de melhoria de desempenho em hospitais em sepse grave (UG).


1. Recomendamos que os hospitais e os sistemas hospitalares tenham um programa de melhoria do desempenho para a sepse, incluindo a triagem de sepse para pacientes com doença aguda grave e alto risco (BPS).

C. DIAGNÓSTICO

1. As culturas são clinicamente apropriadas antes da terapia antimicrobiana se não houver atraso significativo (> 45 min) no início dos antimicrobianos (grau 1C). Pelo menos 2 conjuntos de hemoculturas (frascos aeróbicos e anaeróbicos) devem ser obtidos antes da terapia antimicrobiana com pelo menos 1 extraído percutaneamente e 1 extraído por cada dispositivo de acesso vascular, a menos que o dispositivo tenha sido

recentemente ( 48 horas) inserido (grau 1C). 2. Uso do ensaio de 1,3-β-D-glucano (grau 2B), manano e

anticorpo antimanano (2C), se disponível, e candidíase invasiva no diagnóstico diferencial da causa da infecção.

3. Estudos de imagem realizados com prontidão para confirmar uma origem potencial de infecção (UG)

C. DIAGNÓSTICO

1. Recomendamos que sejam obtidas culturas microbiológicas adequadas de rotina (incluindo sangue) antes de iniciar a terapia antimicrobiana em pacientes com suspeita de sepse ou choque séptico, se isso não resultar em atraso substancial no início dos antimicrobianos (BPS).

Observações: As culturas microbiológicas de rotina adequadas incluem sempre pelo menos dois conjuntos de hemoculturas (aeróbica e anaeróbica).


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1. Administração intravenosa de antimicrobianos efetivos na primeira hora de reconhecimento de choque séptico (grau 1B) e sepse grave sem choque séptico (grau 1C) como objetivo da terapia.

2. Terapia anti-infectiva empírica inicial de um ou mais medicamentos que têm atividade contra todos os possíveis agentes patogênicos (bacterianos e/ou fúngicos ou virais) e que penetram em concentrações adequadas em tecidos presumidos como origem de sepse (grau 1B).

3. A redução do regime antimicrobiano deve ser reavaliada diariamente (grau 1B).

4. Uso de baixos níveis de procalcitonina ou biomarcadores similares para auxiliar o médico na descontinuação de antibióticos empíricos em pacientes que inicialmente pareciam épticos, mas não que apresentaram evidência de infecção (grau 2C).

5. Combinação de terapia empírica em pacientes neutropênicos com sepse grave (grau 2B) e pacientes com patógenos bacterianos multirresistentes, difíceis de tratar, como as espécies Acinetobacter e Pseudomonas (grau 2B). Para pacientes com infecções graves associadas à insuficiência respiratória e choque séptico, terapia combinada com uma β-lactama de espectro estendido e um aminoglicosídeo ou fluoroquinolona para bacteremia de Pseudomonas aeruginosa (grau 2B). Uma combinação de β-lactama e macrolídeo para pacientes com choque séptico de infecções bacterianas por Streptococcus pneumoniae (grau 2B).

6. A terapia combinada empírica não deve ser administrada por mais de 3 a 5 dias. A redução para a terapia única mais adequada deve ser realizada assim que o perfil de suscetibilidade seja conhecido (grau 2B)

7. Duração da terapia tipicamente de 7 a 10 dias; cursos mais longos podem ser apropriados em pacientes com uma resposta clínica lenta, focos de infecção incessante, bacteremia com Staphylococcus aureus, algumas infecções fúngicas e virais ou deficiências imunológicas, incluindo neutropenia (grau 2C).

8. Terapia antiviral iniciada o mais cedo possível em pacientes com sepse grave, ou choque séptico ou origem viral (grau 2C).

9. Os agentes antimicrobianos não devem ser usados em pacientes com estados inflamatórios graves determinados como sendo de causa não infecciosa (UG).


1. Recomendamos que a administração de antimicrobianos intravenosa seja iniciada o mais rápido possível após o reconhecimento e dentro de uma hora para sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

2. Recomendamos uma terapia empírica de amplo espectro com um ou mais antimicrobianos para pacientes com sepse ou choque séptico para cobrir todos os possíveis agentes patogênicos (incluindo cobertura bacteriana e potencialmente fúngica ou viral) (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

3. Recomendamos que a terapia antimicrobiana seja estreitada quando a identificação e sensibilidades dos agentes patogênicos forem estabelecidas e/ou seja observada uma melhora clínica adequada (BPS).

4. Não recomendamos a profilaxia antimicrobiana sistêmica sustentada em pacientes com estados inflamatórios graves de origem não infecciosa (por exemplo, pancreatite grave, queimadura) (BPS).

5. Recomendamos que as estratégias de dosagem de antimicrobianos sejam otimizadas com base em princípios farmacocinéticos/farmacodinâmicos aceitos e propriedades farmacológicas específicas em pacientes com sepse ou choque séptico (BPS).

6. Sugerimos a terapia combinada empírica (com pelo menos dois antibióticos de diferentes classes de antimicrobianos) visando o(s) patógeno(s) bacteriano(s) mais provável(is) para o tratamento inicial de choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência). Observações: Os leitores devem revisar a Tabela 6 para obter as definições de terapia empírica, direcionada/definitiva, de amplo espectro, combinada e multimedicamentos antes de ler esta seção.

7. Sugerimos que a terapia combinada não seja usada rotineiramente para o tratamento contínuo da maioria das outras infecções graves, incluindo bacteremia e sepse sem choque (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência). Observações: Isso não exclui o uso de terapia com vários medicamentos para ampliar a atividade antimicrobiana.

8. Não recomendamos a terapia combinada para a rotina de sepse neutropênica/bacteremia (recomendação forte, qualidade moderada de evidência). Observações: Isso não exclui o uso de terapia com vários medicamentos para ampliar a atividade antimicrobiana.

9. Se a terapia combinada for usada para choque séptico, recomendamos a redução com a descontinuação da terapia combinada nos primeiros dias em resposta à melhora clínica e/ou evidência de resolução da infecção. Isso se aplica tanto às terapias direcionadas (para infecções positivas à cultura) quanto à terapia combinada empírica (para infecções negativas à cultura) (BPS).

10. Sugerimos que uma duração do tratamento antimicrobiano de 7 a 10 dias seja adequada para infecções mais graves associadas a sepse e choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

11. Sugerimos que os cursos mais longos sejam adequados em pacientes com uma resposta clínica lenta, focos de infecção incessante, bacteremia com Staphylococcus aureus, algumas infecções fúngicas e virais ou deficiências imunológicas, incluindo neutropenia (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).


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12. Sugerimos que os cursos mais curtos sejam apropriados em alguns pacientes, particularmente aqueles com resolução clínica rápida após o controle efetivo da sepse intra-abdominal ou urinária, e aqueles com pielonefrite anatômica sem complicações (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

13. Recomendamos a avaliação diária para a redução da terapia antimicrobiana em pacientes com sepse e choque séptico (BPS).

14. Sugerimos que a medição dos níveis de procalcitonina possa ser usada para apoiar a redução da duração da terapia antimicrobiana em pacientes com sepse (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

15. Sugerimos que os níveis de procalcitonina possam ser usados para apoiar a descontinuação de antibióticos empíricos em pacientes que inicialmente pareciam ter sepse, mas que posteriormente apresentaram evidência clínica limitada de infecção (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).


1. Um diagnóstico anatômico específico de infecção que necessite de consideração para o controle emergente da origem deve ser buscado, diagnosticado ou excluído o mais rápido possível, e a intervenção deve ser realizada para o controle da origem nas primeiras 12 horas após o diagnóstico, se possível (grau 1C).

2. Quando a necrose peripancreática infectada é identificada como uma origem potencial de infecção, é melhor atrasar a intervenção definitiva até a demarcação adequada de tecidos viáveis e não viáveis (grau 2B).

3. Quando o controle da origem em paciente gravemente séptico é necessário, a intervenção efetiva associada ao menor insulto fisiológico deve ser usada (por exemplo, drenagem percutânea de um abscesso, em vez de drenagem cirúrgica) (UG).

4. Se os dispositivos de acesso intravascular forem as possíveis origens de sepse grave ou choque séptico, eles devem ser removidos imediatamente após a obtenção de outro acesso vascular (UG).


1. Recomendamos que um diagnóstico anatômico específico de infecção que exija controle de origem emergente seja identificado ou excluído o mais rápido possível em pacientes com sepse ou choque séptico, e que qualquer intervenção de controle de origem requerida seja implementada assim que for medicamente e logisticamente prático após o diagnóstico (BPS).

2. Recomendamos a remoção rápida de dispositivos de acesso intravascular que sejam uma possível origem de sepse ou choque séptico após o estabelecimento de outro acesso vascular (BPS).


1. Cristaloides como o líquido inicial de escolha na ressuscitação de choque grave e séptico (grau 1B).

2. Contra o uso de amidos de hidroxietila para a ressuscitação líquida de sepse grave e choque séptico (grau 1B).

3. Albumina na ressuscitação líquida de sepse grave e choque séptico quando os pacientes necessitam de quantidades substanciais de cristaloides (grau 2C).

4. Desafio de fluido inicial em pacientes com hipoperfusão de tecidos induzidos por sepse com suspeita de hipovolemia para atingir um mínimo de 30 ml/kg de cristaloides (uma porção disso pode ser equivalente à albumina). Uma administração mais rápida e maiores quantidades de fluido podem ser necessárias em alguns pacientes (grau 1C)

5. A técnica de desafio de fluido deve ser aplicada quando a administração de fluido for continuada, desde que haja uma melhoria hemodinâmica, seja com base em variações dinâmicas (por exemplo, alteração na pressão de pulso, variação do volume) ou estáticas (por exemplo, pressão arterial, frequência cardíaca) (UG).


1. Recomendamos que se aplique uma técnica de desafio fluido onde a administração de fluidos continue, desde que os fatores hemodinâmicos continuem a melhorar (BPS).

2. Recomendamos cristaloides como fluido de escolha para a ressuscitação inicial e subsequente substituição do volume intravascular em pacientes com sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

3. Sugerimos o uso de cristaloides equilibrados ou soro fisiológico para ressuscitação líquida de pacientes com sepse ou choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

4. Sugerimos o uso de albumina, além de cristaloides para ressuscitação inicial e subsequente substituição do volume intravascular em pacientes com sepse e choque séptico quando os pacientes precisam de quantidades consideráveis de cristaloides (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

5. Não recomendamos o uso de amidos de hidroxietila para a substituição do volume intravascular em pacientes com sepse ou choque séptico (recomendação forte, alta qualidade de evidência).


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6. Sugerimos o uso de cristaloides sobre gelatinas ao ressuscitar pacientes com sepse ou choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).


1. Terapia vasopressora inicialmente para atingir uma pressão arterial média (MAP) de 65 mm Hg (grau 1C).

2. Norepinefrina como vasopressor de primeira escolha (grau 1B).

3. Epinefrina (adicionada e potencialmente substituída por norepinefrina) quando é necessário um agente adicional para manter a pressão arterial adequada (grau 2B).

4. A vasopressina, 0,03 unidades/minuto, pode ser adicionada à norepinefrina com a intenção de aumentar a MAP ou diminuir a dose de norepinefrina (UG).

5. A vasopressina de baixa dose não é recomendada como vasopressor inicial único para o tratamento da hipotensão induzida por sepse, e o vasopressor para o tratamento da hipotensão induzida por sepse e as doses de vasopressina superiores a 0,03-0,04 unidades/minuto devem ser reservadas para a terapia de resgate (falha em alcançar MAP adequado com outros agentes vasopressores) (UG).

6. Dopamina como agente vasopressor alternativo para a norepinefrina apenas em pacientes altamente selecionados (por exemplo, pacientes com baixo risco de taquiarritmias e bradicardia absoluta ou relativa) (grau 2C).

7. A fenilefrina não é recomendada no tratamento do choque séptico, exceto em circunstâncias em que (a) a norepinefrina está associada a arritmias graves, (b) o débito cardíaco é conhecido por ser alto e pressão arterial persistentemente baixa, ou (c) como terapia de albina quando medicamentos inótropo/vasopressores combinados e vasopressina não conseguiram alcançar o alvo de MAP (grau 1C)

8. A dopamina de baixa dose não deve ser usada para proteção renal (grau 1A)

9. Todos os pacientes que necessitam de vasopressores têm um cateter arterial colocado o mais cedo possível se houver recursos disponíveis (UG).

10. Um ensaio de infusão de dobutamina de 20 μg/kg/min deve ser administrado ou adicionado ao vasopressor (se estiver em uso) na presença de (a) disfunção miocárdica, como sugerido por pressões elevadas de enchimento cardíaco e baixo débito cardíaco, ou (b) sinais em curso de hipoperfusão, apesar de alcançar um volume intravascular adequado e MAP adequado (grau 1C).

11. Não usar uma estratégia para aumentar o índice cardíaco a níveis supranormais predeterminados (grau 1B).


1. Recomendamos a norepinefrina como vasopressor de primeira escolha (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

2. Sugerimos adicionar vasopressina (até 0,03 U/min) (recomendação fraca, qualidade moderada de evidência) ou epinefrina com a intenção de aumentar a pressão arterial média para atingir ou adicionar vasopressão (até 0,03 U/min) (recomendação fraca, qualidade moderada de evidência) para diminuir a dosagem de norepinefrina.

3. Sugerimos usar a dopamina como agente vasopressor alternativo para a norepinefrina apenas em pacientes altamente selecionados (por exemplo, pacientes com baixo risco de taquiarritmias e bradicardia absoluta ou relativa) (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

4. Não recomendamos o uso de dopamina em baixa dose para proteção renal (recomendação forte, alta qualidade de evidência).

5. Sugerimos o uso de dobutamina em pacientes que apresentam evidência de hipoperfusão persistente, apesar do uso adequado de fluido e do uso de agentes vasopressores (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

Observações: Se iniciado, a dose deve ser titulada para um desfecho que reflita a perfusão e o agente reduzido ou descontinuado em face da piora da hipotensão ou arritmias.

6. Sugerimos que todos os pacientes que necessitem de vasopressores tenham um cateter arterial colocado o mais cedo possível se houver recursos disponíveis (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa).

H. CORTICOSTEROIDES

1. Não usar hidrocortisona intravenosa para tratar pacientes adultos de choque séptico se a ressuscitação líquida adequada e a terapia vasopressora puderem reatar a estabilidade hemodinâmica (ver objetivos para ressuscitação inicial). Caso não seja possível, sugerimos hidrocortisona intravenosa isolada a uma dose de 200 mg/dia (grau 2C).

2. Não usar o teste de estimulação hormonal adrenocorticotrópica para identificar adultos com choque séptico que devem receber hidrocortisona (grau 2B).

H. CORTICOSTEROIDES

1. Não sugerimos o uso de hidrocortisona intravenosa para tratar pacientes de choque séptico se a ressuscitação e a vasopressão adequadas forem capazes de restaurar a estabilidade hemodinâmica. Se isso não for possível, sugerimos hidrocortisona intravenosa a uma dose de 200 mg por dia (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).


Rhodes et al





3. Em pacientes tratados, a hidrocortisona diminui quando os vasopressores não são mais necessários (grau 2D).

4. Os corticosteroides não são administrados para o tratamento da sepse na ausência de choque (grau 1D)

5. Quando a hidrocortisona é administrada, use fluxo contínuo (grau 2D).


1. Uma vez que a hipoperfusão tecidual tenha sido resolvida, e na ausência de circunstâncias atenuantes, como isquemia miocárdica, hipoxemia grave, hemorragia aguda ou doença cardíaca isquêmica, recomendamos que a transfusão de RBC ocorra apenas quando a concentração

de hemoglobina diminui para 7,0 g/dl para concentração-alvo de hemoglobina de 7,0-9,0 g/dl em adultos (grau 1B).

2. Não usar eritropoietina como tratamento específico da anemia associada à sepse grave (grau 1B)

3. Plasma congelado fresco não deve ser usado para corrigir anormalidades de coagulação laboratorial na ausência de sangramento ou procedimentos invasivos planejados (grau 2D).

4. Não usar antitrombina para o tratamento de sepse grave e choque séptico (grau 1B)

5. Em pacientes com sepse grave, administre as plaquetas

profilaticamente quando as contagens forem 10000/mm³ (10 × 109/L) na ausência ou hemorragia aparente. Sugerimos a transfusão de plaquetas profiláticas quando

as contagens forem 20.000/mm³ (20 × 109/L) se o paciente tiver um risco significativo de sangramento. Maiores contagens de plaquetas (≥ 50.000/mm3 [50 × 109/L]) são recomendadas para sangramento, cirurgia ou procedimentos invasivos ativos (grau 2D).


1. Recomendamos que a transfusão de RBC ocorra apenas

quando a concentração de hemoglobina diminui para 7,0 g/dl em adultos na ausência de circunstâncias atenuantes, como isquemia miocárdica, hipoxemia grave ou hemorragia aguda (recomendação forte, alta qualidade de evidência).

2. Não recomendamos o uso de eritropoietina para tratamento de anemia associada à sepse (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

3. Não sugerimos o uso de plasma congelado fresco para corrigir anormalidades de coagulação na ausência de sangramento ou procedimentos invasivos planejados (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa).

4. Sugerimos a transfusão de plaquetas profiláticas quando as

contagens forem 10.000/mm³ (10 × 109/l) na ausência de

hemorragia aparente e quando as contagens forem 20.000/mm³ (20 × 109/l) se o paciente tiver um risco significativo de sangramento. Maiores contagens de plaquetas (≥ 50.000/mm³ [50 × 109/l]) são recomendadas para sangramento, cirurgia ou procedimentos invasivos ativos (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa).

J. IMUNOGLOBULINAS

1. Não usar imunoglobinas intravenosas em pacientes adultos com sepse grave ou choque séptico (grau 2B).

J. IMUNOGLOBULINAS

1. Não recomendamos o uso de imunoglobulinas intravenosas em pacientes com sepse ou choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).


Não aplicável


1. Não fazemos nenhuma recomendação sobre o uso de técnicas de purificação do sangue.

L. ANTICOAGULANTES

Não aplicável

L. ANTICOAGULANTES

1. Não recomendamos o uso de antitrombina para o tratamento de sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

2. Não recomendamos o uso de trombomodulina ou heparina para o tratamento de sepse ou choque séptico.


1. Destina-se a um volume corrente de 6 ml/kg de peso corporal previsto em pacientes com síndrome de dificuldade respiratória aguda induzida por sepse (ARDS) (grau 1A vs. 12 ml/kg).

2. A pressão de platô deve ser medida em pacientes com ARDS e o objetivo inicial de limite superior para pressões de platô em um pulmão passivamente inflado deve ser ≤ 30 cm H2O (grau 1B).

3. Pressão expiratória final positiva (PEEP) deve ser aplicada para evitar o colapso alveolar na expiração final


1. Recomendamos o uso de um volume-alvo corrente de 6 ml/kg de peso corporal previsto em comparação com 12 ml/kg em pacientes adultos com síndrome de dificuldade respiratória aguda (ARDS) induzida por sepse (recomendação forte, alta qualidade de evidência).

2. Recomendamos o uso de um objetivo de limite superior para pressões de platô de 30 cm H2O sobre pressões de platô mais altas em pacientes adultos com ARDS grave induzida por sepse (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).


Artigo especial





(atelectotrauma) (grau 1B). 4. Estratégias baseadas em níveis mais altos e não inferiores

de PEEP podem ser usadas para pacientes com ARDS moderado ou grave induzido por sepse (grau 2C).

5. As manobras de recrutamento devem ser usadas em pacientes com sepse com hipoxemia refratária grave (grau 2C).

6. A posição deitado de barriga para baixo deve ser usada em pacientes com ARDS induzidos por sepse com uma relação PaO2/FIO2 ≤ 100 mm Hg em instalações que tenham experiência com tais práticas (grau 2B)

7. Os pacientes com sepse mecanicamente ventilados devem ser mantidos com a cabeça da cama elevada a 30-45 graus para limitar o risco de aspiração e prevenir o desenvolvimento de pneumonia associada ao ventilador (grau 1B)

8. A ventilação de máscara não invasiva (NIV) deve ser usada naquela minoria de pacientes com ARDS induzida por sepse nos quais os benefícios da NIV foram cuidadosamente considerados, e são considerados superáveis pelos riscos (grau 2B).

9. Um protocolo de redução de dependência está em vigor, cujos pacientes com sepse grave passam por ensaios de respiração espontânea regularmente para avaliar a capacidade de descontinuar a ventilação mecânica quando satisfazem os seguintes critérios: a) excitante, b) hemodinamicamente estável (sem agentes vasopressores), c) sem novas condições potencialmente graves, d) requisitos de baixa pressão ventilatória e expiratória final, e “e”) requisitos baixos de FIO2 que podem ser atendidos de forma segura com uma máscara facial ou cânula nasal. Se o ensaio de respiração espontânea for bem-sucedido, deve-se considerar a extubação (grau 1A).

10. Contra o uso rotineiro do cateter da artéria pulmonar em pacientes com ARDS induzida por sepse (grau 1A).

11. Uma estratégia conservadora de fluidos, e não liberal, em pacientes com ARDS induzida por sepse estabelecida que não apresentam evidência de hipoperfusão tecidual (grau 1C).

12. Na ausência de indicações específicas, como o broncoespasmo, não usar agonistas β-2 para o tratamento de ARDS induzida por sepse (grau 1B)

3. Sugerimos o uso de maior pressão positiva expiratória final (PEEP) em PEEP inferior em pacientes adultos com ARDS moderada a grave induzida por sepse (recomendação fraca, qualidade moderada de evidência).

4. Sugerimos o uso de manobras de recrutamento em pacientes adultos com ARDS grave induzida por sepse (recomendação fraca, qualidade de evidência moderada).

5. Recomendamos o uso da posição deitado de barriga para baixo ao invés da posição supina em pacientes adultos com

ARDS induzida por sepse e uma razão PaO2/FIO2 150 (recomendação forte, qualidade de evidência moderada).

6. Não recomendamos o uso de ventilação oscilatória de alta frequência em pacientes adultos com ARDS induzida por sepse (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

7. Não fazemos nenhuma recomendação sobre o uso de ventilação não invasiva para pacientes com ARDS induzida por sepse.

8. Sugerimos o uso de agentes bloqueadores neuromusculares por ≤ 48 horas em pacientes adultos com ARDS induzida por

sepse e uma razão PaO2/FIO2 150 mm Hg (recomendação fraca, qualidade moderada da evidência).

9. Recomendamos uma estratégia conservadora de fluidos para pacientes com ARDS induzida por sepse estabelecida que não apresentam evidência de hipoperfusão tecidual (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

10. Não recomendamos o uso de agonistas β-2 para o tratamento de pacientes com ARDS induzida por sepse sem broncoespasmo (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

11. Não recomendamos o uso rotineiro do cateter da artéria pulmonar para pacientes com ARDS induzida por sepse (recomendação forte, alta qualidade de evidência).

12. Sugerimos o uso de volumes correntes mais baixos em vez de mais altos em pacientes adultos com insuficiência respiratória induzida por sepse sem ARDS (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

13. Recomendamos que os pacientes com sepse mecanicamente ventilados sejam mantidos com a cabeça da cama elevada entre 30 e 45 graus para limitar o risco de aspiração e prevenir o desenvolvimento de pneumonia associada ao ventilador (recomendação forte, baixa qualidade de evidência).

14. Recomendamos o uso de ensaios respiratórios espontâneos em pacientes com ventilação mecânica com sepse que estejam prontos para a redução de dependência (recomendação forte, alta qualidade de evidência).

15. Recomendamos o uso de um protocolo de redução de dependência em pacientes com ventilação mecânica com insuficiência respiratória induzida por sepse que podem tolerar a redução de dependência (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).


1. A sedação contínua ou intermitente deve ser minimizada em pacientes com sepse mecanicamente ventilados, visando desfechos específicos de titulação (grau 1B).

2. Agentes bloqueadores neuromusculares (NMBAs) devem ser evitados, se possível, em pacientes sépticos sem ARDS devido ao risco de bloqueio neuromuscular prolongado após a descontinuação. Se os NMBAs forem mantidos, deve-se usar bolo intermitente, conforme


1. Recomendamos que a sedação contínua ou intermitente seja minimizada em pacientes com sepse mecanicamente ventilados, visando desfechos específicos de titulação (BPS).


Rhodes et al





necessário, ou infusão contínua com monitoramento neuromuscular da profundidade de bloqueio (grau 1C).

3. Um curso curto de NMBA não superior a 48 horas para pacientes com ARDS induzida por sepse precoce e uma

razão PaO2/FIO2 150 mm Hg (grau 2C).


1. Uma abordagem protocolizada para o gerenciamento de glicose no sangue em pacientes de UTI com sepse grave que iniciam a administração de insulina quando os níveis consecutivos de glicose no sangue são > 180 mg/dl. Esta abordagem protocolizada deve atingir um nível de glicemia superior ≤ 110 mg/dl (grau 1A).

2. Os valores de glicose no sangue são monitorados a cada 1 a 2 horas, até que os valores de glicose sejam a taxa de infusão de insulina, estejam estáveis, e depois a cada 4 horas (grau 1C).

3. Os níveis de glicose obtidos com o exame de sangue capilar no ponto de tratamento devem ser interpretados com cautela, pois tais medições podem não estimar com precisão os valores de sangue arterial ou de glicemia plasmática (UG).


1. Recomendamos uma abordagem protocolizada para a gestão de glicose no sangue em pacientes na UTI com sepse, começando a administração de insulina quando dois níveis de glicose no sangue consecutivos forem > 180 mg/dl. Esta abordagem deve visar um nível superior de glicose no sangue ≤ 180 mg/dl em vez de um nível superior de glicose no sangue ≤ 110 mg/dl (recomendação forte, alta qualidade de evidência).

2. Recomendamos que os valores de glicose no sangue e a taxa de infusão de insulina sejam estáveis, então a cada 4 horas em pacientes que recebem infusões de insulina (BPS).

3. Recomendamos que os níveis de glicose obtidos com o teste de ponto de tratamento do sangue capilar sejam interpretados com cautela, pois tais medições podem não estimar com precisão os valores de sangue arterial ou glicemia plasmática (BPS).

4. Sugerimos o uso de sangue arterial em vez de sangue capilar para testes de ponto de tratamento usando medidores de glicose se os pacientes tiverem cateteres arteriais (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).


1. As terapias contínuas de reposição renal e a hemodiálise intermitente são equivalentes em pacientes com sepse grave e insuficiência renal aguda (grau 2B).

2. Use terapias contínuas para facilitar o gerenciamento do equilíbrio de fluidos em pacientes sépticos hemodinamicamente instáveis (grau 2D).


1. Sugerimos que a terapia de reposição renal contínua ou intermitente (RRT) seja utilizada em pacientes com sepse e lesão renal aguda (recomendação fraca, qualidade de evidência moderada).

2. Sugerimos o uso de terapias contínuas para facilitar o gerenciamento do equilíbrio de fluidos em pacientes sépticos hemodinamicamente instáveis (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa).

3. Não sugerimos o uso de RRT em pacientes com sepse e lesão renal aguda para aumentar a creatinina ou oligúria sem outras indicações definitivas de diálise (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).


1. Não usar terapia com bicarbonato de sódio com o objetivo de melhorar a hemodinâmica ou reduzir os requisitos de vasopressores em pacientes com academia láctica induzida por hipoperfusão com pH ≥ 7,15 (grau 2B).


1. Não sugerimos o uso de terapia com bicarbonato de sódio para melhorar a hemodinâmica ou para reduzir os requisitos de vasopressores em pacientes com academia láctica induzida por hipoperfusão com pH ≥ 7,15 (recomendação fraca, qualidade moderada de evidência).

R. PROFILAXIA DE TROMBOEMBOLISMO VENOSO (VTE)

1. Pacientes com sepse grave recebem farmacoprofilaxia diária contra tromboembolismo venoso (VTE) (grau 1B). Isso deve ser realizado com heparina subcutânea diária de baixo peso molecular (LMWH) (grau 1B em relação à heparina não fracionada duas vezes por semana [UFH], grau 2C em relação à UFH três vezes por dia). Se a

depuração de creatinina for 30 ml/min, use dalteparina (grau 1A) ou outra forma de LMWH que possui um baixo grau de metabolismo renal (grau 2C) ou UFH (grau 1A).


1. Recomendamos a profilaxia farmacológica (heparina não fracionada [UFH] ou heparina de baixo peso molecular [LMWH]) contra o tromboembolismo venoso (VTE) na ausência de contraindicações para o uso desses agentes (recomendação forte, qualidade moderada da evidência).

2. Recomendamos LMWH em vez de UFH para profilaxia de VTE na ausência de contraindicações para o uso de LMWH (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

3. Sugerimos profilaxia de VTE farmacológica e profilaxia mecânica combinada sempre que possível (recomendação


Artigo especial





2. Os pacientes com sepse grave devem ser tratados com uma combinação de terapia farmacológica e com dispositivos de compressão pneumática intermitente sempre que possível (grau 2C).

3. Os pacientes sépticos que têm uma contraindicação para o uso de heparina (por exemplo, trombocitopenia, coagulopatia grave, hemorragia intracerebral recente) não recebem farmacoprofilaxia (grau 1B), mas recebem tratamento profilático mecânico, como meias de compressão graduadas ou dispositivos de compressão intermitente (grau 2C), a menos que esteja contraindicado. Quando o risco diminui, comece a farmacoprofilaxia (grau 2C).

fraca, baixa qualidade de evidência).

4. Sugerimos profilaxia mecânica de VTE quando o VTE farmacológico for contraindicado (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).


1. A profilaxia da úlcera do estresse usando bloqueador de histamina-2 ou inibidor de bomba de prótons deve ser administrada a pacientes com sepse grave ou choque séptico que tenham fatores de risco hemorrágicos (grau 1B).

2. Quando a profilaxia da úlcera do estresse é usada, inibidores da bomba de prótons em vez de antagonistas receptores de histamina-2 (grau 2D).

3. Pacientes sem fatores de risco não recebem profilaxia (grau 2B).


1. Recomendamos que a profilaxia da úlcera do estresse seja administrada a pacientes com sepse ou choque séptico que tenham fatores de risco para hemorragia gastrointestinal (recomendação forte, baixa qualidade de evidência).

2. Sugerimos usar inibidores da bomba de prótons ou antagonistas dos receptores de histamina-2 quando a profilaxia da úlcera do estresse for indicada (recomendação forte, baixa qualidade de evidência).

3. Não recomendamos a profilaxia da úlcera do estresse em pacientes sem fatores de risco para sangramento GI (BPS).

T. NUTRIÇÃO

1. Administre alimentos orais ou entéricos (se necessário), conforme tolerado, em vez de jejum completo ou fornecimento de apenas glicose intravenosa nas primeiras 48 horas após o diagnóstico de sepse grave ou choque séptico (grau 2C).

2. Evite a dieta calórica plena obrigatória na primeira semana, mas sugira dieta com baixa dose (por exemplo, até 500 calorias por dia), avançando apenas como tolerado (grau 2B).

3. Use a glicose intravenosa e a nutrição enteral em vez da nutrição parenteral total sozinha, ou a nutrição parenteral em conjunto com a dieta enteral nos primeiros 7 dias após o diagnóstico de sepse grave ou choque séptico (grau 2B).

4. Use nutrição sem suplementação específica de imunomodulação, em vez de fornecer nutrição que forneça suplementação imunomoduladora específica em pacientes com sepse grave (grau 2C).

5. Não usar selênio intravenoso para o tratamento de sepse grave (grau 2C).

T. NUTRIÇÃO

1. Não recomendamos a administração de nutrição parenteral precoce sozinha ou nutrição parenteral em combinação com dieta enteral (mas sim iniciar a nutrição enteral precoce) em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico que podem ser alimentados com ingestão (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

2. Não recomendamos a administração de nutrição parenteral sozinha ou em combinação com dietas entéricas (mas sim iniciar a glicose intravenosa e avançar com alimentos entéricos, conforme tolerado) nos primeiros 7 dias em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico para os quais a dieta enteral precoce não é viável (recomendação forte, qualidade moderada da evidência).

3. Sugerimos o início precoce da dieta enteral ao invés de jejum completo ou apenas glicose intravenosa em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico que podem ser alimentados enteralmente (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

4. Sugerimos dieta primária pré-trófica/hipocalórica ou enteral completa em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico; se a dieta trófica/hipocalórica for a estratégia inicial, então os alimentos devem ser avançados de acordo com a tolerância do paciente (recomendação fraca, qualidade de evidência moderada).

5. Não recomendamos o uso de ácidos graxos ômega-3 como suplemento imune em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico (recomendação forte, baixa qualidade de evidência).

6. Não sugerimos o monitoramento rotineiro de volumes residuais gástricos em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência). No entanto, sugerimos a medição de resíduos gástricos em pacientes com intolerância à dieta ou que são


Rhodes et al





considerados em alto risco de aspiração (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa).

Observações: esta recomendação refere-se a pacientes não cirúrgicos criticamente enfermos com sepse ou choque séptico.

7. Sugerimos o uso de agentes procinéticos em pacientes críticos com sepse ou choque séptico e intolerância alimentar (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

8. Sugerimos a colocação de tubos de dieta pós-pilóricos em pacientes críticos com sepse ou choque séptico com intolerância à dieta ou que são considerados de alto risco de aspiração (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

9. Não recomendamos o uso de selênio intravenoso para tratar sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

10. Não sugerimos o uso de arginina para tratar sepse e choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).

11. Não recomendamos o uso de glutamina para tratar sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).

12. Não fazemos nenhuma recomendação sobre o uso de carnitina para sepse e choque séptico.


1. Discuta objetivos de tratamento e prognóstico com pacientes e famílias (grau 1B).

2. Incorpore objetivos de tratamento e planejamento de fim de vida usando princípios de cuidados paliativos, quando apropriado (grau 1B).

3. Aborde os objetivos de tratamento o mais cedo possível, mas o mais tardar dentro de 72 horas da internação na UTI (grau 2C).


1. Recomendamos que os objetivos de tratamento e prognóstico sejam discutidos com pacientes e famílias (BPS).

2. Recomendamos que os objetivos de tratamento sejam incorporados ao tratamento e planejamento do tratamento ao fim da vida, usando os princípios de cuidados paliativos quando apropriado (recomendação forte, qualidade moderada da evidência).

3. Sugerimos que os objetivos de tratamento sejam abordados o mais cedo possível, mas o mais tardar dentro de 72 horas ou da internação na UTI (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).


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Campanha Sobrevivendo à Sepse: Diretrizes internacionais