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câncer cólon, reto e ânus. Lauzamar Roge Salomão Junior Cirurgião Oncológico. Câncer de cólon e reto. 3º causa Mundo ( ♂ = ♀) 2° Desenvolvidos Incidência Br/2010: 28.110 casos 14/100.000 ♂ 15/100.000 ♀ Centro Oeste: 1580 casos novos / ano Tx ocorrência: 6% 90% 50 anos - PowerPoint PPT Presentation
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câncer cólon, reto e câncer cólon, reto e ânusânus
Lauzamar Roge Salomão JuniorLauzamar Roge Salomão Junior
Cirurgião OncológicoCirurgião Oncológico
Câncer de cólon e retoCâncer de cólon e reto
3º causa Mundo (3º causa Mundo (♂ = ♀)♂ = ♀) 2° Desenvolvidos2° Desenvolvidos IncidênciaIncidência
– Br/2010: 28.110 casosBr/2010: 28.110 casos 14/100.000 14/100.000 ♂♂ 15/100.000 ♀15/100.000 ♀
– Centro Oeste: 1580 casos novos / anoCentro Oeste: 1580 casos novos / ano Tx ocorrência: 6%Tx ocorrência: 6%
– 90% 50 anos90% 50 anos Tx mortalidade 1,8%/anoTx mortalidade 1,8%/ano
Câncer de cólon e retoCâncer de cólon e reto
S.M.G: 40 a 50%/ 5 anosS.M.G: 40 a 50%/ 5 anos Relativo bom prognóstico:Relativo bom prognóstico:
– 2° tipo de câncer mais prevalente:2° tipo de câncer mais prevalente: 2,4 milhões de pessoas vivas. 2,4 milhões de pessoas vivas.
Fatores de riscos
História familiar Predisposição genética
poliposes adenomatosas
Dieta Álcool / Tabagismo. Idade (incidência x mortalidade)
Atividade física regular “Fator de proteção”
OcorrênciaOcorrência
Formas:Formas:– EsporádicasEsporádicas
60-80 anos e lesão isolada60-80 anos e lesão isolada
– HereditáriasHereditárias PAFPAF CCNPHCCNPH
– FamiliarFamiliar Polimorfismo genético / modificadores genéticos Polimorfismo genético / modificadores genéticos
/ defeitos na tirosina-quinases/ defeitos na tirosina-quinases
EsporádicaEsporádica: Mutação genética x Tumor: Mutação genética x Tumor
HereditáriaHereditária: Mutação genética x células: Mutação genética x células
GenéticaGenética
““Alterações genéticas envolvidas na progressão Alterações genéticas envolvidas na progressão de um pólipo adenomatoso benigno para um de um pólipo adenomatoso benigno para um
carcinoma invasivocarcinoma invasivo”.”.Vogestein B, Fearon ER, Hamilton SR, et al. N Engl J Med. 319:525-532, 1988Vogestein B, Fearon ER, Hamilton SR, et al. N Engl J Med. 319:525-532, 1988
Ivanovich JL, Read TE, Ciske DJ, et al. Am J Med 107:68-77, 1999
Mutações específicasMutações específicas
Genes supressão tumoralGenes supressão tumoral– APC ciclina D1 e MYC =APC ciclina D1 e MYC =
proliferação celular e tumoralproliferação celular e tumoral
– p53 =p53 = incapaz de induzir incapaz de induzir apoptoseapoptose
Mutações específicasMutações específicas
Genes de Reparo do não-Genes de Reparo do não-pareamentopareamento– MMRMMR = = aceleração da progressão aceleração da progressão
tumoraltumoral
50% presentes CCNPH50% presentes CCNPH OncogenesOncogenes
Protooncogenes oncogenesProtooncogenes oncogenes– RASRAS = = crescimento celularcrescimento celular
mutação
Seqüência Adenoma- Seqüência Adenoma- CarcinomaCarcinoma
Pólipos/adenomas x câncerPólipos/adenomas x câncer– Câncer = adenoma vilosoCâncer = adenoma viloso
adenoma tubularadenoma tubular Adenoma residualAdenoma residual Pólipos observadosPólipos observados 1/3 novos pólipos1/3 novos pólipos
Seqüência Adenoma- Seqüência Adenoma- CarcinomaCarcinoma
Polipectomia = 3 x risco câncerPolipectomia = 3 x risco câncer
8 x observação8 x observação P.A.F = 100%P.A.F = 100% Incidência: 50 anosIncidência: 50 anos Desenvolvimento: 60 anosDesenvolvimento: 60 anos
10 anos
Pólipos ColorretaisPólipos Colorretais
DefiniçãoDefinição ClassificaçãoClassificação
– Macro/ endoscópicaMacro/ endoscópica
adenoma tubularadenoma tubular
– Microscópica tubuloviloso Microscópica tubuloviloso
adenoma viloso adenoma viloso
Freqüência
viloso
tubular
Pólipos ColorretaisPólipos Colorretais
HiperplásicosHiperplásicos Displasia / atipias = vilososDisplasia / atipias = vilosos Carcinoma invasivo/pólipoCarcinoma invasivo/pólipo
5% pólipo 1 cm5% pólipo 1 cm 50% pólipo 2 cm50% pólipo 2 cm
TratamentoTratamento– colonoscopiacolonoscopia– colectomiacolectomia
Pólipos ColorretaisPólipos Colorretais
Pólipos com câncerPólipos com câncer
Haggitt RC, Glotzbach RE, Soffer EE, et al. Gastroenterology 89:328-336, 1985.
Sind. Câncer Sind. Câncer Hereditário / Hereditário / autossômicas autossômicas dominantesdominantes CCNPHCCNPH Sd. Polipóide Adenomatosa hereditáriaSd. Polipóide Adenomatosa hereditária
– PAF Clássica / Sd. Gardner / Sd. TurcotPAF Clássica / Sd. Gardner / Sd. Turcot Sd. Polipóide Hamartomatosos Sd. Polipóide Hamartomatosos
HereditáriaHereditária– Doença de CowdenDoença de Cowden– Polipose Juvenil FamiliarPolipose Juvenil Familiar– Sd. Peutz-JeghensSd. Peutz-Jeghens– Sd. Ruvalcaba-Myhre-Smith (Bannayan-Sd. Ruvalcaba-Myhre-Smith (Bannayan-
Zonana)Zonana)
Sind. Câncer Sind. Câncer HereditárioHereditário Sind. Peutz-JeghersSind. Peutz-Jeghers
– Doença autossômica dominanteDoença autossômica dominante Característica: Pólipos Hamartomatosos + Característica: Pólipos Hamartomatosos +
hiperpigmentaçãohiperpigmentação
– Câncer 2-10% TGICâncer 2-10% TGI– ExtraintestinalExtraintestinal
Mama / ovário / cérvix / trompas / tireóide / Mama / ovário / cérvix / trompas / tireóide / pulmão/ vesícula biliar / ductos biliares / pâncreas pulmão/ vesícula biliar / ductos biliares / pâncreas / testículos/ testículos
– Sangramento / obstrução intestinalSangramento / obstrução intestinal– Rastreamento intensivoRastreamento intensivo
Sind. Câncer Sind. Câncer HereditárioHereditário Polipose Juvenil FamiliarPolipose Juvenil Familiar
– Característica GI: Sangramento / Característica GI: Sangramento / intussuscepção / hipoalbuminemiaintussuscepção / hipoalbuminemia
– Característica clinicas: Má rotação, Característica clinicas: Má rotação, Hidrocefalia, lesões cardíacas, divertículo Hidrocefalia, lesões cardíacas, divertículo de Meckel e linfangioma mesentéricode Meckel e linfangioma mesentérico
– TratamentoTratamento PolipectomiaPolipectomia Colectomia abdominalColectomia abdominal proctocolectomiaproctocolectomia
Sind. Câncer Sind. Câncer HereditárioHereditário Doença de CowdenDoença de Cowden
– Caract. GI: Cólon e EstômagoCaract. GI: Cólon e Estômago– Caract. Clínicas: lesões mucocutâneas/ Caract. Clínicas: lesões mucocutâneas/
adenomas e bócio tireoidiano / AFBM / adenomas e bócio tireoidiano / AFBM / leiomiomas uterinos / macrocefalialeiomiomas uterinos / macrocefalia
Câncer 10% Tireóide e 50% MamaCâncer 10% Tireóide e 50% Mama Rastreamento precoceRastreamento precoce
Sind. Câncer Sind. Câncer HereditárioHereditário Sd. Ruvalcaba-Myhre-Smith Sd. Ruvalcaba-Myhre-Smith
(Bannayan-Zonana)(Bannayan-Zonana)– Caract. GI: lipomas / linfangiomas / Caract. GI: lipomas / linfangiomas /
hemangiomashemangiomas– Caract. Clínicas: facias dismórficas / Caract. Clínicas: facias dismórficas /
macrocefalia / convulsões / máculas macrocefalia / convulsões / máculas pigmentadas no corpo e glande pigmentadas no corpo e glande penianapeniana
Câncer G.ICâncer G.I
Polipose Adenomatosa Polipose Adenomatosa FamiliarFamiliar
30% sem história familiar30% sem história familiar Mutação APCMutação APC 1/8000 EUA1/8000 EUA Ambos os sexosAmbos os sexos 2° e 3° década2° e 3° década 5° década = morte5° década = morte
Polipose Adenomatosa Polipose Adenomatosa FamiliarFamiliar
GenéticaGenética– APC expresso em 100% dos paciente com APC expresso em 100% dos paciente com
mutação.mutação.– 50% expressão p/ descendentes50% expressão p/ descendentes– 10 – 20% Mutação espontânea10 – 20% Mutação espontânea
Hipertrofia congênita do Epitélio Hipertrofia congênita do Epitélio pigmentar retiniano 75%pigmentar retiniano 75%
Malignidades extra-intestinais:Malignidades extra-intestinais:– V.B, ductos biliares extra-hepáticos, V.B, ductos biliares extra-hepáticos,
pâncreas, adrenal, tireóide e fígado.pâncreas, adrenal, tireóide e fígado.
Polipose Adenomatosa Polipose Adenomatosa FamiliarFamiliar
Manifestações extra intestinalManifestações extra intestinal– Sind. GardnerSind. Gardner– Sind. TurcotSind. Turcot
TratamentoTratamento– Ileoretoanastomose Ileoretoanastomose **¹¹
– Ileostomia / ileoanalIleostomia / ileoanal– Pancreatoduodenectomia (Whipple)Pancreatoduodenectomia (Whipple)
**¹¹ 25% / 20 anos câncer reto25% / 20 anos câncer reto Sulindac / CelecoxibSulindac / Celecoxib
Tumores desmóidesTumores desmóides
DefiniçãoDefinição CaracterísticasCaracterísticas TratamentoTratamento
– CirúrgicoCirúrgico– MedicamentosoMedicamentoso
Aconselhamento Aconselhamento GenéticoGenético
Membros Membros
Membros
PAF / APC
Rastreamento para os demais membros da familia
CCNPHCCNPH
Incidência = 3%Incidência = 3% Historia familiar = 15%Historia familiar = 15% D.A.DD.A.D
– Síndrome de Lynch ISíndrome de Lynch I– Síndrome de Lynch IISíndrome de Lynch II
Endométrio / ovário / gástrico /pâncreas / Endométrio / ovário / gástrico /pâncreas / intestino delgado / ureteres e pelve renalintestino delgado / ureteres e pelve renal
Mutação 50% Mutação 50% MMCMMC TratamentoTratamento
– Cirúrgico: Colectomia / PanhisterectomiaCirúrgico: Colectomia / Panhisterectomia
Critérios clínicos p/ Critérios clínicos p/ CCNPHCCNPH Critérios de AmsterdamCritérios de Amsterdam
Pelo menos três parentes com câncer de Cólon e todos os seguintes:Pelo menos três parentes com câncer de Cólon e todos os seguintes:
1.1. Uma das pessoas afetadas é parente em primeiro grau das outras duas Uma das pessoas afetadas é parente em primeiro grau das outras duas afetadasafetadas
2.2. Duas gerações sucessivas afetadasDuas gerações sucessivas afetadas
3.3. Pelo menos um caso de câncer de cólon diagnosticado antes dos 50 anos.Pelo menos um caso de câncer de cólon diagnosticado antes dos 50 anos.
4.4. Exclusão de Polipose Adematosa FamiliarExclusão de Polipose Adematosa Familiar
Critérios de Amsterdam ModificadosCritérios de Amsterdam Modificados Câncer de cólon associado ao CCNPH e mais endométrio, intestino delgado, Câncer de cólon associado ao CCNPH e mais endométrio, intestino delgado,
ureter e pelve renal.ureter e pelve renal.
Critérios de BethesdaCritérios de BethesdaOs critérios de Amsterdam, ou um dos seguintes:Os critérios de Amsterdam, ou um dos seguintes:
1.1. Dois casos de câncer associados com CCNPH em um deles sincrônicos / Dois casos de câncer associados com CCNPH em um deles sincrônicos / metacrônicosmetacrônicos
2.2. Parente 1° grau com câncer associado a CCNPH antes do 45 anos / Parente 1° grau com câncer associado a CCNPH antes do 45 anos / adenoma colônico antes dos 40 anosadenoma colônico antes dos 40 anos
3.3. Câncer de cólon ou endométrio antes dos 45 anosCâncer de cólon ou endométrio antes dos 45 anos
4.4. Câncer de cólon do lado direito antes dos 45 anos e histologicamente Câncer de cólon do lado direito antes dos 45 anos e histologicamente indiferenciadoindiferenciado
Aconselhamento Aconselhamento GenéticoGenético
Membros Membros
Membros
CCNPH / MMC
Rastreamento para os demais membros da família
CCNPHCCNPH
Rastreamento Rastreamento MMcMMc mutado: mutado:– ColonoscopiaColonoscopia
Início c/ 20 anos 2/2 anosInício c/ 20 anos 2/2 anos Após 35 anos anualmenteApós 35 anos anualmente
– Curetagem / USG pélvica /Ca125Curetagem / USG pélvica /Ca125 Início 25 anosInício 25 anos
– Sangue oculto na UrinaSangue oculto na Urina
Câncer de cólon Câncer de cólon esporádicoesporádico
Forma mais comumForma mais comum Clínica:Clínica:
– s/s inespecíficos / dependentess/s inespecíficos / dependentes– Cólon direitoCólon direito– Cólon esquerdoCólon esquerdo– ≠ ≠ diverticulite agudadiverticulite aguda
DiagnósticoDiagnóstico
ColonoscopiaColonoscopia Clister opacoClister opaco Sangue oculto nas fezesSangue oculto nas fezes
EstadiamentoEstadiamento
ColonoscopiaColonoscopia CT abdômen / pelveCT abdômen / pelve Ressonância magnéticaRessonância magnética RxTx / CT TóraxRxTx / CT Tórax CEACEA Endoscopia / cistoscopiaEndoscopia / cistoscopia USG abdômen e doplerUSG abdômen e dopler PET CT / Ress. MagnéticaPET CT / Ress. Magnética
EstadiamentoEstadiamento
US intra-operatóriaUS intra-operatória: detecção de : detecção de metástases hepáticas não metástases hepáticas não suspeitas com tumores suspeitas com tumores localmente avançados.localmente avançados.
Colonoscopia pós operatóriaColonoscopia pós operatória
TratamentoTratamento
CirúrgicoCirúrgico– Colectomia parcial c/ ou s/ colostomiaColectomia parcial c/ ou s/ colostomia– Colectomia total Colectomia total – Linfadenectomia regionalLinfadenectomia regional
Estadiamento patológicoEstadiamento patológico QuimioterapiaQuimioterapia RadioterapiaRadioterapia
CirurgiaCirurgia
Tumor / Tumor / linfonodoslinfonodos
Estadiamento Estadiamento PatológicoPatológico Dukes: a - cDukes: a - c Dukes modificado: b1 e b2Dukes modificado: b1 e b2 Astler e Coller: b1-b2-b3 e c1-c2-c3 / DAstler e Coller: b1-b2-b3 e c1-c2-c3 / D TNM (AJCC)TNM (AJCC) Avaliação doença residual: R0 – R2Avaliação doença residual: R0 – R2 Linfadenectomia Linfadenectomia ≥ ≥ 12 linfonodos12 linfonodos
““O estadiamento da neoplasia colônica é cirúrgico e O estadiamento da neoplasia colônica é cirúrgico e define os grupos prognósticosdefine os grupos prognósticos””
TNM (AJCC)TNM (AJCC)
TXTX, tumor não-avaliável; , tumor não-avaliável; TisTis, carcinoma , carcinoma in situin situ; ; T1T1, tumor infiltra a submucosa; , tumor infiltra a submucosa; T2T2, tumor infiltra a muscular própria; , tumor infiltra a muscular própria; T3T3, tumor infiltra até a subserosa ou gordura perirretal; , tumor infiltra até a subserosa ou gordura perirretal; T4T4, tumor invade outros órgãos ou estruturas e/ou perfura o , tumor invade outros órgãos ou estruturas e/ou perfura o
peritônio visceral. peritônio visceral. N0N0, sem metástases linfonodais; , sem metástases linfonodais; N1N1, metástases em 1 a 3 linfonodos regionais; , metástases em 1 a 3 linfonodos regionais; N2N2, metástases em 4 ou mais linfonodos regionais. , metástases em 4 ou mais linfonodos regionais. M0M0, sem metástases a distância; , sem metástases a distância; M1M1, metástases a distância, metástases a distância
PrognósticoPrognóstico
Cirurgia Cirurgia QuimioterapiaQuimioterapia
Estágio I 90%Estágio I 90%
Estágio II 75% TrialsEstágio II 75% Trials
Estágio III 50% 65%Estágio III 50% 65%
Estágio IV 5% 20%Estágio IV 5% 20%
Câncer do retoCâncer do reto
Sinais e SintomasSinais e Sintomas– HematoqueziaHematoquezia– TenesmoTenesmo– Muco em excessoMuco em excesso– Alteração do transito intestinalAlteração do transito intestinal
Diagnóstico diferencialDiagnóstico diferencial
Retocolite ulcerativaRetocolite ulcerativa Proctocolite de CrohnProctocolite de Crohn Proctite radioativaProctite radioativa ProcidênciaProcidência Úlcera retal solitáriaÚlcera retal solitária
EstadiamentoEstadiamento
Semelhante ao cólonSemelhante ao cólon Toque retalToque retal Retossigmoidoscopia rígidaRetossigmoidoscopia rígida USG endoscópicoUSG endoscópico USG endorretalUSG endorretal RM endorretalRM endorretal
CirurgiaCirurgia
Planejamento com preservação de Planejamento com preservação de esfíncter anal ou não.esfíncter anal ou não.
Quimio e radioterapia préviaQuimio e radioterapia prévia– DownstagingDownstaging
“ “ A cirurgia apropriada, deve ser A cirurgia apropriada, deve ser adaptada para erradicar o tumor e adaptada para erradicar o tumor e preservar a função ao máximo preservar a função ao máximo possível.”possível.”
Vantagens Vantagens downstagingdownstaging OperabilidadeOperabilidade
– Reduz grau de invasão e linfonodosReduz grau de invasão e linfonodos BiológicaBiológica
– disseminação tumoraldisseminação tumoral– radiossensibilidaderadiossensibilidade
FísicaFísica– enterite actínicaenterite actínica
FuncionalFuncional– Preservação esfíncterianaPreservação esfíncteriana
Tipos de cirurgiaTipos de cirurgia
Excisão LocalExcisão Local::– Lesão retal baixa – 6cmLesão retal baixa – 6cm– Mason I e IIMason I e II– Diâmetro 4 cmDiâmetro 4 cm– Circunferência < 40%Circunferência < 40%– Ec T1 e T2Ec T1 e T2– Grau I ou II diferenciaçãoGrau I ou II diferenciação– Sem invasão vascular e linfáticaSem invasão vascular e linfática
Vantagens – Excisão Vantagens – Excisão LocalLocal VantagensVantagens
– Menor morbidadeMenor morbidade– PaliaçãoPaliação
DesvantagensDesvantagens– Status linfonodalStatus linfonodal
SeguimentoSeguimento– T1 8% recidiva localT1 8% recidiva local– T2 20% recidiva localT2 20% recidiva local
ComplementarComplementar– RXT e QTRXT e QT
FulguraçãoFulguração
PaliativoPaliativo– Risco cirúrgico proibitivoRisco cirúrgico proibitivo– Baixa expectativa de vidaBaixa expectativa de vida
Ressecção Ressecção abdominoperineal abdominoperineal “Miles”“Miles” TécnicaTécnica IndicaçõesIndicações VantagemVantagem
– Margem segurançaMargem segurança– Controle localControle local
DesvantagemDesvantagem– Colostomia definitivaColostomia definitiva
ComplicaçõesComplicações
Ressecção anterior de Ressecção anterior de retoreto TécnicaTécnica
– ColoretalColoretal– ColoanalColoanal
Excisão mesorretal totalExcisão mesorretal total IndicaçãoIndicação VantagemVantagem DesvantagemDesvantagem ComplicaçõesComplicações
Excisão mesorretal Excisão mesorretal totaltotal Tx sobrevida 5 anosTx sobrevida 5 anos
– 50% para 75%50% para 75% Recorrência localRecorrência local
– 30% para 5%30% para 5% Impotência e Impotência e
disfunção da Bexigadisfunção da Bexiga– 85% para 15%85% para 15%
Câncer AnalCâncer Anal
Tumores da margem analTumores da margem anal– Dça de BowenDça de Bowen– Dça PagetDça Paget– Carcinoma de céls basaisCarcinoma de céls basais– Carcinoma verrucosoCarcinoma verrucoso
Tumores do canal analTumores do canal anal– Carcinoma epidermóideCarcinoma epidermóide– MelanomaMelanoma– AdenocarcinomaAdenocarcinoma
Doença de BowenDoença de Bowen
Carcinoma Carcinoma escamoso escamoso in situ.in situ.
Prurido / queimaçãoPrurido / queimação Psoríase / eczema / Psoríase / eczema /
leucoplasialeucoplasia Excisão ampla de Excisão ampla de
pelepele
Doença de PagetDoença de Paget
Extramamária:Extramamária:– Adenocarcinoma Adenocarcinoma
intraepitelial raro em área intraepitelial raro em área de epitélio escamoso.de epitélio escamoso.
– Incidência: IdososIncidência: Idosos– Placas eczematóide com Placas eczematóide com
ulcera ou lesões papilares.ulcera ou lesões papilares.– Hiperceratose / líquen / Hiperceratose / líquen /
eczemaeczema Excisão amplaExcisão ampla
Carcinoma Células Carcinoma Células escamosasescamosas Comportamento semelhante ao Comportamento semelhante ao
da peleda pele Massa local / prurido crônico / Massa local / prurido crônico /
sangramento / fistulas / sangramento / fistulas / condilomas associadoscondilomas associados
Excisão ampla / RAPExcisão ampla / RAP LinfadenectomiaLinfadenectomia
Carcinoma VerrucosoCarcinoma Verrucoso
Condiloma acuminado Condiloma acuminado gigantegigante
HPVHPV Progressão com Progressão com
fistulas e fistulas e transformação malignatransformação maligna
Excisão amplaExcisão ampla RAP + QT e RxT.RAP + QT e RxT.
Carcinoma Carcinoma epidermóideepidermóide Canal anal / zona transicionalCanal anal / zona transicional Massa / prurido / sangramentoMassa / prurido / sangramento ¼ ¼ in situin situ 71% penetração tumoral71% penetração tumoral 25% linfonodos positivos25% linfonodos positivos 6% metástase a distância6% metástase a distância
TratamentoTratamento
Nigro e col Nigro e col (1989)(1989)
– QT e RxT exclusivo: Mitomicina C e 5 QT e RxT exclusivo: Mitomicina C e 5 FU mais radioterapia 30 gy + Boost FU mais radioterapia 30 gy + Boost em região inguinalem região inguinal
RAP RAP LinfadenectomiaLinfadenectomia
MelanomaMelanoma
Tipo amelanóticoTipo amelanótico Massa / dor / sangramentoMassa / dor / sangramento Prognóstico péssimoPrognóstico péssimo
– 10% / 5 anos10% / 5 anos Excisão local / RAPExcisão local / RAP LinfadenectomiaLinfadenectomia
AdenocarcinomaAdenocarcinoma
RarosRaros– Ductos anais / extramucosoDuctos anais / extramucoso
Péssimo prognósticoPéssimo prognóstico Tratar como câncer de retoTratar como câncer de reto RAP como resgateRAP como resgate
BibliografiaBibliografia
Sabiston. As bases biológicas da prática cirúrgica Sabiston. As bases biológicas da prática cirúrgica moderna. 17° ed. Elsevier Editora Ltda. 2005.moderna. 17° ed. Elsevier Editora Ltda. 2005.
Rotinas da Oncologia Clinica do Hospital Sírio Libanês. Rotinas da Oncologia Clinica do Hospital Sírio Libanês. 20102010
Vogestein B, Fearon ER, Hamilton SR, et al. N Engl J Vogestein B, Fearon ER, Hamilton SR, et al. N Engl J Med. 319:525-532, 1988Med. 319:525-532, 1988
Ivanovich JL, Read TE, Ciske DJ, et al. Am J Med Ivanovich JL, Read TE, Ciske DJ, et al. Am J Med 107:68-77, 1999 107:68-77, 1999