capíturo 20

Aminas

Neurotoxinas e NeurotransmissoresOs sapos venenosos colombianos são pequenos. bonitos e mortais. Eles produzem um veneno chamadohistrionicotoxina - uma amina que causa paralisia. A morte causada por histrionicotoxina se dá por sufoca-

ção devida à paralisia dos múscuíos respirúórios da vítima. O curare, veneno stilizado pelos índios da Ama-

ãônia em suas flechas e zarabatanas, que é uma mistura de compostos de um extrato de cipó. contém outraneurotoxina paralisante chamada d-tubocurarina. Tanto a histrionicotoxina quanto a d-tubocurarina bloque-

iam a ação da acetilcolina, um impofiante neurotransmissor.

llistrionicotoxina

ï",

ï\.".CH,

Acetilcolina

Um aspecto-chave da estrutura de ambos, d-tubocurarina e acetilcolina, é que cada um contérn um átomo

de nitrãgênio (dois no caso de d-tubocurarina) ligado a quatro grupos. Este fator fornece a ambas as molé-culas uria carga formal positiva em seus átomos áe nitrogênio e as colocam em uma classe chamada de sais

de amônio quaternário (Seção 20.3C). A presença de grupo amônio quaternário ó importante para a ligação

no receptor acetilcolina. Durante a transmissão normal de um impulso nervoso, duas moléculas de acetilco-

lina se ligam ao receptor. Isto causa uma mudança çonformacional que abre um canal para que cátions de

Na* e K*-se difundam para dentro e para fora da célula, respectivamente, despolarizando a membrana. Em

torno de 20.000 cátions de cada tipo passam através da membrana durante 2 milissegundos. Quando d'tu-

bocurarina bloqueia a ligação da aietilcolina através da ligação ao sítio receptor da acetilcolina, isto impe-

de a abertura dõ canal do íon. A incapacidade de despolarizaçáo da membrana (iniciar um impulso nervo-

so) resul ta em paral is ia.

Embora d-tubocurarina e histrionicotoxina sejam venenos mortais, ambos têm sido úteis em pesquisa. Por exem-plo, experimentos em fisiologia respiratória que requerem ausência de padrões de respiração normais têm en-

volvìdõ paralisia respiratóriatemponária (e voluntária) de um pesquisador, induzida pelo c_ura{e. Enquanto o

experimãnto está ernandamento e até que os efeitos do curare sejam revertidos, o pesquisador é mantido vivopoi u- respirador hospitalar. De maneira similar, d-tubocurarina, assim como brometo de succinilcolina, é

usada como relaxante muscular durante algumas cirurgias.

Aminas 199

Br- O ÇH,H.C^i l ì

üi\ I *"y^--/-o-Ì )Ë1,lu o cH'

Brometo de succinilcolina

: .1 Nomenclatura 20.8 Reações de Substituição de Sais de Arenodiazônio

: ,: Propriedades Físicas e Estrutura das Aminas 20.9 Reações de Acoplamento de Sais de Arenodiazônio

: -1 Basicidade de Aminas: Sais de Amina 20.10 Reações de Amiìas com Cloreto de Sulfonila: .1 Algumas Aminas Biologicamente Importantes 20.11 As Sulfas: Sulfanilamida: ,-( Preparação de Aminas 20.12 Análise de Aminas: ,6 Reações de Aminas 20.13 Eliminações Envolvendo Compostos de Amônio

- - Reações de Aminas com Acido Nitroso

20. I NoMENcLATURA

Na nomenclatura comum, a maioria das aminas primárias é chamada de alquilamina. Na nomen-clatura sistemática (nomes entre parênteses) elas são nomeadas pela adição do sufixo -amina ao nomeda cadeia ou sistema do anel ao qual o grupo NH, está ligado com elisão do final -o. Aminas sãoclassificadas como sendo primárias (1."), secundárias (2."), ou terciárias (3.') com base no número degrupos orgânicos ligados ao nitrogênio (Seção 2.9).

Aminas Primórias

CH3NH2 cHrcH2NH2

Metilamina Etilamina

CH.CHCH"NH,- lCH,

Isobutilamina Cicloexilaminametanamina) (etanamina) (2'metil-1'propanamina) (cicloexanamina'

A maioria das aminas secundiírias e terciárias é chamada da mesma maneira geral. Na nomencìa-tura comum, designamos os grupos orgânicos individualmente se eles são diferentes ou usamos osprefixos di- ou trí- se eles são iguais. Na nomenclatura sistemática usamos a letra N para designarsubstituintes lisados a um átomo de nitrogênio.

Aminas Secundárias

CHTNHCH2CHT (CHsCHr)rNH

Etilmetilamina Dietilamina(N-metiletanamina) (N-etiletanamina)

Aminas Terciárias

CH"CH.I

(cHlcHr)3N CHTNCH2CH,CHI

Trietilamina EtilmetilpropilaminaN,N-dietiletanamina N-etil-N-metil-1-propanaminr

No sistema IUPAC, o substituinte -NH, é chamado de grupo amino. Freqüentemente usamos

este sistema para nomeaÍ aminas contendo um grupo OH ou um grupo CO2H.

o

H2NCH2CH2OH H2NCH2CH2COH2-Aminoetanol Acido 3-aminopropanóico

200 Aminas

20. lA Arilaminas

Três arilaminas comuns têm os sesuintes nomes:

Anilina N-Metilanilinabenzenamina) (N-Metil-

benzenamina)

20. I B Aminas Heterocíclicas

Todas as aminas heterocíclicas importantes têm nomes comuns. Em nomenclatura sistemáticade substituição, os prefixos aza-, diaza- e triaza- são usados para indicar que átomos de nitrogêniosubstituíram átomos de carbono no hidrocarboneto correspondente.

NH,I

6ìv

ol--\,s( )z

7--\',5\

-Nz

Pirrol(1 -azaciclopenta-

2,4-dieno)

4sz\tt t l

6\__-/2Nl

Piridinaiazabenzeno)

Piperidina(azacicloexano)

20.2 PRopnreoaDEs FísrcAs E ESTRUTURA DAs AMTNAS

20.24 Propriedades F ísicas

Aminas são substâncias moderadamente polares; elas têm pontos de ebulição que são mais altosdo que os dos alcanos, mas geralmente menores do que de álcoois de peso molecular comparável.Moléculas de aminas primárias e seçundárias podem formar fortes ligações hidrogênio entre si e àágua. Moléculas de aminas terciárias não podem formar ligações de hidrogênio entre si, mas podemformar ligações de hidrogênio com moléculas de água ou de outros solventes hidroxilados. Comoresultado, aminas terciárias geralmente entram em ebulição em temperaturas mais baixas do que aminasprimária e secundária de peso molecular comparável, mas todas as aminas de peso molecular baixosão muito solúveis em água.

A Tabela 20.1 lista as propriedades físicas de algumas aminas comuns.

NH'I

r^vI

ocHjp-Anisidina(4-metoxi-

benzenamina

NH,I

í4.rt ( ) lY

ICH,

p-Toluidina(4-metil-

trenzenamina

ï 'H

Pirazol(1,2-diazaciclopenta-

2,4-dieno)

4sZ\z- t i l"6\,-N,

1\ l

Piridazina(1,2-diazabenzeno)

7--\5\ )2

N,I

H

Pirrolidina(azaciclopentano)

ar--N:// \\

5\ )2NtI

H

Imidazol(1,3-diazaciclopenta-

2,4-dieno)

4

ty ' tN,I It ',

6\- . -22Nl

Pirimidina(1,3-diazabenzeno)

^15;-S'i l \

+\ 7)zN3

Tiazol(1-tia-3-

azaciclopenta-2,4-diêno)

ï 'H

4^

,ZÁ," t i l ) ,o\-'l-ú'

7 l 'H

Indol(1-azaindeno)

54

oZ\r'\:t l t l

t\-A^,/ 'g t t l

Quinolina(1-azanaftaleno)

76

)--ÂN,s( l l I 'n\4*7'

t 'H

4

.z ' \ ,' | I '

t lu\^/ '

I 'H

Purina

Aminas 201

lll'abela 20. I Propriedades Físicas das Aminas

Nome Estruturapfcc)

pe('c)

Solubilidade em água(25'C) (g 100 mL-1)

pK,(íon amínio)

q,-rninas Primáriasr[::ilamina!;-lminab:pilamina

.$:.ropilamina[,--:ìamina:, .utilaminai , -But i lamina,,",-Buti lamina- :-oexilaminaJ,::-ziÌamina*.:-Lna:-l.rluidina:- \nisidina:,-- loroanilina:*l.rtroanilina

uminas Secundárias

- rr:-:tilaminaLr.-- i laminal,; : :rpi lamina-u!:t i lani l ina

",. . : t lamina

*rmrrrnes Terciárias" r::,:tilamina'' r''r'--.amina'ï ,::r- :ilaminaii i -]ungdlaniling

cH3NH2cH3cHÀH'cH3cH2cH2NH2(CHJ,CHNH,cH3(cHr)rcHrNH2(cHJ2CHCH2NH'cH3cHrcH(cH3)NH'(cHJ3CNH'Ciclo-CuH,,NH,c6H5cH2NH2c6HsNH2p-CH,C.H.NH,p-CH.OC.H.NH,p-ClCuHoNH,p-NOrCuI{oNH,

(cH3)ÀH(CH3CHr)rÌ.{H(cH3cHrcHr)rNHc6H5NHCH3(c6Hs)rNH

(cHJ3N(cH3cHr)3N(cH3cHrcHr)3Nc6I{sN(CH3)'

Muito solúvelMuito solúvelMuito solúvelMuito solúvelMuito solúvelMuito solúvelMuito solúvelMuito solúvelPouco solúvelPouco solúvel

Pouco solúvelMuito pouco solúvelInsolúvelInsolúvel

Muito solúvelMuito solúvelMuito solúvelPouco solúvelInsolúvel

Muito solúvelt4Pouco solúvelPouco solúvel

-94-81-83

- 101-51-86

-104-68-18

t0-6445773

148

-92-48-40-57

53

-1t7- 115-93

3

2,990

156194

10,6410,7510,6710,7310,61t0,4910,56r0,45t0,649,304,58s,085,304,001,00

10,7210,9810,984,700,80

9,7010,7610,645,06

-6t749JJ

786863

134185184200244232JJZ

756

110196302

20.28 Estrutura das Aminas

O átomo de nitrogênio da maioria das aminas é semelhante ao da amônia; é aproximadamentehibridizado em sp3. Os três grupos alquila (ou átomos de hidrogênio) ocupam vértices de um tetraedro;o orbital rp3 contendo um par de elétrons não-compartilhado está direcionado para o outro vértice.Descrevemos a forma da amina pela localização de átomos como sendo piramidal triangular (Se-ção 1.16). EntretanÍo, se consideramos o paÍ de elétrons não-compartilhado como sendo um grupo,podemos descrever a geometria da amina como sendo tetraédrica. O mapa de potencial eletrostáticopara a superfície de van der Waals da trimetilamina (mostrado a seguir pela rede) indica a localiza-ção de carga negativa onde os elétrons não-ligantes são encontrados no nitrogênio.

R"' /N-o, , ,R"

Estrutura de uma aminaUma estrutura calculada para trimetilamina(Nenhum átomo de hidrogênio é mostrado)

Os ângulos das ligações são o que se esperaria de uma estrutura telraédnca; eles estão muito próxi-mos a 109,5o. Os ângulos da ligação para trimetilamina, por exemplo, são de 108o.

Se os grupos alquila de uma amina terciiíria são todos diferentes, a amina será quiral. Existirãoduas formas enantioméricas da amina terciária, e, teoricamente, poderíamos resolver (separar) estesenantiômeros. Na prática, entretanto, resolução é geralmente impossível, porque os enantiômeros seinterconvertem rapidamente.

202 Aminas

R'..' p"

N' '"

R"'

Interconversão de enantiômeros de amina

Esta interconversão ocoffe através da chamada inversão do nitrogênio ou piramidal. A barreir"à interconversão é cerca de 25 kJ mol-r pa.ra a maioria das aminas simples - pequena o suficientopÍìra ocoÍrer prontamente à temperatura ambiente. No estado de transição para a inversão, o átom,:de nitrogênio torna-se hibridizado em sp2 com um par de elétrons não-compartilhado ocupando urnorbital p.

Sais de amônio não podem sofrer inversão porque eles não têm um par de elétrons não-companr-lhado. Portanto, esses sais de amônio quaterniírio com quatro grupos diferentes são quirais e podemser resolvidos em enantiômeros separados (relativamente estáveis).

R'R"(;.-p,-

R''X_

NH.pK, do ácido conjugado 9,26

R'p" i' )@ :R"'

Sais de amônio quaternário comoestes podem ser resolvidos.

20.3 BesrcrDADE DE AMTNAS: SArs DE AMINAAminas são bases relativamente fracas. Elas são bases mais fortes do que a âgta, mas são base:

muito mais fracas do que íons hidróxido, íons alcóxidos e ânions alcaneto.Uma maneira conveniente de comparar as forças das bases de aminas é comparar as constantes de

acidez (ou valores de pK") de seus ácidos conjugados, os íons alquilamínio (Seção 3.5C). A expres-são para esta constante de acidez é a seguinte:

Rúu, + Hro<--JRNH2 + H3o*

Ko:IRNH2][H3O*] pKo : -1og Ko

[RNH3*]

Se a amina for muito bdsica, o íon amínio irá segurar o próton fortemente e, por isto, não será muitcácido (ele terá um pK" grande). Por outro lado, se a amina ê, pouco bósica, o íon amínio não irá segu-rar fortemente o próton e será muito mais ácido (ele terá um pK, pequeno).

Quando examinamos as basicidades das aminas dadas na Tabela 20.1, vemos que a maioria da.aminas alifáticas primárias (p. ex., metilamina e etilamina) é de bases um tanto mais fortes do que aamônia:

R'

R'r.tN'>^

R,'X-

cH3cH2NH210,75

HI

R>Nr-H +I

H

cH3cH2cH2NH210,67

CH1NH270,64

Podemos atribuir isto com base na capacidade de um grupo alquila em ceder elétrons. Um grupo alquilalibera elétrons, e isto estabiliza o íon alquilamínio que resulta da reação ácido-base através da dis-persão de sua carga positiva.Isto estabiliza o íon alquilamínio em uma maior extensão do que esta-biliza a amina.

ê.R>N-H + H--OH <--)

t "H

- ,ôn

Pela liberação de elétrons, R )

J::*l'ffii*ï:ii#*:HËïEsta explicação é baseada nas medidas que mostram qu'e tafase gasosa as basicidades das se-

guintes aminas aumentam com o aumento da substituição da metila:

(cH3)3N > (CH3)rNH > CH3NH2 > NH,

Aminas 203

Esta não é a ordem de basicidade destas aminas em solução aquosa, entretanto. Em solução aquo-sa (Tabela 20.1) a ordem é

(cH3)rNH > CH3NH2 > (CH3)3N > NH.

Anzão para esta anomalia aparente é agora conhecida. Em solução aquosa os íons amínio forma-dos a partir das aminas secundárias e primárias são estabilizados pela solvatação através de ligaçãohidrogênio, muito mais eficiente do que os íons amínio formados a partir das aminas terciiírias. O íonamínio formado a partir da amina terciária como (CH3)3NH+ possui apenas um hidrogênio para usarna ligação hidrogênio com moléculas de água, enquanto íons amínio formados a partir das aminassecundárias e primiírias têm dois e três hidrogênios, respectivamente. Solvatação mais fraca do íonamínio formado a partir de uma amina terciiíria mais do que compensa o efeito de liberação de elé-trons dos três grupos metila; e torna a amina terciâna menos básica do que as aminas primária e se-cundiíria em solução aquosa. O efeito de liberação de elétrons, entretanto, torna a amina terciária maisbásica do que a amônia.

20.3A Basicidade das Arilaminas

Quando examinamos os valores depK"de íons amínio das aminas aromáticas (p. ex., anilina ep-toluidina) na Tabela 20.1, vemos que eles são bases muito mais fracas do que a amina não-aromáticacorrespondente, cicloexilamina.

Ciclo-CuHrrNH,p1(" do ácido conjugado 10,64

C6H'NH2 p-CHrCuH.NHt

4.58 5.08

Podemos considerar este efeito, em paÍte, pelas contribuições de ressonância ao híbrido total deuma arilamina. Para a anilina, os seguintes contribuintes são impoÍantes.

NH" í,NH" NH. N| ' ol

^ ' l l l lH' Ì" '/,^ í.\q í\.t -(í\ ,í\l< \ l le l l l<+l l ve 1l l l<--} | l l\3/ \?. .VV\. /

Estruturas 1 e 2 são estruturas de Kekulé que contribuem para qualquer derivado do benzeno. Estru-turas 3-5, entretanto, deslocalizam o par de elétrons não-compartilhados do nitrogênio sobre posi-

ções orto e para do anel. Esta deslocalização do par de elétrons faz com que haja menos disponibili-dade para um próton, e a deslocalização do par de elétrons estabiliza a anilina.

Quando a anilina aceita um próton ela se torna um íon anilínio.

C6H.NH, + H2O. *CuHrfrH3 + õH

Íonanilínio

Como o par de elétrons do átomo de nitrogênio aceita o próton, podemos escrever apenas duas esiru-turas de ressonância para o íon anilínio - 3s duss estruturas de Kekulé:

üt,

/ ,^l< \ l l<.+\3/

Estruturas correspondentes a 3-5 não são possíveis para o íon anilínio, e, conseqüentemente, emboraa ressonância estabilize o íon anilínio consideravelmente, ela não estabiliza o íon anilínio em umagrande extensão, assim como faz com a anilina. Esta maior estabilização do reagente (anilina) diantedo produto (íon anilínio) significa que All" da reação

Anilina + H2O ---* Ion anilínio * OH (Fig.20.1)

será uma grandeza positiva maior do que a AFlo para areação

Cicloexilamina * HrO ----) Íon cicloexilamínio + OH-

(veja Fig. 20.1). Anilina, por isto, é a base mais fraca.Outro efeito importante na explicação da menor basicidade das aminas aromátiças é o efeito atrator

de elétrons de um grupo fenila. Como os átomos de carbono de um grupo fenila são hibridizados

Fig. 20. I Diagrama deentalpia (1) para a reaçãode cicloexilamina com H,O.e (2) para a reação deanilina com ÍIrO. (Ascurvas estão alinhadasapenâs para comparação enão estão em escala.)

Amidas não são básicascomo aminas.

em sp2, eles são mais eletronegativos (e portanto mais atratores de elétrons) do que os átomos decaÍbono hibridizados em sp3 dos grupos alquila. Vamos discutir este efeito posteriormente na Seção2t.5A.

20.38 Aminas versus AmidasEmbora amidas sejam superficialmente semelhantes às aminas, elas são muito menos básicas (ainda

menos básicas do que as arilaminas) .O pK do ácido conjugado de uma amida típica está em tomo de 0.Esta menor basicidade das amidas quando comparadas com aminas também pode ser entendida

em termos de efeitos de ressonância e indutivo. Uma amida é estabilizada por ressonância envolven-do o par de elétrons não-ligante no átomo de nitrogênio. Entretanto, umá amida protonada em seuátomo de nitrogênio perde este tipo de estabilização por ressonância. Isto é mostrãdo nas seguintesestruturas de ressonância.

Amida

to'

tl-C-. .

eR- -NH,

Amida N-Protonada

'õr-II

,ô,-II

Maiorestabilização

por ressonâncian-Ç-Ng, *

*-t=*"rn

'b ' ,ô,-i l l

-c._ * e

-c.Rt -*H., R-- \NH.,

Menorestabilização

por ressonância

Entretanto, um fator mais importante responsável pelas amidas serem bases mais fracas do que asaminas é o poderoso efeito atrator de elétrons do grupo carbonila da amida. Este efeito está iluitradopelos mapas de potencial eletrostático para etilamina e acetamida mostrados na Fig. 20.2. Cargane-gativa significante está localizada na posição do par de elétrons não-ligante à etilaminã. Emacetamida, entretanto, menos carga negativa reside próximo ao nitrogênioão qu" na etilamina.

Comparando o seguinte equilíbrio, areação com amida se deslocimair p-á u esquerda do que areação correspondente com uma amina. Isto está consistente com a amina ser uma baJe mais foíe doque uma amida.

otl

-C- +H.o< -->

R- \-NH:

otl

zc-+ + oHR. T-NHI

n>üH, + Hro <-l n>ún. + õn

-_ = ___

Aminas 205

Fig.2O.2 Mapas de potencial eletrostático calculadopara etilamina e acetamida. A mesma escala depotencial eletrostático foi usada para ambas asestruturas. Etilamina

Os átomos de nitrogênio das amidas constituem base tão fraca que quando uma amida aceita umpróton, ela o faz em seu átomo de oxigênio (veja o mecanismo para hidrólise de uma amida, Seção18.8F). Protonação em um átomo de oxigênio ocoffe mesmo que átomos de oxigênio (devido a suamaior eletronegatividade) sejam tipicamente menos básicos do que átomos de nitrogênio. Note, en-tretanto, que se uma amida aceita um próton em seu átomo de oxigênio, estabilização por ressonân-cia envolvendo o par de elétrons não-ligante do átomo de nitrogênio é possível.

:OH :OH :OHl l t li l t l

Acetamida

n-c-Nttr* *-Ç'.-r.on, *

R-c\irH,

20.3C Sais de Amínio e Sais de Amônio QuaternárioQuando aminas primária, secundiíria eterciánaatuam como bases e reagem com ácidos, elas for-

mam compostos chamados sais de amínio. Em um sal de amínio, o átomo de nitrogênio positiva-mente carregado está ligado pelo menos a um átomo de hidrogênio.

cH3cH2NH2 + HCl Hõ> CH3CHrfrH3 Cl-

Cloreto de etilamínio(um sal de amínio)

(CH3CHr)rNH + HBr urcÈ (CU,CHr;rfrtH, Br-- Brometo de dietilamínio

(cH3cH2)rN + HI Hp> lCl t3CHr)rNH I-

- Iodeto de trietilamínio

Quando o átomo de nitrogênio central de um composto está canegado positivamente mas não esttiligado a um dtomo de hidrogênio, o composto é chamado de sal de amônio quaternário. Por exemplo,

cH2cH3

CH3CH2-N1-CH2CH, Br-

cH2cH3Brometo de teúraetilamônio

(um sal de amônio quaternário)

Haletos de amônio quaternário - como não têm um par de elétrons não-compaÍilhados no áto-mo de nitrogênio - não podem reagir como bases.

(cH,cHr)rfr BrBrometo de tetraetilamônio(não sofre reação com ácido)

Hidróxidos de amônio quaterniírio, entretanto, são bases fortes. Como sólidos, ou em solução, elesconsistem inteiramente de cátions de amônio quaterniírio (&N*) e íons hidróxido (OH-); são, por-tanto, bases fortes - tão fortes como hidróxido de sódio ou potássio. Hidróxidos de amônio quaterniárioreagem com ácidos para formar sais de amônio quaternário:

(cH3)4it oH- + HCl ----> (cH3)4Ìit cl + H2oNa Seção 11.21 vimos como sais de amônio quaterniário podem ser usados como catalisadores

com transferência de fase. Na Seção 20.134 veremos como eles podem formar alquenos através deuma reação chamada de eliminaçõo de Hofrnann.

206 Aminas

Você pode usar abasicidade das aminas emspu trabalho de laboratóriode química orgânica para aseparação de compostos oupara a caracterização dedesconhecidos.

Problema 20.1 >

Probfema 20.2>

t*,'-ìnsx --+ \ir-n x-'/ (ou HrSoo) / (ou HSoo-)

20.3D Solubil idade de Aminas em Ácidos Aquosos

Quase todos os cloretos, brometos, iodetos e sulfatos de alquilamínio são solúveis em água. En-tão, aminas primiírias, secundárias ou terciárias que não são solúveis em água dissolvem-se em solu-

ções aquosas diluídas de HCl, HBr, HI ou HrSOo. Solubilidade em ácido diluído fornece um métodoquímico conveniente para distinguir aminas de compostos não-básicos que são insolúveis em água.Solubilidade em ácido diluído também fornece um método útil para separação de aminas de compos-tos não-básicos que são insolúveis em água. A amina pode ser extraída em ácido aquoso (HCl dilu-ído) e então recuperada, tornando a solução básica e extraindo a amina por éter ou CHrClr.

IF

'ltl

t

]ll

,l

d

I

iil

I

dÍil{

Amina insolúvelem água

Sal de amíniosolúvel em água

Como amidas são muito menos bdsícas do que amines, amidas insolúveis em água não se dissol-vem em soluções aquosas diluídas de HCl, HBr, HI ou HrSOo.

oC

R/-\NH,Amida insolúvel em água

(insolúvel em soluções aquosas de ácidos)

Esquematize um procedimento para separação de hexilamina de cicloexano usando HCI diluído,NaOH aquoso e éter dietílico.

Esquematize um procedimento para separação de uma mistura de ácido benzóico, p-cresol, anilinae benzeno, usando ácidos, bases e solventes orgânicos.

20.3E Aminas como Agentes de Resolução

Aminas enantiomericamente puras são freqüentemente usadas para resolver formas racêmicas decompostos ácidos. Podemos ilustrar os princípios envolvidos neste procedimento mostrando comouma forma racêmica de um ácido orgânico pode ser resolvida (separada) em seus enantiômeros como único enantiômero de uma amina (Fig. 20.3) usado como um agente de resolução.

Neste procedimento o único enantiômero de uma amina, (R)-1-feniletilamina, é adicionado a umasolução da forma racêmica de um ácido. Os sais que são formados não são enantiômeros. Eles sãodiastereômeros. (Os estereocentros da porção ácida dos sais estão enantiomericamente relacionadosentre si, mas os estereocentros da porção amina não estão.) Os diastereômeros têm solubilidades di-ferentes e podem ser separados através de cristalização cuidadosa. Os sais separados são então acidi-ficados com ácido cloídrico e os ácidos enantioméricos são obtidos das soluções separadas. A aminapeÍnanece em solução em sua forma de sal do ácido clorídrico.

Enantiômeros puros que são empregados como agentes de resolução estão freqüentemente dispo-níveis em fontes naturais. Como a maioria das moléculas orgânicas quirais que ocorrem nos organis-mos vivos é sintetizada através de reações catalisadas enzimaticamente, a maioria ocoÍïe como enan-tiômeros puros. Aminas opticamente ativas naturais, como (- )-quinina (Seção 20.4), (-)-estriquininae (-)-brucina são freqüentemente empregadas como agentes de resolução para ácidos racêmicos.Ácidos como o ácido (+)- ou (-){artárico (Seção 5.158) são freqüentemente usados para resolverbases racêmicas.

cH3o

cHjo

=ÌÍl t

(-)-Estriquinina (-)-Brucina

: : 20.3 Resolução da': :r racêmica de um- , orgânico pelo uso de

- . amina opticamente,. Acidificação de sais

.. : creoméricos separados.: a precipitação de: ,. enantioméricos

, . -mindo que sejam.ureis em água) e

, rm o agente deucão em solução como

- ,cido conjugado.

co2H ÇorHH-*6--OH HO-*6--I|

t lcuHu cuHu(R) (S)

Aminas 207

NHoCuHu.r6--H

+lCHt

Este é oagente deresolução.

(R)-Amina (opticamente puro)

Ácido racêmico (R,S)

Estes sais sãodiastereômeros e

podem serseparados.

goz_ _ ì{H,

H-*ç--OH CuHu.-g--.H

l lc.Hu cH,(R) (R)

Sal (R,R)

cor- NH,HO-*ç--H CuHr--ç-"H

t tcuHu cH,

(s) (R)Sal (S"R)

Separação

lH 'o 'V

co2HH-*g--OH

ICuHu

Ácido (À)

oil ^.,ô-ct + (a)RNH2

ff i !

l",'oY

ÇOrHHO-*g-.H

ICuHu

Ácido (S)

, Uma técnica para resolução de racematos é baseada em cromatografia líquida de alta eficiôncia(HPLC, sigla em inglês) usando uma fase estacionária quirat (CSP]sigla em inglês). Esta técniça,desenvolvida por William H. Pirkte da Universidade de Illinois, tem sidã usada púa resolver muìtasaminas, álcoois, aminoácidos e compostos relacionados racêmicos. Não dispúnos de espaço aquipara discutir esta técnica em detalhe,* mas é suficiente dizer que uma solução^de rac"-uto e pursuOuatravés de uma coluna (chamada de coluna de Pirkte) ôontendo pequenas pérolas dè sílicamicroporosa. Ligado quimicamente à superfície dessas pérolas está um grupo quiial como a r"gui.,

IJ

irÂ" ,,'oj\,-V H' R e,o/"-\oj

o composto a ser resolvido é primeiro convertido em um derivado contendo umdinitrofenila. uma amina, por exemplo, é convertida em uma 3,S-dinitrobenzamrda:

orÌ\ or\oIIC-NHR(-+)

grupo 3,5-

orN

*você pode consultar um manuaÌ delaboratórioou lero seguinte ârtigo: Pirkle, W.H.;pochapsky. T.C.;MahÌer, G.S.;Corey, D.E.;Reno, D.SAlessi, D.M. "r. Org. Chen.1986, i1. 4991-5000.

208 Aminas

Um álcool é convertido em um carbamato (Seçãojo de Curtius (Seção 20.5E):

or\

18.104) através de uma variação do rearran-

o.Nofl

NH-C-OR(-f )

2-Feniletilamina

cH2cH2NH.

cH2cH2NH2

Serotonina

oI Iô-r. r ( l - )RoH tolueno,

reIu\o

orN orN

A fase estacioniíria, como é quiral, se liga a um enantiômero muito mais forlemente do que aoutro. Esta ligação aumenta o tempo de retenção deste enantiômero e permite a separaçãì. Aligação vem parcialmente das interações da ligação hidrogênio entre o derivado e o CSP, maso mais imporlante é uma interaçáo r-n enlre o anel do 3,5-dinitrofenil, deficiente de elétrons.do derivado e o anel do naftaleno rico em elótrons do CSp.

z0.4Alcuuas AMtNAs Blor-oclcAMENTE lmponraNTEsUm grande número de compostos que têm importância médica e biológica são aminas. Listado.

aqui estão alguns exemplos importantes.

OHI

IfO C

-írìí-l ''l \ ) | CH,\HR

Ho"'vR - CH., Adrenalina (epinefrina)R : H, Noradrenalina (norepinefrina)

"o y- \ íCH.CH2NHl ( ) l cHro

Ho"':J"

Dopamina

\

NI

HcH.ro

Mescalina

Adrenalina

l^y-CH'-- . . -CH' á^y.CH,CH'NH.v -\,ï, \/Anfetamina(benzedrina)

CH:Q

Morfina (R : H)Codeína (R : CHJ

(-)-Quinina

2'Feniletilaminas. Muitos compostos de feniletilamina têm efeitos fisiológicos e psicológìco,marcantes. Adrenalina e noradrenalina são dois hormônios secretados pela medula da glândula su-pra-renal. Liberada na corrente sanguínea quando um animal se sente em perigo, a adrenalina cau:,um aumento da pressão sanguínea, acelera os batimentos do coração e amplia a ventilação dos puì-mões. Todos esses efeitos preparam o animal para a luta ou para a fuga. A noradrenalina tambér.causa um aumento da pressão sanguínea e está envolvida na transmissão de impulsos entre o final cÌ.uma fibra nervosa e a fibra seguinte. A dopamina e a serotonina são importantes neurotransmissore.do cérebro. Níveis anormais de dopamina no cérebro estão associados a desordens psiquiátricas, ir.-

Aminas 209

cluindo a doença de Parkinson. Dopamina tem papel central na regulagem e controle dos movimen-tos, da motivação e da aprendizagem. A serotonina é um composto de interesse particular porquepaÍece ser importante na manutenção dos processos mentais estáveis. Foi sugerido que uma desor-dem mental, esquizofrenia, pode estar associada com anormalidades no metabolismo da serotonina.

A anfetamina (um poderoso estimulante) e a mescalina (um alucinógeno) possuem estruturas si-milares às da serotonina, adrenalina e noradrenalina. Elas são todas derivadas de 2-feniletilamina (vejaestrutura dada). (Na serotonina o nitrogênio está ligado ao anel de benzeno para criar um anel decinco membros.) As semelhanças estruturais desses compostos devem estar relacionadas com seusefeitos fisiológicos e psicológico porque muitos outros compostos com propriedades similares sãotambém derivados de 2-feniletilamina. Exemplos (não-mostrados) são N-metilanfetamina e LSD(dietilamida do ácido lisérgico). Mesmo a morfina (veja o gráfico molecular de abertura do Cap. 13)e a codeína, dois poderosos analgésicos, têm um sistema de 2-feniletilamina como uma paÍte de suasestruturas. [Morfina e codeína são exemplos de compostos chamados de alcalóides (Tópico EspecialF). Tente localizar o sistema 2-feniletilamina em suas estruturas.l

Vitaminas e Anti-histaminas. Muitas aminas são vitaminas. Estas incluem ácido nicotínico enicotinamida (os fatores antipelagra, veja vinheta de abertura do Cap. 12), piridoxina (vitamina Bu,veja a vinheta de abeÍura do Cap. 16) e cloreto de tiamina (vitamina B,, veja "A Química de...Tiamina",Cap. 18). Nicotina é um alcalóide tóxico encontrado no tabaco e que vicia o fumante. Histamina,outra amina tóxica, é encontrada ligada a proteínas em quase todos os tecidos do organismo. A libe-ração de histamina livre causa os sintomas associados com reações alérgicas e resfriado comum.Clorofeniramina, uma "anti-histamina", é um ingrediente de muitos remédios comuns antigripais.

Piridoxina(vitamina Bu)

cH2oH

Ilistamina

f-\ôÈr'\Y/ CH,

Nicotina

a'

Clorodiazepóxido(Líbrio)

Tranqüilizantes. Clorodiazepóxido, um composto interessante com um anel de sete membros, éum dos tranqüilizantes mais amplamente prescritos. (Clorodiazepóxido também contém um nitrogê-nio carregado positivamente, presente como N-óxido.)

Neurotransmissores. Células nervosas interagem com outras células nervosas ou com músculosem junções, ou lacunas, chamadas sinapses. Os impulsos nervosos são transmitidos através da lacu-na sináptica por compostos químicos chamados neurotransmissores. Acetilcolina (veja a reaçáo aseguir) é um importante neurotransmissor nas sinapses neuromusculares chamadas sinapses colinér-gicas. Acetilcolina contém um grupo amônio quaternário. Sendo pequena e iônica, a acetilcolina é al-tamente solúvel em água e se difunde com facilidade, qualidades apropriadas ao papel de neurotrans-missor. Moléçulas de acetilcolina são liberadas pela membrana pré-sináptica dos neurônios, em gruposde cerca de lff moléculas. O grupo de moléculas então se difunde através da lacuna sináptica.

ol l -

cH3cocH2cH2N(cH3)3 + H2o cH3co2H + HocH2cH2N(cH3)3ColinaAcetilcolina

Tendo carregado um impulso neryoso através da sinapse para o músculo, onde provocam umaresposta elétrica, as moléculas de acetilcolina devem ser hidrolisadas (para colina) em poucos milis-

ÇH,

Ìô-.",-0Òí""':l'o"H,c\ Nn,

Cloreto de tiamina.(ütamina B')

CI

í^,l \ ) l=í

cHCH2CH2N(CH3)2

*/\t t l\-/

Clorofeniramina

co2H

Acido nicotínico(niacina)

:

ï

CH"CH"NH"-J

N\rN--H

.NHCH3

rô'.1crr'V\ì=í.

Òo-\-,/

ril,

210 Aminas

segundos para permitir a chegada do próximo impulso. Esta hidrólise é catalisada por uma enzima deeficiência quase perfeita, chamada acetilcoline sterase.

O receptor da acetilcolina na membrana pós-sináptica do músculo é o sítio do ataque para algu-mas neurotoxinas mortais. Algumas dessas foram discutidas na vinheta de abertura do capítulo.

20.5 PnePARAçÃo DE AMTNAS

Alquilação de Amônia. Sais de aminas primiírias podem ser preparados a partir de amônia ehaletos de alquila mediante reações de substituição nucleofflica. Tratamento subseqüente dos sais deamínio resultantes com base fornece aminas primiárias.

ríí)*e+n-frn,x-5RNu,Este método é muito limitado na aplicação sintética, porque alquilações múItiplas ocorrem. Quando

brometo de etila reage com amônia, por exemplo, o brometo de etilamínio que é produzido iniciaÌ-mente pode reagir com amônia para liberar etilamina. Etilamina pode então competir com amônia ereagir com brometo de etila para fornecer brometo de dietilamínio. As repetições de alquilação ereações de transferência de prótons levam, no final, algumas aminas terciárias e até alguns sais deamônio quaternário, se o haleto de alquila está presente em excesso.

lf m Mecanismo pa?a a Reação

Alquilações múltiplas podem ser minimizadas pelo uso de um grande excesso de amônia. (Porquê?) Um exemplo desta técnica pode ser visto na síntese de alanina a partir de ácido l-bromopropanóico.

CH3CHCO2H + NH, ----) CH3CHCO2-NH4*

Br NH,(1 mor) (70 moles)

,âj:ïoü)

Alquilação de Íon Azida e Redução. Um método muito melhor para preparação de uma aminaprimária a partir de um haleto de alquila é a conversão, primeiro, de haleto de alquila a uma alquilazida(R-N,) através de uma reação de substituição nucleofflica:

R-x + :.N:il:N: # R-N:fr:N; {p nrtn,

Íonazida

Alquilazida

Então a alquilazida pode ser reduzida para uma amina primária com sódio e álcool, ou com hidretcde lítio e alumínio. Uma nota de cautela: alquilazidas são explosivas, e alquilazidas de baixo pesrmolecular não devem ser isoladas, mas devem ser mantidas em solução.

tt-

20.5A Através de Reações de Substituição NucleoÍílica

Alquilação de NH3

..---\ GJ +NH3 + CHTCHT:Br --+CH3CH2-NH, * Br

H<----CòI \{ r \ .

CHìCH2-N]-H + :NH3 ----) CH3CH2NH2 + NH4I

H

./---\ G.\ +CH3CH2NH2 + CH3CH2--Br4 (CH3CHt2NH2 + Br , etc.

Aminas zlL

A Síntese de Gabriel. Ftalimida de poússio (veja a reação a seguir) também pode ser usada parapreparaÍ aminas primárias através de um método conhecido como síntese de Gabriel. Esta síntesetambém evita as complicações das alquilações múltiplas que ocorrem quando haletos de alquila sãotratados com amônia:

Etapa I Etapa 2 Etapa 3

Onllr,

-.'\ë.." ünrNn,)N-n "gor >/ rerruxo

C (várias

ll etapas)

oFtalimida N-Alquilftalimida

o

oFtalazina- AminaLr4-diona primária

Ftalimida é muito ácida (pK": 9); ela pode ser convertida em ftalimida de potássio por hidróxidode potássio (etapa 1). O ânion ftalimida é um nucleófilo forte e (na etapa 2) rcage com um haleto dealquila através de um mecanismo S*2 para fornecer uma N-alquilftalimida. Neste ponto, a N-alqúlftalimida pode ser hidrolisada com solução aquosa ácida ou básica, mas a hidrólise é geralmen-te difícil. Normalmente é mais conveniente trataÍ aN-alquilftalimida com hidrazina (NHrNHr) emetanol sob refluxo (etapa 3) para obter uma amina primária e ftalazina-1,4-diona.

Sínteses de aminas usando a síntese de Gabriel são, como se pode esperar, limitadas aos haletosde metila e aos haletos de alquila primiário e secundário. O uso de haletos terciários leva quase exclu-sivamente a eliminações.

Problema 20.3 > (a) Escreva estruturas de ressonância para o ânion ftalimida responsáveis pela acidez da ftalimida.(b) Você espera que a ftalimida seja mais ou menos ácida do que a benzamida? Por quê? (c) Apósa etapa 2 da nossa reação, viárias etapas foram omitidas. Proponha mecanismos razoáveis paraesms empas.

Probfema 20.4> Esquematize uma preparação de benzilamina usando a síntese de Gabriel.

Alqúlação de Aminas Terciárias. Alquilações múltiplas não são um problema quando aminasterciárias são alquiladas com haletos de metila ou primiários. Reações como a seguinte ocorrem combom rendimento.

/-\ Cs S.,2 +R.,N: + RCHr:Br+ R3N-CHrR * Br-

20.58 Preparação de Aminas Aromáticas através deRedução de Compostos Nitro

O método mais usado para prepaÍação de aminas aromáticas envolve nitração do anel e subse-qüente redução do grupo nitro para um grupo amino.

Ar-H #

Ar-No2 t"l) A'-NH,

Estudamos nitração de anel no Cap. 15 e vimos que é aplicável a uma grande variedade de compos-tos aromáticos. Redução do grupo nitro também pode ser realizada de várias maneiras. Os métodosmais utilizados empregam hidrogenação catalít\ca ou tratamento do composto nitrado com ácido eferro.Zinco, estanho ou um sal metálico como SnCl, também podem ser usados. De uma maneiraglobal, isto é uma redução de 6e-.

oilC. ,--ì\ Ctl)úí r. l-I '/ \ -K)

Clto

otl

/ ./.c-NHNH2t ( ) |\4"LN_R

sA '!

II

Ii

I r

Reação Geral

H,. catalisadorAr-ìot

"" (r) F", Hcr-Ìa oH:) Ar-NH2

Exemplo Especíjíco

7ìíNo' r)Fe.HCr zìíNH'

V ão*---+V(e7%)

Redução seletiva de um grupo nitro de um composto dinitrado pode ser obtida através do uso d:sulfeto de hidrogênio em solução aquosa (ou alcoólica) de amônia:

To, ïo,-'À'-

/-\íí\ì H.s í/-\ìl t / l

- t t t l(\__/_\ NHr.c2HsoH (\_/l-\.,2 -NO, \.,/ -NH.

n-Dinitrobenzúo rz-Nitroaniliú(70407o\

Quando este método é usado, a quantidade de sulfeto de hidrogênio deve ser cuidadosamente medid:porque o uso de um excesso pode resultar na redução de mais de um grupo nitro.

Nem sempre é possível prever qual grupo nitro será reduzido; entretanto, tratn 2, -dinitrotoluenlcom sulfeto de hidrogênio e amônia resulta na redução do grupo nitro em posição 4:

NO,

Amina 1.'

R'

R-CH-NHR" Amina 2.'

R'

R-CH-NR'R- Amina3.u

ÇH. cH"

7Ç"o' H.s.rr'. 7Ç*o'I t ) l + l (J l=í *í

NO, NH,

Por outro lado, monorredução de 2,4-dinitroanilina causa a redução do grupo nitro em posição 2.

NO,(52-58o/o)

20.5c Preparação de Aminas Primárias, Secundárias ou Terciáriasatravés de Aminação Redutiva

Aldeídos e cetonas podem ser convertidos a aminas através de redução catalítica ou química n"presença de amônia ou de uma amina. Aminas primrárias, secundárias e terciiírias podem ser prepa-radas desta maneira:

&-"'",r,"r., À -"'Y

5O'C Y

R'

R-CH-NH2

R'

p:oRAldeído

oucetona

2l

Este processo, chamado aminação redutiva de aldeído ou cetona (ou alquilação redutiva da amna), parece prosseguir através do seguinte mecanismo geral (ilustrado com uma amina 1"):

lJm Mecanismo pa?a a Reação

3

Aminação Redutiva

Aldeído Amina 1.' Hemiaminalou

cetona

R'I

R-CH-NHWAmina 2.u

li'"mos a impoúância dasmimas em "A Qúmica de...$,udato de Piridoxal"ryÍrmina Bu) na Seção 16.8.

Quando amônia ou uma amina primária é usada, existem dois caminhos possíveis até o produto:via aminoálcool, que é similar a um hemiacetal e é chamado hemiaminal; ou via uma imina. Quandoaminas secundárias são usadas, não se pode formar uma imina, e, poÍanto, o caminho é através dohemiaminal ou através de um íon imínio.

R' R,'\ +/C:N

/\RR-Íon imínio

Os agentes redutores empregados incluem hidrogênio e um catalisador (como níquel) ou NaBHTCNou LiBHTCN (cianoboroidreto de sódio ou de lítio). Os dois últimos agentes redutores são semelhan-tes a NaBH, e são especialmente eficientes em aminações redutivas. Seguem três exemplos especí-ficos de aminação redutiva:

H

{ * f i " ' ' " t t\\ e0 atm

b 40-70"ccH2NH2

Benzaldeído Benzilamina(89Vo)

H

"/

curctt*tr,

\ LiBHlcN

cH2NHCH2CH3

Benzaldeído N-Benziletanamina(897o\

/CHtN

CH,

N,N-Dimetilcicloexanamina(5L549o)

Cicloexanona

214 Aminas

Problema 20.5 > Mostre como preparar cada uma das seguintes aminas através de aminação redutiva:

(a) CH,(CH2)rCH2NH2

(b) c6H5cH2cHCH3I

NH,(Anfetamina)

(c) CHr(CH2 )4CH2NHC6H5(d) c6H5cH2N(cH3)2

Problema 20.6 > Aminação redutiva de uma cetona é quase sempre o melhor método para a preparação de aminasdo tipo R' do que o tratamento de um haleto de alquila com amônia. Por que isto seria

RCHNH2

verdadeiro?

20.5D Preparação de Aminas Primárias, Secundárias ou Terciáriasatrayés de Redução de Nitrilas, Oximas e Amidas

Nitrilas, oximas e amidas podem ser reduzidas a aminas. Redução de uma nitrila ou uma oxirn;leva a uma amina primária; redução de uma amida pode levar a amina primária, secundária ou terciána

R-C:N tHI >Nitrila

RCH:NSH Ë!+

Oxima

RCH2NH2Amina 1.'

RCH2NH2Amina 1.'

í Nitrilas podem ser preparadas aI partir de haletos de alquila e CN-

I (Seção 18.3) ou a partir de aldeídos el- cetonas como cianoidrinas (Seção 16.9).

f Oximas podem ser preparadas a partir

L de aldeídos e cetonas (Seção 16.8A).

otl

R-C-N-R'

R"Amida

THì+ RCH2N-R',

IR"

Amina 3.u

Amidas podem ser preparadas apartir de cloretos de ácido' anidridos

de ácido e ésteres (Seção 18.8),

(No último exemplo, se R' e R' : H, o produto é uma amina 1.u; se apenas R' : H, o produto :uma amina 2.u).

Todas essas reduções podem ser realizadas com hidrogênio e um catalisador ou com LiAIH

Oximas também são convenientemente reduzidas com sódio em álcool.Exemplos específicos:

2-Feniletanamina(7lVo)

o

@f-1"', * LiArH4ii-'

@i.H2cH3CH: CH:

N-Metilacetanilida N-Etil-N-metilanilina

Redução de uma amida é a etapa final de um procedimento útil para monoalquilação de um"aamina. O processo começa com acilação da amina usando um cloreto de acila ou anidrido de ácid

depois a amida é reduzida com hidreto de alumínio e lítio. Por exemplo,

G"'" t"..,",o",G*",

(s0-60%)

@*2c-N + z'2ryo

@."2.H2NH22-Feniletanonitrila(fenilacetonitrila)

Aminas 215

ocóH<cH2NH, *#5 c6H.cH,N HIcH, {ffry> c6HscH2N HCH2c HJBenzilamina Benziletilamina

Problema 20.7 > Mostre como você utilizaria a redução de uma amida, oxima ou nitrila para rcalizar cada uma dasseguintes transfomações:

(a) Ácido benzóico-+ benziletilamina(b) 1 -Bromopentano ----| hexilamina(c) Ácido propanóico ----> tripropilamina(d) Butanona ----) sec-butilamina

20.5E Preparação de Aminas Primárias através de Rearranjos deHofmann e Curtius

Amidas sem substituintes no nifrogênio reagem com soluções de bromo ou cloro em hidróxido de sódioparalevaraaminas, aftavés deumareaçãocoúecida cnmorearranjo deHofirwtnudegradação de Hofnann:

o- ll H^c)R-C-NH2 * Br, * 4 NaOH + RNH2 + 2 NaBr * NarCO, + 2H2O

A partir desta equação podemos ver que o átomo de carbono carbonílico da amida é perdido (comoCO]-) e que o grupo R da amida torna-se ligado ao nitrogênio da amina. Aminas primárias obtidasdessa maneira não estão contaminadas por aminas 2? ot3.".

O mecanismo para essa interessante reação é mostrado no esquema a seguir. Nas duas primeirasetapas, a amida sofre uma bromação promovida por base, de uma maneira análoga à halogenação deuma cetona promovida por base, que estudamos na Seção 17.38. (O grupo acila, que retira elétronsda amida, torna os hidrogênios amido muito mais ácidos do que os de umá amina.) AN-bromo amidareage então com íon hidróxido para produzir um ânion, que se rearranja espontaneamente com a perdade um íon brometo fornecendo um isocianato (Seção 18.104). No rearranjo, o grupo R- migrá comseus elétrons do carbono acflico para o átomo de nitrogênio, ao mesmo tempo qúe o íon brometoparte. O isocianato que se forma na mistura é rapidamente hidrolisado pela baie aquosa para um íoncarbamato, que sofre descarboxilação espontânea, resultando na formação da amina.

lfm Mecanismo paia a Reação

O Rearranfo de Hofmann

'o' 'o' .õ.Jl , - - , . i l i I

-C.-.. V ',QH ò .N C{ c

R' 'N-H r-+ R.-* \N!- Br-Br,

R,-- \1 i -Br * Br-lsr I

HHH

+ H2O

N-Bromo amida

Ocorre N-bromação de amida, promovida por base.

'o ' 'o '

H <----/'N-Bromo amida

+ H2oIsocianato

A base remove um próton denitrogênio para fornecer um

ânion de bromo amida.

O grupo R- migra para o nitrogênioà medida que o íon brometo parte.

Isto produz um isocianato.

216 Aminas

a--l-,óu I I

Fc:q: *-ÌJYtèg : <+ R-N + co2 + oH-

I

tHCO3-

l4t=o' .;--^J n-ün.-----2t t ,9t.--'-----'4'- \À

lon carbamatoÌv. .

:OHI

a

n-NZ.--ô'

AminaIsocianato

Problema 20.8 >

Um exame das duas primeiras etapas do mecanismo mostra que, inicialmente, dois átomos de h--

drogênio devem estar piesentes no nitrogênio da amida para a reação ocorrer' Conseqüentemente' :

reúanjo de Hofmann é limitado para amidas do tipo RCONH2'

Estudos do rearranjo de Hofmann de amidas opticamente ativas onde o estereocentro está diretamente lìgo-

do ao grupo carbonila têm mostrado que estas reações ocorrem com retenção de confíguração ' Então, o gru -

po R migra para o nitrogênio com seus elétrons, mas sem inversão'

O rearranjo de Curtiusé um rearranjo que ocorre com acilazidas. Parece o rearranjo de Hofmann

pois o grupo R- migra do carbono acflico para o átomo de nitrogênio, ao mesmo tempo que o grup':

ietiraú parte. Neste momento o grupo retirante é N, (o melhor de todos os gmpos retirantes possr-

veis, já que é altamente estável, virtualmente não-básico, e, sendo um gás, é espontaneam€nte remc

vido ão meio). Acilazidas são facilmente preparadas, reagindo cloretos de acila com azida de sódic

o aquecimento da acilazida provoca o reanãnjo; depois, com a adição de água, causa hidrólise .

descarboxilação do isocianato.

'g' '9'

ë _i"\___) -ë14 **

.u,:'r R-\:c:o:. ",o > R-NH. + co^R/t

\ i r . (- \acr) *-ÇNI-ú:\ , -r . ,

Cloreto a" u"lu .qciUaaa Isocianato Amina

Usando um método diferente para cada parte, mas tomando cuidado em cada caso para selecionar

tmbommétodo, mostre comó cada u-ã dut seguintes transformações pode ser acompanhada:

,^' ,^\t

(a) cH,o{( )) -----} cH,o-(( ))-NH,- 1'----/ \-/ ^\, ^\(d) o,N<( )FcH, ----+ o,N-1( ))-Nh" \\--7 È</

^\ ,^\

t.) (( ))-ctt, ----+ (( )f cH,NtcH.l,ct\v/ \-,/

O isocianato sofre hidrólise e descarboxilação para produzir a amina'

20.6 ReaçÕes DE AMINAS

Encontramos um número de reações importantes de aminas nas seções anteriores. Na Seção 20 -1

vimos reações em que aminas primárias, sècundárias e terciárias atuam como bases' Na Seção 20 5

vimos suas reações como nuclàó|ilos em reações de alquilação' e no Cap. 18 como nucleófilos err'

reações de aciíação. No Cap. 15 vimos que lrm grupo amino em um anel aromático age como ur

grìpo ativanle poderoso e como umorientador orto-para'

Aminas 217

A caracteística das aminas que fundamenta todas essas reações e que forma uma base para nossacompreeensão da maior parte da química das aminas é a capacidade do nitrogênio de compartilharum par de elétrons:

Reações Áciilo-Base

Alquilação

Acilação

\ , - -seN \jNí+ È' a e---+ jü-U + 'R,/ ,/Uma amina atuando como uma base.

\rd\+

tN, * R-CH2!Br +7N-CHrR * Br-

Uma amina atuando como um nucleófilo em umareação de alquilação.

t-ii-'

I

rÔY

E

t "-ozul| /^ l

L.^qJ*"-iiï

lz-rè, \4

o2"z

Nos exemplos anteriores, a amina atua como um nucleófilo, pela doação do seu par de elétronspara um reagente eletrofílico. No exemplo a seguir, contribuições de ressonância envolvendo o parde elétrons do nitrosênio tornam o átomo de carbono nucleofflico.

S ub s t iÍ uiç ã o Ar o mdfrc a E I e tr ofílic a

o*ollò e,r ll

\ -C.r

, l l lz \ r -- lNt+ R'^ -ct----+-:N-c-R# ìN---n,/ | lz

(-HCr) ,/HHCÌ

Uma amina atuando como um nucleófilo em umareação de acilação.

"*-[ &fl?

O grupo amino atuando como um grupo ativador e como umorientador orto-para em substituição aromática eleúrofflica.

Probfema 20.9 > Faça uma revisão na química das aminas fornecida nas seções anteriores e forneça um exemploespecífico para cada uma das reações ilustradas previamente.

20.óA Oxidação de Aminas

Aminas alifáticas primrírias e secundárias são submetidas à oxidação, embora na maioria dos ca-sos, produtos úteis não sejam obtidos. Reações laterais complicadas ocoÍïem freqüentemente, cau-sando a formação de misturas complexas.

Aminas terciiárias podem ser oxidadas diretamente a óxidos de amina terciána. Esta transforma-ção pode ser realizada pelo uso de peróxido de hidrogênio ou de um peroxiácido.

?H.o. ou RC99L n,fi_ô,K,N: --

;,;r,J;.amina terciária

"-ii-"

218 Aminas

Arilaminas Primáriaspodem ser convertidas emhaletos de arila, nitrilas efenóis via íons arildiazônio(Seção 20.8).

óxidos de amina terciiíria sofrem uma reação de eliminação útil, como discutido na Seção 20'138

Arilaminas podem seifacilmerrte oxidaâas por uma variedade de reagentes, incluindo o oxigênt

do ar. Oxidação não fica confinada no grupo amino, mas também ocoÍÏe no anel' (O grupo amini

atrarrés de suá capacidade de doação de ãléirons, faz com que o anel fique rico em elétrons e portant:

"rp""iãú"nte süscetiueiu o*iauçao.; A oxidação de outros grupos funcionais ligados ao anel arc-

mático geralmente não ocorre quândo um grupo amino está presente no anel, porque a oxidação d'.

anel ocorre Primeiro.

2O.T ReaçÕes DE AMINAS coM Ácloo Nlrnoso

Áçido nitroso (HONO) é um ácido fraco, instável. É sempre preparado in situ' geralmente peÌ

tratamento de nitrito Oe sódio (NaNOr) com uma solução aquosa de um ácido forte:

HCI(ud + NaNOr,uo, ----> HONO(.4, * NaC\u4

H2SO4 + 2 NaNOr,uo, --+ 2HONOG, -F NarSOo,u"

Ácido nitroso reage com todas as classes de aminas. Os produtos que obtemos dessas.reaçôt'

depende de a amina r"t ptiÀ,a.iu, secundária ou terciária e seã amina ê alifâtiça ou aromática'

2O.7AReações de Aminas Alifáticas Primárias com Ácido Nitroso

Aminas alifáticas primárias reagem com ácido nitroso através de uma.reação ."hu ',!:!:1'o^:::i.p;;i;;;" rais de diazônio alifáticos altamente instáveis. Mesmo em baixas temperaturas' sars i-

üazõno aliflillcos decompõem-se espontaneamente pelaperdade nitrogênio paraformar carbocátion'

Os carbocátion, ."ug"- p*a produzir misturas de ilcenòs, álcoois e haletos de alquila pela remoçi

de um próton, reação com HrO e reação com X-'

Reação Geral

R-NH2

Aminaalifática 1.'

+NaNo.+2HX'" l lo ' t [n1fr :N' x ] +NaX+2H2oHrO W

Sal de diazônio alifático(altamente instável)

| -N2 ( i .e. , :N-N:)

V

R++X-

I+Alcenos, álcoois, haletos de alquila

Diazotações de aminas alifátiças primárias são de pouca ilnorti191a paÍa.as sínteses porque Ie -

vam a uma mistura de proOu,ot "o-pl"^u.

Diazotaçõei de aminasalifáticas primárias são usadas er

alguns procedimentos analíticos, entretanto, potqú" a evolução de nitrogênio é quantitativa' Tan

bém podem ser usadas pilu i"r* e então estuoar-o comportamento de carbocátions em água' ácid'

acético e outros solventes'

zl.l}Reações de Arilaminas Primárias com Ácido Nitroso

A reação mais importante das aminas com ácido nitroso, até agorc, é ateaçáo de arilaminas pn-

márias. veremos po, qrr" nu s"ção 20.8. Arilaminas primárias reagem com ácido nitroso para ler a:

a sais de arenodiazônio- nÀUotu sais de arenodiazôni'o sejam instáveis, eles são muito mais estár.er'

do que sais de diazônio utiiati"o; eles não se decompõe- õ9-,1-Sylocidade apreciável em soluçi:

ãou'nao u i"-peratura da mistura reacional é mantida abaixo de 5oC'

Ar-NHr + NaNO2 + 2 HX----+ Ar-fr-N: X + NaX + 2H2O

Arilamina Primária Sal de

arenodiazônio(estável se mantido

abaixo de 5oC)

Diazotação de uma amina primária ocorre através de uma série de etapas' Em presença de ácid:

forte, ácido nitroso r" airro.ìu p*a produzir íons +NO. Estes íons então reagem com o nitrogênio c'

Aminas 219

amina para formar um íon N-nitrosoamônio instável como um intermediiírio. Este intermediário en-tão perde um próton para formar uma N-nitrosoamina, que, por sua vez, tautomeriza para umdiazoidróxido em uma reação que é semelhante à tautomerização ceto-enólica. Então, em presençade ácido, o diazoidróxido perde âguapara formar o íon diazônio.

Diazotação

+ H3O+ +

HL.-s ..

Ar-N: a +11:6 >I

H

Arilamina 1.'(ou alquilamina)

Reações de diazotaçãope arilaminasque o grupo diazônio, -N:N:, podenais. Vamos examinar essas reações na

<----+ HrgalNo + H2o 1----' 2uro + fr:o"sJ

Hâ,õH,nl\ t . . . -H,o*

,\r- N - N :O ----------+ Ar- i - N :O:| -l-

'\. cs

H H )\H--A

Íon N- N-Nitrosoaminanitrosoamônio

.. HA +HA .a\ .. e\Ar-N;\ , O.- Ar- \ : \ -OH ï-+ Ar- \ : \ -OH2 É

l-t' [z \r-l +HA Diazoidróxido

-HAHA

Ai-

Ar-N-N: +-* AI-N:N + H2ON/

Ion diazônio

primárias são de considerável importância nas sínteses por-ser substituído por uma variedade de outros grupos funcio-Seção 20.8.

l{-Nitrosoaminas são agentes carcinógenos bastante poderosos que cientistas temem querpossamestar prgsentes em muitos alimentos, especialrnente nas camss cozidas que tenham sido çuradas çomnitrito de sódio. Nitrito de sódio é adicionado a muitas carnes {p. ex., bacon, presunto, lingüiça, sal-sicha e carne salgada) para inibir o crescimento de Clostridium bonlinum (a bactéria que produz atoxina do botulismo) e para impedir que a coloração da came passe do vermelho para o marrom. (Oenvenenarrento do alimento pela toxina do botulismo é freqüentemente fatal.) Na presença de ácidoou sob a influêícia do calor, a reação de nitrito de sódio com aminas sempre está presente nas caÍnespara produzir /y'-nitrosoaminas. Bacon cozido, por exemplo. contém N-nitrosodimetilamina e N-nitrosopirrolidina. Existe também preocupação de que nitritos de alimentos possam produzirnitrosoaminas quando reagem com aminas em presença de ácido encontrado no estômago. Em 1976.o FDA (sigla em inglês da agência controladora de alimentos e remédios dos EUA) reduziu a quan-tidade permitida de nitrito em carnes curadas de 200 partes por milhão (ppm) para 50- I 25 ppm. Nitritos(e nitratos que podem ser convertidos a nitritos por bactéria) também ocorrem naturalmente em mútosalimentos. Fumaça de cigarro é conhecida por conter N-nitrosodimetilamina. Um fumante de ummaço de cigarros por dia inala em torno de 0,8 p,g de N-nitrosodimetilamina, e ainda mais tem sidomostrado estar presente na fumaça que escapa do cigarro.

220 Aminas

2O.7C Reações de Aminas Secundárias com Acido Nitroso

Aminas secundárias - tanto arflicas quanto alquflicas - reagem com ácido nitroso levando a N-nitrosoaminas. N-nitrosoaminas geralmente se separam da mistura reacional como líquido oleosoamarelo.

Exemplos Bspecíficos

(CH3)rNH + HCI +NaNo, # (CH3)rN-ü:O

Dimetilamina N-Nitrosodimetilamina(um óleo amarelo)

N-Metilanilina N-Nitroso-N-metilanilina(87-93Vo)

(um óleo amarelo)

2O.7D Reações de Aminas Terciárias com Acido Nitroso

Quando uma amina alifática terciiária é misturada com ácido nitroso, um equilíbrio é estabelecidoentre a amina terciária, seu sal e um composto de N-nitrosoamônio.

2 R,N: + HX + NaNOrdn,frH X + n.fr-N:O XAmina alifática Sal de amina Composto de

terciária N-nitrosoamônio

Enquanto compostos de N-nitrosoamônio são estáveis em baixas temperaturas, eles se decompõempara produzir aldeídos e cetonas em temperaturas mais elevadas e em solução aquosa ácida. Entre-tanto, estas reações são de pequena importância para síntese.

Arilaminas terciárias reagem com ácido nitroso para formar compostos aromáticos C-nitroso.Nitrosação ocoÍre quase exclusivamente na posição paÍ4, se está aberta, e na posição orto, se nãoestiver. A reação (veja Problema 20.10) é outro exemplo de substituição aromática eletrofflica.

Exempla Específico

p -Nitroso-N,lV-dimetilanilina(80-90Vo\

Problema 20. l0 > Acredita-se que a para-nitrosação de MN-dimetilanilina (C-nitrosação) ocorra através de um

ataque eletrofflico pelos íons NO. (a) Mostre como íons NO podem ser formados em uma solução

aquosa de NaNO, e HCl. (b) Escreva um mecanismo para ap-nitrosação de N,N-dimetilanilina. (c)Aminas aromáticas terciiárias e fenóis sofrem reações de C-nitrosação, enquanto a maioria deoutros derivados de benzeno não. Como explicar esta diferença?

20.8 Reeções DE SuBsrtrutçÃo DE Sels DE ARENoDtAzôNto

Sais de diazônio são intermediários altamente úteis na síntese de compostos aromáticos, pois ogrupo diazônio pode ser substituído porquaisquerdos outros átomos ou grupos, incluindo-F, --{1,_Br, -I, -CN, -OH e -H.

Sais de diazônio são quase sempre preparados pot diazotaçáo de aminas aromáticas primiírias.Arilaminas primrárias podem ser sintetizadas através da redução de compostos nitrados que estãoprontamente disponíveis através de reações de nitração direta.

20.8A Sínteses Usando Sais de Diazônio

A maioria dos sais de arenodiazônio é instável em temperaturas acima de 5-10'C, e pode explodirquando seca. Felizmente, entretanto, a maioria das reações de substituição de sais de diazônio não

Aminas 221

necessita de seu isolamento. Simplesmente adicionamos outro reagente (CuCl, CuBr, KI etc.) à mis-tura, aquecendo-se brandamente a solução, e a substituição (acompanhada pela evolução de nitrogê-nio) ocorre.

Ar-NH, ïo)9 r nr-fr,^ ^-r 0-5"cSal de

arenodiazônio

Ar-OH

Ar-Cl

Ar-Br

Ar-CN

Ar-I

Ar-F

Ar-H

Apenas na substituição do grupo diazônio por -F necessitamos isolar um sal de diazônio. Faze-mos isto pela adição de HBF. à mistura, causando a precipitação de fluorborato de arenodiazônio,

ATNIBF;, pouco solúvel e razoavelmente estável.

20.88 A Reação de Sandmeyer: Substituição do Grupo Diazônio por-Cl, -Br ou -CN

Sais de arenodiazônio reagem com cloreto cuproso, brometo cuproso e cianeto cuproso para for-necer produtos onde o grupo diazônio foi substituído por -Cl, -Br e -CN, respectivamente.Estas reações são conhecidas geralmente como reações de Sandmeyer. Seguem muitos exemplos es-pecíficos. Os mecanismos destas reações de substituição não são completamente entendidos; as rea-

ções parecem ter natureza radical, não iônica.

ÇH, Çt, +

I\íNH'z HCr.NaNo. fitN'cl-

\/ .."3%lvo-Toluidina

CuCll5-60"c

CH.I '

,\actl ( ) l *Nrv

o-Clorotolueno(7Ç79Vo do total)

^(YCI

NHtHBr. NaNO,

HrO(0 10'c)

il' n'- cuBr , 7ìì,-Brf f iV*N,

m-Cloroanilina

NO,t-

fi"Ntt,t ( ) lr\7/

o-Nitroanilina

NO,l -+

HCr. NaNo. fitN' cl-

;FVmbiente)

CUCN90- 100"c

CIrn-Bromoclorobenzeno

(707o dototal)

No,A -cN(/--\-(

l ( ) l +N2(... /

o-Nitrobenzonitrila(65Vo dototal)

222 Aminas

20.8C Substituição Por -l

Sais de arenodiazônio reagem com iodeto de potássio para fornecer produtos nos quais o grupo

diazônio foi substituído por -I. Um exemplo é a síntese de p-iodonitrobenzeno:

NHt

p-Nitroanilina

N2+ HSO4-

ÇH, Í",

-\ -,\ífìì (r) HoNo. H+ > ffììV\nn,

(2) HBF, \4rr* nao-

m-roruidina iïïiJ:*ïj;*ï"

(79Vo)

Sulfato de hidrogênio dep-toluenodiazônio

NO,I

rs-) ô * N,vII

p-Iodonitrobenzeno(81 7a do total)

ï",. /A.'cí i lor>

l ( ) l +N2+BF3

-ì7 prz-Fluorotolueno

(69Vo)

Esta variação da reação de Sandmeyer (desenvolvida por T. Cohen, da,Universidade de Pittsburgh t

ãoÀ pto"ËAimento muito mais simples e seguro do que um método antigo para preparação de fenol'

q.,".Ëqo"r aquecimento de sal de diazônio com ácido aquoso concentrado.

Nos exemplos anteriores das reações de diazônio, ilustramos sínteses começando com compostos

de (a)-(e) ãqui. Mostre como poderia preparar cada um dos seguintes compostos a partir de

Denzeno.(a) m-Nitroanilina(b) m-Cloroanilina(c) ru-Bromoanilina(d) o-Nitroanilina(e) p-Nitroanilina

20.8F Substituição pelo Hidrogênio: Desaminação Por Diazotação

Sais de arenodiazônio reagem com ácido hipofosforoso (H3POr) para levar a produtos nos quais o

grupo diazônio foi substituído por -H.'

òo-o geralmente co*"çu-òr uma síntese usando sais de diazônio pela nitração de um composto

aromáticol ou seja, substituindo -H por -NO, e então por -NHr, pode parecer.estranho que

qo"itu*or t""smo.assim substituirum grupo diazônio por-H' Entretanto, a substituição do grupo

áiazônio por -H pode ser uma reaçãó útil. Podemos introduzir um gÍupo amino em um anel aro-

p-Cresol(937o)

Problema 20.1| >

tA H,Son,NaNo,rA

YO"&Y

20.8D Substituição por -F

O grupo diazônio pode ser substituído por flúor pelo tratamento do sal de diazônio com ácido

nuorU?rlco (HBF4). O fluorborato de diazônio que precipita é isolado, seco e aquecido até que a de-

composição ocona. Um fluoreto de arila é produzido'

20.8E Substituição Por -OH

O grupo diazônio pode ser substituído por um grupo hidroxila pela.adição de óxido cuproso a uma

solução àitoiau de saì de diazônio contendo um grande excesso de nitrato cúprico'

Aminas 223

mático para influenciar a orientação de uma reação subseqüente. Posteriormente, podemos remover ogrupo amino (i.e., realizarumadesaminação) pordiazotação e tratamento do sal de diazônio comHrPOr.

Podemos ver um exemplo da utilidade de uma reação de desaminação na seguinte síntese de ru-bromotolueno.

H,SO,. NaNO.#

HrO0 5"c

NHt

p-Toluidina (65Vo a partir dep.toluidina)

H.PO"#

HzoBr 25'C

N'* m.Bromotolueno

(857o a partir de 2.bromo-4-metilanilina)

Não podemos preparar m-bromotolueno pela bromação direta de tolueno ou pela alquilação de Friedel-Crafts de bromobenzeno, porque ambas as reações fornecem o- ep-bromotolueno. (Ambos, CHr-e Br-, são orientadores orto-para.) Entretanto, se começamos comp-toluidina (preparada pela nitraçãode tolueno, separação do isômero para e redução do grupo nitro), podemos realizar a seqüência dereações mostrada e obter ru-bromotolueno com bom rendimento. A primeira etapa, síntese do deri-vado N-acetilado dep{oluidina, é feita para reduzir o efeito ativador do grupo amino. (De ouüa maneiraambas as posições orto poderiam ser bromadas.) Posteriormente, o grupo acetila é removido por hi-drólise.

Sugira como alteraÍ a síntese anterior paÍa preparaÍ 3,5-dibromotolueno.

cH. cH.

íA (cH3co),o > íA .) Br, ,

Y Y (2)oHo'H20

ï",

ôì'YNH,

BrNHI

cocH3

ó""*Nz

Probfema 20.12>

Problema 20. l3 > (a) Na Seção 20.8D mostramos uma síntese de ru-fluortolueno começando com m-toluidina. Comovocê prepararia ru-toluidina a partfu de tolueno? (b) Como você preparia ru-clorotolueno? (c)n-Bromotolueno? (d) ru-Iodotolueno? (e) rn-Tolunitrila (n-CH3C6I{4CNX (0 Ácido m-tolúico?

Problema 20.14 > Começando comp-nitroanilina lProblema 20.11(e)] mostre como você sintetiza1.2.3-tribromobenzeno.

20.9 ReaçÕes DE AcopLAMENTo DE SArs DE ARENoDnzôNto

Íons arenodiazônio são eletrófilos fracos; eles reagem com compostos aromáticos altamente reaúvos- com fenóis e arilaminas terciárias - para fornecer os compostos azo. Esta substituição aromáticaeletrofflica é freqüentemente chamada de reação de acoplamento diazo.

Reação Geral

G = -N&ou-OHl -nx

V

6\-r:"-õ!"\z"vUm composto azo

Exemplos Específicos

Fenol p-(Fenilazo)fenol(sólido laranja)

'ôn 'õ.t1.A'., oH

'^t'I t ) l T------+ l t ) ìv rrA \zFenol Íon fenóxido

(acoplalentamente) (acoplarapidamente)

Acoplamentos entre cátions arenodiazônio e aminas ocoffem mais rapidamente em soluções leve-

mente ácidas (pH 5-7). Nestas condições, a concentração do cátion arenodiazônio está no máximo: ar

mesmo tempo uma qutrrtidade e^cesiiva de amina não foi convertida em um sal amínio inativo:

Se o pH da solução é menor do que 5, a velocidade de acoplamento da amina é baixa.

Côm fenóis jderivados de anilina, acoplamento ocoffe quase exclusivamente na posição para. sÊ

estiver aberta. Se não estiver, acoplamento ocorre na posição orto'

OHI

r^Y

CH,

4-Metilfenol(p-cresol)

Compostos azo sáo, em geral, intensamente coloridos porque a ligação azo (diazenodiila.

-N:N-, traz dois anéii- aromáticos em conjugação. Esta conjugação fornece um sistema es-

tendido de deslocalização de elétrons zr e permite absorção de luz na região do visível. Compostos

E.

Cloreto debenzenodiazônio

Cloreto de N,IV'Dimetilanilina

benzenodiazônio

lonarenodiazônio

(acopla)

Arnina(acopla)

+OHOHAr-N:N: z-+ Ar-\:N-OH í11---+

HA HA

HNR2

IHA

'^ì. - t í ì l-

l \ J l

oH\2

Sal de amínio(não acopla)

+F@-:"-rÃY

CH,4-Metil-2- (fenilazo)fenol

N,1V-Dimetil-p- (fenilazo)anilina(sólido amarelo)

ar-N:N-9'

Íon diazotato(não acopla)

Acoplamentos entre cátions de arenodiazônio e fenóis ocoÍrem mais rapidamente em solução 1i-

geiraminte alcalina. Sob estas condições uma quantidade apreciável de fenol está presente como íor

ïenóxido, ArO-, e íons fenóxido são âinda mais reativos em relação à substituição eletrofílica do que

os próprios fenóis. (Por quê?) Se a solução é-muito alcalina (pH > 10), entretanto, o próprio sal de

areïodiazônio reage com íon hidróxido para formar um diazoidróxido ou íon diazotato relativamen-

te não-reativo:

Diazoidróxido(não acopla)

:NRz

Amrnas ) )<

azo, devido a sua cor intensa, e porque podem ser sintetizados a partir de compostos relativamente de

baixo custo. são muito usados çomo corantes.

Corantes azo quase sempre contêm um ou mais grupos -SOlNa+ para conferir solubilidade em

água e para auxiliar a ligação do corante à superfície de fibras polares (lã, algodão ou náilon). Muitos

corantes são obtidos por reações de acoplamento de naftilaminas e naftóis.Alaranjado II, um corante introduzido em 1876, é feito a paÍir do 2-naftol.

N:N

Alaranjado II

Problema 20. l5 >

Problema 20.1ó >

Esquematize uma síntese do alaranjado II a partir do 2-naftol e âcido p-aminobenzenossulfônico.

Amarelo de manteiga é um corante usado para dar cor à margarina. Ele tem mostrado ser canceríge-

no, e seu uso em alimento não é mais permitido. Esquematize uma síntese de amarelo de manteiga a

partir de benzeno e N,N-dimetilanilina.N(CHJ,

N:N

Amarelo de manteiga

Probfema 20.17 > Compostos azo podem ser reduzidos a aminas através de uma variedade de reagentes, incluindo

cloreto estanhoso (SnClr).

Ar-N:N-Ar' S'cL>

ArNH, * Ar'NH2

Esta redução pode ser útil em sínteses, como mostra o seguinte exemplo:

4-Etoxianilin" #ffi#i A (c,4H,4N2ort I4III{$ B (cróH,8N2o,) j{!>

doisequivalentesmolaresdeC(C,H''Nol@fenaçetina(C10HÚNo,)

Forneça uma estrutura para fenacetina e paÍa os intermediários A, B, Cusada como um analgésico, também foi objeto do Problema 18.35.)

(Fenacetina, quejá foi

20. | 0 ReeçÕrs DE AMINAs coM Clonrro DE SULFoNILA

Aminas primárias e secundárias reagem com cloreto de sulfonila para formar sulfonamidas.

HI

R_N-H

o HOi l l l l

- r Cl-S-Ar -- - :^ .+ R-N-S-Arl l -" . , . . l loo

Amina 1.'

R

R-IJ_H

Amina 2."

Cloretode sulfonila

otl

SulfonamidaN-substituída

ROt t l

' r - Cl-S-Ar --- R-N-S-Arl l -H('r . .

l lo

surona3iaaN.If-dissubstituída

--lr

226 Aminas

Quando aquecidas com solução ácido-aquosa, sulfonamidas são hidrolisadas a aminas:

r? o

"-*-J-n. 9g::l:' R-N-H + -o-[-*

" l l (2) u-Lt " l l

ooEsta hidrólise é muito mais lenta. entretanto, do que a hidrólise de carboxamidas.

20. | 0A O Teste de Hinsberg

A formação de sulfonamida é a base paÍa um teste químico, chamado de teste de Hinsberg, quepode ser usado para demonstrar se uma amina é primiíria, secundária ou terciária. Um teste de Hinsbergenvolve duas etapas. Primeiro, uma mistura contendo uma quantidade pequena de amina e cloreto debenzenossulfonila é agitada com excesso de hidróxido de potássio. Depois, após um certo tempo paraa reação ocorrer, a mistura é acidificada. Cada tipo de amina - pnmâna, secundária ou terciária -fornece um conjunto diferente de resultados visíveís após as duas etapas do teste.

Aminas primárias reagem com cloreto de benzenossulfonila para formar benzenossulfonamidasN-substituídas. Estas, por sua vez, sofrem reações ácido-base com excesso de hidróxido de potássropara formar sais de potássio solúveis em água. (Essas reações ocoffem porque o hidrogênio ligado aonitrogênio é âçido pela presença de grupo -SOr, forte atrator de elétrons.) Neste estágio nosso tubode teste contém uma solução límpida. Acidifìcação desta solução irá, no próximo estágio, causar aprecipitação de sulfonamida N-substituída insolúvel em água.

I KoH

Y

Sal solúvel em água(solução clara)

H O K+OI ll ,^\' HCr .. ll 2\\'*-N-Ì-\!/.- *-N-Ì-\!/

ooInsolúvel em água

(precipita)

Aminas secundárias reagem com cloreto de benzenossulfonila em solução aquosa de hidróxidcde potássio para formar sulfonamidas MN-dissubstituídas insolúveis que precipitam após o primercestágio. Sulfonamidas N,N-dissubstituídas não se dissolvem em solução aquosa de hidróxido de po-tássio, pois não dispõem de hidrogênio áçido. Acidificação da mistura obtida de uma amina secundá-ria não produz resultado visível - a sulfonamida MN-dissubstituída não-básica perÍnanece comi:um precipitado e não se forma nenhum novo precipitado.

R,OR'OI ll /7\, oH I ll 2-\R-Ì!-H + cr-Ì-\/ ,:"õr' *-Ìj-ì-\!7/

ooInsolúvel em água

(precipita)

Se a amina é uma amina terciána e se é insolúvel em água, nenhuma mudança aparente ocolrerúna mistura, quando agitada com cloreto de benzenossulfonila e solução aquosa de KOH. Quandcaçidificamos a misturana amina terciária se dissolve porque forma um sal solúvel em água.

Problema 20. l8 > Uma amina A possui fórmula molecular C7HeN. O composto A reage com cloreto debenzenossulfonila em solução aquosa de hidróxido de potássio para fornecer uma solução límpida

Aminas 227

acidificação da solução fornece um precipitado. Quando A é tratado com NaNO, e HCI a 0-5oC, eentão com 2-naftol, forma-se um composto intensamente colorido. O composto À forn"ce um picoúnico de absorção forte no infravermelho a 815 cm-'. eual a estrutura de À?

Problema 20. | 9 > Sulfonamidas de aminas primrárias são freqüentemente usadas para sintetizar aminas secundiíriaspuras. Sugira como esta síntese é realizada.

20. | | As Sulres: SULFANILAMIDA

20.1 lA Quimioterapia

,Quimioterapia é definida como o uso de agentes químicos que destroem seletivamente célulasinfecciosas sem destruir simultaneamente o hospedèiro. Embõra seja difícil acreditar (nesta erade "drogas maravilhosas"), a quimioterapia é um fenômeno relativamênte moderno. Antes de 1900apenas três remédios químicos específicos eram conhecidos: mercúrio (para sífilis - mas fre-qüentemente com resultados desastrosos), casca de quina (para malária) ê ipecacuanha (para di-senteria).

A quimioterapia moderna começou com o trabalho de Paul Ehrlich no início do século vinte -particularmente com a descoberta em l9O7 das propriedades curativas de um corante chamado yer-melho de tripan I, quando usado contra tripanossomíase experimental; e com a descoberta em 1909do Salvarsan, como umrcmédio para sífilis (Tópico Especiãt C). Ehrlich ganhou o prêmio Nobel deMedicina em 1908. Ele inventou o termo "quimioterapia", e sua pesquiú buscava o que chamava'projéteis mágicos", isto é, drogas que poderiam ser tôxicas p*uïr riricroorganismos infecciosos,mas inofensivas para o organismo humano.

Como estudante de medicina, Ehrlich ficou impressionado com a capacidade de certos corantesde fixarem-se seletivamente sobre os tecidos. Trabalhando com a idéìa de que ..tingimento'teraum resultado de uma reação quírnica entre o tecido e o corante, Ehrlich prócurou Jorantes comafinidades seletivas para microorganismos. Ele esperava que, desta maneirá, pudesse encontrar umcorante que poderia ser modificado de modo a se tornar èspecificamente letal para os microorga-nismos.

20. I lB Sulfas

Entre 1909 e 1935, dezenas de milhares de compostos químicos, incluindo muitos corantes, fo-ram testados por Ehrlich e outros em uma busca pelos tais "projéteis mágicos". Muito poucos com-postos, entretanto, tiveram efeitos promissores. Então, em 1935, um evento extraordinrírio aconte-ceu. A filha de Gerhard Domagk, um médico empregado por uma firma de corante alemã, contraiuuma infecção estreptocócica devido a uma picada de alfinete. Estando sua filha à moÍe, Domagkdecidiu administrar-lhe, por via oral, um corante chamado Prontosil. Prontosil foi desenvolvido nafirma de Domagk (I'G. Farbenindustrie), e testes com camundongos mostrarzÌm que prontosil inibiao crescimento de estreptococos. Dentro de um curto tempo, a menina se recupeiou. A tentativa deDomagk não apenas salvou a vida de sua filha, mas também iniciou uma nova e espetacular faseprodutiva na quimioterapia moderna. G. Domagk ganhou o Prêmio Nobel de Medicina em 1939, masfoi incapaz de aceitá-lo até 194'1.

Um ano depois, em 1936, Emest Fourneau, do Instituto Pasteur, em Paris, demonstrou que prontosilse quebrava no corpo humano para prqduzir sulfanilamida, e que sulfanilamida

".u o r"i asente ati_

vo contra estreptococos.

NH.

-Joo/z--r\ ^

ll /Z\, ìÍH,N-{( )FN:N{( )>-S-NH. -+ H,N<( )l-S-xH,-v va 2 z vaProntosil Sulfanilamida

O anúncio desse resultado de Fourneau colocou em movimento uma pesquisa de outros produtosquímicos (relacionados à sulfanilamida) que pudessem ter efeitos quimioteiápicos ainda melhores.Mjlhargs de variações químicas foram desenvolvidas no tema da sul^fanilamidã; a estrutura da sulfa-nilamida foi variada em quase todas as formas imagináveis. Os melhores resultados terapêuticos fo-ram obtidos com compostos onde um hidrogênio do grupo -SOrNH, era substitúdo por âlgum outrogrupo, geralmente um anel heterocíclico. Entre as mais promissoras variaçOes estavú os cãmpostosa seguir. Sulfanilamida, por si só, é muito tóxica para uso geral.

228 Aminas

NH,

AY

so2N

NH"

AY

so2N

Sulfapiridina

NH"ì

ôì

Ys02N

Sulfadiazina

ooi l t l

NHCCH2CH2COIT

ôìvISO'NH-_r-A\

l\2-lSuccinilsulfatiazol

otl

HCCH3"vArs- t

Sulfatiazol Sulfacetamida

Sulfapiridina mostrou-se eficiente contra pneumonia em 1938. (Antes desta época, epidemias depneumonia levaram dezenas de milhares à morte.) Sulfacetamida foi primeiro utilizada com êxito no

tratamento de infecções do trato uriniário, em 1941. Succinoilsulfatiazol e o composto relacionadc

ftalilssulfatiazol foram usados como agentes quimioterápicos contra infecções do trato gastrintesti-

nal, desde 1942. (Ambos os compostos hidrolisam-se interna e lentamente ao sulfatiazol.) Sulfatiazolsalvou a vida de incontáveis soldados feridos durante a Segunda Grande Guerra.

Em 1940, uma descoberta de D.D.V/oods lançou os fundamentos paÍa compreensão de como a:

sulfas trabalham. \Voods observou que a inibição do crescimento de certos microorganismos por

sulfanilamida era competitivamente superada pelo ácidop-aminobenzóico. Vy'oods notou a semelhançaestrutural entre os dois compostos (Fig. 20.4) eraciocinou que os dois compostos competiam entre slem alguns processos metabólicos essenciais.

20. I lC Nutrientes Essenciais e Antimetabólitos

Todos os animais superiores e muitos microorganismos não têm a capacidade bioquímica de sin-

tetizar certos compostos orgânicos essenciais. Esses nutrientes essenciais incluem vitaminas, certos

aminoácidos, ácidos carboxflicos insaturados, purinas e pirimidinas. A amina aromâtica, âcido p-amt-

nobenzóico, é um nutriente essencial para as bactérias sensíveis à terapia por sulfanilamida. Enzimas

dessas bactérias usam ácidop-aminobenzóico para sintetizar outro composto essencialchamado ácídc,

fólico.

H\ . / |ry lt l

^, 1

l ( ) l 16.74=í lC.

H-í \o

t_J2,3 A

SO,NHìò

v"Yò

NV2

H--'-

iç-l-.".Sulfametoxazol

H H+r\ . / |

ï l/A\ ll ( ) l lo,gÂvl

o:A:o.l

ï"'

ô=í

so2N

Ácidop-aminobenzóico Uma sulfanilamida

Fig. 20.4 A similaridade estrutural do ácidop-aminobenzóico e uma sulfanilamida. [De Korolkovas' A.

Essentials of Motecutar Pharmacologyl Wiley: Nova lorque, 1970; p. 105. Reproduzido com permissão.l

"'*Y*y**ìô*

OH

Aminas 229

a- Resíduo de ácido p-aminobenzóico

VO

ì H aH ." . . " .Jo"-)',

| /rr\ ll | /- -cH,-N-< ( )FC-N-C-v[ ,H

ort-otÁcido fólico

Produtos químicos que inibem o crescimento de micróbios são chamados de antimetabólitos. Assulfanilamidas são antimetabólitos para aquelas baçtérias que requerem ácidop-aminobenzóico. Assulfanilamidas apaÍentemente inibem essas etapas enzimáticas da bactéria que estão envolvidas nasíntese de áçido fólico. As enzimas bacterianas são aparentemente incapazes de distinguir entre umamolécula de uma sulfanilamida e uma molécula de ácidop-aminobenzóico; então, sulfanilamida ini-be a enzima bacteriana. Como o microorganismo não é capaz de sintetizar ácido fólico suficientequando a sulfanilamida está presente, ele morre. Os humanos não são afetados pela terapia da sulfa-nilamida porque obtemos nosso ácido fólico da dieta alimentar (ácido fólico é uma vitamina) e nãosintetizamos a partir do ácido p-aminobenzóico.

A descoberta do modo de ação de sulfanilamidas levou ao desenvolvimento de muitos novos eefiçientes antimetabólitos. Um exemplo é o metotrexalo, um derivado de ácido fólico que tem sidousado com sucesso no tratamento de certos carcinomas:

HrN-t'zN-.t,-N\

t i l l*ìA^^cH,-

NH,

CH.I "/-\*-v-

otl

O H CH.CH.COHi l t /C-N-C

t',Hozc-on

Metotrexato

Metotrexato, em virtude de sua semelhança com ácido fólico, pode entrar em algumas das mesmasreações do ácido fólico, mas não pode servir à mesma função, particularmente em reações importan-tes envolvidas na divisão celular. Embora metotrexato seja tóxico para todas as células que se divi-dem, estas células que se dividem mais rapidamente - células cancerígenas - são mais vulnerá-veis a seu efeito.

20.l l D Síntese de Sulfas

SuHanilamidas podem ser sintetizadas a partir de anilina através da seguinte seqüência de reações.

NH,

AY

s02NH

Uma sulfanilamidat5t

?Ìt, o ÌHCCH3

ô ,.",é,,o , f^ 2 Hoso2cr >\r' (-c'3co'H) \r' ,jï::,

otl

NHCCH3

H.N-R

(-Hcr)

Anilina(1)

Acetanilida(2)

so2clCloreto de

p-acetamidobenzenossulfonila(3)

otl

NHCCH3

í^'l t ) l\z

Is02NHR

4

( l )HCldi luído

"rfi---'l>(2) HCO3

230 Aminas

Acetilação de anilina produz acetanilida (2) e protege o grupo amino do reagente a ser usado pos-

teriormente. Tratamento de 2 com ácido cloro-sulfônico leva a uma reação de substituição aromáticaeletrofflica e produz cloreto de p-acetamidobenzenossulfonila (3). Adição de amônia ou de uma aminaprimária leva à diamida, 4 (uma amida de ácido carboxflico e ácido sulfônico). Finalmente, refluxandc'4 com ácido clorídrico diluído hidrolisa-se seletivamente a ligação carboxamida e produz-se sulfanr-lamida. (Hidrólise de carboxamidas é muito mais rápida do que de sulfonamidas.)

Probfema 2O.2O > (a) Partindo de anilina e assumindo que você dispõe de 2-aminotiazol, mostre como vocêsintetizaria sulfatiazol. ft) Como voçê converteria sulfatiazol a succinilsulfatiazol?

HrN-.--A-...l ( \ II \-,i I

2-Aminotiazol

Anote estas ferramentaspara caracterização dasaminas.

20.|zAttÁllse DE AMINAS

20. | 2A Análise QuímicaAminas são caracterizadas por sua basicidade e, então, por sua capacidade em se dissolver em

solução de ácido aquoso diluído (Seção 20.3A). Papel de pH úmido pode ser usado para testar a pre-sença de um grupo funcional de amina em um composto desconhecido. Se o composto é uma amina.o papel de pH mostra a presença de uma base. A amina desconhecida pode então facilmente ser cla-s-sificada como 1.', 2? ou3! por espeçtroscopia de IV (veja abaixo). Aminas primárias, secundárias eterciárias também podem ser distinguidas entre si çom base no teste de Hinsberg (Seção 20.10A rAminas aromáticas primárias são freqüentemente detectadas através da formação de sal de diazômce subseqüente acoplamento com 2-naftol para formar um corante azo colorido brilhante (Seção 20.9 t

20.l 28 Análise Espectroscópica

Espectros de Infravermelho. Aminas primiárias e secundárias são caracterizadas por banda-'de absorção de IV na região de 3300-3555 cm-r que surge das vibrações de estiramento da ligaçàt,N-H. Aminas primrárias fornecem duas bandas nesta região (veja Fig. 20.5); aminas secundiáriasgeralmente fomecem apenas uma. Aminas terciárias, porque não têm o grupo N-H, não absorvemnestaregião. Bandas de absorção provenientes das vibrações de estiramento da ligação C-N de amina-.alifáticas ocorrem na região de 102O-1220 cm-r, mas são geralmente fracas e difíceis de identificarAminas aromáticas geralmente fornecem uma banda de estiramento forte da ligação C-N na regiãcrde 1250-1360 cm-l. A Fig. 20.5 mostra um espectro de IV, anotado, de 4-metilanilina.

3600 3200 2800 2400 2000 í800 í600 1400 1200

Número de onda (cm-1)

>s?60

'õ.E soEe40çú

Fig. 20.5 Espectro de IV, anotado, de 4-metilanilina.

Aminas 231

Espectros rH RMN. Aminas primárias e secundárias mostram os sinais dos prótons de N-H naregião ô 0,5-5. Estes sinais são geralmente largos, e sua posição exata depende danaÍureza do sol-vente, da pureza da amostra, da concentração e da temperatura. Devido à troca de prótons, os prótonsN-H não estão geralmente acoplados com prótons nos carbonos adjacentes. Como tal, são difíceisde identificar e são melhor detectados pela contagem de próton ou pela adição de uma pequena quan-tidade de DrO à amostra. Troca de deutérios N-D por prótons N-H ocoÍre, e o sinal N-Hdesaparece do espectro.

Prótons no carbono a de uma amina alifática estão desblindados pelo efeito atrator de elétrons donitrogênio e absorvem tipicamente na região ü,2-2,9;prótons no carbono B não estão tão desblindadose absorvem na faixa ô1,0-1,7.

A Fig. 20.6 mostra um espectro tH RMN anotado de diisopropilamina.

876543210fu (PPtl

Fig.20.6 Espectro lH RMN, a 300 MHz, da diisopropilamina. Observe a integral do pico largo do NHem aproximadamente â0,7. Expansões verticais não est€io em escala.

Espectros 13C RMN. O carbono a de uma amina alifática está desblindado, pelo nitrogênio ele-tronegativo, e sua absorção se desloca para o campo baixo. O deslocamento não é tão grande comopara o carbono a de um álcool, entretanto, porque o nitrogênio é menos eletronegativo do que o oxi-gênio. O deslocamento para o campo mais baixo é ainda menor para o carbono B, e assim por dianteao longo da cadeia, como mostram os deslocamentos químicos dos carbonos da pentilamina:

H3C - CH2 - CH2- CH 2-CH2-NH26 r4'3'3i;3"-"Íïtn'*1*%"

"átit'.

Espectros de Massa de Aminas. O íon molecular no espectro de massa de uma amina é um nú-mero ímpar (a não ser que exista um número par de átomos de nitrogênio na molécula). O pico parao íon molecular é geralmente forte para aminas aromáticas e alifáticas cíclicas, mas fraco para ami-nas alifáticas acíclicas. Clivagem entre os carbonos a e B de aminas alifáticas é um modo comum defragmentação.

20.l3 EumrNaçÕes EtvoLvENDo Cottposros DE At'tÔttlo

20.13A A Eliminação de Hofmann

Todas as eliminações que descrevemos até agora envolvem substratos eletncamente neutros. En-tretanto, são conhecidas eliminações em que o substrato possui uma cÍìrga positiva. Uma das maisimportantes destas é a eliminação ÍrpoB2 que ocoÍre quando um hidróxido de amônio quatemário éaquecido. Os produtos são um alceno, água e uma amina terciária.

(a) (a)

Ín, ïn,

,o,nr. "t(D "tïlí,,! t"t

(c)

--------------r---_0,7 0,5

l l I (h lI i l l

.IJvv[---ï--;-

232 Aminas

. 'AHO:- H

. . t ll - \ , I

-ÇYç- jn, caÌor,

| | "t ,c:c\ + HoH + :NR:

Esta reação foi descoberta em 1851 por August'W. von Hofmann e, desde então, é conhecida con-,Eliminação de Hofmann.

Hidróxidos de amônioquatemiário podem ser preprìrados a partir de haletos de amônio quaterniinem solução aquosa através do uso de óxido de prata ou uma resina de troca iônica.

Um hidróxido deamônio quaternário

-----> um alceno +

2 RCHTCHTÌ\(CH,), X- + Ag2O + H2O ----)Um haleto de

amônio quaternário

ágta + uma aminaterciária

irõ---H" i l-C:C-

t iBrô

Estado de transição semelhantea um alceno

(leva a orientação de Zaitsev)

2 RCHTCHTfr(CH3)3 oH + 2 AgX *Um hidróxido de

amônio quaternário

CH.,CH:CHCH3 + CH3CHTCH:CH, + (CH3),S + C2H5OH(26%) (74vo\

Haleto de prata precipita da solução e pode ser removido por filtração. O hidróxido de amôn:,,quaternário pode, então, ser obtido por evaporação de água.

Embora a maioria das eliminações envolvendo subsffãtos neutros tenda a seguìr a regra de Zaitst .(Seção 7.6A), eliminações com substratos carregados tendem a seguir o qu" Z chamaão â. t"êgra titHofmann e levam principalmente ao alceno menos substituíclo.Podãmos ver um exemplo dessõ coir,-portamento se comparaÍmos as reações a seguir

c2H5o Na+ + CHjCH2CHCH.ì t,Ï:ln

t. 2s.cBr

CH,CH:CHCH3 + CH3CHTCH:CH, * NaBr + C2H5OH(7s%) Qs%)

CH,CH:CHCH3 + CH3CHTCH:CH, + (CH.,).N: + H2O(s%) (gs%)

N(CH3)3

cH3cH2cHCH.' õCrH, --->Is(cH3)2

os mecanismos exatos quejustiÍicam essas diferenças são complexos e ainda não são completamente entendidos. Um"possível explicação é que os estados de transição das reaçõeJ de eliminação com substratos carregados têm caráte:carbaniônico significativo. Portanto, estes estados de transição mostram pou;a semelhança com o pÍoduto alceno final :não são apreciavelmente estabilizados pela ligação dupla em desenvolvimento

CH.CH.CHCH. OH_ ----_-}, . t . . t (O"ct . ' '

99T u- substrato carregado, a base prefere atacar o hidrogênio mais ácido. Um átomo de hidrogênio primrário é mairácido porque seu átomo de carbono possui apenas um g.upo qu" cede elétrons.

20. | 38 A Eliminação de Copeóxidos de amina terçiâia,sofrem a eliminação de uma dialquilidroxiamina quando são aquecr-

dos. Esta reação é chamada de eliminação de Cope.

HO---H" i r_ l-C_C-

t lN(CH3)3

Estado de transição semelhantea um carbânion

(leva a orientação de Hofmann)

' i i '-RCH"CH"NT-CH"

" z l

ICH.'

Um óxido deamina terciária

,r.a RCH:CHz +

'õHI:N_CH.

t rI

cH,Um alceno N,/V-Dimetilidroxiamina

Aminas 233

A eliminação de Cope é uma eliminação sin e avança através de um estado de transição cíclico:

cH".., /R-.CH--CH) +R-CH:CHz+ .N-__,/,*-Z \rS .CH. .,/ \^__H \]-/ ' H-O CH.

UN'_\--,ô/ \cu.

óxidos de amina te.ciatia sao facit-ente preparados pelo tratamento de aminas terciiárias comperóxido de hidrogênio (Seção 20.64).

A eliminação de Cope tem aplicações úteis em sínteses. Considere a seguinte síntese demetilenocicloexano.

OÇ.--HffiO+-"ffiR-*2+

\N+Br

4.

tóo"c > a\Far" + (cHj)2NoH\_J

(98o/"',1

Preparação das Aminas

1. Síntese de Gabriel (discutida na Seção 20.54).

2. Através da redução de alquilazidas (discutida na Seção 20.54).

R-Br=*lqf R-N:fr:* "t*""ot ,R-NH2LiAlH4

3. Através da aminação de haletos de alquila (discutida na Seção 20.5A).

R-Br + NH3 --+ RNH3+Br- + R NHr+Br * \N+Br- +

Jo'ftNH2 + R2NH + R,N + Iì4N+ OH-(Resulta em uma mistura de produtos.)

(R = um grupo alquila 1.")

Através da redução de nitroarenos (discutida na Seção 20.58).

Ar-No, """uolj;uuo' , Ar-NH,(1) Fe/HCl (2) NaOH

234 Aminas

5. Através da aminação redutiva (discutida na Seção 20'5C).

R'I

R-CH-NH2

R'I

r ------l--R/-\O ltnt

R'I

Amina 1.'

Amina 2.u

Aldeídoou

cetonâtHl

6. Através da redução de nitrilas, oximas e amidas (discutida na Seção 20.5D).

íl) LiAlH3: Jjgt R-CH2-N-HR-C-N

,r) "p ,!

-oHN'll ìlH,

CI

R/-\R, Na/etarol

, R_èH_R,

otl

-C- (l) LiAlIl

R- -N-H ) i l ï= ' 'o ' t t 'o, R-CH2-N-H|

(2) H,o IHH

otl

-C'- (1) LiAll

R- -N-R' ) :1 ï ï ""ut 'o, R-CH2-N-R'|

(2) H,o IHH

Amina 1.'

Amina 1.'

Amina 1.'

Amina 2,'

otl

-C'- ( l ) L iAlH,. Et ,o

R- -x-n ' ;_; : .* : : - ' R-CH2-N-R' Amina3"| (2) H,o I

R" R,,

7. Através dos rearranjos de Hofmann e Curtius (discutidos na Seção 20.5E).

Rearranjo tle Hofmann

otl(-

-,t \ Br,. OH

R- -N-H -------}

HReananjo ile Curtius

R-NH2 + COj2-

oor l l

-C- NaN,

-C-R/- \cl#n *---*, {ff n-n:c:o t'o , R-NH2 + co2

Reações das Aminas

1. Como bases (discutida na Seção 20.3).

G$HR_N-R, + H.:A + R_NI_R' A-

IFY'R"

(R, R', e/ou R" pode ser grupo alquila, H, ou Ar)

'tf

t

Aminas 235

Diazotação de arilaminas 13 e substituição de, ou acoplamento com, grupo diazônio (discutida

nas Seções 20.8 e20.9).

Ar-NHr....ff+er-i,

Ar-OH

Ar-Cl

Ar-Br

Ar-CN

Ar-I

Ar-F'

Ar-H

3. Conversão a sulfonamidas (discutida na Seção 20.10)'

HHO| ,u,r ,So,c_1.9L,*- , . ] , . - [ -o.

R-N-H -.-;-( r ) H( I l l

oR'R'OI n.ro,.,..

I l l

R_^-_H ^.--z ' ' .JH- > n_{_$_-q,

ò

4. Conversão a amidas (discutida na Seção 18.8).

T Ï HO

n-rt-n rË-cr, *-i -l-o * ".

ï . - , , ï ,^ ï in-*-n G"c+2o > R-N*g-R" +

otl

R"-C_OH

ï' _"ï ï' in-*-n

R19-cr t *-ü-c-n'+ cr-

5. Eliminações de Hofmann e Cope (discutidas na Seção 20.13).

Eliminação ìIe Hofmann

H| | *

""r^. \ /-c-c-NR3 OH- v::+

/c:c\ + H2o + NR3

t l

Eliminação de Cope

o-I

H +N(CHJ2

t l-C-C_

t l, , fu lo l

' ,>(ebmnaçao sln ) ,rc:cr.

calor

+ (CH3)2NOH

Palryias.êh .é,Cóhcé.itóra

Aminas 1.'Aminas 2lAminas 3lArilaminasAminas heterocíclicasBasicidade de aminasSais de amínioAminas como agentes de resoluçãoSais de amônio quaternárioAminação redutivaSais de diazônioN-NitrosoaminasSulfonamidasSulfas

Seção 20.1Seção 20.1.Seção 20.1.Seção 20.1ASeção 20.18Seção 20.3Seção 20.3CSeção 20.3FSeções 20.28 e 20.3CSeção 20.5CSeções 20.7A, 20.78,20.8 e 20.9Seção 20.7CSeção 20.10Seção 20.11

PnoeLEMAs 20.21AorctoNAtsx

20.22

Escreva as fórmulas estruturais para cada um dos seguintes compostos:(a) Benzilmetilamina(b) Triisopropilamina(c) N-Etil-N-metilanilina(d) ru-Toluidina(e) 2-Metilpirrol(f) N-Etilpiperidina(g) Brometo de N-etilpiridínioft) Ácido 3-piridinocarboxílico(i) Indol(i) Acetanilida(k) Cloreto de dimetilamínio(l) 2-Metilimidazol

(m) 3-Amino-1-propanol(n) Cloreto de tetrapropilamônio(o) Pinolidina(p) N,lf-Umetil-p-toluidina(q) 4-Metoxianilina(r) Hidróxido de tetrametiÌamônio(s) Ácido p-aminobenzóico(t) N-Metilanilina

Forneça o nome comum ou sistemático para cada um dos seguintes compostos:

rÂNte l ( ) l (m)

\Y Nu,(h) c6H5cH2NH3* Cl(i) c6H5N(cH2cH2cH3)2(j) c6H5sorNH2(k) CH3NH3*CH3CO2 (n)0) HocHrcH2cH2NH2

d-lí=iNâNZIH

õ\.Y'CH,

20.23 Mostre como você prepararia benzilamina a partir de cada um dos seguintes compostos

BenzonitrilaBenzamidaBrometo de benzila (duas maneiras)Tosilato de benzilaBenzaldeídoFenilnitrometanoFenilacetamida

*Os problemas macados com asterisco são "problemas de desafio".

*--------------- ,

(a) CH.CHTCH2NH2(b) C6H5NHCII3(c) (CHr)rCHN(CH3)3 I(d) o-CH,C.HÀH,(e) o-CH,OC.HNH,

/^1\-'l-N(f) ry

IH

(a)(b)(c)(d)(e)(f)(g)

20.25

20.24

Aminas 237

Mostre como você prepararia anilina a paÍir de cada um dos seguintes compostos:(a) Benzeno(b) Bromobenzeno(c) Benzamida

Mostre como você sintetizaria cada um dos seguintes compostos a partir de álcool butílico:(a) Butilamina (livre de aminas 2? e 3?)(b) Pentilamina(c) Propilamina(d) Butilmetilamina

20.26 Mostre como você converteria anilina em cada um dos seguintes compostos. (Você não pre-cisa repetir o realizado em partes anteriores deste problema.)

(a) Acetanilida(b) N-Fenilftalimida(c) p-Nitroanilina(d) Sulfanilamida(e) N,N-Dimetilaailina(fl Fluorobenzeno(g) Clorobenzeno(h) Bromobenzeno(i) Iodobenzenofi) Benzonitrila(k) Acido benzóico(l) Fenol

(m) Benzeno(n) p-(Fenilazo)-fenol(o) M N-Dim etil- p - (f enilazo) anilina

20.27 Que produtos você esperaria que se formassem quando cada uma das seguintes aminas re-age com solução aquosa de nitrito de sódio e ácido clorídrico?(a) Propilamina(b) Dipropilamina(c) N-Propilanilina(d) N,N-Dipropilanilina(e) p-Propilanilina

20.28 (a) Que produtos você esperaria obter quando cada uma das aminas no problema anteriorreagir com cloreto de benzenossulfonila e excesso de hidróxido de potássio aquoso? (b) Oque você observaria em cada reação? (c) O que você observaria quando a solução resultanteou mistura for acidificada?

20.29 (a) Que produto você esperaria obterdareação de piperidinacom solução aquosa de nitritode sódio e ácido clorídrico? (b) Da reação de piperidina e cloreto de benzenossulfonila emexcesso de hidróxido de potássio aquoso?

20.30 Forneça as estruturas para os produtos de cada uma das seguintes reações:

(a) Etilamina +cloreto de benzofla---*(b) Metilamina + anidrido acético ----|(c) Metilamina * anidrido succínico ->(d) Produto de (c) ser>

(e) Pinolidina * anidrido ftálico ----+(f) Pinol+anidrido acético ----)

19; Anilina + cloreto de propanofla ----+

(h) Hidróxido de tetraetilamônio 'do'>

(i) rn-Dinitrobenzeno+ nrs ffi>1j) p-Toluidina * Br, (excesso)

Oo>

20.3I Partindo de benzeno ou tolueno, esquematize uma síntese de cada um dos seguintes com-postos usando sais de diazônio como intermedirírio. (Você não precisa repetir sínteses rea-lizadas em partes anteriores deste problema.)

lÌ

i ,

I

238 Aminas

(p) cH,

cH'15,V/.,\":r

TAìcH,ì^ \4o,

l ( ) l oH\l .N:rÌA

Y

20.33

CH,

Escreva equações para testes químicos simples que distinguiriam entre:(a) Benzilamina e benzamida(b) Ali lamina e propilamina(c) p-Toluidina e N-metilanilina(d) Cicloexilamina e piperidina(e) Piridina e benzeno(f) Cicloexilamina e anilina(g) Trietilamina e dietilamina(h) Cloreto de tripropilamínio e cloreto de tetrapropilamônio(i) Cloreto de tetrapropilamônio e hidróxido de tetrapropilamônio

Descreva com equações como você pode separaÍ uma mistura de anilina, p-cresol, ácid,:benzóico e tolueno usando reagentes de laboratório comuns.

Mostre como você sintetizaria ácido B-aminopropiônico uritcttrcHrcol a partir de anr-drido succínico. (Ácido B-aminopropiônico é usado na síntese dé aciAo pãntòtênico; vet;Problema 18.34.)

Mostre como você sintetizaria cada um dos compostos a seguir a partir dos indicados :qualquer outro reagente necessário.

++(a) (CH3)3N(CH2)10N(CH3)3 2Br- aparrirde 1,l0-decanodiol(b) Brometo de succinilcolina (veja a vinheta de abertura do capítulo) a partir de ácid:

succínico, 2-bromoetanol e trimetilamina.

Uma síntese comercial de ácido fólico consiste no aquecimento dos três compostos seguin-tes com solução aquosa de bicarbonato de sódio. Proponha mecanismos razoáveis piÌra rÊ-ações que levam ao ácido fólico.

CO"Ht -

CH"

H2N\ - .N\ -NH2

? ÇH,ll ,^r I, t ( ) l + CHBT,CCHTBT + H,N{( )FcoNucH5-':--l-^. rLr \/ I

Y -NH'

co2HOH IHCO3,HrO

üÁcido fólico

(-lOVo\

20.37 Quando o composto W (Cr5Hr7N) é tratado com cloreto de benzenossulfonila e hidróxidc,de potássio aquoso, nenhuma mudança aparente ocorre. Acidificação desta mistura forneceuma solução clara. O espectro tH RMN de W é mostrado na Fig. 20.7. Proponha uma estru-tura para W.

L

(a) p-Fluorotolueno(b) o-Iodotolueno(c) p-Cresol(d) n-Diclorobenzeno(e) lz-CuHo(CN),(fl ru-Iodofenol(g) ru-Bromobenzonitrila(h) 1,3-Dibromo-5-nitrobenzeno(i) 3,5-Dibromoanilina0) 3,4,5-Tribromofenol(k) 3,4,5-Tribromobenzonitrila0) Ácido 2,6-dibromobenzóico

(m) 1,3-Dibromo-2-iodobenzeno(n) 4-Bromo-2-nitrotolueno(o) 4-Metil-3-nitrofenol

(q)

(r)

20.32

20.34

20.35

20.36

Aminas 239

w, C15H17N

8 7 6 5 q'áo-l

3 2 1 o

Fig.20.7 Espectro lH RMN, a 300 MHz, do composto W, Problema 20.37. Os sinais expandidos estãomostrados nos gráficos inseridos.

20.38 Proponha estruturas paÍa os compostos X,Y e Z.

X (crHrBr) NacNt y (c8H7N)

LiAlH4> z (c8HrN)

O espectro tH RMN de X fornece dois sinais, um multipleto em â7,3 (5H) e um singleto em&,25 (2H); a região de 680-840 cm-r do espectro de IV de X mostra picos em 690 e 770cm-r. O espectro lH RMN de Y é similar ao de X: multipleto em â7,3 (5H), singleto emõ3,7 (2H). O espectro tH RMN de Z é mostrado na Fig. 20.8.

Z, CgH11N

876543210ôn {ppmt

Fig. 20.8 Espectro lH RMN, a 300 MHz, do composto Z, Problema 20.38. Os sinais expandidos estãomostrados nos gráÍicos inseridos.

20.39 Usando reações que foram estudadas neste capítulo, proponha um mecanismo responsávelpela seguinte reação:

HI

atra"ra"

".. oo f.-.-í*ì- ) r I r

\-,'"\-,'-

240 Aminas

20.40 Forneça estruturas para os compostos de R'W:

N-Metilpiperidina + cH3I --' R (C7H'6NI) -1"-t

s (c7H,7No) fffiil

T (c7Hr5N) cH3I>

u (c8Hr8NI) i i"a " (csHleNo) caror, * (crHr) + H2o + (cH3)3N

20.41 O composto A (C,#,rN) é solúvel em HCI diluído. O espectro de IV mostra duas banda' r;

regiãoàe ::OO-:S"OOôm-r. O espectro 13C RMN, desacoplado de prótons, de A, é datJt :.r

Fig. 20.9. Proponha uma estrutura para A'

20.42 Composto B, um isômero de A (Problema 20.41), também é solúvel em HCI diluídc'

"rp"Ët o de IV de B não mostra bandas na região de3300-3500 cm-l. O espectro t3C R\11

desacoplado de prótons, de B, é dado na Fig.20.9. Proponha uma estrutura para B'

20.43 Composto C (CeHlrNO) fornece teste de Tollen positivo e é solúvel em HCI diluído. O : "'

p".t- tV de ò mostra uma banda forte próxima a 1695 c-m l, mas não mostra banda-' :..

iegião de 3300-3500 cm-r. O espectro 13C RMN, desacoplado de prótons, de C, é dadc :.'

FiÉ. 20.9. Proponha uma estrutura para C'

20.44 Esquematize uma síntese de iodeto de acetilcolina usando matérias-primas orgânici,

dimetilamina, oxirano e cloreto de acetila'

lir..irl

il20.45

l ( -H3c -N r- cH2- cH2- o-- -"",

cH, I-Iodeto de acetilcolina

Etanolamina, HOCH2CH2NHT, e dietanolamina, (HOCHTCHT)I'{H, são usadas comercis -

mente paÍa formar agentes emulsificantes e para absorver gases ácidos. Propoúa síntesei

desses dois compostos.

Dietilpropion (veja a estrutura seguinte) é um composto usado no tratamento de anorexr;

Pr;p*d u-trínt"r" de dietilprõpion, partindo com benzeno e usando qualquer outro re-

agente necessário.

('í ì í - \cH-N(c,H.) ,r ( r l

- 'V cH,,

DietilProPion

20.47 Sugira um experimento para testaÍ a proposição de que a reação de Hofmann é um rearranjc

intiamolecular, isto é, um em que a migração do grupo R nunca se separa inteiramente da

molécula de amida.

20,48 Usando como matérias-primas ácido propanóico, anilina e 2-naftol, proponha uma síntese

de naproanilida, um her6icida usado nos campos de artoz do Oriente'

ÇH,oll

otl

-C--O-CHI

CH,

Naproanilida

'r20,4g Quando isotiocianato de fenila, C6H5N:C:S, é reduzido com hidreto de alumínio e lítio'

o produto formado possui estes dados espectroscópicos:

*O

MS (m/z): 107, 106IV (cm-1): 3330 (agudo),3050, 2815,'760"700rII RMN (õ):2,7 (s), 3,5 (largo), 6,6 (m),'7,2 (t)13C RMN (ô): 30 (C\), Il2 (CH), 117 (CH), t29 (CH), 150 (C)

20.46

otl

Aminas 241

(a) Qual a estrutura do produto?(b) Qual a estrutura responsável pelo pico de mlz 106 e como é formado? (Este é um íon

imínio.)

A, C10H15N

220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0ôc (PPm)

cHz

B, C16H15NcH"

CDC13

:t

I

220 200 180 160 140 ',t20 100 80 60 40 20 0ô" (rum)

c, caHllNo

j

lII

{I220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

ô" (PPm)

Fig. 20.9 Espectro r3C RMN, desacoplado de prótons, dos compostos A, B e C, Problemas 20.41-20.43.Informação do espectro r3C RMN DEPT é daila acima de cada pico.

242 Aminas

*20.50 Quando N,N'-difeniluréia (A) reage com cloreto de tosila em piridina, leva ao produr, I

Os dados de espectro para B incluem:

MS (m/z): 194 (Mï)IV (cm-'): 3060,2130, 1590, 1490,760,700rH RMN (ô): apenas 6,9-7,4 (m)13C RMN (õ):122 (CH),127 (CH), 130 (CH), 149 (C) e 163 (C)

(a) Qual a estrutura de B?(b) Escreva um mecanismo para a formação de B.

*20.51 Proponha um mecanismo que possa explicar a ocorrência desta reação:

a-\--N-.,r-N-..,r,'\i l t i l i l ì\20\2

A

.-\.'i l l\titz

Io

HHt l

\

+la

NI

*20.52 Quando acetona é Íratada com amônia anidra na presença de cloreto de cálcio anidro ( uagente dessecante comum), o produto cristalino C é obtido em concentração da fase líqur:.orgânica da mistura reacional.

Estes são os dados de espectro para o produto C:

MS (m/z): 155 (Ml), 140IV (cm*l): 3350 (agudo), 2850-2960, I7 05lH RMN (ô): 2,3 (s,4H), 1,7 (lH; desaparece em DrO) e I,2 (s,l2H)

(a) Qual a estrutura de C?(b) Proponha um mecanismo para a formação de C.

,,&^ L. Reserpina é um produto natural que pertence à família dos alcalóides (veja Tópico Especial Fffi Reserpina foi isolada daraizindianaRauwolfia serpentina. Aplicaçó"r .iíni"ai da resôrpina rn-

pnoeËì,,As ::ï",â'iffi:ï::"*:"ï1ï:':ijiffij:ï,"ffJinï:ff,ffijï*ì#::",i:.':ï%ï?1ï:P A R A corporadas na síntese estão várias reações envolvendo aminas e grupos funcionais contendr:

TnASALHO EM ni t rogênio.

Gnupo

ocH3

ocH3

cH3o

ReserpinaocH3

Aminas 243

(a) O objetivo das duas primeiras etapas mostradas no esquema a seguir, antes da formação da

amida, é a preparação de uma amina secundária. Desenhe a estrutura dos produtos designados de A e

B da primeira e segunda reações, respectivamente. Escreva um mecanismo para a formação de A.(b) A próxima seqüência de reações envolve a formação de uma amina terciiária junto com fechamen-

to de um novo anel. Escreva setas curvas para mostraÍ como o grupo funcional amida reage com

oxicloreto de fósforo (POCI3) para colocar o gupo de partida no intermediário entre colchetes.(c) O fechamento do anel do intermediário entre colchetes envolve um tipo de reação de substitui-

ção aromática eletrofílica característica dos anéis indol. Identifique a parte da estrutura que.con-

iém o anel indol. Escreva setas de mecanismo paÍa mostrar como o nitrogênio no anel indol, via

conjugação, pode causar o ataque a um eletrófilo pelos elétrons do carbono adjacente. Neste caso,

o ataque pelo anel indol no intermediário entre colchetes é uma reação de adição-eliminação, como

as reações que ocoÍïem nas carbonilas que contêm os grupos retirantes'2. (a) Foi dada a um estudante uma mistura de dois compostos desconhecidos e solicitado para separá-

los e identificá-los. Um dos compostos era uma amina e o outro era um composto neutro (apreci-

avelmente nem ácido nem básico). Descreva como você realizana a separação da amina desco-

úecida do composto neutro usando técniças de extração envolvendo éter dietílico e soluções aquo-

aÌ-íì.".o\A"/

NH:

A **Ho>B

otlp

cr-7-ctCI

<F:=-:--(oructoÍetode fósforo)

H

O grupocl,oPo é

t \Cl Ho' HN!

um bom gruporetirante.

cH3orc cH3qc=ocH3

NaBH, CH3O-----ë

octt,

ocH3

ocH3

fficu,o-\A"/ ? fN'

cl-P-O I

I

cH3o

Reserpina

244 Aminas

sas de HCI 57o e NaHCO, 57o. A mistura como um todo era solúvel em éter dietflico, mas nenhum

dos componentes era solúvel em água em pH 7. Usando grupos R em uma amina genérica, escre-

va as reações para qualquer etapa ácido-base que você proponha, e explique por que o composto

de interesse estará na fase éter ou na fase aquosa em qualquer hora, durante o processo'

(b) Uma vez que a amina foi isolada e purificada com sucesso, foi reagida com cloreto de

benzenossulfonila em presença de solução aquosa de hidróxido de sódio. A reação levou a uma

solução que sob acidifiõação produziu um precipitado. Os resultados descritos constituem um teste

1de ÉinsËerg) para a clasle de uma amina. De que classe de amina era o composto desconhecido:

primiária, reõundá.iu oo terciiíria? Escreva as reações envolvidas para uma amina genérica da classe

à qual você acredita que esta amina pertence.(cÍ,q, amina desconhécida foi então analisada por IV, RMN e MS. Os seguintes dados foram ob-

tidos. Com base nestas informações, deduza a estrutura da amina desconheçida. Assinale os da-

dos dos espectros para os aspectos específicos da estrutura que você propôs para a amina.

IV (cm- r) : 3360, 3280, 3020, 29 62, 1604, 1450, 1368, lD2l, 855, 7 63, 700' 5 3 8lH RMN (ô): 1,35 (d, 3H), 1,8 (singleto largo,2H), a,1 (q, 1H),7,3 (m' 5H)

MS (m/z): l2 l ,120,118, 106 (pico base), 79,77,51,44,42,28,18,15