Células - Sociedade Portuguesa Oncologia · 1 ª E D I Ç Ã O 2 0 1 5 Recomendações Clínicas no Tratamento do de Células Renais çRecomendaç s n nto do s no Tratamen ões Clínicas

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do Carcinomade Células Renais

Título Original: "Recomendações Clínicas no Tratamento do Carcinoma de Células Renais"

1ª Edição 2015

Editor: F. Calais da Silva - Grupo Português Génito-Urinário

Patrocínio: Laboratórios Pfizer

Produção Gráfica: Cor Comum – Serviços Gráficos, Lda.

Tiragem: 1000 exemplares

Depósito Legal: Nº 389713/15

ISBN: 978-972-9044

© Direitos Reservados

Recomendações Clínicasno Tratamento do Carcinoma

de Células Renais1ª Edição 2015

F. Calais da Silva Grupo Português Génito-Urinário

ALEXANDRA PaisIdealmed, Unidade Hospitalar de Coimbra

ANA CletoCentro Hospitalar e Universitário de Coimbra

ANDRÉ SilvaCentro Hospitalar S. João, Porto

ANTÓNIO QuintelaCentro Hospitalar Lisboa Norte,Hosp. Santa Maria

ARNALDO FigueiredoServiço de Urologia e Transplantação Renal do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra- Faculdade de Medicina da Universidadede Coimbra

ARTUR Gomes de OliveiraHospital da Luz, Clínica de Oeiras

BELMIRO ParadaServiço de Urologia e Transplantação Renaldo Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra- Faculdade de Medicina da Universidadede Coimbra

CARLOS SilvaCentro Hospitalar S. João, Porto

FERNANDO MANUEL Calais da SilvaCentro Hospitalar Lisboa Central, Hosp. S. José

FERRAN AlgabaFundacio Puigvert, Universitat Autònoma de Barcelona

FRANCISCO CruzCentro Hospitalar S. João, Porto

GABRIELA SousaInstituto Português de Oncologia, Coimbra

GUILHERMINA CantinhoAtomedical, Lisboa

HELDER MonteiroCentro Hospitalar Lisboa Ocidental,Hosp. Egas Moniz

HELENA PenaAtomedical, Lisboa

JOÃO CassisCentro Hospitalar Lisboa Ocidental,Hosp. Egas Moniz

JORGE OliveiraInstituto Português de Oncologia Porto

JOSÉ Onofre DurãesCentro Hospitalar Lisboa Ocidental, Hosp. Egas Moniz

JOSÉ Nunes MarquesCentro Hospitalar Lisboa Ocidental,Hosp. S. Francisco Xavier

MARIA JOAQUINA MaurícioInstituto Português de Oncologia, Porto

MARIANA InácioHospital Espírito Santo, Évora

MIGUEL Silva RamosCentro Hospitalar do Porto, Hospital S. António

PEDRO DiasCentro Hospitalar S. João, Porto

PEDRO ChinitaHospital Espírito Santo, Évora

PEDRO MonteiroCentro Hospitalar Lisboa Ocidental, Hosp. Egas Moniz

PEDRO NascimentoIdealmed, Unidade Hospitalar de Coimbra

PEDRO Nogueira da SilvaInstituto Português Oncologia Porto

PEDRO NunesServiço de Urologia e Transplantação Renal do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra- Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra

PEDRO OliveiraHospital da Luz, Lisboa

PEDRO TrincãoIdealmed, Unidade Hospitalar de Coimbra

SÉRGIO BarrosoHospital Espírito Santo, Évora

TIAGO SaldanhaCentro Hospitalar Lisboa Ocidental,Hosp. Egas Moniz

VITOR CoelhoIdealmed, Unidade Hospitalar de Coimbra

índice de autores

1. Epidemiologia e História Natural Jorge Oliveira, Pedro Nogueira da Silva . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

2. PatologiaFerran Algaba, João Cassis, Pedro Oliveira . . . . . . . . . . . . . . . . 17

2.1. Classificações histológicasFerran Algaba, João Cassis, Pedro Oliveira . . . . . . . . . . . . . . . . 18

2.2. Vias MolecularesFerran Algaba, João Cassis, Pedro Oliveira . . . . . . . . . . . . . . . . 24

3. Diagnóstico e EstadiamentoArtur Gomes Oliveira, Guilhermina Cantinho, Helena Pena, João Cassis,José Onofre Durães, Pedro Monteiro, Pedro Oliveira, Tiago Saldanha . 31

3.1. ClínicoArtur Gomes Oliveira, Pedro Monteiro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

3.2. ImagiológicoJosé Onofre Durães, Tiago Saldanha . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

3.3. Medicina Nuclear Guilhermina Cantinho, Helena Pena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

3.4. BiópsiaJoão Cassis, Pedro Monteiro, Pedro Oliveira . . . . . . . . . . . . . . . . 55

4. Factores de PrognósticoAndré Silva, Carlos Silva, Francisco Cruz, Pedro Dias . . . . . . . . . . 57

5. Terapêutica CirúrgicaArnaldo Figueiredo, Belmiro Parada, Pedro Nunes . . . . . . . . . . . . 79

6. Terapêutica minimamente invasivaCrio/Radiofrequência

Helder Monteiro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

7. Terapêutica SistémicaAntónio Quintela, Fernando Manuel Calais da Silva, Gabriela Sousa,José Nunes Marques, Maria Joaquina Maurício, Mariana Inácio, Miguel Silva Ramos, Sérgio Barroso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99

7.1. Modalidades de tratamento sistémico António Quintela, Maria Joaquina Maurício . . . . . . . . . . . . . . . . 100

7.1.1. Inibidores da via VEGF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1027.1.2. Inibidores mTOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1067.1.3. Imunoterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107

7.2. Decisão Terapêutica e o Algoritmo de tratamento António Quintela, Maria Joaquina Maurício . . . . . . . . . . . . . . . . 110

7.2.1. Terapêutica de 1ª linha . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1107.2.2. Terapêutica de 2ª linha . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1107.2.3. Terapêutica de 3ª linha . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110

7.3. Terapêutica de combinação e sequencial Mariana Inácio, Sérgio Barroso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

7.4. Tratamento do carcinoma do rim de células não clarasJosé Nunes Marques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

7.5. Monitorização da toxicidade e seu manuseamento Gabriela Sousa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134

7.6. Avaliação de resposta Gabriela Sousa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148

7.7. Recomendações Fernando Manuel Calais da Silva, Miguel Silva Ramos . . . . . . . . . . 150

8 . Radioterapia Ana Cleto, Pedro Chinita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

9. Terapêuticas de Suporte na Doença sistémica Alexandra Pais, Pedro Nascimento, Pedro Trincão, Vitor Coelho . . . . 167

Lista Acrónimos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173

índice

A incidência anual do carcinoma de células renais parece estar a aumentar, é o sextotumor mais frequente na U.E., sendo a décima causa de morte com uma taxa de4,5 por 100.000 habitantes.

Um terço dos doentes apresentam doença metastática na altura do diagnóstico e20% dos que são sujeitos a nefrectomia virão mais tarde a desenvolver essacomplicação. Ao longo dos últimos anos, surgiram muitos dados novos relativamenteà epidemiologia, às características moleculares e imunológicas, assim como àterapêutica dos doentes com estes tumores. Actualmente, dada a generalização dastécnicas de diagnóstico imagiológicas (ecografia, TAC e RM), cerca de metade dostumores serão incidentais, possibilitando também a avaliação da extensão tumoral,tanto local como à distancia.

O interesse pelas características imunológicas do cancro do rim baseou-se nalgumasdas observações iniciais que sugeriam regressão espontânea deste tumor e respostaa tratamentos de carácter imunológico. Recentemente, admitiu-se que antigéniosrelacionados com o tumor podem estar presentes nalguns carcinomas de células renaise que o sistema imunitário pode eventualmente reconhecer essas estruturas antigénicas.A interacção entre estas duas áreas pode ser importante no que respeita aos efeitosda terapêutica imunológica. O tratamento cirurgico do carcinoma de células renaistambém evoluiu e a nefrectomia parcial afirmou-se como terapêutica de eleição.

Para a maioria dos doentes que sofrem de carcinoma de células renais metastizadoou avançado, o valor da terapêutica médica tem aumentado. A terapêutica baseadanas citocinas, usada, mas sem bons resultados e sobretudo o desenvolvimento deestratégias imunológicas adoptivas, assim como de estratégias ainda mais recentescomo os inibidores da tirosinocinase e mTOR permitem abordar com esperança ofuturo do tratamento. A abordagem destes doentes involve frequentemente a remoçãocirúrgica de metástases e/ou doença residual pós tratamento. Finalmente, o papelda paliação dos sintomas é particularmente importante para este grupo de doentes.

O objectivo deste livro é actualizar as recomendações no tratamento do carcinomade células renais. Para tal, contámos com a colaboração de um grupo de profissionaisde elevada qualificação e vasta experiência.

Por último, quero agradecer a todos os autores a confiança que depositaram nesteprojecto e o enorme trabalho desenvolvido, pois sem a sua colaboração a publicaçãodeste livro não teria sido possível.

Fernando Calais da Silva

editorial

Jorge Oliveira – Pedro Nogueira da Silva

Epidemiologia e História

Natural

EPIDEMIOLOGIA E HISTÓRIA NATURAL

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1. Epidemiologia e História NaturalJorge Oliveira – Pedro Nogueira da Silva

As neoplasias renais do adulto podem ter origem no parênquima renal ou no sistemaexcretor. Quase todos os tumores da pelve renal são carcinomas uroteliais erepresentam cerca de 10% de todos os carcinomas renais. Os tumores do parênquima,por definição adenocarcinomas, representam 90% dos tumores renais e sãohabitualmente designados por carcinomas de células renais (CCR). Na criança otumor renal mais frequente é o nefroblastoma - Tumor de Wilms - representandocerca de 1% de todos estes carcinomas. Este revisão abordará apenas o carcinomade células renais do adulto.(1)

Na revisão de Ferlay de 2012(2) o carcinoma renal surge como o 6º tumor maisfrequente no conjunto da União Europeia com uma incidência de 12.4 novos casospor 100.000 habitantes, sendo a décima causa de morte por cancro com uma taxade 4,5 por 100.000 habitantes. É uma doença da população idosa, com o diagnóstico a surgir entre a sexta e a sétimadécada de vida. Exibe uma predominância do homem versus mulher de 3:2.A maioria dos CCR são esporádicos, as formas hereditárias correspondem a 2% - 3 %.(3)

O CCR tem uma distribuição variável a nível mundial, com taxas mais elevadasna Europa e América do Norte quando comparadas com os países asiáticos ou daAmérica do Sul, sendo a taxa mais baixa reportada em África. Em contraste aincidência é elevada nos Afro-americanos. As diferenças inter-raciais podem serjustificadas pela acessibilidade aos diagnósticos por imagem, acesso aos serviços desaúde, bases genéticas e pela prevalência da influência dos fatores de riscos ambientais,não havendo até agora clara justificação para estas diferenças.Dentro da Europa observa-se uma clara diferença na incidência desta patologia, comtaxas elevadas na Répública Checa, Lituânia, Letónia ou Islândia e incidências baixasem países como a Roménia, Chipre e Portugal que apresentava em 2012 umaincidência estimada de CCR no homem 10,4 por 100.000 habitantes e na mulherde 4.0 por 100.000 habitantes.(2,4)

Desde a década de 70 assistiu-se a um aumento progressivo e sustentado da incidênciade CCR, a uma taxa anual de 3 % para os caucasianos e 4% para os negros. Estatendência é em parte explicada pelo aumento da utilização de métodos diagnósticos,nomeadamente a ecografia e a tomografia computorizada. O uso generalizado destesmétodos de imagem, conduziu a um aumento dos CCR incidentais, que tendema ser clinicamente localizados e consequentemente de estadios mais baixos. Simul -ta neamente também se verificou uma subida, embora não tão pronunciada, dodiagnóstico de tumores avançados. Nos últimos anos tem-se assistido, em algunspaíses europeus, a um nivelamento e até descida da incidência desta neoplasia. No que se refere á taxa de mortalidade, também foi notória a tendência de subidaa partir dos anos 70 até ao fim da década de 80 início dos anos 90. Após esta dataassistiu-se em vários países europeus, tais como aos países escandinavos, a França,Itália, Alemanha e Aústria a uma estabilização e até decréscimo desta taxa. Em

contrapartida em países com a Irlanda e a Eslovénia ainda se assiste a uma subidada mortalidade por CCR.(2,3,5)

Na altura do diagnóstico cerca de um terço dos doentes apresenta doença localmenteavançada ou metastizada, enquanto que dos doentes submetidos a nefrectomia, 20 %acabam por desenvolver doença metastática. Em termos de sobrevida o estádio patológico é o mais importante factor prognostico.A sobrevida aos 5 anos para doentes com doença confinada ao rim é de 70 a 90%,sendo que esta taxa diminui em 15 a 20% quando associada a invasão da gorduraperi-renal. O prognóstico agrava-se de forma clara para doentes com doença quese extende através da fáscia de Gerota ou invade orgãos vizinhos, assim como emdoentes com doença ganglionar ou metastática. O envolvimento ganglionar e adoença metastática encontram-se associadas a sobrevidas aos 5 e 10 anos respecti -va mente de 5 a 30% e de 0-5%. Nos doentes metastizados a presença de metastizaçãosíncrona constitui fator adicional de mau prognóstico.(6,7)

Fatores de Risco

Os fatores de risco ambientais estabelecidos como potencialmente causadores deCCR são o consumo da tabaco, a obesidade e a hipertensão. Fatores como a exposiçãoao chumbo, hidrocarbonetos aromáticos, asbestos, tricloro-etileno, borracha, radio -tera pia ou consumo elevado de proteínas/gorduras e baixa ingestão de vegetais, foramimplicados em estudos animais, mas nenhum se encontra estabelecido como causadorde CCR.

Tabaco

De acordo com a Agência Internacional de Pesquisa em Cancro já existe evidênciaque sustenta o consumo de tabaco como causadora de CCR. Comparando com osnunca fumadores os homens têm aumento de risco de cerca de 50% e as mulheresde 20%. Existe um padrão dose-resposta que se observa com o aumento do númerode cigarros fumados. A suspensão do consumo reduz o risco para tempo de cessaçãosuperiores a 10 anos.O fumo do tabaco contém inúmeros compostos carcinogénicos incluindohidrocarbonetos policíclicos aromáticos, aminas aromáticas, aminas heterociclicase N-nitrosaminas que se sabe iniciam e promovem o desenvolvimento tumoral emanimais. Coloca-se a hipótese do aumento do risco se encontrar associado à hipóxiatecidular crónica como consequência da exposição ao monóxido de carbono. Acresceque doentes fumadores com CCR apresentam nos linfócitos de sangue perifériconíveis elevados de dano nas cadeias de DNA, bem como aumento das deleções nocromossoma 3p, comparando com indivíduos controlo.(8,9)

Hipertensão

A hipertensão arterial (HTA) tem sido associada ao aumento do risco de CCR, comuma influência dose-resposta. Ao longo dos anos tem sido difícil distinguir da


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influência individual da HTA e da terapêutica anti-hipertensora no risco referido,na medida em que nos estudos o aumento dos valores da tensão arterial condicionade forma inevitável a introdução de medicação com drogas anti-hipertensoras. Noentanto Weikert et al, em estudo prospectivo confirma a relação da HTA e não damedicação na etiologia do CCR.(10,11)

Obesidade

O excesso de peso corporal tem sido associado em vários estudos caso-controlo ecohort. Uma metanálise baseada em estudos prospectivos demonstra evidência deuma associação entre o índice de massa corporal (BMI) e o risco de CCR - umaumento do BMI em 5 Kg/m2 aumenta o risco de CCR em 24% nos homens e34% nas mulheres. Este risco é dose dependente. A circunferência da cintura e arelação cintura/anca têm sido associadas a aumento de risco de CCR, mas a evidênciaé fraca.O mecanismo pelo qual a obesidade promove a carcinogénese renal não é claromas parece associado ao aumento da exposição às hormonas esteroides sexuais quepodem afetar a proliferação e crescimento celular renal por ação endócrina directa,alterações na concentração dos receptores ou através de estimulação parácrina comopor exemplo através do factor de crescimento epidérmico. Acresce que a obesidadeestá relacionada com inúmeras alterações endócrinas como diminuição dos níveisde globulinas ligadores de hormonas sexuais, resistência á insulina, e aumento defatores de crescimento como o factor de crescimento insulin-like tipo1.(3,5,12)

Outros Fatores

Baseados em estudos de caso controlo, tem sido colocado como potencial causadorde CCR o consumo de carnes provavelmente pelo elevado teor de gordura e proteína.Também os produtos derivados da confecção da carne, nomeadamente pela formacomo são cozinhadas (fritas/churrasco) podem ter ação na carcinogénese. Nestamesma orientação o baixo consumo de frutas e vegetais foi relacionado com riscoaumentado de CCR. No entanto no estudo de Weikert et al, foi demonstrada aausência de relação do consumo de qualquer um destes tipos alimentos e odesenvolvimento de CCR.(13,14)

O exercício físico é responsável por um elevado consumo energético sendo assimum determinante importante do peso e consequentemente da obesidade. Em algunsestudos encontrou-se uma diminuição do risco de CCR associada á prática deexercício físico regular. Não é claro que esta ligação não seja dependente da influênciasobre o excesso de peso.O consumo alcoólico apesar de relacionado com cancros como o do esófago, bocaou mama não tem uma relação causal com o CCR.(15)

Em doente com doença renal terminal por doença renal poliquistica adquirida, foireportado um aumento da incidência de CCR. Se a proliferação das células tubularesproximais é a principal responsável pela formação dos quistos, a estimulação hor mo nal,de fatores de crescimento e dos seus receptores podem promover a carcinogénese.(16)

O consumo de analgésicos baseados na fenacetina está associado ao surgimento decarcinomas uroteliais da pelve renal, no entanto esta implicação nunca foi demons -trada para o CCR, tanto mais que a fenacetina já não se encontra comercializada.Não existem estudos que sustentem um risco aumentado de CCR asssociado aoconsumo de outros analgésicos não esteróides.(5)

Resumo

O carcinoma de células renais é o 6º cancro mais frequente dentro da União Europeia. A incidência do CCR, em particular das formas clinicamente localizadas temaumentado de uma forma transversal desde a década de 1970, como consequênciado maior acesso aos exames auxiliares de diagnóstico. Esta tendência tem vindo aestabilizar nos últimos anos.Neste período de tempo também se assistiu a um aumento da taxa de mortalidadeassociado ao CCR. Também em relação á mortalidade se tem constatado umaestabilização e até regressão da evolução da referida taxa.O prognóstico da doença está claramente associado ao estádio clinico. Doença comextensão extra-renal, invasão ganglionar ou metastização está associada a baixas taxasde sobrevida aos 5 anos.Os hábitos tabágicos, a hipertensão arterial e a obesidade são os factores de riscoconhecidos para CCR.

Referências

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3. Ljungberg B, Campbell S, Cho HY, Jacqmin D, Lee JE, Weikert S, Kiemeney L. The epidemiologyof renal cell carcinoma. Eur Urol 2011;60;615-621.

4. Levi F., Ferlay J., Galeone C., et al: The changing pattern of kidney cancer incidence and mortalityin Europe. BJU Int 2008;101;949-958.

5. Cho E, Adami H-O, Lindlad P. Epidemiology of Renal Cell Cancer. Hematol Oncol Clin N Am2011;25; 651-665.

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10. Flaherty K.T., Fuchs C.S., Colditz G.A., et al: A prospective study of body mass index, hypertension,and smoking and the risk of renal cell carcinoma (United States). Cancer Causes Control2005;16;1099-1106.


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16. Denton M.D., Magee C.C., Ovuworie C. Prevalence of renal cell carcinoma in patients with ESRDpre-transplantation: a pathologic analysis. Kidney Int 2002;61;2201-2209.

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Patologia

Ferran Algaba – João Cassis – Pedro Oliveira

2.1. Classificações histológicasFerran Algaba – João Cassis – Pedro Oliveira

A classificação histológica das neoplasias tenta agrupar tumores cujos aspectosmorfológicos correspondam a distintas evoluções biológicas.As características morfológicas foram variando na medida em que as neoplasias foramobservadas com técnicas distintas, e as diferenças evolutivas com a incorporação denovos métodos terapêuticos, assim como maior precisão diagnóstica.De acordo com o que foi dito vemos que a classificação histológica do carcinomarenal evoluiu desde a sua subdivisão em tumores de células claras, células granulares,neoplasias papilares e carcinomas sarcomatóides, até à classificação mais recente(Vancouver-ISUP)(1) com muito mais sub-tipos que tentam correlacionar histologia--genética-vias moleculares-clínica, e inclusivé as novas terapêuticas sistémicas.

Classificação de Vancouver-ISUP

Em 2004 a OMS realizou uma ampla revisão das classificações do carcinoma renale formulou uma classificação que integrou os conhecimentos registados até aomomento que correlacionavam as alterações cromossómicas e genéticas das formasfamiliares de carcinoma renal com as formas esporádicas.(2) Dez anos depois aInternational Society of Uro-genital Pathology (ISUP) realizou em Vancouver umareunião de consenso na qual se acrescentaram alguns aspectos à classificação da OMSe se aceitaram algumas novas entidades (Tabela 1), cujas principais característicasdos distintos sub-tipos são:

CLASSIFICAÇÕES HISTOLÓGICAS

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Tabela 1: Vancouver RCC classification.(2)

Carcinoma de células renais de células clarasCarcinoma de células renais de células claras multilocular de baixo potencial malignoCarcinoma de células renais papilarCarcinoma de células renais cromofoboTumor híbrido oncocitíco e cromófoboCarcinoma dos ductos colectores de BelliniCarcinoma renal medularCarcinoma de células renais com translocação do MiT Carcinoma de células renais com translocação Xp11Carcinoma de células renais t(6;11)Carcinoma associado com neuroblastomaCarcinoma mucinoso de células tubulares e fusiformes Carcinoma de células renais tubulocísticoCarcinoma de células renais associado a doença renal quistica adquiridaCarcinoma de células renais de células claras papilar (tubulo-papilar)Carcinoma de células renais associado a Leiomiomatose hereditáriaCarcinoma de células renais, não classificado

Carcinoma de células renais de células claras

Esta neoplasia está formada, maioritáriamente, por células de citoplasma claro ouvazio, devido a que o seu grande conteúdo em glicogénio e lípidos se dissolve duranteo processamento histológico. A distribuição das células costuma ser em massas sólidascom um estroma capilar muito abundante. O tamanho do núcleo e do nucléolocorrelaciona-se com o prognóstico.(3) Expressam Carboanidrase IX.É a variante mais frequente de carcinoma renal esporádico (de 70% a 85%).(4) Asformas esporádicas apresentam-se na sexta década de vida e são três vezes maisfrequentes nos homens do que nas mulheres, com 4% de multiplicidade e 3% debilateralidade. As formas familiares encontram-se na doença de von Hippel Lindau.

Carcinoma de células renais quístico multiocular de baixo potencial maligno

Esta variante é composta por numerosos quistos revestidos por raras células neoplásicasàs descritas no tipo anterior sem áreas sólidas nas paredes.(6) As alterações cromos sómi cassão as mesmas que as do carcinoma de células claras.(7) Nenhum dos casos publicadosmetastizou pelo que se propôs designá-lo como de baixo potencial maligno.

Carcinoma de células renais papilar

Define-se pela distribuição das suas células ao redor de eixos capilares (papilas) pelomenos em 50% a 70% do tumor.(8) 73% das papilas estão cobertas por célulasbasófilas (tipo 1) e em 42% por células eosinófilas (tipo 2 pseudoestratificadas).(9,10)

Esta subdivisão cor rela ciona-se com uma menor ou maior agressividade,respectivamente,(9) no entanto parece haver uma melhor correlação do prognósticocom o grau (tamanho) do nucléolo.(11) Um achado importante para o diagnósticomorfológico é a alta incidência de expressão de alfa-metilacil-CoA racemase (AMACR).Representa 7% a 15% de todas as neoplasias renais do adulto,(8) a idade da apre -sen tação das formas esporádicas é a mesma que para o carcinoma de células clarase são mais multifocais que os carcinomas de células claras. Podem-se encontrar emtrês sindromes familiares ( com maior incidência de multifocalidade e bilateralidade):o mais frequente é o síndrome do carcinoma renal papilar hereditário (C-MET),menos frequentes são o síndrome hereditário de leiomiomatose e carcinoma renal(FH) e inclusivé pode encontrar-se no síndrome de Birt-Hogg-Dubé.As alterações cromossómicas e moleculares mais frequentes são a trissomia outetrassomia 7, trissomia 17 e perda do cromossoma Y.(12)

Carcinoma de células renais cromofobas

As células são maiores que as do carcinoma de células claras, de contornos poliédricoscom boa delimitação da membrana com citoplasma reticular pálido abundante (daío nome de cromofobo) pela presença de microvesículas O citoplasma pode estarmais ou menos corado (variante eosinófila ou variante clara) segundo a quantidadede mitocôndrias.(13) Expressam c-kit.

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A sua incidência varia de 5 a 10%(14) e a idade de apresentação é similar a de todosos carcinomas renais. As formas esporádicas costumam ser únicas, bem delimitadas,as familiares do síndrome de Birt-Hogg-Dubé costumam ser múltiplas.São típicas as perdas dos cromossomas 1,2,6,10,17 E 21.(15) A perda alélica no cromos -soma 17 interrelaciona este tipo tumoral com o síndrome de Birt-Hogg-Dubé.(16)

Descreveu-se um tumor renal hibrido de oncocitoma/carcinoma cromófobo tantonas formas familiares como nas esporádicas.

Carcinoma renal dos ductos colectores (Bellini)

É uma neoplasia de diagnóstico difícil em que a OMS definiu critérios estrictospara a sua identificação e que são: alto grau de indiferenciação, citoplasma eosinófilo,aspecto tubular, desmoplasia marcada e expressão de citoqueratinas de alto pesomolecular.As alterações cromossómicas mais frequentes são as perdas de1q, 6p, 13q, 14, 15,21q e 22(17) pelo que os autores consideram que estão estreitamente correlacionadoscom os carcinomas uroteliais e inclusivé recomendam seguir directrizes terapêuticassimilares.(18)

Carcinoma renal medular

Caracteriza-se por células indiferenciadas com um padrão reticular e adenoide/quísticoe estroma edematoso, com áreas de desmoplasia e inflamação aguda e crónica.(19)

Descreveu-se pela primeira vez em 1995(19), e desde aí publicaram-se cerca de cemcasos, todos eles em gente jovem (de 5 a 40 anos de idade), com quase o dobro doscasos nos homens do que nas mulheres, na maioria de raça negra com anemiafacilforme.Pelos estudos moleculares, alguns autores consideram este tumor como uma varianteagressiva do carcinoma dos ductos colectores de Bellini.(20)

Carcinomas de células renais de translocação associados ao factor de trans-cripção da microphtalmia (MIT)

Inclue os carcinomas da translocação Xp11.2 com o gene de fusão TFE3 e datranslocação t(6;11)(p21;q12) com o gene de fusão TFEB.(1)

As células destes carcinomas podem ser claras e eosinófilas com citoplasmas amplose volumosos, podem-se encontrar focos de calcificação, áreas de padrão papilar algunscasos o dobro da população celular.(21) Expressam as proteínas quiméricas TFE3 eTFEB, AMACR e catepsina K.

Carcinoma renal associado a neuroblastoma

A publicação de 23 pacientes com carcinomas renais depois de vários anos de seremtratados por um neuroblastoma(22) levou ao reconhecimento pela OMS como sendoum sub-tipo histológico próprio.

20


A literatura escassa refere diversas histologias mas com algum predominio das célulaseosinófilas e do padrão papilar com atipia variável.(23)

As alterações genéticas foram estudadas em muito poucos casos e as alterações maisfrequentes localizam-se em 20q13.Pela associação com o neuroblstoma avançado tratado, especulou-se sobre a possivelacção patogénica do tratamento, se bem não se possa descartar algum tipo de suscepti -bi lidade genética familiar. Provavelmente necessita-se de uma casuistica maior parapoder determinar-se a sua identidade.

Carcinoma mucinoso tubular e fusiforme de células tubulares e fusiformes

O seu nome descreve a estrutura histológica já que as suas células, de baixo grau,se distribuem em túbulos e ou feixes fusiformes com um estroma que nalgumasáreas é de material mucinoso.(2) As principais alterações cromossómicas sãomonossomias em 1, 4, 6, 8, 9, 13, 14, 15 e 22, que juntamente com as caracteristicasmorfológicas e expressão AMACR apoiam a origem no nefrónio distal.

Carcinoma de células renais túbulo-quístico

Está formado por túbulos quistificados revestidos por células cubóides de citoplasmaescasso ou eosinófilo e grandes núcleos A expressão de AMACR e os ganhos docromossoma 7 e 17 sugerem uma relação com os carcinomas papilares tipo 1.(24)

Carcinoma de células renais associado a doença quística adquirida

Os doentes com esclerose renal terminal podem desenvolver diferentes formas decarcinoma renal,(25) mas nos doentes que desenvolvem quistos, os carcinomas têmuma morfologia distinta, com células eosinófilas de padrão sólido ou crivoso e comdepósitos de oxalato cálcico.(26) Expressam AMACR e têm ganhos nos cromossomas1, 2, 6 e 10 assim como monossomias 3, 9 e 16.

Carcinoma de células renais de células claras papilar (tubulo-papilar)

Esta variante foi descrita inicialmente em rins esclerosados mas também podeencontrar-se em rins sem esclerose. As células são cubóides, de citoplasma claro,com núcleos apicais e distribuição em túbulos, micro-quistos e pequenas papilas.Expressam CK7, não há expressão de AMACR e não têm perdas de alelos 3p.(27)

Carcinoma de células renais associado a leiomiomatose familiar

A mutação em 1q observada no síndrome de leiomiomatose familiar desenvolveum tumor semelhante ao carcinoma papilar tipo 2 com grandes nucléolos com umhalo à sua volta imitando uma inclusão vírica(28) sendo um tema de debate se ambosos tumores são iguais ou representam diferentes entidades.

21


Carcinoma de células renais, não classificadol

A introdução deste grupo permite evitar ao máximo a contaminação dos subtiposhistológicos descritos.Não representam mais de 3-5% de uma casuistica e como pode compreender-se éum grupo heteregéneo, já que pode incluir desde carcinomas sarcomatóides puros(forma terminal de desdiferenciação de qualquer subtipo histológico descrito) atéqualquer morfologia que não encaixe nos parametros já descritos. Deve destacar-se que não são necessariamente carcinomas de alta agressividade, já que esta secorrelaciona sobretudo com o grau nuclear e a extensão.(29)

Outras entidades descritas na literatura mas ainda não incorporadas na rotina diáriapor não existir suficiente experiência são o carcinoma renal folicular (tiroideu), oscarcinomas associados à mutação do gene de succinato de dehidrogenase (SDHB)ou os carcinomas com translocação ALK.

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2.2. Vias MolecularesFerran Algaba – João Cassis – Pedro Oliveira

O tratamento do Carcinoma de Células Renais (CCR) sofreu diversas alteraçõesnos últimos anos. Os avanços cirúrgicos reduziram a morbilidade e a necessidadede terapêuticas cirúrgicas agressivas e o crescente conhecimento da biologia moleculardo CCR levou ao desenvolvimento de novas opções farmacológicas para os doentescom doença sistémica avançada.Neste capítulo abordar-se-ão as principais vias moleculares envolvidas na etiopato -gé nese do CCR, quer nas suas formas esporádicas quer relacionadas com síndromesheredofamiliares.

A via induzida pela hipóxia

De acordo com alguns autores, entre 60 a 91% dos casos esporádicos de CCR decélulas claras estão associados à perda do cromossoma 3p, onde se situa o gene VonHipel Lindau (VHL).(1) O gene VHL é um gene de supressão tumoral que integrao complexo E3 ubiquitina-ligase. Em condições normais de oxigenação o complexo VHL vai degradar os factores detranscrição induzidos pela hipóxia (HIF). Os HIF são responsáveis pela regulaçãode numerosos genes, por ex: VEGF, EGF, PDGF e eritropoitina, que têm um papelfulcral no metabolismo, na angiogénese, na eritropoiese, na proliferação celular ena apoptose.No CCR de células claras a perda de função do gene VHL permite a acumulaçãonuclear dos HIF e produção desregulada de factores carcinogénicos e angiogénicos.O crescente conhecimento do gene VHL e do seu papel na génese do CCR levouao desenvolvimento de vários fármacos antagonistas dos receptores do VEGF e doPDGF (sobre-expressados no CCR) para o tratamento de doença sistémica avançada.Alguns dos fármacos inibidores desta via incluem o bevacizumab, sunitinib, sorafenib,pazopanib e axitinib.

A via do PI3K – Akt – mTOR

Os factores de crescimento extracelulares, através de receptores tirosina-cinasemembranares, levam à activação do PI3K que por sua vez induzem o Akt. O Aktvai actuar através de diversas moléculas alvo, uma das quais é o mTOR.O mTOR é uma proteína intracelular que controla o crescimento, a proliferaçãoe o metabolismo celulares. Estes processos são a base da carcinogénese daí aimportância do mTOR como alvo de terapêutica anti-tumoral. O carcinoma decélulas renais, de modo idêntico a outras neoplasias, não é excepção uma vez queo mTOR regula a função dos HIF, do VEGF, da ciclina D1 e do c-myc.(2)

O temsirolimus e o everolimus são os agentes inibidores desta via aprovados parao tratamento do CCR.

VIAS MOLECULARES

24

A via do ciclo do ácido tricarboxílico

Este ciclo faz parte da fosforilação oxidativa mitocondrial essencial à produçãoenergética. Existem dois genes mutados nesta via associados ao CCR:O gene fumarato hidratase (FH) foi identificado na síndrome de LeiomiomatoseHereditária associada a Carcinoma de Células Renais (HLRCC). O padrãomorfológico destes tumores renais é idêntico ao carcinoma de células renais papilartipo 2,(3) e não é surpreendente que este gene também se encontre alterado nos casosesporádicos desta neoplasia. A inibição do FH leva a um aumento dos níveisintracelulares de fumarato que por sua vez inibem a actividade dos complexos quedegradam os HIF, acumulando-se e levando ao desenvolvimento de carcinomasagressivos.Alterações na função da proteína succinato desidrogenase (SDH) estão relacionadascom síndromes familiares de neoplasias da supra-renal, paragangliomas do corpocarotídeo e carcinomas do rim.(4) Foi demonstrado em modelos animais que umaumento do succinato desidrogenase por mutação do gene SDHB leva a uma inibiçãodos complexos que degradam os HIF, num mecanismo idêntico ao fumarato.

A via da Transição Mesênquimal-Epitelial (MET)

O proto-oncogene MET foi identificado como principal responsável pelo CCRpapilar heriditário e o CCR papilar tipo I esporádico.(5) O MET codifica um receptorde membrana tirosina-cinase específico para o Hepatocyte Growth Factor (HGF)que está envolvido na mitogénese, morfogénese e motogénese. Quer o MET, quero HGF estão localizados no cromossoma 7. Segundo alguns estudos, 65% dos RCCpapilares tipo I têm uma trissomia do cromossoma 7, com um ganho de funçãodo MET e seus ligandos, conferindo um estado tumorogénico desregulado.Encontra-se em ensaio de fase clínica o foretinib, um inibidor do MET e do VEGFem doentes com CCR papilar tipo I.

A via do gene FLCN

Associado à Síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD), o gene FLCN está localizadono cromossoma 17. Os doentes com esta síndrome têm risco aumentado dedesenvolver neoplasias cutâneas benignas (fibrofoliculomas), quistos pulmonares ecarcinomas de células renais cromófobos. Os CCR cromófobos têm mutações dogene FLCN em 53% dos casos.(6)

Embora ainda não totalmente estabelecidos os mecanismos, a foliculina (proteínaproduzida pelo gene FLCN) está envolvida na via do AMPK-mTOR anteriormentedescrita.

25


Na tabela 1 e figura 1 resumem-se os principais genes e vias moleculares envolvidasno CCR:

26

VIAS MOLECULARES

Síndromesheredofamiliares de CCR

Gene (cromossoma) Manifestações clínicas

Von Hippel-Lindau VHL (3p25–26)

CCR de células claras;Hemangioblastoma do

Sistema Nervoso Central;Feocromocitoma;Paraganglioma;

Carcinoma Renal PapilarHereditário

Proto-oncogene C-Met(7q31–34)

Carcinoma de células renaispapilar tipo I

Birt-Hogg-Dubé BHD1 (17p11)

Carcinoma de células renaiscromófobo; Oncocitoma;Fibrofoliculomas cutâneos;

Quistos pulmonares

Esclerose tuberosaTSC1 (9q34) ou TSC2

(16p13)

Angiomiolipomas renaismúltiplos; CCR; Doença

renal poliquística;Rabdomiomas cardíacos;

Fibromas cutâneos

Tabela 1: Genes e síndromes associados ao CCR.

Figura 1: Principais vias moleculares envolvidas no CCR e mecanismo de acção de alguns dos fármacos.

A importância da biologia molecular na terapêutica dirigida do CCR

O conhecimento crescente das vias moleculares associadas ao CCR abre portas aoaparecimento de terapêuticas que actuam directamente nas moléculas envolvidas.Estes tipos de fármacos têm ganho cada vez maior importância não só devido aoseu potencial teoricamente curativo mas também por terem maior tolerância e menosefeitos secundários que as terapêuticas citotóxicas ou imunomoduladoras.No entanto estudos recentes demonstraram que ainda há um longo caminho apercorrer para se estabelecer completamente o perfil genético do CCR. Analisandodiferentes amostras do mesmo tumor, chegou-se a conclusão que existe uma hetero -ge neidade intra-tumoral enorme, ou seja, que num mesmo tumor há áreas comdiferentes mutações.(7) Isto significa que, recorrendo à tecnologia actual, enviar umaamostra de tumor para pesquisa genética não vai oferecer o panorama completo daneoplasia, sendo que muitas das mutações encontradas em diferentes áreas do CCRsão iniciadoras e perpetuadoras independentes na carcinogénese.A solução passa por encontrar uma via comum (como se pensa que seja a via VHL)ou determinar os processos que levam à heterogeneidade intra-tumoral.

A importância da “Next-generation Sequencing (NGS)” no Carcinoma de CélulasRenais

A NGS consiste num conjunto de tecnologias que permitem o estudo detalhadodo genoma a nível molecular, duma forma mais rápida, barata e eficaz que a tecnologiaanterior (Sanger).(8) Através da NGS é possível analisar uma amostra de tecido epesquisar um enorme número de alterações genéticas para as quais existem soluçõesterapêuticas.Até ao advento da NGS, apenas o VHL estava associado ao Carcinoma de CélulasRenais. Recentemente vários estudos demonstraram que existem, de facto, diversosgenes alterados nesta entidade, que podem chegar a 40% dos casos, tais como oPBRM1, o SETD2, o KDM5C, o BAP1.(9,10)

A Next-generation Sequencing surge como uma ferramenta promissora na Oncologia,uma vez que os chamados “desperate cases”, doentes com neoplasias metastizadasque não respondem às terapêuticas de primeira e segunda linha, têm agora umapossibilidade de obter uma análise detalhada das alterações moleculares da suaneoplasia, e com isso abrir portas a uma verdadeira terapêutica dirigida.

Os desafios do estadiamento patológico TNM

Desde 2010 que se aplica a classificação TNM da 7ª ediçao da AJCC, que integra otamanho (T - “tumor”), as metástases ganglionares (N - “nodes”) e as metástases à distância(M - “metastasis”).(11) Este sistema tem diversas vantagens nomeadamente a sua facilidadede aplicação, a sua reprodutibilidade e a sua estandartização. É através desta classificaçãoque se decide a terapêutica e o seguimento dos doentes com cancro do rim.Paradoxalmente a simplicidade deste sistema de classificação veio trazer diversosproblemas. Primeiro, e ao contrário das restantes neoplasias do aparelho génito-

27


urinário, o tamanho é um parâmetro que integra o estadiamento patológico nostumores do rim.(12) Estudos de grandes séries demonstraram que apesar do tamanhoser um factor prognóstico importante, ele é crescente para neoplasias com 1 a 20cm.A classificação actual divide o tamanho dos tumores em divisões estanques de 4, 7e 10 cm. Por outro lado, estudos demonstraram que para doença localizada ao rim,não existem diferenças significativas na sobrevida dos doentes para o estadia men -to T1a vs T1b, T2b vs T3a, T3a vs T3b, T3b vs T4.Segundo, é uma classificação limitativa. São reconhecidos hoje diversos factores deprognóstico no carcinoma de células renais que, apesar de constarem em qualquerrelatório de anatomia patológica, não integram esta classificação, entre eles a idade,a “performance status”, o tipo histológico, o grau nuclear, a presença de desdi fe -ren ciação sarcomatóide (que confere mau prognóstico) e a presença de necrose.Existem alternativas ao TNM. O sistema de estadiamento integrado da Universidadeda Calfórnia, Los Angeles (UISS) e o score Estadio, Tamanho, Grau e Necrose daClínica Mayo (SSIGN) são formas exaustivamente validadas e estudadas que têmacuidade prognóstica de 80%, acima do TNM.(13,14) Estes modelos prevêm correcta -men te a probabilidade de recidiva, o tempo de sobrevida livre de doença e a sobrevi -vên cia média pelo que os ensaios clínicos que actualmente decorrem, requerem autilização destes modelos (UISS ou SSIGN) como factor de inclusão nos estudos.Estes modelos também têm desvantagens: São mais complexos pois requerem autilização de cálculos e fórmulas matemáticas, com maior dispêndio de tempo eequipamento; alguns deles não estão validados para CCR de células não claras; aexistência de modelos baseados em marcadores de prognóstico moleculares ecitogenéticos, que nem sempre estão disponíveis em meio hospitalar.Assim, o estadiamento TNM continua a ser o modelo mais utilizado na prática clínicapela sua simplicidade. No entanto é necessário desenvolver um sistema padrão queresponda melhor a todas questões que surgem num doente com Carcinoma do rim.(15)

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VIAS MOLECULARES

TNM SSIGN UISS

Tamanho TNM TNM

Metástases ganglionares Grau nuclear Grau nuclear

Metástases à distância Tamanho Performance Status

Presença de necrose

Tabela 2: Comparação dos três modelos prognósticos mais utilizados no CCR.

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Diagnósticoe Estadiamento

Artur Gomes Oliveira – Guilhermina Cantinho – Helena Pena – João CassisJosé Onofre Durães – Pedro Monteiro – Pedro Oliveira – Tiago Saldanha

3.1. ClínicoArtur Gomes de Oliveira – Pedro Monteiro

A evolução da ciência médica tem uma e outra vez condenado à obsolescênciacompêndios inteiros de verdades, outrora inquestionáveis. Assim tem acontecidoprogressivamente durante as últimas três décadas aos textos redigidos sobre asmanifestações clínicas dos tumores renais. Terá mudado o comportamento da doença?Não. O que mudou, verdadeiramente e de modo fundamental, foi a capacidadede diagnosticar massas renais de forma muito mais precoce, quase sempre em fasede grande pobreza (ou total ausência) de sintomas. Isto foi possível graças àmassificação do acesso a ecografias e tomografias computorizadas, capazes de fornecerum diagnóstico definitivo na maioria dos casos, e mesmo sem sequer haver suspeitade patologia renal...Desta forma, o “tumor do internista” empenhado veio a dar lugar ao “tumor doimagiologista” atento e cedeu o espaço dedicado à discussão de toda a semiologiaque poderia sugerir a suspeita clínica. Hoje, mais de metade dos tumores renais sãodiagnosticados de forma incidental em fase assintomática aquando da investigaçãode outros quadros abdominais e a migração de estádio é flagrante, com a maiorpercentagem a corresponder a doença localizada e de pequenas dimensões.Nos tumores sintomáticos, a clínica pode resultar directamente do crescimentotumoral, do desenvolvimento de metástases ou sob a forma de síndromesparaneoplásicas em até 30% dos casos. Há ainda a referir um conjunto de sintomase sinais inespecíficos, tal como a febre, isolada em 2% dos casos ou acompanhadade fadiga e emagrecimento em 20-30%, que quando presentes devem alertar parauma maior probabilidade de doença de grande volume.

Hematúria

A manifestação mais sugestiva de neoplasia urológica será sem dúvida a hematúria,e no caso do carcinoma de células renais, esta ocorre por invasão do excretorintrarrenal. Habitualmente, nos 40-60% dos casos sintomáticos que sangram, ahematúria acompanha-se de coágulos alongados moldados no lúmen uretérico, éindolor, intermitente, “caprichosa”. Na maioria dos casos em que ocorre, a hematúriaé a única manifestação clínica.A detecção de microhematúria assintomática pode também levantar a suspeição deneoplasia nas vias urinárias. Tal acontece em apenas até 5% dos casos e o CCR nãoé a patologia oncológica dominante, mas sim os carcinomas uroteliais.

Dor Lombar

A dor associada ao CCR é referida ao flanco ou à região lombar, e ocorrehabitualmente por distensão da cápsula renal, mas também em casos localmente

CLÍNICO

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mais avançados, por infiltração de estruturas nervosas retroperitoneais ou da paredelombar. É uma dor quase sempre contínua e “surda”, tipo moinha, podendo ocorrerassociada a hematúria em até 40% dos casos sintomáticos.Um padrão diferente de dor, com agudizações e associação frequente a hematúria,pode ocorrer em tumores renais, podendo estes episódios corresponder ahemorragia intratumoral ou obstrução uretérica por coágulos. Quando associadaa instabilidade hemodinâmica de início súbito, esta dor é sugestiva de hemorragiaretroperitoneal espontânea que pode ser maciça, por rotura do tumor.

Massa Renal

O achado de uma massa no flanco era o corolário de uma tríade clínica com ahematúria e a dor lombar, dita tríade de Guyon, muito sugestiva de tumor renal,frequentemente em fase localmente avançada e actualmente pouco frequente. Dadoresultar directamente do crescimento tumoral, e dependendo não só do biótipo dodoente e da localização no rim, mas sobretudo da dimensão do tumor para serpalpável, esta é a evidência clínica mais frequentemente associada a outros sinais esintomas locais, como a perda de peso ou outras manifestações sistémicas inespecíficas,em até 30% dos casos.O número de casos que se apresentam com uma massa palpável no flanco é na verdadecada vez mais reduzido ( <10% do total), mas obriga ao diagnóstico diferencial sobre -tu do com algumas lesões renais de natureza benigna que podem atingir dimensõesconsideráveis (oncocitoma, angiomiolipoma, pielonefrite xantogranu lo matosa) e,ainda, com outra patologia neoplásica (carcinoma urotelial, tumores mesenquimatososretroperitoneais, linfomas).Também o quadro de hemorragia retroperitoneal maciça com choque hipovolémicoantes referido, dito síndrome de Wunderlich, é mais frequente em lesões de maioresdimensões, já previamente palpáveis ou como consequência do hematoma agudo.

Semiologia Metastática

A doença metastática pode resultar em sintomatologia local, devendo prestar-seatenção à biologia do tumor e ao quadro clínico do doente para a detecção demetástases. Por ordem de frequência do envolvimento secundário poder-se-ão registaros seguintes:

– tosse persistente, dor pleural, hemoptises ou dispneia no caso de metastizaçãopulmonar;

– dor óssea no caso de metastização óssea, e podendo ocorrer fracturas patológicas(ossos longos);

– sinais neurológicos resultantes de compressão radicular secundária a metas tizaçãovertebral;

– lesões cutâneas, menos frequentes e heterogéneas enquanto grupo;

– priapismo, em casos incomuns de disseminação para corpos cavernosos.

Artur Gomes Oliveira – Pedro Monteiro

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CLÍNICO

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Síndromes Paraneoplásicas

Poucas outras neoplasias se viram tão frequentemente associadas a síndromes para -neoplásicas como o carcinoma de células renais. Historicamente, o controlo destasmanifestações representava boa parte da paliação da doença avançada; no entantohoje estas condições são menos frequentes ou menos evidentes como consequênciada migração de estádio à data do diagnóstico, embora possam ainda assim condicionarsintomatologia incomodativa.A maioria das síndromes paraneoplásicas associadas a tumores renais resultam dadesregulação da actividade endócrina do rim, com níveis anómalos de eritropoetina,renina e 1,25-diidroxicolecalciferol, também das prostaglandinas e ainda péptidosPTH-like, insulina, gonadotrofina coriónica e outros.Até 13% dos CCR podem cursar com hipercalcémia, não só por mecanismoendócrino (via péptido PTH-like e 1,25-diidroxicolecalciferol) mas, por vezes,também por reabsorção óssea em contexto de doença metastática (menos fre quente).A hipercalcémia pode ser sintomática, com astenia, hiporreflexia e palpitações. Éa síndrome paraneoplásica que se consegue controlar com mais sucesso, comhidratação vigorosa e com bifosfonatos.A hipertensão arterial pode estar presente em até 40% dos casos sintomáticos deCCR, tendo por base fisiopatológica um mecanismo hormonal directo, quando opróprio tumor segrega um péptido renina-like, ou indirecto, quando pela suadimensão o tumor comprime a artéria renal ou um dos seus ramos segmentares eactiva o sistema renina-angiotensina-aldosterona, processo básico da hipertensãorenovascular originalmente descrito por Goldblatt em 1934. Um facto peculiar éa associação descrita com doença de baixo grau.A ocorrência de disfunção hepática não metastática associada a tumores renais foidescrita pela primeira vez em 1961 como “hepatomegália nefrogénica”, mas foi onome de quem o fez que ficou na história: Stauffer. O padrão de alteração dometabolismo hepático é variável, podendo ser relativamente fruste com ligeira elevaçãode enzimas intracelulares hepáticas ou ser clinicamente exuberante com icteríciacolestática. A fisiopatologia subjacente não está ainda completamente esclarecida.A produção de citoquinas pelo tumor tem sido sugerida como um dos principaismecanismos envolvidos. Após nefrectomia com intuito curativo, está descrita comoregra a reversão do quadro hepático.Algumas alterações hematológicas podem fazer parte do espectro de manifestaçõesparaneoplásicas associadas a CCR, a mais frequente das quais, a anemia, que ematé 40% dos casos costuma ser normocítica e normocrómica. Curiosamente, o opostotambém pode ocorrer, com eritrocitose em 1-8% dos casos, resultado da produçãode eritropoetina-like pelo tumor. VS aumentada. Outras alterações hematológicasassociadas a CCR, apesar de menos frequentes, incluem eosinofilia relativa e reacçõesleucemóides.Para completar o conjunto de síndromes paraneoplásicas de natureza não-endócrinaque se associam a CCR, haverá que mencionar a amiloidose (particularmente detipo AA), algumas vasculopatias e um conjunto heterogéneo de polineuromiopatias,todas estas francamente incomuns.

Seja sob que forma for, a ocorrência de síndromes paraneoplásicas não parece, porsi só, estar associada a um pior prognóstico.

Outras Manifestações

O desenvolvimento de varicocelo pode ser resultado da trombose tumoral de qualquerdas veias renais e/ou da veia cava inferior, ou compressão da veia cava por tumorvolumoso, o que será obviamente um sinal de alerta se se desenvolver à direita. Damesma forma, o envolvimento venoso pode acarretar consequências a montante,com edemas dos membros inferiores ou mesmo trombose nos eixos profundos, porvezes compensada por circulação colateral pelos plexos lombares e sistema ázigos,mas também a jusante, com embolização para o território pulmonar.

CCR sintomáticos

hematúriaaté 40-60%

achadoimagiológico

incidental>50%

massa renal

dor lombaraté 40%

massa lombar25-40%

qualquermanifestação

potencialmenteparaneoplásica

investigaçãolaboratorialconforme

quadro clínico


potencialmenteparaneoplásica

hemograma, VSurina II

creatininémia + ionograma sérico

Ecografia

TC

RMN


potencialmentemetastática

Artur Gomes Oliveira – Pedro Monteiro

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CLÍNICO

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Referências

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José Onofre Durães – Tiago Saldanha

3.2. ImagiologiaJosé Onofre Durães – Tiago Saldanha

Atualmente sabe-se que o prognóstico e, particularmente, a morbilidade do carcinomade células renais (CCR) variam consoante as disfunções biomoleculares e citoge -né ticas, sendo por isso muito importante a sua classificação baseada em critérioshistológicos, imuno-histoquímicos e citogenéticos, aspetos estes abordados em outroscapítulos.Segundo a classificação da Organização Mundial de Saúde, cerca de dois terços dosCCR são tumores de células claras e dos restantes, destacamos os papilares e oscromófobos, sendo raros os derivados dos ductos coletores. Cerca de 5% permanecemnão classificados.Aproximadamente 70% apresentam-se sob a forma de doença localizada, emboracerca de metade destes possam vir a metastizar.Neste capítulo são abordadas as diferentes técnicas de imagem no diagnóstico,estadiamento e seguimento dos tumores renais, com especial destaque para atomografia computorizada (TC) e a ressonância magnética (RM).

Métodos de Imagem (MI) no diagnóstico e estadiamento

A radiologia convencional tem um papel muito limitado, tendo caído em desusoa Urografia de Eliminação (UE), em virtude da informação obtida pelos MI deaparecimento mais recente, nomeadamente a ecografia e a TC. A radiografia simplesdo abdómen poderá ser útil na avaliação morfológica de calcificações, mas estaavaliação é suplantada pela TC.A ecografia sendo um exame sem riscos e acessível, é muitas vezes solicitada paraavaliação de diversas patologias, podendo a descoberta de uma massa renal constituirum achado ocasional (incidentaloma).Esta técnica permite com eficácia a distinção entre massa intra ou extra renal,caracterizar a sua natureza sólida, quística ou mista, bem como a deteção de adeno -pa tias ou lesões metastáticas intra-abdominais. Adicionalmente permite avaliar avascularização intralesional e a permeabilidade das veias renais e da veia cava inferior,com recurso ao Doppler (fig. 1).A ecografia é no entanto muito dependente do operador e em especial do biótipodo doente, e pouco reprodutível, tendo limitações na avaliação dimensional das lesões.Apesar destas limitações a avaliação ecográfica pode ser importante na orientaçãodiagnóstica e na conduta imagiológica a adotar, em especial nas lesões com carac -te rísticas sólidas, mistas suspeitas (septos espessos e/ou vegetações), e hipervasculares(fig.2).A tomografia computorizada é atualmente o método de imagem mais consensualno diagnóstico, no estadiamento e no seguimento dos tumores renais.

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IMAGIOLOGIA

Em termos de diagnóstico permite, em conjunto com a ecografia e em casos pontuaiscom a ressonância magnética, o diagnóstico de certeza de uma lesão quística. Nas lesões de natureza mista a classificação de Bosniak, ao avaliar as característicasmorfológicas e de ganho de contraste destas lesões, permite delimitar a fronteiraentre as lesões que merecem apenas seguimento e as que devem ser submetidas acirurgia (fig. 3). Na classificação de Bosniak valoriza-se a existência de parede irregularou espessa, a existência de septos e o ganho de contraste, permitindo estabeleceruma orientação terapêutica.

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Figura 1: Ecografia-Doppler– tumor hipervascular.

Figura 2: Ecografia– tumor sólido do rim.

As lesões sólidas podem ter indicação cirúrgica, especialmente quando os diâme trossão superiores a 3 cm(1) e têm sempre indicação para estadiamento. Este estadiamentodeve ser feito também por TC.Quer no diagnóstico inicial, quer em fase de estadiamento o protocolo de aquisiçãoé determinante e, para uma otimização da técnica, é fundamental para o radiologistaconhecer a suspeita clínica devidamente formulada.

O protocolo de aquisição das imagens implica:

Uma primeira aquisição sem contraste, seguida da admistração de contrasteendovenoso (EV), com aquisição em fase arterial precoce, em fase de diferenciaçãocorticomedular, em fase nefrográfica e, nos tumores com localização mais central,em fase pielográfica.A aquisição sem contraste permite avaliar a existência de calcificações, bem comoa sua morfologia (fig. 4).A fase arterial precoce permite sobretudo avaliar a vascularização renal, importanteno planeamento cirúrgico, nomeadamente na nefrectomia poupadora de nefrónios(conservadora) (fig. 5). Também nas metástases hipervasculares, nomeadamentehepáticas, pode ser a única fase em que estas são detetadas.


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Figura 3: Classificação de Bosniak.

Tipo Designação Critérios Atitude

I Quisto benignosimples

Parede fina, densidade hídrica,sem septos ou calcificações, semcomponente sólido e sem realceapós contraste

Semintervenção

II Quisto benignoseptado

Septo fino sem ou com realce nãomensurável. Calcificação na parede ou no septo. Diâmetro <3cm

Semintervenção

II F Quistomultiseptado

Alguns septos espessos, com ou semcalcificações. Parede espessa ou nodulare realce não mensurável. Diâmetro>3cm

Seguimento

III Massa quística Paredes irregulares e espessas. Septosespessos com realce mensurável(inclui hemorragia ou infeção, nefromaquístico e tumor quístico)

Cirurgia ouintervenção(abcesso)

IV Massa quísticamaligna

Todos os critérios III mais realceheterogéneo do componente sólido,independente dos septos ou da parede

Cirurgia

IMAGIOLOGIA

A fase corticomedular, permite avaliar as características de ganho de contraste daslesões e, em especial nas lesões mistas, confirmar o ganho na parede e septos e assimcaracterizar melhor as lesões de acordo com a classificação de Bosniak. (fig. 6)A fase nefrográfica é a melhor para detetar pequenas lesões e eventuais trombostumorais na veia renal e veia cava inferior.A fase pielográfica está indicada nos tumores centrais, permitindo determinar se háinvasão do urotélio alto (papel anteriormente reservado à UE). Os atuais equipamentos permitem a reformatação digital das imagens, de modo adocumentar quer as fases arteriais, quer as fases pielográficas em vários planosortogonais, com uma ótima resolução espacial. (fig. 7)

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Figura 4: TC sem contraste– calcificações tumorais no rimdireito.

Figura 5: TC comreconstrução com MIP –tumor hipervascular do

rim direito.

Para o estadiamento é importante, para além de TC abdomino-pélvica, também arealização de TC torácica para detetar a presença de eventuais metástases pulmonares.(fig. 8)O protocolo proposto e seguido por numerosos autores(2) implica necessariamentegrandes doses de radiação para o doente. Este aspeto não deve ser menosprezadoaquando da realização dos exames, sendo por isso fundamental uma informaçãoclínica correta.A realização de um protocolo adequado permite, não só o diagnóstico, como tambémo estadiamento de acordo com a classificação TNMa (fig. 9).


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Figura 6: TC – captação emdiferentes fases de aquisição.

Figura 7: Uro-TC comreconstrução pós-aquisição.

ª Tumor, Lymph Nodes, Metastasis.

IMAGIOLOGIA

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Figura 8: TC – metástasespulmonares.

Figura 9: Classificação TNM.

Classificação TNM (2010)

T1 T1a < 4 cmT1b 4-7 cm

T2 T2a 7-10 cmT2b > 10 cm

T3 T3a V. RenalT3b V.C.I. infra-diafragmáticaT3c V.C.I. supra-diafragmática

T4 Invasão local

N0 –

N1 1 gânglio

N2 > 1 gânglio

M0 –

M1 Metástases à distância

Estadio

T1 T1 N0 M0

T2 T2 N0 M0

T3 T1 N1 M0T2 N1 M0T3 N0 M0

T4 T4 N0/1 M0N2M1

A ressonância magnética constitui uma técnica alternativa à TC na abordagemdos CCR.Comparativamente com a TC, tem a vantagem de não implicar radiação ionizante eem geral não necessitar de contraste EV para diferenciar lesões quísticas de lesões sólidas.A RM, baseada no comportamento de sinal dos tecidos, diferencia facilmente aslesões líquidas das lesões sólidas, em duas sequências básicas, habitualmentedenominadas ponderações em T1 e T2 (fig. 10).

As lesões quísticas com um componente hemorrágico são por vezes difíceis deesclarecer na ecografia e em TC, mas facilmente caracterizadas em RM, mesmo semrecurso à administração de contraste paramagnético. Os contrastes paramagnéticos utilizados em RM provocam menos efeitos adversose reações alérgicas, que os contrastes iodados utilizados em TC. Nos doentes comalergias, em especial ao iodo, a RM é uma alternativa à TC. No entanto têm uma contraindicação formal na insuficiência renal, podendo conduzira uma fibrose sistémica nefrogénica (fig.11), cujo risco de aparecimento estádiretamente relacionado com o grau de insuficiência renal, com a dose de contraste(muitas vezes cumulativa), bem como com os tipos de contrastes utilizados (diferentesquelatos de gadolíneo).(3)

Figura 10: RM em T2 – rim direito comquisto e tumor sólido.

Figura 11: Fibrose sistémica nefrogénica.


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IMAGIOLOGIA

Outra vantagem da RM é a avaliação da invasão vascular, por exemplo no trajetosupra-diafragmático da veia cava inferior, quando esta não é possível por TC. (fig. 12)

A RM é pouco sensível para avaliação de metástases pulmonares e tem umdesempenho semelhante à TC na avaliação ganglionar. O uso de contrastes super-paramagnéticos utilizando nanopartículas ferromagnéticastem sido referido, em estudos publicados na literatura, como podendo diferenciargânglios linfáticos de tamanho normal com ou sem infiltração tumoral, no entantoainda não entraram na prática clínica diária, por indisponibilidade no mercado.(4)

Na avaliação da invasão do espaço perirrenal a RM é mais eficaz que a TC, permitindomelhor diferenciação entre reação inflamatória e infiltração tumoral.De uma forma geral a RM é um exame alternativo à TC em casos pontuais eselecionados.

Métodos de Imagem no diagnóstico diferencial dos tumores de células renais

A tentativa de diferenciação dos subtipos de CCR previamente à cirurgia pode serimportante, em especial nos doentes candidatos a nefrectomia conservadora. Nestesdoentes o prognóstico será sempre mais favorável nos subtipos menos agressivos.Nessa perspetiva tem sido dado relevância a alguns aspetos imagiológicos destestumores.Embora não existam aspetos patognomónicos para os diferentes subtipos de CCR,alguns achados podem orientar para um diagnóstico mais específico.A presença de gordura é habitualmente encontrada nos angiomiolipomas. A ecografiafaz muitas vezes o diagnóstico, que pode ser confirmado por TC (fig. 13). Existemno entanto angiomiolipomas sem gordura ou com gordura mínima, sendo na práticaimpossíveis de distinguir do CCR. Por outro, lado embora raramente, alguns CCRpodem conter gordura, quer por envolvimento da gordura do seio renal, quer pormetaplasia.

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Figura 12: RM – invasão vascular,

Deste modo, na TC a maioria dos CCR não contém gordura, no entanto a RMcom sequências ponderadas em T1 dentro e fora de fase, pode demonstrar algumaquantidade de gordura em certos subtipos (células claras e papilar) e noangiomiolipoma com gordura mínima.A probabilidade de o tumor conter calcificações aumenta com o tamanho do tumor.Estas são extremamente raras no angiomiolipoma e são mais frequentes nos subtiposcromófobo (fig. 14) e papilar. A presença de calcificações não é no entanto um fatorde diagnóstico diferencial definitivo.

O padrão de ganho de contraste é o aspeto mais importante no diagnósticodiferencial.Quanto maior o tumor, maior a probabilidade de captação heterogénea. No entantoos subtipos papilar e cromófobo podem atingir grandes dimensões e terem captaçãorelativamente homogénea, alguns mostrando realce periférico. Os tumores de célulasclaras são classicamente hipercaptantes e muito heterogéneos.É clássica a descrição de captação em “raio de roda” (fig. 15) no oncocitoma, noentanto este tipo de captação também pode ser observada no CCR, em especialnos cromófobos, pelo que atualmente não permite o diagnóstico diferencial.

Figura 13: TC – angiomiolipoma.

Figura 14: TC – carcinomacromófobo com calcificações.


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IMAGIOLOGIA

A intensidade da captação de contraste é um fator mais importante no diagnósticodiferencial dos diferentes subtipos. O carcinoma de células claras é muito hipercap -tan te e, segundo alguns autores,(5) o incremento de densidade após contraste entreas 60 e 100 unidades de Hounsfield (UH) é típico deste tumor. Os subtipos papilarese cromófobo tendem a ser menos captantes, com incrementos de UH inferiores(30 a 50 UH).As características imagiológicas referidas anteriormente não permitem por si sócaracterizar um subtipo, no entanto a conjugação de vários achados pode orientaro diagnóstico diferencial.De uma forma geral, um tumor hipervascular de pequenas dimensões, mas com ganhoheterogéneo, sugere um carcinoma de células claras. Um tumor com menor realce ehomogéneo, de grandes dimensões e com calcificações, sugere um subtipo cromófoboou papilar. Os tumores dos ductos são raros e semelhantes a estes últimos subtipos.Em casos pontuais, a RM pode ajudar no diagnóstico diferencial entre subtipos.O carcinoma de células claras é geralmente hipointenso em T1 e hiperintenso emT2, estando este aumento do sinal em T2 relacionado com a sua grande vascularizaçãointra-tumoral. Os tumores papilares são habitualmente hipointensos em T1 e emT2 (fig. 16).

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Figura 15: TC – realce em“raio de roda”.

Figura 16: RM em T2– carcinoma papilar

hipointenso.

As sequências que avaliam a restrição de água no tumor (difusão) podem ser úteisno diagnóstico diferencial de tumores papilares e de células claras, apresentandoestes últimos valores de restrição à difusão muito superiores.

Métodos de imagem no seguimento

O seguimento dos doentes nefrectomizados é variável consoante os autores. É con -sen sual a realização de TC, cuja periodicidade varia consoante o risco inicial demetastização e recidiva que é definido por vários fatores, entre os quais o tamanhoe o tipo histológico do tumor.Devemos ter em conta que a maioria das recidivas e das metástases ocorrem nosdois primeiros anos, embora a metastização possa ocorrer mais tardiamente (até 10ou mais anos, após a cirurgia com intuito curativo).Nos tumores de elevado risco os intervalos devem ser mais curtos, propondo-se arealização de TC a cada quatro a seis meses nos dois primeiros anos e posterior -men te anual, pelo menos até aos 10 anos após cirurgia.A TC torácica é muito mais sensível para a deteção e localização de metástasespulmonares. Tendo em conta que os doentes operados a metástases pulmonares têmintervalos livres de doença prolongados, parece ter justificação a realização de TCem alternativa à radiografia do tórax, devendo ser associada à TC abdominal noseguimento destes doentes.A TC é o exame de eleição na avaliação pós-operatória, nomeadamente na suspeitade complicações cirúrgicas precoces.No seguimento dos doentes operados e na avaliação da resposta à terapêutica médicaanti-tumoral, a TC permanece o exame de eleição.Com o aumento do número de agentes antiangiogénicos tornou-se particularmentepertinente ter ao dispôr uma técnica imagiológica que permita avaliar, com a maiorfiabilidade possível, a eficácia terapêutica e a relação custo-benefício do tratamento.Na realidade estes novos agentes são muito onerosos e têm efeitos secundáriosimportantes. O objetivo da técnica ideal é detetar precocemente a ineficáciaterapêutica de um agente, permitindo a sua substituição.Classicamente, a avaliação da resposta à terapêutica é baseada na variação dasdimensões das lesões-alvo (critérios de RECISTb). A terapêutica antiangiogénica podeno entanto conduzir a necrose tumoral importante sem redução volumétrica daslesões. Por esta razão novos critérios de avaliação de eficácia terapêutica forampropostos baseados não só na dimensão, como também na densidade e na captaçãode contraste das lesões alvo (critérios de Choi, Choi modificado e SACTc).(6,7)

No seguimento e avaliação da eficácia terapêutica antiangiogénica, a ressonânciamagnética permite também avaliar não só a morfologia mas também a angiogénesetumoral, com recurso ao contraste paramagnético, a técnicas de difusão e a estudosfuncionais, estes últimos ainda em fase experimental. Teoricamente seria a técnica com

b Response Evaluation Criteria In Solid Tumors.c Size and Attenuation CT.


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IMAGIOLOGIA

melhor desempenho. No entanto, o seu custo elevado, a menor disponibilidade esobretudo as possíveis variações dos parâmetros de avaliação consoante os equi pa mentose protocolos usados, são limitações importantes como técnica de primeira linha.

Conclusão

A acuidade diagnóstica dos CCR melhorou consideravelmente com o recurso à TCcom multidetetores. Esta técnica constitui o exame de primeira linha na caracteri -za ção de uma massa renal, permitindo quando a técnica de aquisição é otimizada,o estadiamento adequado.A RM pode ser alternativa à TC, em particular nos doentes alérgicos ao contrasteiodado.Na diferenciação entre os subtipos de CCR, a TC e a RM são técnicas que poderãodar alguma orientação, quando conjugados os diferentes achados imagiológicos.No seguimento, a TC torácica e abdominal (e eventualmente, pélvica) é a técnicarecomendada e a sua periodicidade é variável, consoante a avaliação do risco derecidiva e metastização.Nos doentes sujeitos a terapêutica médica anti-tumoral, não é ainda possível proporcritérios universalmente aceites para avaliação da sua eficácia, sendo no entantoconsensual que estes critérios não devem ser só morfológicos, mas também funcionais.Nesta avaliação a TC é a técnica que atualmente tem melhor desempenho.

Recomendações

– Qualquer massa renal detetada por MI deve ser caracterizada e estadiada por TC.

– O protocolo de aquisição em TC deve ser adequado ao estudo da lesão, tendoem conta a eventual invasão locorregional e a doença metastática, devendo porisso ser efetuado estudo torácico, abdominal e pélvico. A aquisição das imagens,após a administração de contraste iodado, deve contemplar várias fases.

– A TC é o método de eleição no despiste de complicações pós-operatórias.

– No seguimento após cirurgia, os intervalos de realização de TC devem dependerdo risco inicial de recidiva e metastização.

– No seguimento dos doentes em terapêutica anti-tumoral devem ser usados critériosmorfológicos e funcionais.

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MEDICINA NUCLEAR

3.3. Medicina NuclearGuilhermina Cantinho – Helena Pena

O recurso a metodologias da Medicina Nuclear no Carcinoma de Células Renais(CCR) está indicado apenas em situações especificas, motivo pelo qual é poucoreferido nas Guidelines Internacionais.O caráter funcional da informação, com a obtenção “in vivo” de um mapa da atividademetabólica das células tumorais tem elevada especificidade, contudo de sensibilidadevariável, razão pelo qual as indicações são limitadas.Nas diferentes etapas de investigação do doente com CCR, estas metodologias quandoindicadas, tem importante contributo na delineação da estratégia terapêutica eprognóstico.

Diagnóstico

O 18F-FDG utilizado como marcador na tomografia de positrões (PET) é eliminadopelo rim, fator que limita a sua utilização como marcador diagnóstico da lesãoprimitiva. Outro factor que influencia a sensibilidade da 18F-FDG PET é a expressão variávelde GLUT-1 no CCR(1) com reflexo na afinidade para a FDG, conferindo aos estudosdiagnósticos por tomografia de emissão de positrões (18F-FDG PET) sensibilidadevariável na deteção de lesões primitivas (± 63%), apesar da elevada especificidade(± 93%).(2)

Assim, no diagnóstico de CCR, a PET com 18F-desoxifluoroglicose (FDG) não estáindicada.De entre as outras metodologias da Medicina Nuclear na investigação do CCR, orenograma com 99mTc-DTPA ou 99mTc-MAG3, justifica-se para avaliação da funçãorenal relativa, absoluta e separada de cada rim.(3) Na suspeita de compromissofuncional, é importante prever a função renal residual, possibilitando nalgumassituações otimizar a estratégia terapêutica.

Estadiamento Nodal

No estadiamento nodal, também não está indicada a utilização da 18F-FDG PETna rotina clinica. Como foi referido, a variabilidade da sensibilidade das células de CCR ao 18F-FDG,condiciona a sua utilização, apesar dos recentes desenvolvimentos de equipamentoshíbridos (PET/CT) que revelam melhores valores de sensibilidade.(4)

Uma PET negativa não exclui doença metastática, contudo se o estudo for positivo,a elevada especificidade do marcador(5) garante elevada probabilidade para doençametastática, com indicação para determinação do standard uptake value (SUV). OSUV que quantifica o consumo de glucose celular, tem demonstrado nas metástasesde CCR, correlação positiva com o prognóstico e sobrevida.(6)

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Estadiamento à distância

Quando do diagnóstico inicial de CCR, a doença metastática está presente em 10%dos casos. O osso é o segundo órgão-alvo mais comum de envolvimento secundárioà distância, depois do pulmão.(7)

É consensual que a maioria das metástases ósseas do CCR são sintomáticas, nãojustificando o recurso à cintigrafia óssea como rotina em doentes assintomáticos.(8,9)

Na presença de sintomas (dor óssea), de sinais clínicos ou laboratoriais (fosfatasealcalina elevada) ou perante um tumor de grandes dimensões e/ou com marcadaagressividade, a cintigrafia óssea convencional com difosfonatos tem indicação impe -rativa, com sensibilidade de 94% e especificidade de 86%.(10) Consta das guidelinesda NCCN no estadiamento inicial, na “vigilância ativa”, após técnicas ablativas ounefrectomia parcial ou radical (em qualquer estadio), no seguimento de doençairressecável e na recidiva.(10)

Se as metástases ósseas secundárias a CCR forem predominantemente líticas, apre -sen tam menor captação dos difosfonatos, o que pode comprometer a sensibilidadeda cintigrafia óssea,(10) sobretudo na deteção de lesões de reduzidas dimensões,desvantagem em parte ultrapassada pelo atuais equipamentos híbridos (SPECT/CT)que melhoraram significativamente a sensibilidade destes estudos, permitindo umaabordagem por fusão de imagem (metabolismo e morfologia).Os estudos com 18F-FDG PET/CT, apesar da vantagem de se tratarem de examesde corpo inteiro com elevada especificidade, atingindo em alguns estudos 100%,têm sensibilidade variável (60-87%), o que mais uma vez limita a sua utilização.A 18F-FDG PET pode contudo ser útil na caracterização metabólica de lesõescomplexas detetadas em CT, RNM, cintigrafia óssea convencional, assim como emdoentes de alto risco, para identificação de metástases ocultas.(11)

Resposta à terapêutica

No CCR metastizado, se a 18F-FDG PET/CT for positiva, tem valor prognóstico(SUV)(12) e permite avaliar a resposta à terapêutica (inibidores da tirosina quinase).(13)

Uma resposta positiva traduz-se por uma descida do SUVmax no estudo pós-terapêutico, idealmente às 16 semanas.(14,15)

Recorrência e Reestadiamento

Em doentes com 18F-FDG PET/CT positiva à altura do diagnóstico, a reavaliaçãopor este método permite o diagnóstico diferencial de recorrência tumoral local versusalterações morfológicas pós-cirurgia e/ou pós-radioterapia (fibrose).(16) Kumar et alobtiveram valores de especificidade na deteção de recorrência de CCR 91%.(17)

Em investigação

A biodistribuição do 18F-FDG/PET e a baixa expressão de GLUT1 condicionamum baixo valor preditivo negativo, justificando a crescente investigação de marcadorescelulares de outros processos metabólicos, que não o consumo de glucose.

Guilhermina Cantinho – Helena Pena

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MEDICINA NUCLEAR

Uns são processos comuns a células tumorais duma forma genérica, como é o casoda hipóxia presente nas metástases de CCR, cujo grau se correlaciona com a respostaá terapêutica, sendo possível predizer a resposta à terapêutica com sunitinib avaliadapor PET/CT com 18F-Fluoromisonidazole (FMISO), marcador da hipóxia.(18)

Outros processos prendem-se com a elevada concentração de recetores de membranaespecíficos de certas células tumorais, de que é exemplo a somatostatina. Os CCRapresentam recetores (apenas sst2)(19) para a somatostatina, constando das indicaçõesdo PET/CT com 68Ga-DOTA-TOC nas guidelines da Sociedade Europeia deMedicina Nuclear.(20)

Outros estudos indicam a presença de PSMA nas estruturas vasculares de tumoresrenais, sobretudo em CCR de células claras (ccRCC). Anticorpos anti-PSMA estãoa ser investigados como marcadores de diagnóstico.(20)

No caso da anidrase carbónica IX (CAIX), esta encontra-se aumentada no ccCCR.O cG250 (girentuximab) é um anticorpo anti-CAIX. A 124I-GirentuximabPET/CT tem apresentado excelentes resultados na identificação do ccCCR(sensibilidade 86%, VPN 90%, especificidade 87%, VPP 95%),(22) com potencialpara radioimu no terapia (177Lu-cG250 RIT).(23)

Por último, no âmbito do estadiamento e consequente protocolo cirúrgico (extensãoda excisão ganglionar), estão a desenvolver-se técnicas para a deteção imagiológicade gânglio-sentinela por SPECT/CT e intraoperatória (com recurso ao uso simultâneoduma sonda gama e/ou duma mini-gama câmara portátil).(24) Esta técnica permitiráum estadiamento mais rigoroso, com repercussão no prognóstico.

Conclusão

No carcinoma de células renais, as metodologias da Medicina Nuclear têm utilidadelimitada (ver quadro).

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Medicina Nuclear no Carcinoma de Células Renais

Diagnóstico Renograma Avalia a Função renal separada e absoluta

Estadiamento

Cintigrafia ÓsseaAvaliação de corpo

inteiro (CI)

• Investigação da dor óssea• Assintomáticos:– tumores de grande volume– grande agressividade histológica

18F-FDG PET/CTCI

Elevado VPPSe CT / RNM inconclusivos

Respostaà terapêutica

18F-FDG PET/CTCI + SUV

Se 18F-FDG PET/CT inicial positivo

Recidivae Reestadiamento

18F-FDG PET/CTCI + SUV

Fibrose vs Atividade tumoral

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Guilhermina Cantinho – Helena Pena

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MEDICINA NUCLEAR

22. Smaldone M.C. et al., Potential role of (124)I-girentuximab in the presurgical diagnosis of clear-cellrenal cell cancer. Biologics. 2012; 6: 395-407.

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João Cassis – Pedro Monteiro – Pedro Oliveira

3.4. BiópsiaJoão Cassis – Pedro Monteiro – Pedro Oliveira

A utilização progressiva de novas metodologias de diagnóstico imagiológiconomeadamente TC e RM, bem como o desenvolvimento de terapêuticas nãocirúrgicas para tratamento de massas renais conduziu a mudanças de paradigma naabordagem das massas renais.O crescente diagnóstico imagiológico de tumores renais assintomáticos com dimensõesinferiores a 4 cm de diâmetro, os designados “small renal masses (SRM)”(1) com aconsequente migração de estádio destas lesões obriga a repensar a terapêutica cirúrgica.Sabendo a posteriori que cerca de 20% das SRM são benignas e que o risco demetastização nos malignos é inferior a 2%,(2) muitos autores têm defendido a utilizaçãode biopsia percutânea guiada por imagem para caracterização morfológica destaslesões. A experiência na sua realização bem como uma excelente acuidade histopa -to lógica permite não só evitar numerosas intervenções cirúrgicas desnecessárias alesões benignas (oncocitomas e angiomiolipomas) como eventualmente permitir comsegurança uma postura de vigilância para tumores malignos com baixo potencialde metastização. Esta atitude é particularmente útil em situações em que a perdapotencial ou agravamento da função renal questionem a utilidade da cirurgia bemcomo em pacientes idosos ou com rim único.Por outro lado quando se equaciona uma terapêutica ablativa térmica destas SRM,seja por criocirurgia ou radiofrequência, torna-se imperioso saber o diagnósticomorfológico dado que na sua ausência não é possível confirmar a natureza da lesãosobre a qual estamos a intervir.Com a experiência adquirida na realização de biópsia renal percutânea, conseguem-setaxas de sensibilidade e de especificidade na ordem dos 92 e 99%, respectivamente,com taxas de complicações inferiores a 5% sendo que a mais frequente é a hematúria,que habitualmente cede espontaneamente antes das 48h. Complicações mais graves,embora raras, incluem hemorragia com impacto hemodinâmico (1,5%), punçãode órgãos adjacentes e risco de sementeira pelo trajecto da biópsia (10 casos publicadosnos últimos 15 anos).Independentemente do exposto e apesar da utilização crescente da biopsia renalpercutânea para SRM, há autores que questionam a sua utilidade baseando-se emdois aspectos fundamentais:

1) O primeiro é o entendimento de que de modo idêntico aos tumores vesicais autilização de nefrectomias/tumorectomias por via laparoscópica com ou semassistência por robot funciona como uma “biopsia excisional alargada” com umamorbilidade e mortalidade muito reduzida;

2) O segundo tem a ver com a heterogeneidade intra-tumoral que está presentenuma percentagem não desprezível de tumores renais e que poderá limitar aacuidade diagnóstica.(3) No entanto estudos mais recentes têm mostrado que naprática diária este problema não é relevante.(4)

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BIÓPSIA

Em conclusão, a utilização por rotina de biopsia percutânea está indicada em todosos casos de SRM em que a possibilidade de uma terapêutica não cirúrgica seja passívelde ser considerada, seja esta a ablação térmica ou vigilância protocolada.(5)

Referências

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Factores de Prognóstico

André Silva – Carlos Silva – Francisco Cruz – Pedro Dias

4. Factores de PrognósticoAndré Silva – Carlos Silva – Francisco Cruz – Pedro Dias

Introdução

O carcinoma renal é uma doença que se pode apresentar clinicamente em diferentesformas, e consequentemente, ter diferentes comportamentos clínicos. O espectropode variar entre a pequena massa confinada ao rim até à grande massa renal commetastização síncrona. A palavra prognóstico significa uma previsão do futuro . Paratal, utilizaremos um conjunto variado de factores que compreendem dadosanatómicos, histológicos, moleculares, genéticos e clínicos, que poderão prever aprogressão e influenciar a sobrevida da doença, em suma prever o futuro do doente.

Factores anatómicos

Estadio

A AJCC (American Joint Committe on Cancer) determinou o estádio através daclassificação TNM do tumor renal. Da combinação das variáveis TNM (Tumorsize/extent, Nodal involvement, Metastasis), classificam-se os tumores em diferentesestádios (I-IV), conforme apresentado na tabela 1.

Tamanho (T)

Mesmo após uma exérese completa de um tumor renal confinado ao rim, o doentepode ter uma recidiva da sua doença. O tamanho da neoplasia é um factor funda -men tal e é o único determinante do estádio nos tumores localizados. Na classificaçãoTNM da AJCC de 1987, o critério T1 estava reservado para tumores com tamanhoinferior a 2,5 cm. Contudo na versão de 1997, este limite foi alargado para os 7,0cm. Em estudos realizados posteriormente, verificou-se que os tumores que tinhamuma dimensão superior a 4,0 cm têm um comportamento mais agressivo quandocomparados com os inferiores a 4,0 cm.(1,2) Em 2002, a classificação TNM da AJCC,subdividiu o tamanho T1 em T1a (≤ 4,0 cm) e T1b (> 4,0 cm). A sobre-vidaespecífica da doença aos 5 anos, após cirurgia, é excelente, sendo de 97 % para oT1a e 87 % para o T1b.(3)

No sistema TNM considera-se um tumor T2 aquele que está confinado ao rim etem um tamanho superior a 7,0 cm. Os tumores T2 tem uma sobrevida específicada doença aos 5 anos de 71 %.(4) Alguns grupos de investigadores reportaram umamelhor estratificação entre T1 e T2 com valores da ordem dos 4,5 a 5,5 cm.(1-3, 5-7)

Portanto, o valor ideal para classificar um tumor em T1 ou T2 ainda está em debate.Adicionalmente, há sugestões para subdividir os tumores T2 em duas categorias,T2a e T2b, mas o debate ainda está em aberto, com estudos a sugerir um valor dedistinção entre os 10 e os 13 cm.(8,9)

FACTORES DE PROGNÓSTICO

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Tabela 1: TNM Classification for Renal Cell Carcinoma.

Primary tumors (T)

TX Primary tumor cannot be assessed

T0 No evidence of primary tumor

T1 Tumor ≤7 cm in greatest dimension, limited to the kidney

T1a Tumor ≤4 cm in greatest dimension, limited to the kidney

T1b Tumor >4 cm but ≤7 cm in greatest dimension, limited to the kidney

T2 Tumor >7 cm in greatest dimension, limited to the kidney

T2a Tumor >7 cm but ≤10 cm in greatest dimension, limited to the kidney

T2b Tumor >10 cm, limited to the kidney

T3 Tumor extends into major veins or perinephric tissues but not into theipsilateral adrenal gland and not beyond the Gerota fascia

T3aTumor grossly extends into the renal vein or its segmental (muscle-containing)branches, or tumor invades perirenal and/or renal sinus fat but not beyond theGerota fascia

T3b Tumor grossly extends into the vena cava below the diaphragm

T3cTumor grossly extends into the vena cava above the diaphragm or invades thewall of the vena cava

T4 Tumor invades beyond the Gerota fascia (including contiguous extension intothe ipsilateral adrenal gland)

Regional lymph node (N)

NX Regional lymph nodes cannot be assessed

N0 No regional lymph node metastasis

N1 Metastasis in regional lymph node(s)

Distant metastasis (M)

M0 No distant metastasis

M1 Distant metastasis

Stage T N M

I T1 N0 M0

II T2 N0 M0

III T1 or T2 N1 M0

T3 N0 or N1 M0

IVT4 Any N M0

Any T Any N M1


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Extensão tumoral

Os tumores T3 e T4 são considerados localmente avançados, tendo extensão regionalà gordura peri-renal, glândula supra-renal, veia renal, veia cava, ou, atravessando afáscia de Gerota, órgãos vizinhos. A classificação entre T3 e T4 foi alterada da 6ªpara a 7ª edição da classificação TNM.A sobrevida específica de doença para tumores T3 na edição de 2002, varia entre56 % e 64 %.(3,10) Os tumores T3 com invasão da gordura peri-renal tem um pro -gnós tico claramente pior quando comparados com os tumores T2, conduzindo aum risco de morte que é praticamente o dobro do dos tumores T2.(11) Dados recentespuseram em causa a invasão da glândula supra-renal como um critério para classificaro tumor em T3a, uma vez que estes doentes tem um prognóstico semelhante aquelescujos tumores são classificados como T4.(10,12) Por essa razão, a 7ª edição TNM daAJCC classifica a invasão da glândula supra-renal como T4.É frequente os tumores renais invadirem a veia renal e veia cava inferior, e conduzirà presença de trombos tumorais, podendo atingir cerca de 10 % dos doentes comtumores renais.(13,14) A classificação TNM de 2002 distingue entre o T3b (envolvi -mento da veia renal e veia cava inferior, abaixo do diafragma) e o T3c (envolvimentoda veia cava inferior acima do diafragma). A sobrevida especifica de doença aos 5anos, na classificação TTNM de 2002, para o T3b e T3c é de aproximadamente60 %.(15) Nos tumores com trombos tumorais com extensão até à aurícula direita,o desafio cirúrgico é maior e consequentemente a mortalidade peri-operatória tambémé mais elevada. Há resultados contraditórios nas grandes séries sobre a sobrevida,em doente com trombos tumorais que se estendem até à aurícula direita.(13,14,16) Outrasséries recentes mostram que os factores biológicos, por oposição à extensão tumoral,tem uma maior influência no prognóstico.(11,15,17) Contudo, a 7ª edição do sistemaTNM, classifica os tumores com trombo na veia renal como T3a, e aqueles comtrombos na veia cava inferior abaixo do diafragma como T3b.

Envolvimento ganglionar

Até 2002, o sistema TNM da AJCC, classificava o envolvimento ganglionar ba sean -do-se no resultado patológico dos mesmos, em pN0 quando não havia envolvimentoganglionar, pN1 quando apenas 1 gânglio estava envolvido e pN2 quando 2 oumais gânglios estavam atingidos. Contudo, na edição de 2007, o subgrupo N2 foieliminado, restando apenas os subgrupos N0 e N1, quando não há invasão ou existeinvasão ganglionar, respectivamente. A execução de uma linfadenectomia regionalaquando de uma nefrectomia radical pode estadiar correctamente um doente e atéaumentar o controlo local e eventualmente a sobrevida global.(18) Para tumoreslocalizados e pequenos, o risco de metástases ganglionares é inferior a 10 %.(19) Nocaso de se tratar de uma doença metastática, a probabilidade de existir metastizaçãoganglionar é de aproximadamente 50 %.(20)

A presença de metastização ganglionar na ausência de metastização noutros órgãos,tem um impacto significativo na sobrevida especifica de doença aos 5 anos, comvalores variáveis entre os 11 % e os 35 %.(21-22) A densidade de metástases ganglionares

pode ser um dado importante, pois aqueles doentes com uma densidade superiora 60 % tem o dobro do risco de morte.(23) Nalguns doentes com envolvimentoganglionar reduzido (N1M0), pode-se atingir uma sobrevida especifica de doençade 30 % aos 10 anos através de uma linfadenectomia retroperitoneal.

Factores histológicos

Subtipo histológico

O carcinoma de células renais é o termo generalista que usamos para designar qual -quer neoplasia epitelial maligna com origem no parênquima renal. A classificaçãoactualmente em uso, subdivide os tumores malignos quanto à histologia e origemcelular.(24) A sobrevida especifica de doença aos 5 anos, para um carcinoma renal decélulas claras é de aproximadamente 70 %, enquanto que para os subtipos papilare cromófobo é de aproximadamente 85 a 90 %.(25,26,27) O subtipo histológico pareceestar associado com o comportamento clínico da doença, uma vez que o subtipode células claras se apresenta mais frequentemente em estádios mais avançados, sendomais frequentes as metástases e maior agressividade histológica.(26,27) Contudo, quandose corrige as diferenças de estadio e agressividade histológica, na apresentação dadoença, o subtipo histológico pode não ser um factor independente do prognóstico.(27,28)

As alterações recentes no subtipo histológico incluem a subdivisão dos carcinomapapilares em dois tipos: I e II. O carcinoma papilar geralmente apresenta-se numestadio mais avançado e num grau histológico mais agressivo, estando associado aum pior prognóstico.(29,30) Outras variantes histológicas associadas a um prognósticomuito mau são o carcinoma medular renal e o carcinoma dos ductos colectores (deBelini). Ambos parecem ter origem nos ductos colectores renais.(31) Os tumores renaisinclassificáveis são tumores que não pertencem a nenhum dos subgrupos histo lógicoshabitualmente utilizados e são extremamente agressivos, com mais de 50 % dosdoentes a demonstrarem metastização no momento da apresentação da doença.(32)

Grau tumoral

Vários sistemas de classificação de agressividade histológica (grau) tem sido desen -vol vidos nas últimas décadas, tendo em vista um melhor prognóstico do carcino marenal. O sistema de Fuhrman é o mais comum, fazendo a distinção entre a agres -sivi dade tumoral com base na morfologia nuclear.(33) O grau nuclear de Fuhrmancorrelaciona-se com a extensão anatómica do tumor, com a metastização, o envolvi -men to ganglionar, e a presença de características invasivas, tais como trombos tumo raisou a invasão da gordura peri-renal.(34) O papel prognóstico da classificação de Fuhrmantem sido extensivamente estudado, com várias publicações a demonstrarem quequanto mais elevado for o grau nuclear maior o risco de mortalidade específica dedoença.(4, 35) A sobrevida especifica de doença aos 5 anos para os graus I e II são 89% por contraponto aos graus III (65 %) e grau IV (46,1 %).(4)

Há controvérsia quanto ao sistema ideal de gradação da agressividade tumoral nostumores de células renais. Dois dos problemas são a variabilidade inter-observadores


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e o facto da classificação de Fuhrman ter sido desenvolvida para a variante de célulasclaras, questionando-se a sua aplicação nas outras variantes histológicas.(36,37)

Necrose tumoral

A necrose tumoral é uma característica histológica associada com a agressividadetumoral. A sua génese parece estar num desequilíbrio entre o rápido crescimentotumoral e a incapacidade de angiogénese capaz de alimentar as necessidades meta -bó licas na neoplasia, conduzindo desta forma a um rápido crescimento tumoral semaporte sanguíneo suficiente, tendo como desfecho o aparecimento da necrose tumoral.A necrose tumoral está associada a um estadio avançado, tumores de maioresdimensões, e elevado grau nuclear.(38,39)

A presença de necrose está associada a uma diminuição da sobrevida mesmo nostumores localizados.(38,39,40) A acuidade prognóstica da necrose tumoral parece estaraumentada quando há uma descrição quantitativa da mesma e não apenas meramentequalitativa (presente vs ausente).(41)

Invasão microvascular

A invasão microvascular é definida como a presença de células tumorais nos micro -va sos e influencia o prognóstico da doença, quer nos tumores renais, mas tambémnoutras neoplasias malignas. A incidência de invasão microvascular no carcinomarenal tem sido estimada como variando entre 25 % a 30 %.(42,43,44) Esta característicaé um factor predictivo, independente, quer da recorrência, quer da sobrevida especificade doença e está associada a características de mau prognóstico como o tamanhotumoral, invasão da gordura peri-renal, elevado grau nuclear de Fuhrman, invasãoganglionar e diferenciação sarcomatóide.(42,43)

Presença de diferenciação sarcomatóide

A diferenciação sarcomatóide é considerada uma forma histologicamente agressivade carcinoma renal, que pode estar associada a todos os sub-tipos histológicos decarcinoma renal.(37) A arquitectura histológica alberga semelhanças com os sarco masde células fusiformes, apresentando atipia e aumento da celularidade. Apesar dadiferenciação sarcomatóide só estar presente em cerca de 5 % dos tumores renais, a suapresença geralmente implica um tumor localmente avançado e por vezes metas tiza do.(45)

A sobrevida global ao fim do 1º ano é de 48 % e no final do 2º ano é de 34 %.(45)

A percentagem de tumor com diferenciação sarcomatóide poderá influenciar o pro -gnós tico, mas alguns estudos não conseguiram demonstrar uma associação entre essasduas variáveis.(45,46) Uma maior percentagem de tumor com diferenciação sarco ma tóideacarreta um pior prognóstico, mas nunca foi identificado um “cut-point” preciso.(47)

Invasão capsular e dos ductos colectores

Outros factores que poderão ter relevância prognóstica são a invasão capsular e dosductos colectores. Esta última característica é rara nos tumores localizados T1 e T2.(48,49)

Contudo, quando presente acarreta um pior prognóstico.(48,49,50)

De forma a ocorrer a invasão da gordura peri-renal, o tumor renal tem de invadirpreviamente a cápsula renal. Dados recentes mostram que os tumores T1 e T2 queapresentam invasão capsular têm um prognóstico semelhante aos tumores T3a (ondeocorre invasão da gordura peri-renal).(51,52)

Factores clínicos

Apresentação clínica

O frequente recurso às diferentes técnicas de imagem abdominal, alterou a formade apresentação dos tumores renais, sendo que actualmente, 40 % a 60 % dos tumoressão detectados incidentalmente.(53, 54, 55) Esta detecção incidental levou a uma migraçãopara estadios mais baixos.(56,60) Quase 90 % dos tumores detectados incidentalmenteestão localizados e no estadio clínico I.(55) Vários estudos demons tram que a detecçãoincidental do tumor renal é um importante factor predictivo independente de sobre-vida específica de doença.(53,54) No entanto, há algumas séries onde, após controlode outras variáveis, não se verificou essa situação.(58)

Caquexia

Os doentes com tumores renais podem apresentar perda excessiva de peso, sarcopeniae diminuição da massa gorda corporal.(59) Outras características clínicas que se podemassociar são a anorexia e a astenia; analiticamente pode ser detectada umahipoalbuminemia. Cerca de 30 % dos doentes demonstram estas características, queestão associadas com a doença avançada, e consequentemente, com um piorprognóstico, quando estão presentes metástases.(60) Nos doentes em que a doençaestá localizada (T1) estes sintomas e sinais são raros, tendo uma incidência a rondaros 15 %.(61) A existência destes sintomas aquando do diagnóstico, mesmo quemelhorem após a nefrectomia radical, conferem um maior risco de recorrência emorte por carcinoma renal.(61)

“Performance status”

Os performance status do ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) e deKarnofsky são escalas úteis para denominar o impacto da doença oncológica na saúdeglobal do doente. Ambos são utilizados para estratificar os doentes, quer com doençalocalizada quer metastática.(4,62) Estas escalas de “performance status” também têmsido utilizadas como critérios de inclusão nos diferentes estudos realizados sobrecarcinoma renal e tem-se revelado úteis na selecção de doentes para cirurgia cito-reductota.(63,64) (Fig 1).

Localização da metastização

As metástases dos carcinomas renais podem surgir em qualquer órgão do corpohumano. A extensão da doença também depende do número de órgãos envolvidos


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no processo metastático. Desta forma, não será estranho que o prognóstico da doençatambém esteja intimamente relacionado com o número de metástases.(65, 66, 67) Noque respeita à localização das metástases os resultados são conflituosos, embora existamautores que demonstraram uma associação entre a metastização hepática e um piorprognóstico.(65, 66, 67) No entanto estes dados podem, estar influenciados pelas histo -lo gias, uma vez que as diferentes histologias podem ter uma diferente sensibilidadeaos tratamentos utilizados e podem ter uma predilecção por determinados locaisde metastização.(68,69) Um exemplo em que a localização das metástases pode nãoser o principal factor para conduzir a um mau prognóstico, são os doentes commetas ti zação no sistema nervoso central. Este tipo de doentes são frequentementeexcluídos dos ensaios clínicos estando vedado o seu acesso às terapêuticas maisagressivas. Contudo, quando esta população é tratada de forma agressiva comradiocirurgia e inibidores da angiogénese, pode-se atingir uma sobrevida longa.(70)

Figura 1: Associação entre ECOG-PS e sobre-vida após nefrectomia citoreductora.

Factores laboratoriais/analíticos

Sinais inflamatórios

Velocidade de sedimentação

A velocidade de sedimentação dos eritrócitos encontra-se elevada em 44 % e 83 %dos doentes com carcinoma renal localizado e metastático, respectivamente.(71,72)

A velocidade de sedimentação dos eritrócitos encontra-se elevada mais frequentementenos doentes com histologias de células claras e está associada a tumores de maioresdimensões e doença avançada.(38) Nos doentes com carcinomas renais de células claraslocalizados, um valor pre-operatório elevado da velocidade de sedimentação doseritrócitos é um factor independente para a sobrevida livre de progressão da doençae sobrevida específica de doença.(72,73,74)

Proteína C-Reactiva

A proteína C-reactiva é uma proteína de fase aguda que surge elevada em qualquersituação inflamatória do organismo humano, sendo nesse sentido, inespecífica. Nosdoente com carcinoma renal localizado, a elevação pré-operatória da proteínaC-reactiva está associada com o dobro do risco no respeitante à recorrência e à sobrevidaespecífica de doença.(75,76) Nos doentes com doença metastática, a normalização dosvalores séricos da proteína C-reactiva com a terapêutica médica (imunoterapia) oucom a nefrectomia citoreductora, está associada a um melhor prognóstico.(77,79)

Desidrogenase láctica (DHL)

A desidrogenase láctica é uma enzima importante no metabolismo celular, condu -zin do a conversão do lactato em piruvato. Nos doentes com neoplasias, uma elevaçãoda DHL pode resultar de um rápido crescimento e necrose tumorais. Durante a erada imunoterapia, as grandes séries demonstraram que níveis séricos de DHL ele vados,estavam associados a uma baixa sobrevida nos doente com doença metas tá tica.(62,79)

Alterações hematológicas

Anemia

A presença de anemia é detectável em cerca de 20 % dos doentes com carcinomarenal, mas a sua incidência é dependente do estadio.(4) A anemia também se correla -ciona com o “performance status”, que por sua vez é um factor importante para asobrevida específica de doença;(63) A anemia foi validada em grandes séries de doentescomo um importante preditor da sobrevida específica de doença nos doentes comdoença metastática.(62,66,80)

Trombocitose

A trombocitose é considerada um marcador de inflamação, uma vez que as plaquetassão consideradas um agente de fase aguda, aumentando o seu número nos estados


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inflamatórios. Nos doentes com carcinomas renais, a trombocitose pode ser umindicador de um curso mais agressivo. Está associada a tumores de grandes dimensões,pior “performance status”, doença avançada, grau nuclear mais elevado, presençade metastização ganglionar e metastização em órgãos à distância. Quer nos doentescom doença localizada, quer metastática, a presença de trombocitose, está associa dacom uma diminuição da sobrevida específica de doença.(80, 81, 82)

Leucocitose (neutrofilia)

Um aumento dos leucócitos neutrófilos pode estar associada a várias situações destresse, incluindo a doença oncológica avançada. Durante a era da imunoterapia,um aumento dos neutrófilos era considerado um factor de mau prognóstico nosdoentes com doença metastática.(66,79) Na era actual das terapêuticas dirigidas(TKI/mTORi), a neutrofilia permanece um importante determinante da sobrevidaglobal.(80, 83)

Alterações iónicas

Hipercalcemia

A hipercalcemia associa-se frequentemente com as doenças oncológicas e o carcinomarenal é uma das doenças que mais comumente causa este distúrbio. Em cerca demetade dos doentes a hipercalcemia surge como consequência de um síndromeparaneoplásico, sendo que na outra metade surge como consequência de lesões ósseaslíticas. A incidência de hipercalcemia aumenta com o avançar dos estádios.(60,84)

Existem várias séries de doentes, onde se mostra a associação entre a hipercalcemia eum pior prognóstico, quer nos doentes com doença localizada, quer metastática.(62,72,83)

Alterações enzimáticas

Fosfatase alcalina

A fosfatase alcalina pode encontrar-se elevada nos doentes com doença oncológicarenal, podendo a sua elevação resultar da presença de metastização óssea, hepáticaou somente por síndrome paraneoplásico. O seu significado prognóstico tem per -ma necido pouco claro. Há resultados conflituosos entre as diferentes séries; nalgumas,a sua elevação sérica, está associada a um pior prognóstico, com diminuição da sobrevidaespecífica de doença;(66,74,85) noutras, não se conseguiu demonstrar esta associação.(72,86)

Marcadores moleculares

Os avanços nas técnicas moleculares conduziram à identificação de novos biomar -cadores com relevância prognóstica. Existem marcadores moleculares ao nível celular,proteico, e dos ácidos nucleicos (DNA).

O factor de crescimento vascular endotelial (VEGF) é um mediador chave naangiogénese.(87) O gene de Von-Hippel-Lindau (VHL) regula o factor indutível pelahipoxia 1 (HIF), que é um factor de transcrição que regula a resposta das células àhipoxia, sendo que essa resposta inclui um aumento da expressão de VEGF. Amutação ou a inactivação do gene de VHL, conduz à acumulação de HIF e conse -quen temente a um aumento da expressão de factores proangiogénicos tais como oVEGF e o factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGF). Esta via metabólica(mutação do gene VHL, desregulação de HIF, aumento da expressão de VEGF ePDGF), é particularmente importante nos carcinomas renais de células claras. OVEGF é um producto secretado pelas células tumorais, que sofre diferentes formasde “splicing”, originando, pelo menos, quatro isoformas diferentes.(87,88) Níveis séricoselevados de VEGF estão associados a baixas taxas de sobrevida. Nos doentes comtumores localizados os níveis de VEGF estão significativamente mais baixos quandocomparados com os valores obtidos em doentes com doença localmente avançadaou naqueles que se encontram metastizados.(89) Numa análise univariada, os doentesque apresentavam níveis séricos de VEGF acima do valor mediano de 343,5 pg/ml,tinham uma sobrevida significativamente inferior quando comparados com o grupocujo valor era inferior a essa mediana. Contudo, na análise por regressão multivariada,esta relação entre sobrevida e VEGF perde-se. Outros autores encontraram correla çõesentre os níveis séricos de VEGF e a sobrevida, estadio tumoral e grau histológico.(90)

Provavelmente, o marcador mais estudado, e também o mais promissor, é a anidrasecarbónica IX, que é uma proteína transmembranar, regulada pelo HIF,sendoresponsável pela regulação do pH intra e extra-celular em resposta à hipoxia.(91) Numestudo foi demostrada a presença de marcação histológica para a anidrase carbónicaIX em 94 % dos carcinoma renais de células claras.(91) Nos estudos de sobrevidaespecífica de doençal, concluiu-se que um valor de 85 % de marcação histológicapara a anidrase carbónica conferia o melhor poder discriminatório entre dois gruposcom prognóstico diferente; a baixa marcação da anidrase carbónica IX (≤85 %) foium factor independente de mau prognóstico conferindo uma diminuição da sobre-vida específica de doença nos doentes com carcinomas renais metastizados, tendoum “hazard ratio” de 3,10 (p<0,001, Fig 2). Embora existam vários autores queconfirmaram esta observação, outros houve que obtiveram resultados discordantes.(90, 92, 93)

A survivina é uma proteína que impede a apoptose e regula o ciclo celular, conse -guin do-o através da inibição da transformação da procapase em caspase e ligação directaà caspase bloqueando a sua acção.(94) É expressa com intensidades diferentes nas váriasalternativas histológicas do carcinoma renal.(96) O aumento da sua expressão estáassociado a um mau prognóstico e aumento da resistência à quimioterapia e radioterapianoutros tumores que não os renais.(95,96) Segundo Baytekin et al, o aumen to da expressãode survivina está associado ao grau histológico do tumor, mas não à sobrevida.(97)

Outro marcador promissor parece ser uma glicoproteína de superfície, a B7-H1,que participa na co-estimulação das células T, estando implicada no resultado finalde inibição da imunidade anti-tumoral. Cerca de 24 % dos carcinomas renais expri mema glicoproteína B7-H1, que se correlacionou, de forma independente, c om umaumento de risco de morte por carcinoma renal.(98)


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Genética celular

Várias alterações genéticas tem sido associadas ao carcinoma renal. Numa populaçãode 282 doentes que foram submetidos a nefrectomia radical devido a carcinomarenal as alterações mais frequentemente observadas foram a perda do cromossoma3p (60 %), ganho do cromossoma 5q (33 %), perda do cromossoma 14 q (28 %),trissomia 7 (26 %), perda do cromossoma 8p (20 %), perda do cromossoma 6q(17 %), perda do cromossoma 9p (16 %), perda do cromossoma 4p (13 %), perdado cromossoma Y nos homens (55 %). Algumas destas anomalias genéticas conferemum melhor prognóstico; um exemplo disso é a deleção do cromossoma 3p. Já nocaso das perdas dos cromossomas 4p, 9p e 14q, o prognóstico é mau. Na análisemultivariada, a perda do cromossoma 9p manteve-se como factor prognósticoindependente (Fig 3).(99) Noutro estudo, as anomalias genéticas dos tumores papilaresdo tipo 1 e 2 foram analisadas. A trissomia do cromossoma 17 foi encontrada maisfrequentemente no tumor papilar do tipo 1, sendo as aberrações cromossómicasdo cromossoma 1p, 3p, 5q, e a monossomia do cromossoma 21 exclusivas do tumorpapilar do tipo 2. No respeitante ao prognóstico, este foi pior quando se está perantea perda do cromossoma 9p e 3p, por oposição à trissomia 17, que confere um melhorprognóstico.(100)

Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier para a sobrevida específica de doença de acordo com a expressão deanidrase carbónica IX e metastização.

Células tumorais circulantes

Recentemente, tem sido dada muita importância à presença de células tumoraiscirculantes. Num estudo, cerca de 41 % dos doentes com carcinomas renais apresen -ta vam células tumorais circulantes no sangue periférico.(101) Nesse mesmo estudo,também se correlacionou a presença de células tumorais circulantes com o envol -vi mento ganglionar linfático, a metastização à distância e o risco de morte pelotumor.(101) Portanto o papel da células tumorais circulantes e a sua detecção no sangue

Figura 3: Sobrevida específica de doença, estratificada pela ausência (azul) ou presença (cinzento) dadeleção do cromossoma 9p para todo o coorte (A), para doentes metastáticos (B) e doente com doençalocalizada – N0M0 (C).


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periférico, prometem ser uma área de investigação futura que pode fornecer pistasquanto aos fenómenos de metastização e mostrar-se como um forte indicadorprognóstico.

Esquemas prognósticos

Tendo em conta o crescente número de factores prognósticos que se têm identificadocomo relevantes no carcinoma renal, houve a necessidade de os integrar em sistemasprognósticos, nomeadamente nomogramas, que tentar aumentar a nossa capacidadede predizer o futuro através da conjugação ponderada de cada um desses factoresindividuais. Alguns do normogramas utilizados são o UISS (The University ofCalifornia Los Angeles Integrated Staging System) que utiliza a classificação TNMdo estadio, o ECOG performance status score e o grau nuclear de Furhman. Osdoentes são classificados em 3 grupos de risco, de forma a prever a sobrevida global(102). O nomograma de Kattan, inclui o subtipo histológico, o tamanho tumoralo estadio TNM da edição de 1997, e a apresentação clínica para estimar a proba -bi lidade de sobrevida livre de recorrência aos 5 anos.(103)

Alguns nomogramas incorporam dados moleculares para prever a sobrevida global.Kim et al, construíram um nomograma baseado num coorte de 318 doentes comcarcinoma renal quer localizado, quer metastático, utilizando técnicas de microarray,usando oito marcadores moleculares diferentes.(104) Na análise multivariada, a anidrasecarbónica IX, a proteína P53, a gelsolina e a vimentina revelaram-se factores prognós -ti cos independentes. A combinação do estadio T, do ECOG performance status,a presença/ausência de metástases, a p53, a anidrase carbónica e a vimentina condu -zi ram a um C-index de 0,79, o que é superior à capacidade preditiva dos nomogramasbaseados em dados clinico-patológicos como por exemplo o da UCLA-UISS. Omesmo grupo liderado por Kim, apresentou também uma outra versão do seu nomo -gra ma, desta vez para os doentes com carcinoma renal localizado, onde foi utilizadoum conjunto ainda maior de marcadores moleculares relacionados com as viasindutíveis pela hipoxia e da rapamicina.(105) O nomograma conjuga dados clínicoscom dados moleculares (Fig 4). Este nomograma classifica os doentes em três gruposde risco; a capacidade preditiva atinge um C-index de 0,904.Outro sistema de prognóstico frequentemente utilizado é o do MSKCC (MemorialSloan Kettering Cancer Center), que divido os doentes em três grupos de risco(favorável, intermédio e alto) de acordo com o número cumulativo de factoresadversos (tempo entre diagnóstico e início de terapêutica sistémica inferior a 1 ano,elevação do cálcio sérico corrigido, elevação da DHL, anemia, e ECOG-PS baixo).(106)

Tendo por base os resultados do artigo publicado por Motzer sobre a progressãolivre de doença em doentes com carcinoma renal metastático ou localmente avaçado,tratados com sunitinib vs interferão alfa, o próprio autor construiu um nomogramapara prever a probabilidade de progressão livre de doença aos 12 meses nos doentestratados com sunitinib; o C-index é de 0,633.(107) As variáveis analisadas foram oECOG-PS, tempo entre o diagnóstico e o início de tratamento, nefrectomia prévia,cálcio sérico corrigido, valor de hemoglobina, valor de DHL, valor de fosfatase alcalina

sérica, trombocitose, número de locais metastáticos e a presença de metastizaçãopulmonar ou hepática. Este tipo de nomograma foi o primeiro a ser construídopara ser utilizado em doentes com doença metastática que são tratados com sunitinibe marca uma era em que se desenvolverão sistemas de prognóstico para uso comterapêuticas específicas.

Conclusão

Tradicionalmente utilizaram-se factores anatómicos e histológicos para o prognósticodo doente com tumor renal; posteriormente, os dados laboratoriais e clínicos foramacrescentados, seguidos dos dados moleculares, que compreendem novas proteínasimplicadas na regulação da resposta celular à hipoxia e no ciclo celular; os dados

Figura 4: A - Nomograma para previsão da sobrevida livre de doença usando o estadio T, ECOG-PSe cinco marcadores moleculares, Ki-67, p53, VEGFR-1 epitelial e endothelial, VEGF-D epitelial. B –Grupos de risco associados com a sobrevida específica de doença.


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genéticos também parecem ter um papel relevante; as células tumorais circulantessão um elemento com um potencial ainda não completamente compreendido; porfim a integração dos factores anatómicos, histológicos, clínico-laboratoriais e mole -cu lares parece oferecer a melhor capacidade prognóstica para o doente.

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Terapêutica Cirúrgica

Arnaldo Figueiredo – Belmiro Parada – Pedro Nunes

TERAPÊUTICA CIRÚRGICA

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5. Terapêutica CirúrgicaArnaldo Figueiredo – Belmiro Parada – Pedro Nunes

Apontamento histórico

Os tumores do rim constituíram desde sempre um desafio médico importante, querdiagnóstico, quer terapêutico. Por um lado, o carcinoma renal adquiriu justifica -damente o epítepo de “grande imitador” ou de “tumor do internista”, dada a suagrande propensão para se manifestar através de uma grande variedade de sinais esintomas. E se no passado era relativamente frequente a apresentação sob a formade “tríade clássica” (dor lombar, massa palpável e hematúria), esta traduzia situaçõesavançadas e quase sempre incuráveis. Até porque, então como hoje, a excisão cirúrgicaconstitui-se como a única terapia curativa.A história da cirurgia do tumor renal iniciou-se na segunda metade do século 19,à imagem da generalidade das cirurgias abdominais e retroperitoneais. Para esse factofoi determinante a descoberta da anestesia geral, com óxido nítrico (HoraceWells,1844), clorofórmio (James Simpson, 1847) ou éter (Crawford Long, 1842 e WilliamMorton / John Warren, 1946, estes últimos protagonizando em Massachusetts a primeirademostração pública de “cirurgia sem dor”, no caso uma extracção dentária).(1)

As primeiras nefrectomias terão sido realizadas de modo incidental. Em 1861, ErastusWalcott efectuou a que se supõe ter sido a primeira nefrectomia da história, julgandoestar a operar um hepatoma e, em 1868, Spencer wells realizou uma nefrec tomiadurante a excisão de um ovário.(2) Mas a era da cirurgia renal “moderna” iniciou-se em1869, quando Gustave Simon executou a primeira nefrectomia de modo inten cionale electivo, para tratamento de uma fístula uretero-vaginal numa mulher de 46 anos.A primeira nefrectomia por tumor renal foi realizada em 1875, por Langenbuch,seguida pela excisão de um tumor de Wilms por Jessopem 1877.(3)

Na primeira década após a cirurgia pioneira de Simon ter-se-ão realizado 28nefrectomias, sendo a mortalidade de 64%.(3) As cirurgias eram efectuadas por vialombar, dados os maiores riscos de sepsis e morte associados à abordagem transpe -ri toneal, numa época em que Lister ainda não tinha divulgado o uso de ácidocarbólico como antisséptico.Mas, se era claro que o rim era mais “torácico” do que abdominal, o receio de abriro tórax era maior ainda do que o de aceder ao peritoneu. Deve-se a Bruns a iniciativade, em 1871, ressecar a 12ª costela para aceder ao rim, e a Czerny, oito anos maistarde, de extrair a porção anterior da 11ª costela.(2) As vias de acesso foram-se tornandocada vez mais extensas, com Bernard Fey em 1925 a propor a via “toraco-abdominal”para tumores de grandes dimensões, iniciando-se na 11ª costela e estendendo-seao longo dos grandes rectos do abdómen. Em 1930, Constantini e Bernasconirealizam a primeira toraco-freno-laparotomia, mas ainda assim evitando a aberturada pleura.(2) Durante a segunda guerra mundial, Marshall realiza algumas nefrecto -mias em doentes com traumatismos toraco-abdominais, constatando a facilidadede acesso ao rim por via transtorácica, vindo a efectuar em 1948 uma nefrectomiapor um volumoso tumor do rim através de uma toraco-freno-laparotomia trans -

diafragmática.(2) A partir de aí, a evolução das incisões de acesso só poderia vir averificar-se através da redução da dimensão das mesmas. Os primeiros passos daabordagem laparoscópica deram-se no início do século 20, com Dimitri Ott a efectuaras primeiras “ventroscopias”, para inspecção abdominal em grávidas.(4) Mas foi neces -sário chegar a 1991 para que Clayman realizasse a primeira nefrectomia lapa ros -cópica, na que foi a primeira cirurgia laparoscópica com ablação de um órgão sólidono humano.(5) Seguindo a tendência da cada vez menor invasividade, não demoroumuito até que as nefrectomias passassem a poder ser realizadas por uma porta únicaumbilical, ou mesmo através da vagina.(6)

Abordagens cirúrgicas

Quando Robson realizou a sua primeira nefrectomia radical em 1949, fê-lo por umavia toraco-abdominal, utilizada na casuística publicada no artigo seminal de 1969.(7)

Contudo, apesar dessa via permitir um controlo precoce do pedículo, alegadamenteminimizando o risco de disseminação tumoral, o principal aspecto que definiu oconceito de “nefrectomia radical” foi o de propor a excisão extra-fascial do rim esuprarenal, associada a uma linfadenectomia regional. Muito mais do que a via deacesso, é a cirurgia propriamente dita o aspecto mais relevante.O objectivo da cirurgia é a excisão do total do tumor. As vantagens da nefrectomiaradical sobre a nefrectomia simples foram demonstradas numa época em que amaioria dos tumores do rim eram diagnosticados numa fase avançada e em que osexames de imagem se reduziam à urografia e arteriografia, insuficientes quer parao adequado estadiamento local quer para a vigilância pós cirúrgica.A principal contrariedade da nefrectomia radical é o poder favorecer a evolução parainsuficiência renal crónica e, em consequência disso, aumentar a incidência de eventoscardiovasculares e morte.(8)

A localização dos rins faz com que a decisão do acesso cirúrgico seja de granderelevância para o sucesso da cirurgia, mas também para a recuperação pós operatória.São inúmeras as vias de acesso para a cirurgia aberta renal: flanco / lombotomia(incisão subcostal, intercostal, transcostal ou toracoabdominal), transabdominal(incisão mediana, subcostal ou “Chevron”) e posterior. De modo análogo, tambéma cirurgia endoscópica pode ser laparoscópica transperitoneal ou por retroperi to -neos co pia, por portas múltiplas ou por porta única, clássica ou assistida por robot.O conhecimento preciso da anatomia renal e da sua vascularização, bem como odas suas relações anatómicas, nomeadamente com os grandes vasos, fígado, duodeno,pâncreas, cólon e baço, são essenciais para a planificação e decisão cirúrgicas.Não existe evidência científica sólida comparando os resultados da nefrectomia abertae laparoscópica. As publicações disponíveis apontam para resultados oncológicos etaxa de complicações equivalentes com as duas abordagens cirúrgicas, sendo contudoaparente um menor tempo de hospitalização e um menor consumo de analgésicoscom as técnicas laparoscópicas.(9, 10)

De entre as técnicas laparoscópicas, não estão documentadas diferenças significativasentre a laparoscopia “clássica”, assistida à mão, robótica e por porta única, exceptuandoo melhor resultado cosmético desta última.(11,12) O controlo do pedículo é habitual -


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men te conseguido com recurso a sistemas automáticos de agrafes (como EndoGIA™)ou a “clips” vasculares metálicos ou com sistema de travão (Hem-o-lok®), sendo oscasos descritos de acidentes fatais muito raros. Contudo, a ocorrência de mortesem casos de nefrectomia de dador vivo com a utilização de Hem-o-lok® levou aFDA a excluir a sua utilização nesse contexto.(13)

As vias de abordagem para a nefrectomia parcial, seja aberta ou laparoscópica, sãosemelhantes às vias para nefrectomia radical. Também aqui não parecem existirdiferenças significativas nas complicações perioperatórias ou a longo prazo, incluindoresultados oncológicos, entre a abordagem aberta e laparoscópica, pelo menos emcentros com elevada experiência.(14,15)

Até agora, nenhum estudo comparou os resultados oncológicos da nefrectomia parciallaparoscópica e assistida por robot. No que diz respeito a resultados peri-operatórios,não parecem haver diferenças significativas de acordo com a literatura disponível.(16)

O facto de os tumores renais serem habitualmente bem capsulados faz com que asimples enucleação seja uma opção possível. Apesar da ausência de estudos pros -pec tivos comparando a enucleação com a nefrectoma parcial, os dados dos estudosretrospectivos parecem suportar a eficácia oncológica desta estratégia, com iguaissobrevivência global e específica face à nefrectomia parcial e radical.(17,18)

Resultados (Eficácia/Complicações/Função renal)

Nefrectomia poupadora de nefrónios (parcial) vs nefrectomia total

As evidências científicas mais recentes, baseadas nos resultados oncológicos, pre -ser vação da função renal e de qualidade de vida, sugerem que para os carcinomasrenais localizados, a nefrectomia parcial, quando exequível, é superior à nefrectomiaradical, independentemente da abordagem cirúrgica.Num estudo prospectivo de fase III da EORTC, 541 doentes com tumores únicos< 5 cm foram submetidos, de forma aleatória, a nefrectomia radical (NR) ou parcial(NP). Após um seguimento médio de 9,3 anos, a sobrevivência específica de cancro(CSS) não apresentou diferenças, com 98,5% nas nefrectomias radicais e 97,0%nas poupadoras de nefrónios.(19) Estudos comparando as duas abordagens em tumorescom mais de 4 cm, confirmam os resultados semelhantes na sobrevivência global,(OS), CSS e sobrevivências livres de doença (RFS). Alguns estudos mostraram mesmoque a cirurgia radical se associava a maior mortalidade global, após ajustamento àscaracterísticas dos doentes.(20-22)

Num interessante trabalho do Glickman Urological and Kidney Institute, daCleveland Clinic, avaliando 2608 massas renais clinicamente T1 e imagiologicamentesuspeitas de malignidade, submetidas a cirurgia extirpativa, 499 revelaram ser lesõesbenignas, o que reforça a necessidade de cirurgia conservadora sempre que possível.(23)

Alguns estudos compararam vários aspectos relacionados com a qualidade de vidae segurança da nefrectomia parcial e radical. Os resultados não mostraram diferençasconsistentes em termos de internamento hospitalar, necessidade de transfusõessanguíneas, tempo operatório e nenhumas conclusões claras foram favoráveis a umaou outra intervenção.(24-26)

Comparativamente à nefrectomia radical, a nefrectomia poupadora de nefróniosreduz substancialmente a incidência de disfunção renal, especialmente na sua formamoderada (TFG < 60 ml/min).(27) Os dados de um grupo português vão no mesmosentido:

Comparando o grupo-NP vs NR, a deterioração imediata da eTFG após cirúrgiafoi respectivamente de 2,8 ml/min por 1,73m vs 23,6 ml/min por 1,73m (<0,001).(28)

Cirurgia aberta vs laparoscópica

Os resultados oncológicos da nefrectomia radical laparoscópica e aberta são similares.Contudo, o tempo de internamento, hemorragia per-operatória, necessidade deanalgésicos e tempo de recuperação são inferiores na abordagem laparoscópica. Ascomplicações cirúrgicas são globalmente baixas, sem diferenças entre as duasabordagens, tal como os resultados da qualidade de vida.(9,10)

Não há diferenças na abordagem retro ou transperitoneal.(29)

Um pequeno estudo prospectivo também não encontrou diferenças entre a nefrec -to mia radical laparoscópica assistida por robot e a laparoscopia convencional.(11)

Numa grande série recentemente publicada, avaliando 1541 doentes com tumores≤ 7 cm submetidos a nefrectomia parcial aberta ou laparoscópica entre 1999 e 2007,a sobrevivência global foi de 77,2%, com sobrevivências livres de metástases de 95,2%e 90,0% para os estádios clínicos T1a e T1b, sem diferenças estatisticamentesignificativas entre as duas abordagens. O decréscimo médio da TFG foi de 16,9%na abordagem laparoscópica e de 14,1% na aberta. Nas análises multivariadas, amortalidade global e a metastização não foram influenciadas pela via de abor dagem.(30)

Outros trabalhos confirmam progressões livres de doença e sobrevivências globaissemelhantes nas duas técnicas, em centros de grande experiência e volume em cirurgialaparoscópica. O tempo operatório, em geral foi significativamente mais prolongadona cirurgia laparoscópica, tal como a isquémia quente. Não foram encontradasdiferenças na mortalidade pós-operatória, trombose venosa profunda ou embolismopulmonar.(14, 15, 31) A abordagem retroperitoneal ou transperitoneal tem resultadossimilares.(32)

Apesar do tempo de seguimento curto, a nefrectomia parcial laparoscópica por portaumbilical única (LESS), em centros com experiência, tem resultados oncológicose de função renal excelentes a curto-médio prazo.(33, 34)

Não há ensaios clínicos que comparem a nefrectomia parcial laparoscópica e a assistidapor robot, embora um trabalho recente mostre melhores resultados nesta última.(35)

Uma nefrectomia parcial bem executada deve incluir a ausência de margem positivana peça, um controlo funcional óptimo, com ausência de clampagem do hilo renalou clampagem inferior a 30 minutos e a ausência de complicações perioperatórias,a denominada Trifecta da nefrectomia parcial. Uma análise retrospectiva de 172doentes submetidos a 184 nefrectomias parciais no Serviço de Urologia eTransplantação Renal do CHUC, entre Novembro de 2005 e Agosto, a Trifecta foiatingida em 77,5% dos casos, resultado comparável ao dos melhores centrosinternacionais.(36)


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Vigilância

Apesar de a maioria dos pequenos tumores renais serem carcinomas de células renais(CCR) e os resultados do tratamento cirúrgico excelentes, com sobrevivênciasespecíficas da doença aos cinco anos superiores a 90%, várias observações sugeremum baixo potencial de malignidade da maioria. Não obstante a incidência mundialde cancro do rim aumentar a um ritmo de 2-3% ao ano, em grande parte diagnos -ti cados de forma incidental como massas sólidas < 4 cm, a mortalidade não temevoluído de forma proporcional. Por outro lado, pelo menos 20% dessas lesões sãocomprovadamente benignas quando biopsadas ou excisadas.(37-39) A história naturaldas pequenas massas renais é hoje melhor conhecida e a maioria segue um evoluçãoindolente, com crescimentos inferiores a 2-3 mm ao ano e 30% delas sem qualquerevolução ao longo de períodos de observação de 2-3 anos. O seguimento imagiológicoem doentes inaptos para tratamento e a revisão retrospectiva daqueles tratadoscirurgicamente, confirmam estes dados. Embora não seja possível predizer, de formasegura, o potencial de malignidade de uma pequena lesão renal com base no seutamanho inicial e estas se possam apresentar, apesar de raro, com metástases, sabe-se que quanto mais pequena for um tumor renal maior a probabilidade de ser degrau e estádio baixos, subtipo papilar e histologia benigna.(40), (41) Por outro lado, cercade metade dos doentes que surgem com estas lesões tem mais de 65 anos, muitoscom significativas comorbilidades, o que acresce um risco acrescido à cirurgia einternamento e aqueles com idades superiores a 75 anos têm maior probabilidadede morrer de doenças cardiovasculares e outras condições não oncológicas.(42)

A vigilância activa, com tratamento diferido em caso de progressão, é uma abordagemjá utilizada em doentes idosos e com elevados riscos de complicações associados aotratamento.(43) A vigilância activa é definida como a monitorização inicial do tamanhotumoral por exames imagiológicos seriados (Ecografia, TAC ou ressonância magné -ti ca), com intervenção diferida reservada para os tumores que mostram progressãoclínica durante o seguimento.Num estudo prospectivo multicêntrico de fase 2, 178 doentes com 209 tumoresrenais T1aN0M0 detectados incidentalmente, sem condições operatórias devido àidade avançada, comorbilidades associadas ou recusa de tratamento, foram estudadosentre Agosto de 2004 e Dezembro de 2009.(37) Após um seguimento médio de 28meses, a progressão local ocorreu em 12% dos doentes e houve metastização emapenas dois casos. Os diâmetros tumorais cresceram, em média, 0,13 cm ao ano.Estes resultados levam os autores a concluir que em muitos doentes com pequenasmassas renais pode ser feita uma abordagem conservadora, com controlo ima giológicoseriado, evitando a morbilidade dos tratamentos ablativos ou cirúrgicos. Contudo,até à identificação de marcadores prognósticos de progressão bem definidos, estaopção está limitada aos doentes com esperança de vida limitada.

Procedimentos associados

A nefrectomia radical proposta por Robson com bons resultados no tratamento docancro do rim implicava, além da exérese epifascial do rim, a remoção da glândulasuprarenal ipsilateral e uma linfadenectomia extensa entre os pilares do diafragmae a bifurcação aórtica.(7)

Sabemos hoje que em muitos casos podemos abdicar desses procedimentos semcomprometer a eficácia oncológica da cirurgia e diminuindo a sua morbilidade.

Suparenalectomia

A suprarenalectomia ipsilateral deve ser realizada em casos de tumores volumososdo polo superior, quando haja suspeição fundamentada do seu envolvimento tumoralbaseada em estudos imagiológicos ou em achados per-operatórios sugerindometastização ou invasão por contiguidade. Pode ainda ser realizada a adrenalectomiaquando tecnicamente se torne necessário para permitir a exérese adequada do tumorprimário.(44)

Não está indicada quando os exames imagiológicos revelem uma glândula normale o tumor não seja de elevado risco baseado na dimensão e localização.A sua exérese,mesmo quando existe envolvimento comprovado, parece não influenciar os resultadosoncológicos a longo prazo.(45)

Linfadenectomia

A realização sistemática de uma linfadenectomia formal e extensa tem demonstradoconsistentemente uma ausência de benefícios em termos de sobrevivência. Todos

• A cirurgia está recomendada no CCR localizado.

• No CCR localizado, a nefrectomia parcial, quando exequível, é superiorà nefrectomia radical, independentemente da abordagem cirúrgica.

• Os resultados oncológicos da nefrectomia radical laparoscópica e abertasão similares mas a abordagem laparoscópica tem menor morbilidade.

• Na nefrectomia parcial, a opção pela via aberta, laparoscópica ou robóticadeve basear-se na experiência do cirurgião e recursos da unidade.

• A preservação de tecido renal tem prioridade sobre a via de abordagem.

• Nos doentes idosos e/ou com significativas comorbilidades, com massas renaispequenas e esperança de vida limitada, a vigilância activa pode ser uma opção.


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os doentes com envolvimento ganglionar comprovado histologicamente recidivamou metastizam, mesmo após uma linfadenectomia alargada corretamente realizada.Um ensaio fase III promovido pela EORTC comparou a nefrectomia radical come sem linfadenectomia e concluiu não haver diferenças nas sobrevivência global elivre de doença.(46)

A sua realização pode, no entanto, melhorar a acuidade do estadiamento.Características patológicas do tumor tais como o grau nuclear, presença de compo -nen te sarcomatóide, dimensão, estádio e presença de necrose são factores preditivosda probabilidade de envolvimento ganglionar detectado por linfadenectomia.(47)

Recomenda-se uma linfadenectomia regional limitada em doentes:

• com adenopatias detectadas nos estudos imagiológicos,

• com gânglios suspeitos objectivados durante a cirurgia,

• quando for útil e alterar a decisão terapêutica ou de seguimento saber o grau deenvolvimento ganglionar em doentes com gânglios aparentemente normais.

Alguns gânglios suspeitos de abrigarem doença metastática nos exames de imagem,podem apenas ser hiperplásicos e nesse sentido as adenomegálias regionais não contra -indicam a cirurgia.Alguns trabalhos afirmam que em casos de suspeita de metastização ganglionar sedeve realizar para além de uma nefrectomia citoredutora uma linfadenectomiaalargada e meticulosa, melhorando assim a resposta à terapêutica complementar eaumentando a sobrevivência.(48)

Doença localmente avançada

O carcinoma de células renais não invade frequentemente órgãos vizinhos. Pode noentanto e numa fase mais avançada da sua história natural, invadir estruturas porcontiguidade: suprarenal, fígado, baço, cólon, dudodeno, parede abdominal e outras.Alguns doentes em estádio IV podem também beneficiar de terapêutica cirúrgica.Uma proporção significativa de doentes com tumores localmente avançados (T4)beneficia, quando tecnicamente exequível, de uma extração em bloco dos órgãosafectados. Em alguns deles não se verifica uma verdadeira invasão e muitos apresentamsobrevivências prolongadas.(49)

Carcinoma de células renais com trombo na veia cava inferior

A propagação tumoral trombótica venosa é um fenómeno relativamente comum(entre 4% e 10% de todos os CCR)no comportamento desta neoplasia.Estes trombosseguem a circulação venosa e podem atingir a veia renal (T3a), a veia cava inferiorabaixo do diafrgama (T3b) ou a veia cava supradiafragmática (T3c). Podemencontrar-se apenas em contacto com o lúmen da veia ou, mais raramente, invadira sua parede (T3c). O trombo pode atingir a aurícula direita. A abordagem dos tumores com atingimento da veia cava exige equipas experientese por vezes multidisciplinares incluindo a cirurgia cardiotorácica.

A identificação do nível do trombo (com TAC multiplanar, ressonância magnéticaou cavografia) é essencial para um correto planeamento da estratégia cirúrgica: nível I(adjacente ao óstio da veia renal), nível II (até ao bordo inferior da fígado), nívelIII (veia cava inferior intrahepática abaixo do diafragma) ou nível IV (acima dodiafragma).A nefrectomia radical com trombectomia é o tratamento de eleição quando o tumorse desenvolve até à veia cava inferior. Podem ser necessárias abordagens e clampagemda veia cava intrahepática e suprahepática, clampagem do hilo hepático, cavotomiasextensas, exérese de segmentos mais ou menos longos da veia cava, com ou semsubstituição protésica, bypass veno-venoso, toracotomia com circulação extracorpóreae paragem cardíaca.A invasão vascular venosa destes tumores não implica a presença de metastizaçãoe consequentemente quando este tipo de cirurgias têm sucesso, entre 45% e 70%destes doentes podem ter sobrevivências prolongadas.(50)

Embolização

A embolização rotineira do tumor previamente à nefrectomia não apresenta vantagensem termos de resultados oncológicos e não parece facilitar a cirurgia das grandesmassas renais na grande maioria das situações.(51)

Pode ter um papel paliativo e de controlo sintomático nos casos de hematúria equadros álgicos intensos em doentes sem indicação cirúrgica ou sem condições paraterapêutica cirúrgica.(52)

A embolização de metástases ósseas e vertebrais pode diminuir a hemorragia se seconsiderar a sua exérese posterior.(53)

• Se a glândula suprarenal não apresentar suspeitas de envolvimento neoplásiconão se deve fazer a sua exérese sistemática. Em tumores volumosos do polosuperior está indicada a sua remoção.

• A linfadenectomia regional é opcional. Não influencia os resultados oncológicos.Deve ser realizada nos doentes com adenopatias suspeitas detectadas duranteo estadiamento ou per-operatoriamente.

• Em casos de tumores com propagação de trombos venosos até à veia cava inferiorestá indicada a nefrectomia radical com trombectomia. Este procedimento podecurar cerca de metade dos doentes.

• Em tumores com invasão de estruturas vizinhas a nefrectomia com ressecçãoem bloco dos órgãos atingidos pode beneficiar uma percentagem significativade doentes.

• Técnicas de embolização podem desempenhar um papel no controlo sintomáticoquando não se considere a terapêutica cirúrgica.


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Papel da cirurgia na doença metastática

Nefrectomia citorredutora

O papel da nefrectomia, integrada numa abordagem multidisciplinar do carcinomarenal metastático, ainda não está totalmente esclarecido. As razões que justificama nefrectomia citorredutora inicial incluem a melhoria da qualidade de vida, o alíviodos sintomas e prevenção de complicações, redução de massa tumoral com aumentodas respostas às novas terapêuticas, remoção do efeito imunossupressor do tumore normalização da função dos linfócitos T, indução de regressão espontânea demetástases e aumento da sobrevivência.(54)

Numa análise recente a 4914 doentes com CCR metastizado, diagnosticados entre2000 e 2009, 64% foram submetidos a nefrectomia citorredutora. Após ajusta mentospara diversas variáveis, a cirurgia associou-se de forma significativa a uma reduçãoda mortalidade específica e global, independentemente do subtipo histológico oudo período temporal analisado. Outra publicação confirma a melhoria da sobrevi -vên cia com a nefrectomia, mesmo com a administração de novas terapêuticasdirigidas.(55, 56)

Análises univariadas mostraram que doentes sintomáticos, com ECOG-PS ≥1,hemoglobina < 12 g/dl, PCR ≥ 2,0 mg/dl e elevação de neutrófilos se associavama pior prognóstico, sendo os que menos beneficiavam da cirurgia.(57). De igual modo,doentes com elevado risco cirúrgico por comorbilidades associadas, doença metastáticavolumosa, incluindo metástases hepáticas, cerebrais ou ósseas, histologia sarcomatóidenão são candidatos a nefrectomia citorredutora inicial.

Metastasectomia

O papel da metastasectomia num doente com CCR é controverso, com potencialbenefício terapêutico de difícil quantificação. Numa revisão crítica da literatura, ametastasectomia apenas estava recomendada em doentes com bom estado geral,doença metastática limitada, com possibilidade de ressecção de todas as lesões,independentemente da localização anatómica e estabilidade da doença de pelo menostrês meses. A abordagem destes doentes deve ser multimodal.(58,59) Vários trabalhosconfirmam sobrevivências globais e específicas superiores em doentes em que seconseguiu a exérese completa das metástases, com médias de sobrevivência de 40,75meses (23-122 meses) comparativamente às metastasectomias incompletas/semmetastasectomia, com sobrevivências de 14,8 meses (8,4-55,5 meses).(60,61)

• A nefrectomia citorreductora está recomendada em doentes seleccionadoscom carcinoma renal metastizado.

• A metastasectomia pode estar indicada em doentes muito seleccionados,após cuidadosa análise individual de todos os dados e das opções terapêuticasalternativas.

Seguimento

O seguimento após terapêutica cirúrgica de carcinoma de células renais tem comoobjectivos principais: a detecção de complicações pós-operatórias, monitorizaçãoda função renal restante, detecção precoce de recidiva local e metastização.A recidiva local no leito tumoral e aparecimento de tumores no rim contralateralsão situações raras, mas cujo diagnóstico atempado pode permitir uma estratégiaterapêutica adequada muitas vezes envolvendo cirurgia. Deve ter-se especial atençãono seguimento após técnicas ablativas pois estas associam-se a mais elevadas taxasde recidiva.A detecção precoce metástases pode permitir uma terapêutica cirúrgica curativa emcasos de doença oligometastática ou citoredutora nos restantes. Pode ainda aumentara eficácia das terapêuticas sistémicas enquanto a carga tumoral for baixa.Os instrumentos utilizados neste seguimento são o exame físico, creatinina sérica,taxa de filtração glomerular e exames imagiológicos.A radiografia convencional e a ecografia apresentam uma sensibilidade muito baixana detecção de pequenas metástases. A TAC é o exame mais adequado para fazero seguimento, mas a quantidade de radiação limita a sua utilização intensiva. A RMpode ser utilizada para diminuir a exposição á radiação.A PET, PET-TAC e cintigrafia têm uma baixa sensibilidade e especificidade e nãodevem ser utilizadas para seguimento de CCRs.Os protocolos de seguimento devem ter em conta a estratificação de risco do tumore terapêutica primária a que foi submetido. Devem ser mais intensivos nos doentescom tumores de alto risco, com margens cirúrgicas positivas e nos submetidos aterapêuticas ablativas e menos intensos nos casos de baixo risco e nos submetidosa nefrectomia radical.(62)

A maioria recomendam um exame imagiológico anual até aos 5 anos (TAC anualnos casos mais agressivos ou alternando com ecografia nos restantes). A partir dos5 anos a periodicidade da avaliação imagiológica pode diminuir para os 24 mesese nos casos de baixo risco ser mesmo omitida.(63)

• O seguimento dos doentes com CCR após terapêutica cirúrgica tem comoobjectivo detectar atempadamente quadros de recidiva local e metastização.

• Deve ser ajustado ao risco do tumor e baseia-se em exames imagiológicos anuaisnomeadamente em TAC / RM nos casos de risco mais elevado.


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Terapêutica minimamente

invasivaCrio/

/Radiofrequência

Helder Monteiro

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TERAPÊUTICA MINIMAMENTE INVASIVA CRIO/RADIOFREQUÊNCIA

6. Terapêutica minimamente invasiva Crio/Radiofrequência Helder Monteiro

Introdução

Com o crescente uso de meios imagiológicos desde a Ecografia à TAC e RMN, odiagnóstico de pequenas massas incidentais do rim tem aumentado significati va -men te,(1,2) chegando a atingir 66.6% dos diagnósticos de CCR.(3)

Actualmente a cirurgia poupadora de nefrónios (CPN) é o padrão dourado deabordagem terapêutica das pequenas massas renais (PMR), qualquer que seja a moda -li dade usada, aberta, laparoscópica ou robótica.(4) O resultado oncológico é excelenteem todas as séries publicadas recentemente. Mukkamala et al publicaram uma sériede 417 doentes, sobretudo T1,(5,6,7,8) com sobrevida global aos 2, 5 e 10 anos, de95.6%, 89.1% e 70.7% respectivamente. Aspectos técnicos do procedi mento comoa dissecção parenquimatosa ou a simples enucleação não influenciam nem a recor -rên cia nem a sobrevivência nem as margens positivas.(5) Nos últimos 20 anos as opçõesde tratamento das PMR evoluíram da nefrectomia radical e parcial para abordagensmenos invasivas de ablação térmica, percutâneas ou laparoscópicas, sobretudo emcasos especiais em que é imperativa a preservação da função renal.Estes procedimentos de ablação térmica, que pretendem replicar os excelentes resultadosoncológicos da cirurgia radical ou parcial, têm menor morbilidade e vantagens deredução de tempo de internamento e mais rápida recuperação. Em casos de rim únicofuncionante a preservação funcional é pelo menos igual à da cirurgia extirpativa, emtumores corticais T1a, e o resultado oncológico é equivalente aos 2,5 anos.(9)

Para melhor aceitação das técnicas de ablação térmica deve conseguir-se um bomresultado oncológico com baixa morbilidade e com preservação da função renal.Entre as modalidades minimamente invasivas, percutâneas ou laparoscópicas,destacam-se a ablação por radiofrequência (RFA)(10) e a crioablação.(10,11,12) Outrastécnicas como a ablação térmica por laser ou micro-ondas, a eletroporação irreversível(IRE) e os ultrassons de alta energia (HIFU) são prometedoras mas carecem deestudos mais robustos ainda não existentes.As desvantagens das técnicas minimamente invasivas têm a ver com a poucafamiliaridade com as tecnologias, com a dificuldade em definir sucesso terapêuticoe ainda a falta de dados sobre eficácia a longo prazo.As guidelines da AUA 2013 recomendam que todos os pacientes devem ter umabiópsia pré-tratamento, útil para avaliação de prognóstico, eficácia, potencialindicação de terapêutica sistémica e follow-up. Contudo, numa meta-análise deKunkle et al13, a biópsia pré tratamento foi efectuada mais frequentemente nosdoentes de crioablação (82.3%) que nos de RFA (62.2%).A definição de sucesso versus falência ou recorrência local é difícil através dos meiosimagiológicos usuais justificando-se frequentemente a realização de biópsia pós tratamento.As principais indicações das modalidades de ablação térmica das pequenas massasrenais são de índole curativa em tumores T1-T3a, e de redução da massa tumoral,controlo de hematúria ou controlo da dor em outras.

Crioablação

A crioablação foi usada pela primeira vez nas PMR em 1995,(16,17) podendo ser usadaem cirurgia aberta laparoscópica ou percutânea, provoca destruição dos tumoresatravés da aplicação controlada de frio. Uma antena é colocada no seio do tumore o arrefecimento faz-se usando árgon líquido ou nitrogénio que desnaturam asproteínas e destroem as membranas celulares.(15) Horas e dias depois ainda há tecidonecrótico como resultado do dano celular e do dano da microcirculação.A crioablação tem os mesmos desafios na definição de sucesso oncológico, apontandoas séries mais antigas resultados prometedores no curto e médio prazo, semelhantesaos da CPN em doentes bem selecionados.Num estudo recente de Aron et al, na Cleveland Clinic, com a crioablaçãolaparoscópica em 80/340 doentes obtiveram taxas de sobrevida específica da doençae sobrevida livre da doença de 92% e 81% aos 5 anos e 83% e 78% aos 10 anos,respectivamente.

Ablação por radiofrequência (RFA)

É uma alternativa para o mesmo tipo de tumores, pequenos, exofíticos, podendoser efectuada percutaneamente ou laparoscopicamente. É ideal para tumores pequenosem doentes com contraindicação para a cirurgia poupadora de nefrónios ou emdoentes com tumores renais hereditários.Os tumores posteriores são bem abordados por via percutânea enquanto os tumoresde localização anterior, mediana ou com envolvimento hilar tem melhor acesso porvia laparoscópica.(14,15)

As taxas de sucesso global para a RFA nos pequenos tumores renais são variáveisde 64% a 100%, não obstante em séries mais recentes as taxas de sucesso de médioe longo prazo serem de ≥95%, devido à evolução tecnológica e à maior experiênciaadquirida, assim como a adopção de critérios de seleção mais adequados. Comcritérios de escolha correctos os melhores resultados obtêm-se em tumores exofíticos≤3cm, podendo ser comparados aos da cirurgia poupadora de nefrónios (CPN).

Crioablação vs RFA

Em 2006 uma revisão da Cleveland Clinic comparando a sua experiência de 179tumores renais submetidos a crioablação laparoscópica contra 81 tumores tratadospor RFA, demonstrou a persistência de 1.8% de lesões após crioablação e 11.1%a seguir à RFA.(19) A sobrevida específica de cancro foi de 98% após crioablação e100% depois da RFA com follow-up de 1 ano.Quando se comparam as taxas de persistência de doença local entre as duas moda -li dades, importa considerar que os critérios são díspares para definir recorrência,usando só os critérios imagiológicos ou biópsia pré-ablação. Naturalmente só a biópsiaobrigatória pós tratamento, permite distinguir a recorrência.Da meta-análise de Kunkle et al(13) publicada em 2008, pode dizer-se que as técnicasablativas são estratégicas e interessantes do ponto de vista oncológico de curto prazo.

Helder Monteiro

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A sua eficácia a longo prazo está por definir. A crioablação tem menor taxa de doençaresidual ou progressão local, não havendo diferenças na progressão para doençametastática.Da meta-análise publicada por El Dib R., no BJU em 2012,(20) revendo 31 sériespublicadas (20 de crioablação e 11 de RFA) conclui-se que ambas as terapêuticasablativas têm eficácia similar, 89% na crioablação num total de 457 casos e 90%na RFA para um total de 426 casos e taxas de complicações comparáveis.

Resultados Oncológicos – Sua Avaliação

A avaliação do sucesso oncológico das modalidades de ablação térmica é um desafiopela dificuldade de validação dos dados imagiológicos em conformidade com osaspectos anatomopatológicos da massa tratada, pois muitas vezes as lesões nodularescaptantes de contraste não contêm células malignas, enquanto outras lesões nãocaptantes contém carcinoma. Por essa razão nem todas as lesões captantes são uminsucesso terapêutico, nem a ausência de lesões captantes é um sucesso inequívoco.Da literatura publicada nos últimos 15 anos e das Guidelines da AUA podemobservar-se menores taxas de sobrevida livre de doença local após terapêuticasablativas, comparativamente com a cirurgia extirpativa, enquanto a sobrevida livrede doença específica e metástases é similar.

Como tratar uma recorrência ou falência após RFA ou Crioablação

Os resultados oncológicos das terapêuticas ablativas são bons numa perspectiva demédio prazo, mas ocorrem recorrências ou falência cujo tratamento é controverso.Breda, numa revisão de 30 artigos, publicada em 2010, verificou que após RFA oucrioablação as alternativas na abordagem da recorrência ou falência são a vigilânciaactiva, repetir a ablação ou nefrectomia parcial/radical de salvação.

Follow-up

A maioria dos investigadores utiliza os meios imagiológicos actuais, TC e RMNsem e com contraste, a iniciar ao 3º mês e subsequentemente cada 3 ou 6 mesesno primeiro ano e com intervalos de 6 a 12 meses nos anos seguintes, sendocontroversa a sua duração.

Outras modalidades

Ainda do foro experimental vem sendo usadas terapêuticas minimamente invasivascom micro-ondas, laser térmico ou fotodinâmico, electroporação irreversível e HIFUextracorporal ou laparoscópico. São séries pequenas com seguimento curto, peloque são necessárias mais estudos para avaliar a eficácia, segurança e resultados clínicos.Presentemente, tem limitada aplicação clinica, mantendo-se como estritamenteexperimentais.

Resumo

As modalidades minimamente invasivas de termo-ablação, com destaque para acrioablação e radiofrequência, já apresentam hoje resultados oncológicos e fun cionaisencorajadores, ainda exigindo uma seleção de pacientes muito criteriosa e uma especialacuidade no follow-up imagiológico. Em doentes todavia idosos e frágeis com múl -tiplas comorbilidades, monorenos ou com anticoagulação permanente obrigatória,as terapêuticas ablativas minimamente invasivas podem ser uma alternativa razoávele de baixo risco. Contudo são necessários estudos com mais tempo de follow-upque provem a eficácia e durabilidade de ambas as tecnologias.Todavia a cirurgia poupadora de órgão sobretudo na abordagem laparoscópica,mantém-se o gold standard do tratamento das pequenas massas renais.

Sumário

A cirurgia poupadora de nefrónios continua a ser gold standard do tratamento daspequenas massas renais.As modalidades minimamente invasivas são uma alternativa válida sempre que sepretende preservar o máximo de função renal, em doentes idosos com outras comor -bi lidades significativas, sobretudo se se tratar de rim único ou quando é imperativonão suspender anticoagulação.As guidelines da AUA recomendam biópsia das massas renais pré-tratamento.As metanálises publicadas permitem observar eficácia similar entre as modalidadesde ablação térmica, quer a radiofrequência quer a crioablação.São ainda experimentais o HIFU, os lasers e a electroporação.

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Helder Monteiro

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Terapêutica Sistémica

António Quintela – Fernando Manuel Calais da Silva – Gabriela Sousa – José Nunes MarquesMaria Joaquina Maurício – Mariana Inácio – Miguel Silva Ramos – Sérgio Barroso

MODALIDADES DE TRATAMENTO SISTÉMICO

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7.1. Modalidades de tratamento sistémicoAntónio Quintela – Maria Joaquina Mauricio

Introdução

O carcinoma do rim metastizado (CCRm) é uma doença altamente heterogéneacompreendendo vários subtipos histológicos, cursos clínicos diferentes, alteraçõesgenéticas distintas e respostas variáveis ao tratamento sistémico. É um cancro altamentequimio e radioresistente, pelo que, durante varias décadas as opções tera pêu ticasforam limitadas e a maioria das vezes ineficazes. Até 2005 a imunoterapia foi o único tratamento disponível. Apesar da modestafrequência de respostas e da compreensão imperfeita da biologia das mesmas, ainterleucina 2 (IL2) foi o único tratamento sistémico que consistentemente curou algunsdoentes com doença metastizada. O seu uso foi instrumental ao demonstrar que asbioterapias têm potencial para induzir regressões completas e curativas de alguns cancros,embora não se concluísse acerca dos fatores determinantes deste tipo de resposta. A partir de 2005, gerou-se um marco histórico no tratamento do CCRm com odesenvolvimento de múltiplos novos agentes(1) dirigidos ao bloqueio do factor decrescimento do endotélio vascular (VEGF) e da via da rapamicina cinase (m-TOR)interrompendo vias de sinalização intracelulares biologicamente relevantes para aangiogénese. O modelo de doença quimioresistente transformou-se assim, subita -men te, numa doença alvo de múltiplas oportunidades terapêuticas com benefícioclínico confirmado na prática clinica.Actualmente o papel da imunoterapia recrudesceu e está de novo sob investigaçãopromissora.

Factores de prognóstico e estratificação de risco do CCRm

Durante a era das citoquinas, vários fatores de natureza clínica e laboratorial foramestudados como variáveis preditoras de prognóstico no carcinoma de células renais.Constatou-se por exemplo que a existência de anemia, encontrada em cerca de 20%dos doentes, estava altamente dependente do estadio da doença e que a elevaçãoda DHL estava associada a pior sobrevivência em doentes com CCRm.(2,3) A ocor rênciade hipercalcemia, mesmo na ausência de lesões líticas ósseas (50% dos casos), eramuito frequente e estava associada a pior prognóstico.(3,4) Com base nestas constatações,Motzer et al definiram os seguintes factores de prognós ti co adverso: Índice deKarnofsky inferior a 80%, concentração sérica de hemo glo bina inferior ao limiteinferior do normal, concentração de cálcio sérico corrigido superior ao limite superiordo normal, concentração sérica de desidrogenase láctica (DHL) superior a 1,5 normal,tempo entre o diagnóstico de carcinoma de células renais e metastização inferior a12 meses.(5) Assente nestes critérios, os grupos de prognós ti co do Memorial SloanKettering Cancer Center (MSKCC), definiram-se da seguinte forma:

1) Grupo de bom prognóstico se nenhum daqueles factores estava presente -Sobre -vi da global (SG) mediana de 30 meses.

2) Grupo de prognóstico intermédio se 1 ou 2 factores de mau prognóstico estavampresentes. (SG mediana de 14 meses).

3) Grupo de mau prognóstico com 3 ou mais factores de mau prognóstico(SG mediana de 5 meses).

Este modelo de categorização serviu de base para a inclusão dos doentes em ensaiosclínicos na era das terapias alvo. Em 2007, Choueri et al identificou factores deprognóstico adicionais para os doentes com doença metastizada.(6) Os neutrófiloselevados, por exemplo, poderiam estar associados a várias formas de stress, incluindocancro avançado. Também a trombocitose, um sinal de inflamação, poderia serconsiderada um factor de maior agressividade, correlacionando-se com maior tumor,pior grau nuclear, estadio mais avançado, existência de metastização à distância epior estado geral.(8,9) Posteriormente, Heng(10) conduziu um estudo retrospectivo eavaliou os dados de 645 doentes tratados com inibidores da angiogénese ouimunoterapia provenientes de 8 centros oncológicos e definitivamente concluiu quemarcadores de inflamação como a neutrofilia e a trombocitose, relacionados coma sobreprodução de citoquinas, têm valor prognóstico. Porém, factores como a DHLe a nefrectomia prévia não acrescentaram valor informativo acerca do risco da doença.Consideraram-se então 6 variáveis prognósticas, na era das terapêuticas alvo, sendoque 4 dos factores de mau prognóstico são aqueles previamente identificados peloMSKCC como predictores independentes de curta sobrevivência.

Manteve-se a categorização dos doentes em 3 grupos de risco. Quando tratados comanti-angiogénicos as SG aos 2 anos são de 75%, 53% e 7% para os grupos de doentesde bom, intermédio ou alto risco, respectivamente.(10)

Tabela 1: Factores de mau prognóstico de Heng.

Índice de Karnofsky <80%

Hemoglobina < ao limite inferior do normal

Cálcio sérico corrigido > limite superior do normal

Tempo entre o diagnóstico de CCR e metastização < 12 meses

Plaquetas > ao limite superior do normal

Neutrófilos > limite superior do normal

António Quintela – Maria Joaquina Maurício

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As Terapêuticas alvo no tratamento sistémico do CCRm de células claras

As terapias alvo representam uma nova classe de drogas com locais de acção celularmais específicos, relativamente ao mecanismo de acção quer da QT ou da imu no -te rapia. Actualmente, para o tratamento do CCRm estão disponíveis: i) inibidoresespecíficos da via VEGF (o anticorpo monoclonal bevacizumab e os inibidoresdas tirosina cinase, sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib) e ii) inibidores davia da rapamicina cinase (temsirolimus e everolimus). A maioria dos doentesin cluí dos nos estudos que levaram a aprovação dos antiangiogénicos era portadorade CCRm tipo células claras. Embora as novas drogas raramente levem à cura, nagrande maioria dos casos elas forneceram aumento da sobrevida Livre de Progressão(SLP) e melhoria da qualidade de vida.

7.1.1. Inibidores da via VEGF

Importância da expressão VEGF no CCRm e seu impacto clínico

A descoberta de vias de sinalização biologicamente relevantes nas quais a célula seapoia para sobreviver e o conhecimento da biologia do VEGF foram o suporte básicopara o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas, através da criação demoléculas que inibem vários passos do processo de angiogénese. O uso de drogasinibitórias destas vias de sinalização, consideradas alvos terapêuticos, pode resultarem frenação do crescimento celular. Vários estudos têm mostrado que a grandemaioria dos carcinomas de células claras do rim sobrexpressam o VEGF no tecidotumoral como demonstrado pelo nível de transcrição de RNAm e proteina VEGFidentificada no tecido de CCRm.(11) Da mesma forma níveis de VEGF circulantestêm sido documentados neste cancro, o que poderia servir de marcador para aactividade angiogénica.(12) Por outro lado a inactivação do gene de Von Hippel Lindau(VHL) que leva a desregulação dos factores hidroxilados induzidos pela hipoxia (HIF),parece ser fundamental na activação do VEGF.(13,14)

O bloqueio do Ligando VEGF

Bevacizumab

O bevacizumab (BEVA) é um anticorpo monoclonal dirigido ao VEGF neu tralizandotodas as suas isoformas biologicamente activas. A sua utilidade clínica no tratamentodo CCRm foi constatada com estudos randomizados de fase II, que compararambaixa dose (3 mg/kg) ou alta dose (10 mg/Kg) de BEVA endovenoso (e.v.) versus(vs) placebo de 2/2 semanas, em doentes com carcinoma de células claras previamentesubmetidos a tratamento sistémico (93% tinham recebido Interleucina 2). Verificou-seum benefício no tempo até à progressão a favor da alta dose de BEVA.(15) Estesresultados demonstraram pela primeira vez a actividade dos antiangio gé nicos notratamento do CCRm. Posteriormente o estudo AVOREN, um estudo de fase III,comparou Interferon alfa (IFN a), 9 milhões de unidades (MU) 3 vezes por semanavia subcutânea (sc), associado a placebo, versus IFN a + BEVA (10 mg/kg, e.v. de

2/2 semanas).(16) Mais de 50% dos doentes tinham tumores de células claras eefectuado nefrectomia prévia. A taxa de resposta objectiva foi superior para o BEVA+ IFN a (31% vs 13%). A mediana da SLP foi de 10,2 meses para o BEVA + IFNa e de 5,4 meses para o grupo controle sendo a melhoria de SLP largamente confinadaaos doentes de risco baixo e intermédio. A mediana da SG foi de 23,3 meses parao BEVA + IFNa e de 21,3 meses para o braço de IFNa mais placebo, embora semsignificado estatístico.Um outro estudo de fase III, multicêntrico, conduzido nos Estados Unidos e Canadápelo Cancer and Leukemia Group B (CALGB), não requereu prévia nefrectomiae apresentou resultados semelhantes.(17) A mediana da SLP foi de 8,5 meses em doentesque receberam BEVA + IFNa vs 5,2 meses para os que receberam monoterapiacom IFN (p<0.0001). Embora sem diferença estatisticamente significativa, a SGfoi de 18,3 meses para o BEVA+IFNa e de 17,4 meses para o IFNa.Nos dois estudos foi necessário reduzir a dose de IFNa (41% no AVOREN e 37%no CALGB). Estas reduções não comprometeram a SLP. Os resultados destes 2estudos estabeleceram o bevacizumab combinado com IFNa como um tratamentode primeira linha apropriado para o tratamento de CCR metastizado.

O bloqueio do receptor do VEGF

Sunitinib

O malato de sunitinib é uma pequena molécula oxindol, oralmente biodisponível,inibidora dos receptores 1,2 e 3 do VEGF, e do PDGF a e b, factor de crescimentoderivado das plaquetas e de múltiplas outras tirosina cinases. In vitro mostroupropriedades antiproliferativas directas ao inibir o PDGFR e o VEGFR nas célulastumorais e actividade antiangiogénica ao actuar sobre as células do endotélio vascularcomo o pericito.(18)

O sunitinib foi inicialmente estudado em dois ensaios de fase II, multicêntricos, debraço único, que incluíram maioritariamente doentes portadores de CCRm tipo célulasclaras, submetidos a nefrectomia citoredutora e refractários a citoquinas.(19,20) A dosede sunitinib foi de 50 mg/dia, via oral, durante 4 semanas seguidas de 2 semanas dedescanso (regime 4/2). Cerca de 40% dos doentes conseguiram obter resposta porcritérios RECIST e a mediana da SLP foi de 8,7 meses e da SG de 16,4 meses.Face à demonstração de eficácia, um estudo de fase III(21) randomizou 750 doentescom CCRm previamente não tratados, com histologia de células claras, paratratamento de 1ª linha com sunitinib versus IFNa (1:1). Os doentes foram estra -ti fi cados segundo as categorias de prognóstico do MSKCC e 7% tinham carac -terísticas de mau prognóstico. A dose de sunitinib foi de 50 mg/dia em regime 4/2,versus IFNa, sob a forma sc, 3x/ semana, na dose máxima de 9MU/dose. O benefíciodo sunitinib sobre o IFNa foi observado em todos os doentes independentementedo seu grupo de risco. A mediana da SLP foi significativamente maior (p<0.001)no grupo do sunitinib do que no grupo do IFNa (11 vs 5 meses) e houve umprolongamento da SG superior a 2 anos (26,4 meses vs de 21,8 meses) nãoestatisticamente significativo mesmo após o ajuste para cross-over.(22)


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O estudo EFFECT, de fase II comparou a dose de 50mg no regime 4/2 versus 37,5mg diários, mas a tolerância e a SLP foram melhores para o regime descontínuo.(23)

A eficácia e segurança do sunitinib como terapêutica paliativa sistémica de 1ª linhaou após citoquinas foi estabelecida em 6 ensaios clínicos com taxas de resposta entre20-47%.(24) O sunitinib foi aprovado pela FDA como tratamento de 1ª linha parao tratamento do carcinoma de células claras do rim metastizado em Janeiro de 2006.Prosseguem estudos de fase III (ASSURE e S-TRACT) para avaliar a indicação desunitinib em contexto adjuvante, na doença localizada. Alguns estudos de fase IItêm avaliado o sunitinib antes de cirurgia citoredutora em doentes com tumoresinoperáveis, com intenção de sub-estadiar o tumor. Apesar de haver aparentediminuição da densidade vascular há, durante a suspensão do fármaco, uma respostaangiogénica compensatória, o que faz questionar esta indicação.Em tratamento de 2ª linha, o sunitinib também tem sido considerado opção apóscitoquinas e mesmo após TKI, pelo painel da NCCN. Apesar de limitados, existemdados prospectivos que mostram a inexistência de resistência cruzada entre os váriosTKI.

Sorafenib

O Sorafenib é também um inibidor de múltiplas tirosinas cinases, nomeadamentedo VEGFR2, FLT3, PDGFR e FGFR1.Está disponível na forma oral e a dose habitualmente utilizada é de 400 mg, duasvezes por dia.Em 1ª linha, sorafenib foi comparado com a-IFN num ensaio de fase II em doentesde risco bom e intermédio Os dados apresentados reportam-se apenas a sobre vivêncialivre de progressão que foi semelhante para ambos os braços de tratamento (5,7 e5,6 meses) (de notar que foi permitido crossover).(25)

Já em 2ª linha sorafenib evidenciou actividade, ainda que após citocinas como 1ªlinha e sendo placebo o comparador.(26)

Neste ensaio de fase III evidenciou-se uma mediana de sobrevivência livre de pro -gres são favorável ao grupo de doentes tratados com sorafenib (5,5 meses); não severificou benefício em termos de sobrevivência global mas de notar que tambémneste ensaio a maioria dos doentes sob placebo teve oportunidade de ser pos te rior -men te também tratado com sorafenib.

Pazopanib

O pazopanib é um inibidor de tirosinas cinases associadas aos receptores de VEGF,PDGF e Kit. Disponível na forma oral, a dose usada são 800 mg/dia.A sua actual indicação aprovada – em primeira linha ou após citocinas – resulta dosachados verificados num ensaio de fase III em que foram avaliados doentes nestascondições e em que se comparou pazopanib com placebo(27) Neste ensaio verificou-seum aumento significativo da mediana de sobrevida livre de progressão a favor do grupode doentes tratados com pazopanib (9 v. 4 meses) e uma ausência de vantagem na

sobrevida global, muito provavelmente em relação com o facto de a maioria dos doentesdo grupo placebo ter feito posteriormente tratamento com pazopanib.Disputando a mesma indicação terapêutica (1ª linha), pazopanib e sunitinib foramcomparados directamente num ensaio de fase III, de não inferioridade (COMPARZ).(28)

Verificam-se resultados semelhantes em termos de sobrevida livre de progressão(medianas de 8,4 v. 9,5 meses), de sobrevida global (medianas de 28,3 v. 29,1 meses)e de taxas de suspensão de terapêutica por toxicidade (24% v. 20%). No entanto osdoentes tratados com pazopanib registaram melhores taxas de resposta global (31%v. 25%) bem como, particularmente, melhor tolerância e melhores índices de qualidadede vida. Este mesmo tipo de benefícios em termos de qualidade de vida foi confirmadonum outro ensaio de fase III (PISCES) desenhado especi fi camente para avaliar apreferência dos doentes em relação a estes dois fármacos.(29) Neste ensaio a avaliaçãoem termos de qualidade de vida (objectivo do ensaio) foi realizada quer pelo doentequer pelo médico. Ambas as avaliações foram cla ramente favoráveis a pazopanib. Assimo Pazopanib mostrou não ser inferior ao Sunitinib no estudo COMPARZ e foipreferido pelos doentes em 70% dos casos no estudo PISCES.

Axitinib

O axitinib é um inibidor dos receptores 1, 2 e 3 do VEGF, disponível em formaoral (5 mg duas vezes por dia).A indicação aprovada actual é em 2ª linha e derivado ensaio de fase III (AXIS) em que se compara axitinib com sorafenib em doentestratados previamente com citocinas ou anti-VEGF (maioritariamente), verificando-se que o grupo tratado com axitinib regista uma melhor sobrevivência livre deprogressão (objectivo primário do estudo) (mediana de 8 meses v. 6 meses), sendoque o benefício é maior nos previamente tratados com citocinas do que nos quefizeram anti-VEGF. Também os que fizeram axitinib tiveram melhor taxa de respostaglobal (23% v. 12%) (30). No entanto a sobrevida global é semelhante em ambosos grupos (20 meses v. 19 meses).O axitinib foi também já avaliado em 1ª linha, comparado com sorafenib, tendoos resultados sido apresentados ainda apenas sob a forma abstract (31) verificando-sevantagem para os doentes tratados com axitinib quer em termos de sobrevida livrede progressão quer em termos de resposta global.

Outros

Outros inibidores mais potentes e mais selectivos para o receptor da TKI do VEGF,têm sido desenvolvidos, como é exemplo o Tivozanib, que é um potente inibidordos 3 receptores do VEGF desenvolvido para optimizar o bloqueio VEGF mini -mizando os efeitos tóxicos. Foi comparado com o sorafenib em 2ª linha mas nãomostrou superioridade.(32) O Dovitinib, um inibidor dos receptores do VEGF, PDGFe FGF (factor de crescimento dos fibroblastos) foi estudado em 3ªlinha e comparadocom sorafenib em doentes que progrediram após tratamento com um inibidor VEGFe um inibidor m-TOR.(33) Apesar de demonstrar eficácia o dovotinib não foi superiorao sorafenib em 3ª linha.


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7.1.2. Inibidores m-TOR

Mecanismo de acção dos inibidores m-TOR

A via do mTOR (mammalian target of rapamycin) constitui um dos mecanismosdescritos de desenvolvimento do CCR. Várias alterações verificadas nesta via poderãoestar envolvidas conduzindo, em última análise e entre outros efeitos, a acumulaçãodo HIF (hypoxia inducible factor). O HIF activado por sua vez transloca-se no núcleocelular levando à transcrição de uma grande variedade de genes induzíveis por hipoxia,entre os quais o VEGF e PDGF. Estes ligandos têm a capacidade de se ligarem areceptores presentes na superfície de células endoteliais resultando em migração,proliferação e permeabilidade celular.

Experiência clinica com inibidores m-TOR

Os inibidores disponíveis do mTOR são o temsirolimus – inibidor competitivo dacinase do mTOR – e o everolimus – que se liga a uma proteína (FK12-bindingprotein) constituindo-se num complexo inibidor da actividade de cinase domTORC1 (m-TOR complex 1).(34)

O uso de temsirolimus tem sido reservado principalmente no tratamento de 1ª linhaem doentes de pior prognóstico. A sua utilização nesta indicação deriva dos resultadosde um ensaio em que se compara temsirolimus com a-IFN.(35)

Não tendo sido, portanto, comparado directamente com um inibidor do VEGFneste grupo de doentes, há autores que consideram que nesta indicação um anti-VEGF também pode ser uma alternativa. Neste ensaio, os doentes tratados com

Figura 1: Principais vias moleculares envolvidas no CCR e mecanismo de acção de alguns dos fármacos.

temsirolimus tiveram uma mediana de 4 meses de sobrevida livre de progressão ede 10,9 meses de sobrevida global.Em 2ª linha, o temsirolimus foi comparado com sorafenib.(36)

Nesta avaliação os doentes foram inicialmente tratados com um anti-VEGF(sunitinib). Os resultados foram mais favoráveis ao grupo de doentes tratados comsorafenib, nomeadamente com melhor sobrevida global (a sobrevida livre de progres sãofoi semelhante).No entanto, a 2ª linha “clássica” de tratamento, após anti-VEGF, tem sido o outroinibidor mTOR disponível, o everolimus. A utilização de everolimus em 2ª linhaadvém da experiência em dois ensaios clínicos em que foi comparada a sua actividadeversus placebo.(37, 38)

Porém, actualmente consideram-se existirem fármacos activos em 2ª linha pelo que o usode placebo não é já aceitável como comparador. Nestes ensaios (após uso de anti-VEGFem 1ª linha) verificou-se um benefício em termos de sobrevivência livre de progressão(mediana de quase 5 meses) embora a sobrevivência global fosse semelhante (mas a maioriados doentes tratados inicialmente com placebo tivesse feito crossover).Em 1ª linha o everolimus foi comparado com sunitinib sendo que os resultadossão favoráveis ao uso do anti-VEGF em 1ª linha.(39)

Neste ensaio os doentes foram aleatorizados para iniciarem terapêutica com um ououtro fármaco, sendo que após progressão alternavam para o fármaco ainda nãousado. Além de uma melhor sobrevida livre de progressão os doentes que iniciaramterapêutica com sunitinib tiveram também uma melhor sobrevida global (32 v. 22meses).

7.1.3. Imunoterapia

A imunoterapia com interleucina-2 (IL-2) e a-interferon (a-IFN) constituíram aprimeira forma de terapêutica no carcinoma de células renais (CCR) em que severificaram resultados consistentes. Esta forma de imunoterapia produziu resultadosclínicos peculiares, sem significativo paralelo nas demais patologias oncológicas nemmesmo com as outras terapêuticas do CCR. Ou seja, ainda que numa fracção pequenade doentes (menos de 10% dos doentes tratados), verificaram-se respostas duradouras,mantidas algumas vezes durante anos, sem qualquer outra terapêutica adicional.Alguns detractores desta forma de terapêutica recordam a constatação de casos deremissão espontânea de doença metastática, particularmente de metástases pulmo -na res após nefrectomia com remoção do tumor primário. Mas as respostas verificadascom imunoterapia estão para além desses casos anedóticos.Aliás, foi o suposto mecanismo de resposta imune que estaria na base das verificadasremissões espontâneas que estimulou o desenvolvimento da imunoterapia. Cito ci nasvárias, imunoterapia anti-tumoral específica, imunoterapia adoptiva, reacção deenxerto-contra-tumor e múltiplos imunoestimulantes foram experimentados tendocomo base o possível efeito imunológico.Nos anos 90, alguns autores publicaram resultados da utilização de IL-2, associada ou nãoa outras formas de imunoterapia, sendo que estas não pareciam acrescentar valor à IL-2.(40)


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IL-2

A IL-2 foi testada sob várias posologias e formas de administração: dose alta,intermédia ou baixa, em bolus, infusão contínua ou sub-cutânea. O regime queactualmente poderá ser considerado mais eficaz é o de alta dose, em bolus (pelomenos nos EUA, onde nalguns centros ainda continua a ser preconizado o seu uso):600.000 a 700.000 UI / kg em bolus de 15 min de perfusão, repetidos 8/8h.(41,42)

Verificaram-se taxas de resposta de cerca de 20% das quais 11% foram respostasparciais e 8% completas. Destes dados salienta-se ainda:

a) frequentemente as respostas são tardias (meses)

b) alguns doentes após remissão parcial foram submetidos a cirurgia de metástasescom longas sobrevivências

c) 80% das respostas completas são duradouras (isto é, mantidas durante anos): os doentescom recidiva tiveram-na nos primeiros 4 anos enquanto nos doentes com respostaparcial a progressão verificou-se sistematicamente e antes de 3 anos após máxima resposta.

Estes dados são confirmados em mais do que um estudo, sendo referido nos doentescom resposta completa sobrevivências superiores a 10 anos(43). No entanto, realça-se que a esta terapêutica se associa uma significativa taxa de efeitos acessórios, algunsdeles de gravidade e que se traduz numa taxa de mortalidade de 3%. Por isso a IL-2de alta dose é realizada apenas em alguns centros, em unidades de cuidados intensivoscom monitorização permanente. A complexidade que lhe está inerente levou a desen -volver um modelo de doente que mais poderá beneficiar dela: ausência de grandevolume tumoral e de metastização hepática, ganglionar mediastínica ou óssea,manutenção de bom estado geral, intervalo livre de recidiva superior a 6 meses (apósnefrectomia), carcinoma de células claras.De qualquer forma, no presente, verifica-se (pelo menos na Europa) uma dificuldadena aquisição de IL-2. Também as guidelines europeias não privilegiam o seu uso(a ESMO não contempla esta alternativa e a EAU considera-a uma segunda escolha).Assim, o seu uso parece estar restringido aos EUA e em apenas alguns centros.

IFN

O a-IFN tem sido utilizado no CCR desde há mais de 20 anos.(44,45,46,47) Na baseda sua utilização estará um mecanismo imunológico mas também lhe tem sidoatribuído um efeito anti-angiogénico.A experiência com a-IFN tem sido quer em monoterapia quer em associação.Em monoterapia, o a-IFN tem taxas de resposta não superiores a 15% (habi -tualmente registadas com 4 meses ou mais de terapêutica), geralmente não persistindopor mais do que um ano. O ganho de sobrevivência atribuído ao a-IFN é de 3,8meses.(48) As posologias e formas de administração experimentadas são múltiplas sendoque, em monoterapia, as doses que parecem registar uma maior eficácia são de 5 a10 MUI / dia. No entanto, também com a-IFN se regista uma toxicidade significativalevando frequentemente a intolerância sintomática e abandono da terapêutica.A into lerância parece estar relacionada com a dose administrada.

O a-IFN foi também usado em associação, em várias modalidades terapêuticas (incluin -do quimioterapia) mas salientam-se a associação com IL-2 e bevacizumab (vd adiante).Com IL-2, foram experimentados também diversas posologias e vias de adminis -tra ção.(49,50) De forma geral, e após ensaios randomizados (os de fase II apontavampara algum benefício), considera-se que esta associação, independente men te do regimeusado, não acrescenta eficácia à terapêutica isolada com a-IFN e é inferior em relaçãoaos resultados obtidos com IL-2 de alta dose.

Terapêutica com vacinas e outras estratégias de imunoterapia

Outras formas de imunoterapia foram testadas: transplante não mieloablativo decélulas hematopoiéticas alogénicas, vacinas ou células dendríticas, entre outras.(51,52,53,54,55)

Salientam-se, sob reserva, os resultados obtidos com células dendríticas: alguns casosde resposta parciais e outros de completas, alguns deles de forma prolongada; noentanto, são sempre estudos com escasso número de doentes envolvidos. Os dadospositivos, não constituindo no presente uma prática que se possa considerar standard,estimularam ensaios em curso com esta forma de terapêutica, nomeadamente emassociação a outros imunomediadores (IL-12 ou GM-CSF).


109

DECISÃO TERAPÊUTICA E O ALGORITMO DE TRATAMENTO

110

7.2. Decisão Terapêutica e o Algoritmo de tratamento do CCRmde células claras

António Quintela – Maria Joaquina Mauricio

A decisão terapêutica deve ser individualizada e suportada num racional sólido paraque o benefício clínico seja máximo com o mínimo de toxicidade. A melhor decisãodeverá ser centrada num doente único, integrando o seu estado geral, idade e comor -bi lidades, submetido ou não a tratamentos prévios, no qual se enxertou uma doençahistologicamente distinta e categorizada num determinado grupo de risco. Actual men -te o tratamento dos doentes com CCRm de células claras pode ser dividido em duasgrandes categorias:

1) Doentes previamente não tratados, refractários ou intolerantes a imunoterapia.

2) Doentes que falharam ao tratamento com VEGF. Globalmente as linhas deco ndu ção da nossa decisão são suportadas em evidência científica o que nospermite resumi-las da seguinte forma:

7.2.1. Terapêutica de 1ª Linha– Doentes com prognóstico bom ou intermédio

Alguns doentes têm uma doença indolente pelo que se recomenda um períodode observação antes de iniciar tratamento sistémico, particularmente se ocrescimento tumoral é lento e o doente está assintomático.Três opções terapêuticas estão disponíveis e aprovadas com base na melhoria daSLP: bevacizumab +IFN, sunitinib ou pazopanib.

– Doentes com prognóstico mauTemsirolimus é a única droga com evidência nivel 1 para este grupo de doentes.Porém, quer o sunitinib quer o sorafenib, podem ser opções terapêuticas válidas.Para alguns doentes os melhores cuidados sintomáticos podem ser a melhorproposta de abordagem.

7.2.2. Terapêutica de 2ª Linha

Após 1ª linha com TKI, quer o everolimus quer o axitinib são activos. Ambas asdrogas mostraram melhoria de SLP mas não da SG. Baseado em estudos de faseIII o sorafenib pode ser uma opção. A evidência de que um inibidor tirosina cinaseé activo em 2ª linha após citoquinas foi demonstrada para o sorafenib, pazopanib,axitinib e mesmo para o sunitinib.

7.2.3. Terapêutica de 3ª Linha

Actualmente podem acontecer dois cenários:Doentes já tratados com 2 TKI (ou um TKI e bevacizumab) para os quais serecomenda o everolimus. Doentes tratados com VEGF e mTOR, para os quais se

recomenda o sorafenib. Pode também tentar-se um outro TKI ou tentar nova men -te (rechallenge) o mesmo TKI.

Tabela 2: Algoritmo para o tratamento sistémico do CCRm Células Claras.

Linha de tratamento Grupo de risco Standard Opções

1ª linhaBom/intermédio

SunitinibBeva + IFNPazopanib

Altas doses de IL2SorafenibBeva + IFN

Mau TemsirolimusSunitinibSorafenib

2ª linhaPós citoquinas

AxitinibSorafenibPazopanib

Sunitinib

Pós TKIAxitinibEverolimus

Sorafenib

3ª linhaPós 2 TKI Everolimus

Pós TKI e m-TOR Sorafenib


111

Adaptado de ESMO clinical practice guidelines, 2014.


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Mariana Inácio – Sérgio Barroso

7.3. Terapêutica de combinação e sequencial Mariana Inácio – Sérgio Barroso

Introdução

Antes da introdução das terapêuticas alvo moleculares a sobrevida mediana aos 5anos dos doentes com carcinoma de células renais metastático (CCRm) rondavaos 10 meses, com piores resultados para aqueles que não respondiam à primeiralinha de terapêutica, já que as opções a instituir a seguir eram limitadas. Nos últimosanos com o aparecimento de 7 novos fármacos, a sobrevida mediana destes doentesmais que duplicou, sendo agora maior que 2 anos.

(1,2,3,8)

Contudo ao mesmo tempo surgiu uma nova dificuldade, a de escolher a melhorsequência ou combinação de tratamento, dado que a evidência disponível élimitada.(1,2,3,4,5,8,9) Destes novos fármacos, quatro são inibidores das tirosina-cinases(TKIs): sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib; o bevacizumab é um anticorpohumanizado anti-factor de crescimento do endotélio vascular (VEGF); dois sãoinibidores da cinase do complexo 1, do alvo da rapamicina nos mamíferos - mTOR:temsirolimus e everolimus.Na prática estas duas classes de agentes inibem a via do VEGF/VEGFR e a via mTORexercendo assim o seu efeito antineoplásico major. Ao contrário do bevacizumabque inibe especificamente o VEGF, ligando do VEGFR, os TKIs interferem comvários receptores de fatores de crescimento além dos VEGFRs, nomeadamente: factorde crescimento derivado da plaqueta (PDGFR), receptor das células progenitorasc-KIT (sunitinib, pazopanib, sorafenib), receptor tirosina-cinase de classe III-Flt-3 (sunitinib, sorafenib), proteína serina-treonina cinase-Raf1 (sorafenib). O axitinibtem maior afinidade e seletividade para VEGFRs. O mTOR está ligado a váriasvias celulares regulando fatores de transcrição envolvidos no controle da sobrevidacelular, proliferação, metabolismo e angiogénese, sendo crítico na patogénese doCCRm.

(10)

Apesar do significativo avanço com estes fármacos, as taxas de resposta, a sobrevidalivre de progressão e a sobrevida global observadas nos diferentes ensaios clínicosmostram que se atingiu um patamar de estabilidade. Para tentar ultrapassar estefacto, várias estratégias de sequenciação e combinação têm vindo a ser estudadascom o objetivo de melhorar os resultados. Ao mesmo tempo, novos alvos terapêuticosestão a ser ativamente estudados.Os doentes com CCRm obtêm uma estabilização mais ou menos prolongada dasua doença com a terapêutica de 1ª linha, mas num dado momento acabam poradquirir intolerância ou resistência a essa terapêutica, com consequente pro -gressão.

(3,4,6,7)Sendo o CCRm em geral uma doença incurável, uma estabilização

requer, na maioria dos casos, um tratamento contínuo com a utilização de váriosfármacos de forma sequencial. Esta estratégia de abordagem tem um racionalfundamentado na literatura e na prática clínica, estando a sobrevida dos doentespositivamente relacionada com o tempo que cada doente é submetido às diferentesterapêuticas utilizadas.

(1,2,3,4,5,6,7,8,9)

115

TERAPÊUTICA DE COMBINAÇÃO E SEQUENCIAL

No entanto, à medida que aumenta o número de linhas terapêuticas realizadas, existeum decréscimo em termos de eficiência dessas terapêuticas e por isso é importantedesde o início, estabelecer um plano terapêutico que tenha em conta não só ascaracterísticas clínicas do doente e as características biológicas do tumor, mas tambémos vários fármacos disponíveis, os perfis de efeitos secundários, a preferência do doentee os custos inerentes a cada opção.(5,8) A estratégia deve ser revista ao longo do tempo,tendo em conta a dinâmica tumoral, a presença de sintomas, a resposta clínicaindividual e a tolerabilidade aos diversos fármacos.(5,8)

Neste capítulo pretende-se fazer uma revisão da evidência disponível neste contexto,com foco nas várias opções terapêuticas disponíveis, bem como nas várias sequênciaspossíveis. As opções apresentadas não refletem necessariamente as aprovadas pelasentidades regulamentares, mas resultam da evidência científica disponível.

Terapêutica de Primeira Linha

Existem atualmente 4 opções terapêuticas recomendadas para o tratamento deprimeira linha do CCRm: sunitinib, pazopanib, bevacizumab com INF-a2 etemsirolimus.Os estudos que deram a aprovação destes fármacos encontram-se detalhados emoutras partes deste capítulo, são essencialmente baseados nos grupos de prognósticoe nas terapêuticas prévias efetuadas e foram desenhados na era das citocinas, a maioriaapós progressão sob interleucina 2 (IL2) e interferão a(INFa) em primeira linha.Como consequência da aprovação dos inibidores da via do VEGF/VEGFR emprimeira linha, estudos posteriores foram desenhados para avaliação de inibidoresmTOR e VEGFR, na maioria dos casos após utilização de anti-VEGF/VEGFR parasegunda linha e em terceira após dois inibidores VEGF/VEGFR ou um VEGF/VEGFRe um mTOR - everolimus.Recentemente foram publicados consensos internacionais, que procuraram definiros critérios de selecção para as várias linhas de terapêutica nos doentes com CCRm,(5,9)

baseados na evidência científica e também em critérios clínicos. A decisão terapêuticapode ser feita com base na evidência disponível que mostrou existir eficácia semelhantepara os vários fármacos estudados, em termos de sobrevida livre de progressão (SLP).As orientações internacionais elaboradas por diferentes grupos de reconhecido méritoe ”guidelines”baseadas na evidência científica disponível, são um importante apoioà tomada de decisão mas têm limitações como sejam: não entrarem em linha deconta com as diferenças significativas nos perfis de doentes; não poderem darorientações fortes sobre as possíveis sequências dada a ausência de evidência suficiente.Por outro lado, a não existência de biomarcadores preditivos de efetividade, limitaainda mais a decisão.(5,9)

Assim, as recomendações baseadas na prática e feitas por grupos de especialistas têmvindo a ganhar importância como ferramenta de auxílio aos clínicos. Na ausênciade fatores moleculares, apenas fatores clínicos podem contribuir para a decisão, comosejam: histologia do tumor, idade, comorbilidades, tolerabilidade dos vários fármacos.Os “scores” de prognóstico do Memorial Sloan–Kettering Cancer Center (MSKCC),

116

de Heng, e mais recentemente do International kidney Cancer Working Group(IKCWG), este validado por dados de doentes sob TKIs, permitem dividir os doentesem grupos de risco.(5)

Em 2012 Escudier et al.,(9) publicaram um consenso internacional sobre selecçãode terapêutica em doentes com CCRm, baseado em fatores clínicos, individualizandotrês grupos: doença indolente, doença agressiva e mau performance status. Maisrecentemente, Bergmann et al.,(5) desenvolveram e atualizaram este modelo clínico,incorporando os dados mais recentes e os novos fármacos aprovados, tendo indivi -dua lizado quatro grupos. A definição de tumor indolente implica um doente assin -to mático, com evidência de doença estável ou mínima progressão em exames deimagem seriados.Dado que os fármacos aprovados para tratar o CCRm apresentam diferentes mecanis mosde ação, pode antever-se que os doentes beneficiarão de tratamento por longosperíodos, com a sua utilização sequencial.A primeira linha deve ser eficaz e bem tolerada especialmente nos doentes com baixadinâmica tumoral e nos quais se antecipa um longo período de tratamento, afimde se conseguir manter a aderência terapêutica e evitar toxicidades, que possamcomprometer terapêuticas futuras e a vontade do doente em continuar. Os critériosde dinâmica tumoral, ausência de dor, outros sintomas e o grupo de risco, devemser usados para a selecção da primeira linha de tratamento.(5,9)

Grupo A: Tumor Indolente. Prognóstico favorável

Compreende doentes assintomáticos, com prognóstico favorável e um pequenonúmero de metástases restritas ao pulmão e/ou gânglios linfáticos e tumor indolente.O tratamento pode ser adiado “wait and see” até haver uma aceleração no crescimentodas metástases, um aumento do número de metástases ou o aparecimento desintomas. Deve ser feita avaliação clínica e imagiológica a cada 2 - 3 meses paragarantir a detecção precoce da progressão, caso em que estes doentes devem serimediatamente tratados. Tratamento deve ser idêntico ao grupo B.

Grupo B: Tumor com crescimento lento, mas contínuo. Prognóstico boma intermédio

Inclui doentes com tumores indolentes, prognóstico favorável a intermédio, nosquais o tratamento imediato está indicado devido à mais rápida progressão, relativa -men te ao grupo A. É previsível um período de tratamento longo com as várias linhasterapêuticas e o prognóstico continua a ser relativamente bom. O critério maisimportante nas escolha é conseguir uma longa SLP cumulativa e simultanea men -te boa tolerância na primeira linha, de modo a prevenir desistências do trata men -to que podem associar-se a agravamento do prognóstico e potencialmente a diminuira aceitabilidade para novos tratamentos. A avaliação pelo doente das toxicidades éfundamental na escolha, já que habitualmente difere da avaliação feita pelo médico.Neste grupo são recomendados tratamentos com INFa+ bevacizumab (INF em dosereduzida de 3MU, sc, 3x semana) ou pazopanib ou sunitinib. Dado que em termos


117


de eficácia as alternativas são sobreponíveis, a escolha deve ser feita com base na como -di dade de administração, nas comorbilidades e no perfil de efeitos secun dá rios.(2,5,9,,11,12,13,14)

Grupo C : Tumor agressivo. Prognóstico intermédio a mau

Doentes classificados nos grupos de risco intermédio a alto. Têm um tumor agressivocom dinâmica tumoral rápida. O início imediato do tratamento é recomendado,habitualmente com TKIs, sobretudo nos doentes mais sintomáticos, dado que ataxa de resposta é mais elevada e mais rápida. Sunitinib, pazopanib e INFa+bevacizumab são alternativas.(2,5,9,11,12,13,14)

Grupo D: Tumor agressivo. Mau prognóstico

Doentes com mau prognóstico, mau performance status - ECOG ≥ 2. Neste casotratamento imediato com temsirolimus é recomendado. Em alternativa um TKIpode ser usado. Nos doentes com subtipo histológico de células não claras, otemsirolimus é uma opção válida.(5,9,,11,12,13,14,15,16,17)

Resistência às terapêuticas anti-VEGF/VEGFR e mTOR

Os vários ensaios de fase III realizados em 1ª linha mostraram que cerca de 20%de doentes são refratários aos agentes anti-angiogénicos.(4,6) Além destes, ao longoda evolução da doença, a maioria adquire resistência e deixa de responder à terapêuticainstituída.A resistência pode ser: intrínseca, na qual participam mecanismos pré-existentes emuitas vezes não totalmente esclarecidos através dos quais o tumor não é inibidopela terapêutica em causa; extrínseca, na qual surgem mecanismos adaptativosdiversos, com vias alternativas para a proliferação tumoral e escape angiogénico.(7)

O escape angiogénico pode ocorrer por bloqueio incompleto da via com o fármacoanti-angiogénico (por este apresentar uma potência intrinsecamente diminuída, oupor uma resposta adaptativa com aumento do metabolismo do fármaco e consequentediminuição dos seus níveis) ou aumento do sinal através de vias sinalizadoras parao mesmo ligando (VEGF/VEGFR e PDGF/PDGFR).(7)

Alternativamente, em doentes com exposição prolongada aos anti-angiogénicos otumor pode entrar num estado angiogénico permanentemente ativo, com trans cri çãode VEGF e PDGF mediada pelo HIF ( fator induzido pela hipóxia) ou pela vianão-HIF (dependente de outros fatores pro-angiogénicos como: fator de cresci mentodo fibroblasto(FGF), interleucina 8(IL-8), fator de crescimento placentário tipo1(PlGF1) e angiopoetina, entre outros.Outro mecanismo que contribui para a resistência tumoral é a presença de fatoresno microambiente do hospedeiro, como o recrutamento de células pro-angiogénicasderivadas da medula óssea e o recrutamento de pericitos, com estabilização da vascu -la rização tumoral e com o aumento do potencial invasivo das células tumorais atravésda neovascularização. As células tumorais podem assim metastizar para diferentes

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órgãos, beneficiando do efeito protetor do microambiente do hospedeiro. Os fatoresde transcrição da família HIF desempenham um importante papel na resposta àscélulas derivadas do hospedeiro, constituindo assim potenciais alvos terapêuticos.(3,7)

No que respeita à terapêutica com inibidores da via m-TOR, também a ativaçãodesta via leva ao aumento da expressão do HIF-1, com subsequente ativação daangiogénese tumoral.(17) Os mecanismos que podem conferir resistência aos inibidoresmTOR são múltiplos e complexos e podem incluir: a ativação através dum feedbackpositivo de vias de sinalização moleculares de sobrevivência (PI3K/AKT,ERK/MAPK, PDK1, PIM cinases), o aumento da atividade do complexo mTORC2(com ativação da via AKT e do HIF2�), aumento do IGFR1, a fosforilação da proteínaexecutora 4E-BP1, a sobrepressão de PLD2, o aumento da expressão da survivina(inibidora da apoptose) e a ativação de genes supressores tumorais (TSC1 eREDD1).(3,17)

Fica assim evidente que existem múltiplos mecanismos possíveis e complexos, deresistência que vão levar à progressão tumoral e obrigar, mais cedo ou mais tarde,à adopção de terapêuticas subsequentes.(18)

Terapêutica de Segunda Linha

Enquanto que as opções de terapêutica de primeira linha foram definidas por grandesensaios clínicos randomizados de fase III (ECRs) baseados em modelos de prognósticopara selecionar a população, os estudos para definir as linhas subsequentes têmcritérios de seleção diversos e não foram estratificados pelos mesmos critérios e gruposde prognóstico.(8)

No entanto existem dados disponíveis que suportam o uso de inibidoresVEGF/VEGFR e mTOR em doentes resistentes à terapêutica de primeira linha comTKIs. O ensaio AXIS é o único que compara dois TKIs após progressão sob TKIem primeira linha ( sunitinib vs axitinib ou sorafenib). A SLP mediana foi signi -fi cativa a favor do axitinib (4,7 vs 6,8 meses) mas não houve ganho na sobrevidaglobal.(19) O estudo RECORD 1 estudou um inibidor mTOR - everolimus vs placebo,após TKI em segunda linha e subsequentes . Na população global verificou-se umadiferença significativa na SLP (1,9 vs 4,9 meses) a favor do everolimus, não se tendoverificado benefício na sobrevida global.(20,21)

Uma SLP cumulativa longa é conseguida em muitos doentes com terapêuticasequencial com fármacos anti-VEGF/VEGFR e inibidores mTOR. Assim, tera pêu ti cassequenciais devem ser consideradas para a generalidade dos doentes, para os quaisnão sejam esperadas toxicidades graves, nomeadamente doentes jovens ou doentessem ou com poucas comorbilidades. Vários estudos estão a decorrer pro cu randoevidencia sobre qual a melhor forma de sequenciar estas terapêuticas. Até à data osresultados dos vários estudos de terapêutica sequencial não foram conclusivos ou nãoalcançaram o seu objetivo primário. São exemplos os estudos: INTORSECT: sunitinib→ temsirolimus vs sunitinib → sorafenib; SWITCH I: sunitinib → sorafenib vs.sorafenib → sunitinib; SWITCH II: pazopanib → sorafenib vs sorafenib →pazopanib; RECORD III: everolimus → sunitinib vs sunitinib → everolimus.(22,23,8,24)


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Com base na evidência atual e seguindo um racional idêntico ao usado para a primeiralinha, as seguintes orientações podem ser feitas: após uma primeira linha comINF+Bevacizumab, doentes do Grupo B devem receber sunitinib, pazopanib ou axitinibe em terceira linha everolimus; em alternativa doentes que fizeram TKI em primeiralinha podem fazer axitinib. No grupo C, após primeira linha com TKI, a segundalinha pode ser axitinib ou everolimus. A escolha deve ter em particular atenção o perfilde efeitos secundários. Nos doentes do grupo D que fizeram mTOR em primeiralinha, mudança para TKI épossível mas não existe evidência suficiente para a suportar.(5)

Na altura de iniciar a segunda linha deve ter-se em conta a dinâmica tumoral, talcomo no início da primeira linha. Particularmente nos doentes com doença deprogressão lenta, o início da segunda linha deve ser cuidadoso e sempre feito apósclara demonstração da progressão, de modo a manter em aberto a opção da segundalinha o mais tempo possível. Situação diferente é aquela em que há rápida progressãoonde deve ser feita a mudança rapidamente.(5,9)

No caso de resposta tumoral mista, com por exemplo estabilização numa lesão eprogressão noutra ou aparecimento de nova lesão isolada, deve sempre que possíveltentar-se terapêuticas locais nomeadamente, cirurgia e radioterapia. No caso deprogressão relevante a passagem para terapêutica sistémica é necessária. Se existirtoxicidade inaceitável ou o controle dos efeitos secundários com medidas sinto máticaster falhado, a mudança de terapêutica é também obrigatória.(5,9,18)

Terapêutica de Segunda Linha: haverá uma sequência ideal?

A maioria dos doentes com CCRm são dependentes da ativação da via doVEGF/VEGFR e/ou mTOR, mas não foi encontrado ainda um biomarcador quesustente o eventual benefício clínico duma terapêutica em relação a outra.(3,5)

O estudo de polimorfismos nos receptores do VEGF (SNPs-single nucleotidepolymorphisms) é uma área que parece ser promissora, embora sejam necessários maisestudos que ajudem a clarificar o potencial deste e de outros biomarcadores.Recentemente foi demonstrado(25) que a hipermetilação do DNA nos genes CST6e LAD1 presentes no tecido tumoral, está associada à diminuição da SLP, nospacientes tratados em 1ª linha com terapêuticas anti-VEGF e com a diminuiçãoda SG, nos doentes submetidos à terapêutica sequencial com anti-VEGF em 1ª linhae inibidor m-TOR em 2ª e 3ª linha. Estes marcadores podem ser preditivos de nãoresposta com elevada especificidade e boa sensibilidade, levantando uma vez maisa questão da individualização terapêutica e a necessidade de desenvolvimento denovas terapêuticas tendo em conta as alterações genéticas e moleculares. Adicio nal -men te, quase ¼ dos doentes é refratário abinício ao bloqueio destas duas vias,sugerindo a ativação de outras vias distintas.Assim, perante uma doença que progride durante uma 1ª linha terapêutica, existemmúltiplos fatores que influenciam a escolha das terapêutica subsequentes. A presençade comorbilidades e o PS do doente, os sintomas e a tolerabilidade à terapêuticaprévia, o tempo decorrido até à progressão tumoral, os locais metastáticos envolvidos,a extensão desse envolvimento e a preferência do doente, parecem ser os fatores quemais influenciam esta decisão.(5,9,226)

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Controle dos Efeitos Secundários

Os efeitos secundários frequentes podem diminuir a efetividade do tratamento,comprometer a qualidade de vida do doente e por em causa a sua disponibilidadepara novos tratamentos, podendo potencialmente diminuir a sobrevida global.(5,9)

Assim, uma adequada formação dos profissionais de saúde e informação do doente,são fundamentais para os detectar e corrigir precocemente. A fadiga ocorre em 14-15%dos casos e é difícil de tratar, sendo útil encorajar a atividade física e desportiva. Ahipertensão é frequente pelo que a monitorização da tensão arterial antes e duranteo tratamento é fundamental para decidir sobre a instituição de medicação anti-hipertensora. A síndrome palmo-plantar é comum com o uso de TKIs devendo odoente ser informado da sua possível ocorrência e das mediadas preventivas eterapêuticas tais como: boa higiene dos pés e mãos, calçado confortável, hidrataçãoda pele, cremes com corticóides, banhos frios. A mucosite também é frequente, comos TKIs e mTOR, pode ser tratada com soluções desinfetantes e anestésicas e nocaso de infecção fúngica, com antimicóticos. A diarreia é mais frequente com usode TKIs e sobretudo com a terapêutica sequencial, mas na maioria das vezes podeser controlada com as medidas habituais de suporte. Alterações metabólicas naglucose, lípidos, hormonas tiroideias devem também ser monitorizadas e corrigidasse necessário. Um efeito raro mas potencialmente grave é a ocorrência de pneu moniteassociada com temsirolimus ou everolimus, que justifica a suspensão da terapêuticae uso de corticóides. Os doentes com arritmias cardíacas nomeadamente prolonga -men to do intervalo QT devem ser apertadamente vigiados ou não devem fazer TKIs.Particular atenção deve ser prestada às medicações concomitantes e outras substâncias(toranja, erva de São João) nomeadamente as que possam ser metabolizadas pelocitocromo P450, já que podem aumentar ou diminuir os níveis de TKIs e levar aperda de eficácia ou a aumento de toxicidade.(5,8)

Terapêutica de Terceira Linha e Subsequentes

O tratamento de terceira linha foi avaliado no ensaio GOLD(27) que comparoudovitinib vs sorafenib em 3ª linha de tratamento, após progressão sob pelo menosuma linha de TKi e mTOR. A PFS e a sobrevida global não foram estatisticamentesignificativas, (SLP 3.6 vs 3.7 meses; HR: 0.86 [0.72–1.04];p = 0.063 e SG 11.0vs 11.1 meses; HR: 0.96 [0.75–1.22]). Embora este estudo seja negativo, verificou-seuma estabilização de doença em quase metade dos doentes, o que mostra a impor -tân cia de manter a inibição anti-VEGF/VEGFR para além da progressão, tal comojá demonstrado também em modelos pré-clínicos e numa análise retrospetiva deaxitinib após 2 linhas de TKI, com uma SLP de 7,1 meses.(28) Também no estudoRECORD 1 a análise do subgrupo de doentes tratados em 3ªlinha com evero li -mus(29,30,31) mostrou um beneficio significativo com SLP vs placebo de 4,0 vs 1,8meses; HR:0,32; p< 0,01.De salientar que a maioria destes dados são provenientes de coortes retrospetivas,e como tal sujeitos a viés. Estes estudos demonstram também que apenas cerca de25% dos doentes chega à 3ª linha(32) e provavelmente estes serão os doentes com


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doença de progressão menos rápida, permitindo assim atingir uma SLP de 4 meses e SGde 11 meses neste grupo. Com a evidência disponível a sequência TKI—>TKI—>mTORparece ser preferível, mas não é possível fazer ainda nenhuma recomendação.(8,33)

Terapêutica de Combinação

O INFa e a IL-2 foram até 2005 os tratamentos standard do CCRm. Os novosfármacos foram aprovados em combinação ou em comparação com eles, em termosde PFS, OS e perfis de toxicidade. Baseados no racional de que a inibição de múltiplasvias de sinal têm o potencial teórico para diminuir as resistências e idealmente resultarem atividade sinérgica, após aprovação dos novos agentes anti-VEGF/VEGFR e mTOR,vários estudos de combinação foram realizados para testar a potencial vantagem dacombinação versus a monoterapia. Um meta-análise recente envol ven do 1412 doentesnão revelou qualquer vantagem desta estratégia de terapêutica combinada.(5)

Terapêutica Sequencial no CCRm de células não claras (CCRm-cnc)

A maioria dos doentes com CCRm-cnc, tem sido excluída dos ensaios clínicos, devidoà sua heterogeneidade e mau prognóstico. Três ensaios randomizados de fase IIIincluíram este subtipo de doentes: ARCC: INF x temsirolimus x INF+temsirolimusem primeira linha;(15,34) INTORSECT: temsirolimus vs sorafenib, segunda linha;(22)

RECORD-3: Sunitinib/Everolimus vs Everolimus/Sunitinib, primeira/segundalinha;(24,31) e dois outros ensaios randomizados de fase II estão a decorrer, ASPEN,NCT01108445 e ESPN, NCT01185366, comparando everolimus vs sunitinib emprimeira linha.(8)

A analise deste subgrupo de doentes no ensaio ARCC, sugere que o temsirolimuspode ser uma alternativa, contudo os dados do RECORD-3 não confirmaram estesachados prévios. Dois outros estudos de fase II, em primeira linha, nãorandomizados, RAPTOR(35) e SUPAP(36) mostraram SLP de 3,7 meses (n=90) e 5,9meses ( n=60) para everolimus e sunitinib, respetivamente. Um importante estudorecente do International mRCC Database Consortium (IMDC)(32) comparou doentescom CCRm-ncc vs CCRm-cc, utilizando o seu modelo prognóstico, tratados em1ªlinha com inibidores anti-VEGF/VEGFR e mTOR. A SG foi de (12.8 vs 22.3meses; P< .0001) e a SLP (4.2 vs 7.8 meses; P< .0001). A SG para os grupos deprognóstico favorável, intermédio e mau foi de 31.4, 16.1 e 5.1 meses, respec ti va -men te (P< .0001) e a SLP mediana foi de 9.6, 4.9, e 2.1 meses, respectivamente(P< .0001). Um estudo recente com foretinib, um inibidor VGFR/MET, mostrouuma PFS de 9,3 meses em CCR-ncc de tipo papilar.(37) Dado que esta é umapopulação muito heterogénea é fundamental um melhor conhecimento da biologiatumoral de cada subtipo, para desenvolver alternativas terapêuticas mais adequadas.

Estratégias e Princípios Gerais em Discussão

Além da sequenciação existem vários aspetos práticos a ter em conta no manejodos doente com CCRm, tais como: quando iniciar a terapêutica; quando mudar;

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quando descontinuar. Adiar o início do tratamento pode ser considerado em doentescom tumores de crescimento lento (Grupo A).(38)

A decisão de mudança de tratamento é influenciada por vários fatores tais como:tolerância, sintomas, avaliação imagiológica, acesso aos fármacos e ao sistema desaúde. A mudança precoce pode ser benéfica em termos de diminuição da resistência,mas não existe evidência de estudos randomizados.A descontinuação em doentes com doença estável pode ser considerada mas há dadosde recrudescimento da angiogénese após paragem de sunitinib.(39) A possibilidadede férias de tratamento nos casos de resposta completa ou resposta de longa duraçãoobtida com terapêutica sistémica ou em combinação com terapêutica local metas -ta sectomia, também foi avaliada,(40) mas carece de mais suporte científico.

Novos Fármacos e Estratégias de Sequenciação e Combinação

Os ensaios clínicos em curso incluem novos fármacos e novas estratégias de sequen -cia ção e combinação que podem vir a mudar o panorama do tratamento do CCRm.Mantêm-se a necessidade não satisfeita, de desenvolvimento de novas classes defármacos ou de novas combinações, que tenham o potencial de induzir respostascompletas ou respostas de longa duração.As novas imunoterapias podem corresponder a estes pressupostos e os resultadospreliminares são encorajadores com anticorpos anti-PD1 e anti-PDL1, que atuamno receptor inibitório da célula T e no seu ligando expresso na célula tumoral.Nivolumab um anticorpo anti-PD1 foi testado num estudo de fase III-BMS CA209025: NCT01668784, em doentes em progressão após anti-VEGFRs, estandoos resultados ainda pendentes.A definição de quais os doentes que potencialmente mais beneficiam do bloqueioPD1/PDL1 e qual o seu lugar na sequência de tratamento, necessita ainda de maisinvestigação. A utilidade da expressão de PD-L1 como biomarcador preditivo deresposta e o impacto de terapêuticas prévias na expressão de PD-1/PD-L1, está aindapor definir também. Um estudo recente(41) demonstrou diminuição da expressãode PD-L1 nos doente previamente tratados com TKIs anti-VEGFR, o que podeindicar que o uso em combinação ou prévio de TKIs com anti-PD-1/PD-L1, podenão ser uma boa estratégia.Outros estudos têm mostrado resultados interessantes com sequências particulares, comopor exemplo a sobre-expressão de c-MET em doentes multitratados, previa men tesubmetidos a TKIs anti-VEGFR, e submetidos a tratamento com cabo zantinib (inibidormulticinase anti-VEGFR2 e c-Met) com resultados muito promissores(35) e atualmentetambém em avaliação no estudo METEOR: NCT01865747,(8) que comparacabozantinib vs everolimus em 2ª linha após progressão sob TKIs anti-VEGFR.

Conclusão

As terapêuticas dirigidas a alvos revolucionaram o tratamento do CCRm, melhorandoa SLP e a SG, mas também a qualidade de vida aos doentes. No entanto atingiu-se


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um planalto com os inibidores anti-VEGF/VEGFR e mTOR da atual geração.Estratégias de combinação destes fármacos não têm tido sucesso, sobretudo devidoa problemas de toxicidade. Assim, é necessário encontrar formas de sequenciaçãobem definidas de acordo com a evidência dos ensaios randomizados disponíveis,para optimizar o uso destes fármacos. Continua no entanto a existir uma necessidadenão satisfeita, pelo que a investigação de novos alvos, de biomarcadores e de novasmoléculas e estratégias terapêuticas é fundamental, para conseguirmos atingir o grandeobjetivo de continuar a aumentar a sobrevida dos doentes com CCRm.

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José Nunes Marques

7.4. Tratamento do carcinoma do rim de células não clarasJosé Nunes Marques

Introdução

As variantes histológicas com esta designação representam 15 a 30% dos carcinomasde células renais. O carcinoma papilar é o mais frequente (10 - 15%), seguido pelocarcinoma cromófobo (4 - 5%), carcinoma dos ductos colectores (< 1%) e, commaior raridade, o carcinoma medular, o carcinoma associado à translocação Xp 11,o carcinoma tubular mucinoso e de células fusiformes e o carcinoma tubulo-papilar,este último associado à doença renal terminal. Cerca de 4 a 5 % dos carcinomasrenais ficam por classificar. A International Society of Urological Pathology (ISUP)promoveu uma conferência de consenso que propôs uma nova classificação para asvariantes do CCR: a Classificação de Vancouver.(1)

Estes tumores apresentam várias alterações cromossómicas e genéticas e relacionam-se com vias de sinalização que poderão representar, no futuro, alvos para terapêuticasdirigidas específicas,(2) nomeadamente:

– a via induzida pela hipóxia (células claras, papilar tipo II através do gene fumarato);

– a via de sinalização mTOR (células claras e papilar tipo II);

– a via c Met-RAF-MEK-ERK (papilar tipo I e CCR com translocação);

– a via c-kit-RAF-MEK-ERK (cromófobo).

A seguir, na Tabela 1, apresentam-se resumidamente os aspetos clínicos e pato lógicosdos principais subtipos histológicos do carcinoma de células renais.O significado prognóstico dos principais subtipos histológicos (células claras, papilare cromófobo) não é claro. Em análise multivariada, apenas o estadio TNM, o graude Furhman e o ECOG Performance Status tiveram valor como variáveis inde pen -den tes de prognóstico.(6)

A componente sarcomatóide pode ocorrer em todos os subtipos histológicos docarcinoma de células renais, não representando, por si própria, uma entidade histológicadistinta.(6,8,9) O limiar de 30% de componente sarcomatóide no tumor primário temsido apontado para predizer a histologia da doença sistémica e o comportamentomais agressivo do tumor.(10)

Será a via mTOR o alvo racional para a terapêutica destes doentes?

A via mTOR tem sido apontada como alvo potencial no tratamento dos carcinomasde células renais de células não claras.(11) Na sustentação dessa hipótese, apresentam-se os indícios da ativação da via mTOR nos CCRcnc, nomeadamente:

– a desregulação da sinalização mTOR no CCR cromófobo;

– o aumento da sinalização mTOR e atividade anti-tumoral dos inibidores no modelomurino da síndrome de Birt-Hogg-Dube;

127

TRATAMENTO DO CARCINOMA DO RIM DE CÉLULAS NÃO CLARAS

– o aumento da S6 kinase fosforilada, indicando aumento da ativação da via mTOR,nos doentes com translocação Xp11.2.

128

Tabela 1: Aspetos clínicos e patológicos dos principais subtipos histológicos de carcinoma de célulasrenais.(3,4,5)

SubtipoIncidência

(%)Genética/alterações

hereditáriasPrognóstico Tratamento

Células claras 75-90 VHL e outras Conforme grau,estadio etransformaçãosarcomatóide

VEGF(R) emTOR

Papilar 10-15 C-MET (tipo1);Fumarato-hidratase(tipo2) e outras

Conforme grau,estadio etransformaçãosarcomatóide

Sun, Sor, Tem,Eve, Bev,Foretenib(MET-dir?);RET dir?

Cromófobo 4-5 Birt-Hogg-Dubée outras

menor graue estadio;prognósticosemelhanteao CCRcc

Sun, Sor, Tem,Eve, Paz; KIT-dir?, RET-dir?

Ductoscoletores deBellini

< 1 Várias Agressivo;metastizaçãoinicial em 40%;transformaçãosarcomatóideem 30%

Gem + sal deplatina

Medular Raro Perda cromossoma22, rara

Agressivo; 15semanas desobrevida média

Associado àtranslocaçãoXp 11

Raro Xp11.2 c/ TFE3gene fusionT(6;11) (p21;q12)c/ TFB gene fusion

Agressivo nosadultos; algunssão indolentes

Sun, Sor, Tem

Não classificado 4-6 Não conhecidas Mortalidadeaumentada(maior grau;gg+; necrose;transformaçãosarcomatóide…)

Sarcomatóide:Gem+Dox;Gem+Cape;Sun+/- Gem;Tem

Abreviaturas: Bev, bevacizumab; Cape, capecitabina; Dox, doxorrubicina; Gem,gemcitabina; Eve, everolimus; Paz, pazopanib; Sor, sorafenib; Sun, sunitinib; Tem,temsirolimus;

De facto, o único ensaio randomizado de fase III que incluiu doentes com subtiposde células não claras(12) mostrou benefício do tratamento destes doentes com oinibidor mTOR temsirolimus em comparação com o tratamento com interferão-a.No entanto, um estudo retrospetivo de doentes com CCRm (CCRcc comcomponente sarcomatóide e CCRcnc)(13) mostrou que, apesar de um subgrupo dessesdoentes beneficiar da terapêutica com inibidores mTOR, a maioria teve má evolução(doença livre de progressão de 2,9 meses e sobrevivência global de 8,7 meses),concluindo que o subtipo histológico não parece ser útil para selecionar os doentespara o tratamento com os inibidores do mTOR. Neste estudo que incluiu 85 doentes,9 doentes tiveram benefício clínico prolongado, permanecendo em tratamento maisde um ano, quatro deles mais de 2 anos sem progressão.Foi identificada uma determinante genómica plausível para o controlo maisprolongado da doença alterações nos componentes chave da via PI3K/mTOR.A possibilidade de identificação de biomarcadores genómicos poderá ajudar aselecionar a terapêutica dirigida adequada.A experiência proveniente dos Expanded-access Programs(14,15,16) e de ensaios de fase II(17)

sugere que os agentes dirigidos que são eficazes no tratamento do CCRcc – sunitinib,sorafenib, everolimus - também são ativos no CCRcnc.

Exploração da desregulação da via de sinalização MET

Um dos aspetos patogénicos associados ao CCR papilar pode ser a desregulação davia de sinalização MET, sendo relatada em duas séries a sobre-expressão do c-metcitoplasmático em cerca de 80% dos tumores papilares.(18,19)

A exploração desta alteração como alvo terapêutico foi feita com a utilização doforetenib, um inibidor multiquinase alvejando o MET, VEGF e outros recetoresno CCR papilar esporádico e hereditário. Num ensaio de fase II recente,(20) comdoentes com CCR papilar, o foretenib provocou uma taxa de resposta objetiva de13,5%, uma sobrevivência livre de progressão de 9,6 meses e uma sobrevivênciaglobal de 70% no primeiro ano.

Ensaios em curso ou encerrados recentemente(21)

Na tabela 2, apresentam-se os ensaios em curso ou encerrados recentemente, todosde fase II, para o tratamento destes tumores.

José Nunes Marques

129


130

Tabela 2: Ensaios clínicos para o tratamento do CCRcnc (em curso ou encerrados recentemente).

TratamentoDescriçãodo estudo

Fase Identificação Observações

Tem v. Sun C-II-006(1ª linha)

II 00979966

Eve v, Sun II 01185366 Conclusão ago2014

Eve + Bev Sem tratamentoprévio

II 01399918 Conclusão jul2013

Sun ≤ 2 tratamentosprévios

II 00465179 Conclusão mar2014

Sun ONC-2008-004(1 braço 1ª linha)

II 01034878 Emrecrutamento

Eve SNUH-RENAL-0901

II 00830895 Conclusão out2012

Paz Exclusão deCCR ductoscoletores esarcomatóide

II 01538238 Conclusão fev2014

Paz ≤ 1 tratamentoprévio

II 01767636

Axi Tem prévio;exclui ductoscoletores esarcomatoide

II 01798446

Eve RAPTOR:papilar(segurança eeficácia)

II 00688753 Conclusão ago2013

Eve v. Sun ASPEN:randomizado(papilar ecromófobo)

II 01108445 Conclusão set2013

Sun SUPAP(papilar)

II 00541008

Bev OSU-06111(papilar)

II 00601926

Bev + erlotinib HLRCC epapilaresporádico

II 01130519

INC280(inibidor METkinase

papilar II 02019693

Abreviaturas: Axi, axitinib; Bev, bevacizumab; Eve, everolimus; Paz, pazopanib; Sun,sunitinib; Tem, temsirolimus.

INC280: inibidor MET quinase.

Papel da quimioterapia

No CCR cc e cnc com componente sarcomatóide predominante, a quimioterapiaprovoca respostas modestas com as associações de gemcitabina + doxorubicina(22,23)

ou gemcitabina + capecitabina.(24)

No CCR dos ductos coletores, um único ensaio de fase II(25) fornece evidência parasuportar a utilização de uma associação de sal de platina + gemcitabina. Neste ensaio,foram tratados 23 doentes com carcinoma dos ductos coletores metastático, semtratamento de quimioterapia prévio, com a associação de cisplatina ou carboplatinaà gemcitabina. Observou-se uma taxa de resposta objetiva de 26%, com sobre vivêncialivre de progressão de 7,1 meses e sobrevivência global de 10,5 meses.

Resumo das orientações para o tratamento dos doentes com CCRm cnc

1. As orientações da ESMO,(26) NCCN(27) e EAU(28) recomendam a inclusão destesdoentes num ensaio clinico apropriado como a opção terapêutica preferida.

2. A NCCN recomenda o temsirolimus com a categoria 1 para os doentes de mauprognóstico e categoria 2A para os outros grupos de prognóstico. O sorafenib,sunitinib, pazopanib, axitinib, everolimus, bevazizumab e erlotinib são todosconsiderados categoria 2A.

3. A quimioterapia com gemcitabina + doxorrubicina ou gemcitabina + capecitabinatem a categoria 3, nas orientações da NCCN, para o tratamento dos CCR ccou cnc com componente sarcomatóide predominante.

4. Um pequeno ensaio de fase II fundamenta o tratamento dos carcinomas dos ductoscoletores com um sal de platina associado à gemcitabina.

5. As orientações da ESMO recomendam o temsirolimus, o sunitinib ou o sorafenib,todos com grau de evidência IIIB, para o tratamento do CCRm cnc.

6. Os agentes aprovados para o tratamento do CCRcc mostraram benefício notratamento com CCRcnc em pequenos estudos, ensaios de fase II e programasde expanded acess.

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José Nunes Marques

131


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José Nunes Marques

133

MONITORIZAÇÃO DA TOXICIDADE E SEU MANUSEAMENTO

7.5. Monitorização da toxicidade e seu manuseamentoGabriela de Sousa

Introdução

Os agentes farmacológicos usados no tratamento do carcinoma de células renaisapresentam um perfil de efeitos secundários muito diferente da quimioterapiaconvencional. O seu uso requer um conhecimento profundo do perfil de toxicidadeesperada, para ser adequadamente manuseada e monitorizada, permitindo o melhorseguimento do doente. Os vários tratamentos atualmente aprovados no carcinoma de células renais metastizado,e que damos atenção neste capítulo são os anti-angiogénicos (sunitinib, pazopanib,axitinib, sorafenib e bevacizumab) e os inibidores mTOR (temsirolimus e everolimus).De acordo com o seu mecanismo de ação os efeitos secundários mais frequentes são:

Anti-angiogénicos: sintomas constitucionais, alterações cardiovasculares, nomeada -men te hipertensão arterial, hipotiroidismo, alterações cutaneo-mucosas e toxicidadehematológica.

Inibidores mTOR: alterações metabólicas, infeções, alterações cutâneas e pneu moniteintersticial. Procede-se à análise dos efeitos secundários clinicamente mais relevantes ou que pelasua frequência devem merecer monitorização e rápida intervenção.

1. Sintomas constitucionais

Os sintomas constitucionais associados com o tratamento do carcinoma de células renaismetastizado (CCRm) inclui a fadiga, astenia, febre, perda de peso, arrepios e “síndromegripal”. Destes, a fadiga é o sintoma mais frequentemente referido, com uma incidênciade 14-51% em qualquer grau e uma incidência >11% grau 3-4(1) A fadiga relacionadacom o cancro é sentida pelos doentes como um cansaço crónico ou uma diminuiçãogeneralizada da força muscular que não melhora com o repouso. Geralmente é multifatorialpoden do ser agravada por fatores como a anemia, dor, alterações orgânicas (insu ficiênciarenal, insuficiência cardíaca, alterações da função respiratória) ou alterações endócrinas,tais como o hipotiroidismo.(2) A fadiga também pode ser exacerbada pela perda de massamuscular, associada aos TKI´s. As intervenções recomendadas podem ser de caráter nãofarmacológico ou podem incluir medidas farmacológicas, conforme quadro 1.

134

2. Toxicidade metabólica e endocrinológica

2.1. Alterações da função tiroideia

O tratamento com sunitinib está associado com hipotiroidismo em 14% dos doentestratados no contexto de estudos clínicos de fase III(3,4) (tabela1). A incidência dehipotiroidismo com o pazopanib parece ser um pouco inferior (<10%).(5)

Hipotiroidismo subclínico é definido por elevação da TSH com T3L e T4L normais.Hipotiroidismo clínico significa diminuição das T3L e T4L com aumento da TSH.O tratamento é a administração de hormonas tiroideias exógenas e deve ser iniciado se:

• doentes sintomáticos com normal T4L ou T3L mas com elevação da TSH>10mlU/I.

• doentes com hipotiroidismo (diminuição da T4L e T3L e aumento da TSH).

Nos doentes a fazer pazopanib ou axitinib a monitorização deve ser semelhante.

Gabriela Sousa

135

Quadro 1: Intervenções recomendadas para monitorização e tratamento da fadiga.

Intervenções recomendadas:

Estratégias gerais:– Auto-monitorização diária (registo em diário).– Estratégias de conservação de energia (o doente deve ser aconselhado a “poupar-se”

a determinadas tarefas para poder canalizar as suas energias em tarefas que lhe deemmais prazer).

– Evitar dormir de dia para não perturbar o descanso noturno e a alteração do padrão do sono.

Medidas não farmacológicas:– Programas de reabilitação, massagem terapêutica, estimular a atividade física regular

e o exercício físico.

Medidas farmacológicas:– Tratamento de co-morbilidades (anemia).– Administração de psicoestimulantes.– Indutores do sono (se necessário).

Monitorização da função tiroideia:(6)

Doseamento da TSH no D1 e D28 de cada ciclo de 6 semanas, nos primeiros 4 ciclos.

Se não houver alterações, passar a fazer doseamento da TSH no D28 a cada 2 ciclos.

Quadro 2: Monitorização da função tiroideia em doentes sob tratamento com TKI’s.


2.2. Alterações metabólicas

As alterações metabólicas mais frequentes e clinicamente mais significativas incluema hiperglicemia, hipertrigliceridémia e hipercolesterolémia.(1) São mais comuns comos inibidores do mTOR e com o pazopanib.

2.2.1. Hiperglicémia

Doentes com antecedentes de diabetes mellitus e/ou dislipidémia devem ser refe -ren ciados a um especialista da área (endocrinologista).De acordo com a Associação Europeia de Estudos da Diabetes, esta condição deveinicialmente ser manuseada com dieta adequada e modificação de estilo de vida.(7)

Glicémia aceitável: Jejum < 110 mg/dl; pós-prandial<140 mg/dl e glicosilada<6.5.

136

Tabela 1: Utilização de anti-diabéticos orais em situações clínicas espefíficas

Anti-diabéticos orais Contra-indicações/precauções de utilizaçãode acordo com condições específicas

Sulfunilureias

Biguanidas

Insuficiência renal

Biguanidas

Glitazonas

Inibidores α-glicosidase

Insuficiência hepática

Biguanidas

Glitazonas

Alterações da função cardio-respiratória

Monitorização:(1)

Doseamento da hemoglobina glicosilada (Hg A1c) cada 12 semanas.

Doentes Insulinotratados: devem fazer auto-monitorização diária (jejum e pós-prandial).

Doentes tratados com anti-diabéticos orais: também é aconselhada a mesma monitorização.

Quadro 3: Monitorização da glicémia.

2.2.2. Hipercolesterolémia e Hipertrigliceridémia

Mais de 77% dos doentes a efetuar tratamento com inibidores mTOR desenvolvemhipercolesterolémia e hipertrigliceridémia.(9,10,11)

Os níveis de LDL devem ser conjugados com eventos cardíacos prévios, co-morbili -da des e factores de risco cardiovascular associados.A monitorização deve ser feita periodicamente cada 6-8 semanas(1) e devem serinstituídas as medidas adequadas ao manuseamento deste tipo de efeitos secun dários(tabela 2). Não está previsto redução de dose ou suspensão do tratamento.

3. Toxicidade cardiovascular

3.1. Hipertensão Arterial

O efeito secundário mais relevante é a hipertensão Arterial (HTA).(12) HTA dequalquer grau é comum com o tratamento com TKI’s com uma incidência de 9-30%.HTA grau 3-4 surge em 8.3% dos doentes tratados com o sunitinib;(13) 6.5% dosdoentes sob tratamento com sorafenib(14) e 7.1% dos doentes a fazerem tratamentocom bevacizumab.(15)

O objetivo do tratamento da HTA no contexto do CCRm é evitar eventos agudosque coloquem a vida do doente em risco, bem como evitar a redução de dose oua suspensão do tratamento.(1) Deve-se tentar manter a Tensão Arterial (TA) em valoresentre os 140/90 mmHg.

Gabriela Sousa

137

Tabela 2: Tratamento da diabetes, hipercolesterolémia e hipertrigliceridémia.(7,8)

Diabetes Hipercolesterolémia Hipertrigliceridémia

Medidas Iniciais Medidas dietéticas

Modificação fatores de estilo de vida

Medidasfarmacológicasiniciais

Metformina(500-1500mg/dia)ouAcarbose(150-300mg/d)

Estatinas(atorvastatina,10-80mg/dia,ou outra)

Tratamento dahipercolesterolémia

Medidasfarmacológicassubsequentes

+ sulfunilureas+ glitazonas

+ colestiramina Iniciar fibratos,evitando o usoconcomitante comas estatinas

Toxicidadesevera ou falhadas medidasinstituídas

Referenciar a um especialista em endocrinologia


Doentes de alto risco, conforme definido no quadro 4, devem ser referenciados evigiados em consulta de cardiologia.

138

Caso a TA persista≥160/100 mmHg

referenciar à cardiologiaantes de reduzir dose oususpender tratamento

anti-neoplásico

Se TA < 160/100 manterou iniciar tratamentodirigido ao CCRm.

Monitorizar TA pelomenos 1x/semana.

Ajustar Anti-hipertensorespara obter TA

<140/90 mmHg

Em caso de eventoadverso grave, suspendero tratamento oncológico.

Reintroduzir comredução de dose

Suspenderdefinitivamente após

2º evento

Se TA ≥ 140/90, iniciartratamento anti-hipertensor.

Se doente de alto riscocardiovascular (quadro 4)referenciar à cardiologia

Figura 1: Algoritmo para a abordagem do doente com HTA.(1,16)

Quadro 4: Condições que definem doentes de alto risco cardiovascular.(16)

• TA sistólica >180 e TA diastólica >90 mmHg

• TA sistólica >160 e TA diastólica <70 mmHg

• Diabetes Mellitus

• Síndrome metabólico

• 3 fatores de risco cardiovascular

• Doença cardiovascular ou renal

• Lesão subclínica em um ou mais órgãos alvo

– Hipertrofia ventricular esquerda evidente no ECG ou por Ecocardiografia

– Ecodoppler carotídeo com alterações

– Aumento da creatinina sérica

– Diminuição da clearance da creatinina ou da eGFR

– Microalbuminúria ou proteinúria

3.2. Eventos trombóticos ou hemorrágicos

O tratamento com sunitinib axitinib e sorafenib estão associados com aumento dorisco de eventos tromboembólicos arteriais(17) e hemorragias,(18) com 7% de incidênciade hemor ragia cerebral fatal, sendo que a ocorrência foi sobretudo registada emdoentes com metástases cerebrais (em 4 de 5 doentes).(19)

Este aumento do risco deve ser cuidadosamente monitorizado através da históriamédica, exame clínico frequente e imediata investigação de qualquer sinal ou sintoma.Eventos trombóticos ou hemorrágicos de grau 2-4 requerem suspensão do tratamentoe adequado manuseamento até recuperação para grau 1.(1)

3.3. Disfunção Ventricular Esquerda

A incidência de disfunção ventricular esquerda foi reportada em 13% dos doentesem tratamento com sunitinib, com 3% dos casos a atingir o grau 3(3,4) enquantoque com a frequência com o bevacizumab e pazopanib é <1%.

Monitorização: apesar de não existir um consenso, estes dados sugerem que deveser determinada a Fração de Ejeção Ventricular Esquerda (FEVE) por ecocardiografiaantes de cada ciclo, nos primeiros 4 ciclos e posteriormente cada 3 ciclos, em doentesde alto risco cardiovascular. Doentes sem história prévia de doença coronária e/ouHTA deve ser feita a determinação da FEVE cada 3 ciclos.(1)

Recomendação: Deve ser referenciado à cardiologia qualquer grau de disfunçãocardíaca esquerda para instituição da terapêutica adequada.

3.4. Outras alterações cardíacas

A lesão miocárdica associada ao uso de TKI’s pode ocorrer mais frequentementeque o reportado em ensaios clínicos,(12) pelo que a monitorização precoce de sinaisde sofrimento miocárdico assume particular importância, nomeadamente atravésdo doseamento sérico de marcadores de lesão miocárdica (CK-MB, Troponina-T(TNT), peptídeo natriurético-B (BNP)).Devem ser valorizados os sintomas clínicos como dispneia, mesmo que ligeira,tonturas ou dor pré-cordial.

Monitorização: devem ser monitorizadas alterações da condução ou da repolarizaçãocom registo de ECG antes do início do tratamento e em intervalos regulares e devemser monitorizados os eletrólitos séricos(1) (sobretudo, manter em valores normais ocálcio, magnésio e potássio).A monitorização cardíaca com ECG é especialmente importante em doentes comprolongamento do intervalo QT prévio ao início do tratamento com TKI’s ou emdoentes a efetuarem tratamento com fármacos anti-arritmícos. Deve ser evitado ouso concomitante de outros agentes que aumentem a duração do intervalo QT.

4. Toxicidade respiratória

Pneumonite não infeciosa tem sido reportada em doentes tratados com inibidoresmTOR e pode ser fatal.(10,11)

Gabriela Sousa

139


O maior problema associado a este efeito secundário é o diagnóstico correto destasituação, já que os achados radiográficos muitas vezes podem ser interpretados comoprogressão da doença oncológica (aparecimento de novas formações nodularespulmonares). Esta alteração deve ser cuidadosamente visualizada, especialmente seo doente estiver a fazer tratamento com Inibidores mTOR.(1)

Todos os doentes em tratamento com Inibidores mTOR devem ser ensinados areportar precocemente sintomas como a tosse ou dispneia.

Monitorização:(1) (cada 12 semanas deve ser efectuada):

– Espirometria com determinação da capacidade de difusão CO– TAC Torácica

Se for diagnosticada uma pneumonite não infeciosa com base na clínica e achadosradiológicos, a suspensão do tratamento ou a redução de dose, bem como as medidas deintervenção médica, variam de acordo com a severidade da situação (conforme tabela 3).

5. Toxicidade hematológica

De forma geral, os fármacos considerados “terapêutica alvo” têm menor toxicidadehematológica que a quimioterapia convencional.

140

Grau 1AssintomáticaSó achadosradiográficos

Grau 2Sintomática

Não interfere comatividades diárias

Grau 3Sintomática

Interfere com atividadesdiárias

Indicado uso de oxigénio

Grau 4Risco de vida

Indicado suporteventilatório

Não intervirContinuar otratamento comInibidor mTOR

Não alterara dose

Dependendo daseveridade dossintomas:– considerar

interromperou suspendero inibidor mTOR

– consultar umpneumologista

– excluir causasinfeciosas

– considerarcorticoterapia

– reiniciar o trata-mento quando grau≤1, e considerarre-escalar dose

Se não recuperara grau ≤ 1,descontinuar o inibidor mTOR

Interromper o inibidor mTOR– consultar

pneumologista– excluir causa

infeciosa– corticoterapia,

se excluída causainfeciosa

– manter interrupçãodo tratamento atérecuperação aograu 1; pode serreiniciado após 2 semanas comredução de dose(nível 1) sebenefício clínicoevidente.

Interromper oinibidor mTOR– consultar

pneumologista– excluir causa

infeciosa– corticoterapia,

se excluída causainfeciosa

– descontinuar o tratamentopermanentemente.

Tabela 3: Manuseamento da pneumonite não infeciosa.(1)

A anemia ocorre em 79% dos doentes tratados com sunitinib e em 45-92% dosdoentes tratados com inibidores mTOR, conforme reportado nos estudos de faseIII. Contudo, anemia de grau 3-4 é raro, exceto no caso do temsiro limus, em quefoi reportada em 20% dos doentes.Os agentes estimuladores da eritropoiese (epoetina-α 40 000-120 000 UI/semanal;darbopoietina-α 300-500 mg/cada 3 semanas) estão aprovados no tratamento da anemiapara redução da frequência de transfusões, com valores de referência de Hgb de 10-12 mg/dl.Em combinação com estes agentes, a suplementação de ferro poderá ser útil emdoentes com défice em ferro documentado analiticamente.

Neutropenia grau 3-4 tem sido reportada como relativamente frequente com osunitinib, com uma incidência de 18% (estudo de fase III)(3,4) e em frequência umpouco inferior, 4% no programa de acesso precoce.(20)

O uso profilático de fatores de crescimento hematopoiético (G-CSF) não estárecomendado e apesar de não haver dados prospetivos, há um consenso genera li za doque em caso de neutropenia febril devem ser tomadas medidas semelhantes à induzidapela quimioterapia, no que respeita aos antibióticos e aos fatores de crescimento.(1)

Trombocitopenia tem sido reportada em 14-68% dos doentes tratados com terapêu -ti ca-alvo, embora a trombocitopenia grave seja uma situação rara, com uma incidência < a 10%.O manuseamento passa pela suspensão de fármacos anti-agregantes plaquetares econselhos sobre como minimizar o risco de hemorragia. Deve suspender-se o trata -men to de acordo com a severidade e duração da trombocitopenia.

Recomendação: o tratamento deve ser suspenso no caso de anemia grau 3-4, neutro -penia grau 3-4 ou trombocitopenia grau 2-4 e apenas deve ser reiniciado apósrecuperação e com redução de dose.(1)

6. Toxicidade gastrointestinal, hepática e renal

Anorexia, náuseas e vómitos e diarreia são efeitos secundários frequentes daterapêutica alvo, mas geralmente são de intensidade ligeira a moderada e muitoraramente levaram á suspensão do tratamento nos estudos de fase III.

O tratamento é sintomático:(1)

– Náuseas ou vómitos: metoclopramida (10-20 mg/dia) e/ou ondansetrom(8-32 mg/dia).

– Diarreia: loperamida (4 mg dose inicial e cada 2 mg após cada dejeção diarreiaaté fezes moldadas, com dose máxima de 12mg/dia).

– Anorexia: megestrol (160-320 mg/dia).

– Medidas dietéticas: – Evitar comida picante, ingestão de bebidas com lactose e fruta (exepto maçãsverdes, cuja casca contém pectina).

– Dieta adstringente: bananas, arroz e batatas.

Gabriela Sousa

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Perfuração Gastrointestinal associada ao bevacizumab é uma complicação rara(21)

mas é um evento que coloca em risco a vida. O tratamento deve ser descontinuado.

Hepatite tóxica é frequentemente associada ao tratamento com Inibidores VEGFR(sunitinib e pazopanib). Conforme reportado nos estudos de fase III, cerca de metadedos doentes apresentam elevação das transaminases e um quarto dos doentes apre -sen tam aumento da bilirrubina. Subsequentemente a meta-análise dos estudos compazopanib confirmaram a incidência de 42% de elevação das transa mi nases, emqualquer grau, e 8,2% de elevação grau 3-4.(22)

O tratamento com substâncias anti-oxidantes como N-acetilcisteína (600mg/dia) oua glutationa (600-1200mg/dia) poderá ser útil no manuseamento da hepato to xicidade.(1)

Atualmente estão publicadas orientações para monitorização e manuseamento datoxicidade hepática(23) conforme figura 2.

142

Se TGO ≤ 8xLSNisoladamente

Mantero tratamento

TGO > 3xLSN e Brr T > 2xLSN

TGO > 8xLSN

Monitorizar o nível sérico deTGO/TGP e Brr cada 4 sem

Repetirsemanalmente atérecuperação grau 1ou até aos valoresapresentados antes

de iniciartratamento

BrrD/BrrT>35% Suspender atérecuperação grau 1ou até aos valoresapresentados antes

do início dotratamento

Reintroduzir,se necessário,com redução

de dose

Suspender seTGO > 3xLSN

SimSuspendertratamento

NãoContinuartratamento

Figura 2: Algoritmo para monitorização da função hepática em doentes sob tratamento com anti-VEGFR.

Toxicidade Renal

Conforme os resultados de uma meta-análise(13) o tratamento com sunitinib associou-se a um aumento do risco de disfunção renal. A elevação da creatinina grau 1-2 tambémfoi observada nos estudos de fase III, especialmente com o sunitinib e everolimus,mas não condicionou interrupção do tratamento nem reduções de dose.O tratamento deve ser interrompido se se registar aumento da creatinina grau 3-4,o que é muito raro com estes fármacos (≤1%). Deve ser reiniciado após recuperaçãocom redução de dose.(1)

A proteinúria grave foi registada em 7-15% dos doentes tratados com bevacizumabe requer suspensão do tratamento com reinicio após recuperação.

Recomendação:Regra geral as alterações do funcionamento hepático e renal grau 1-2 requeremmedidas de suporte, mas apenas quando se registam alterações grau 3-4 é que deveser suspenso o tratamento, que pode ser reintroduzido após recuperação com reduçãode dose.(1)

7. Toxicidade cutânea e mucosa

Mais de 40% dos doentes tratados com sorafenib e sunitinib apresentaram efeitossecundários a nível da pele e mucosas nos estudos de fase III.O Síndrome palmo-plantar é o efeito mais frequente, tendo sido registado em 24%e 19% dos doentes incluídos em programas de acesso precoce com sorafenib esunitinib, respetivamente.(24,20) Contudo, a existência de sintomas graves surgiu em10% dos doentes tratados com o sorafenib e 6% com o sunitinib.

Gabriela Sousa

143

Figura 3: Síndrome palmo-plantar grau 2 e 3, respetivamente.


O adequado manuseamento deste efeito secundário deve ser iniciado antes do iníciodo tratamento:

As alterações na mucosa oral(25) podem surgir com as seguintes características:

– disgeusia, disfagia, alterações da sensibilidade, e mais raramente úlceras.– as alterações orais não têm o aspecto e a gravidade da mucosite induzida pela qui -

mio terapia, assemelham-se mais a uma “mucosite funcional” é importante prevenir esta situação e sensibilizar o doente na instituição de medidas de higiéne oral.

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Tabela 4: Tratamento do síndrome palmo-plantar.(1)

Tabela 5: Tratamento da toxicidade mucosa.(1)

Medidas não farmacológicas Medidas farmacológicas

Síndrome palmo-plantar Manicure e pédicure antesdo início do tratamentoe durante o tratamentoUso de material apropriadona remoção de calosidades(pedra pomus)Usar calçado apropriado,meias e luvas de algodãoUsar roupa adequada semelásticos e largaEvitar mexer em água quenteAplicar loções hidratantes semálcool após o banho

Aplicação de creme hidratanteAplicação de creme com urea(Ex. Keratozane 30®)Corticoides não têm utilidadecomprovadaAdiar o tratamento e ajustardose, se toxicidade grau 3-4

Medidas não farmacológicas Medidas farmacológicas

Mucosite Antes do tratamentoTratar cáries ou problemasdentáriosEducar para a higiene oral eajudar a desenvolver hábitosdiários de cuidado oral

Durante o tratamentoLavar os dentes após cadarefeição e antes de dormirEvitar comida e bebidas muitoquentes, picantes, álcool etabaco.Observar regularmente a bocaProvidenciar medidas de conforto:hidratação labial, anestésicos eanálgésicos tópicos.

Elixires (benzidamina)Aplicar Anestésicos tópicos(xilocaína)Antiséticos (clorohexidina)Agentes Anti-fúngicos(nistatina)Agentes de barreira(sucralfate)

Erupções cutâneas grau 1-2 deve ser tratado com creme emoliente e hidrocortisonaem aplicação tópica. A erupção cutânea de maior gravidade (grau 3-4) pode requererdose baixa de prednisolona oral e deve ser suspenso o tratamento até recuperaçãoao grau 1.Alopécia, alterações cor do cabelo, disestesia do couro cabeludo e hemorragias subun -gueais também foram frequentemente reportadas mas estas alterações tendem aresolver espontaneamente.

8. Interações medicamentosas

Todos estes fármacos são metabolizados pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4).Os inibidores da CYP3A4 podem aumentar os níveis sanguíneos destes fármacose induzir maior toxicidade, enquanto os fármacos indutores do CYP3A4 podemreduzir os níveis citoplasmáticos destes agentes. Os doentes devem ser avisados paraevitar o consumo de toranjas porque estas são inibidores do CYP3A4.

9. Monitorização de Toxicidade

A avaliação de toxicidade deverá ser avaliada e devidamente registada, preferen cial -men te, de acordo com as definições do National Cancer Institute: Common TerminologyCriteria for Adverse Events (CTCAE).(27)

Para além da avaliação clínica deverão ser avaliados, antes de cada ciclo, ou mensal -men te os seguintes parâmetros laboratoriais:

1. Hemograma completo.

2. Doseamento sérico: glicose, transaminases, creatinina, ureia, ionograma (sódio,potássio, magnésio, cálcio, fosforo), e ficha lipídica.

3. Provas f. tiroideia (antes do início do tratamento e cada 3 meses, se tratamentocom TKI’s).

Gabriela Sousa

145

Tabela 6: Indutores e inibidores do citocromo p450.(26)

Forte Moderado/fraco

Inibidores da CYP3A4 Ritonavir, indinavir,nelfinavir, eritromicina,claritromicina, fluconazol,cetoconazol, itraconazol,verapamil, toranjas

Cimetidina, buprenorfina

Indutores CYP3A4 Fenitoína, carbamazepina,oxcarbazepina,fenobarbital,ciproterona,rifampicina

Dexametasona


Conclusão

Vários fármacos estão atualmente aprovados para o tratamento do carcinoma decélulas renais metastizado e muitos outros de encontram em investigação. Tratando-se de tratamentos que podem ser de longa duração, associado ao facto deserem dirigidos a doença metastizada, onde a qualidade de vida do doente assumegrande importância, é fundamental evitar o aparecimento de efeitos secundáriosque pela sua intensidade ou características ponham em risco a vida do doente. Poroutro, é extremamente importante apenas proceder a alterações do tratamento(interrupções, reduções de dose ou suspensão) quando a intensidade dos efeitossecundários assim o exigir. O objetivo deste capítulo foi fornecer aos clínicos o conhecimento necessário parao adequado manuseamento dos principais efeitos secundários associados ao trata -mento do carcinoma de células renais, salientando-se a importância da referenciaçãoa consultas de especialidade, sempre que seja necessário, com envolvimento de todaa equipa multidisciplinar e multiprofissional.

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146

Gabriela Sousa

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27. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) and Common Toxicity Criteria (CTC).National Cancer Institutehttp://safetyprofiler-ctep.nci.nih.gov/CTC/CTC.aspx

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7.6. Avaliação da respostaGabriela de Sousa

Idealmente cada doente deverá ser avaliado no dia em que inicia um novo cicloterapêutico. Este terá a duração de 6 semanas, no caso do sunitinib ou mensal.No início de cada ciclo deverá ser avaliada e registada a toxicidade do ciclo anterior,e a cada 2-4 meses deverá ser avaliada a resposta tumoral ou a resistência aotratamento.

Avaliação de Resposta

A utilização da terapêutica alvo, sobretudo agentes anti-angiogénicos, no tratamentoda doença metastizada com indução de necrose e alterações na vascularização tumoral,por vezes sem significativa redução no tamanho das lesões alvo metastáticas,(1) temlevado à discussão de quais os melhores exames para a avaliação da resposta tumoral. Presentemente, não há guidelines ou recomendações sobre as técnicas de imagemmais adequadas neste contexto. Contudo, as técnicas que associam imagem funcional,e que por isso permitem podem evidenciar alterações precoces na fisiologia tumoral,podem vir a ser validadas num futuro próximo, como os métodos mais apropriadospara monitorização de resposta aos agentes anti-angiogénicos, conforme já referidono capítulo do estadiamento imagiológico. A Tomografia Computorizada (TC) com as limitações conhecidas é a técnica quetem oferecido melhor desempenho, com avaliação de parâmetros morfológicos mastambém funcionais. A Ressonância Magnética pode ser usada em alternativa à TC em doentes com alergiaou outra contraindicação para o uso de produtos de contraste. Apesar de não seremperfeitos, devem ser utilizados os critérios de RECIST 1.1,(2) uma vez que foi ametodologia utilizada nos estudos fase III, que originaram a aprovação destesfármacos. Assim, antes de iniciar qualquer tratamento paliativo o doente deverá ter realizado,até 6-8 semanas antes, os exames complementares de diagnóstico de extensão dadoença, com identificação das lesões metastáticas alvo, para posterior monitorizaçãode resposta. A avaliação de resposta ao tratamento deverá ser efetuada a cada 2-4 meses pelarepetição dos exames de imagem executados antes do início do tratamento.A utilização de outros exames de imagem para avaliação de resposta poderá serutilizada sempre que clinicamente relevante. Estudos recentes sugerem que a realização de PET/CT FDG efetuada precocemente(após um mês do início do tratamento com anti-angiogénicos/TKI’s) poderáconstituir um meio de avaliação precoce da resposta ao tratamento, com valorprognóstico, não se tendo verificado diferenças quanto às localizações metastáticas.

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Referências

1. Axel Bex, Laure Fournier, Nathalie Lassan, Peter Mulders, Paul Nathan, Win Oyen,Thomas Powles:“Assessing the response to targeted therapies in renal cell carcinoma: technical insights and practicalconsiderations.” European Urology, Vol 65, Issue 1, April 2014, 766-777.

2. E.A. Eisenhauer, P. Therasse, J. Bogaerts, et al. New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009; 45: 228-247.

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Gabriela Sousa

149

RECOMENDAÇÕES

7.7. RecomendaçõesFernando Manuel Calais da Silva – Miguel Ramos

Recomendações referem-se principalmente para o carcinoma de células claras, poisa maioria dos ensaios principais foram feitos neste subtipo histológico comum. Alémdisso, a recomendação será diferente de acordo com a estratificação de risco.

150

Tabela 1: Algoritmo para o tratamento sistémico em mRCC.

Histologia Grupo de risco Padrão Opção

Primeira linhacélulas claras

Baixo risco ou riscointermedio

SunitinibCitoquinas(incluindo doseselevadas de IL-2)

Bevacizumab + IFNaSorafenib

Pazopanib

Alto risco TemsirolimusSunitinib

Sorafenib

Segunda linha células claras

Pós-citocinas

Sorafenib

SunitinibPazopanib

Axitinib

Pós-TKIEverolimus

SorafenibAxitinib

Terceira linha células claras

Pós-2 TKIs Everolimus

OutrasHistologias

Temsirolimus

Sunitinib

Sorafenib

Tratamento de primeira linha para pacientes com baixo risco ou risco intermédio

Porque alguns RCC tem curso muito indolente, deve ser considerado um períodode observação antes de iniciar o tratamento. Três tratamentos têm demonstradoeficácia em primeira linha: bevacizumab combinada com interferon-alfa, sunitinibe pazopanib.(1-3) Todos os tratamentos foram registados com base na melhoria dasobre vi da livre de progressão (SLP) versus interferon-alfa ou placebo. Sorafenib, ointerferon-alfa e interleucina-2 são alternativas, quando as outras drogas não podemser seguramente administradas ou em casos muito seleccionados.A combinação Bevacizumab + INF-a deve ser considerada em doentes comcarcinoma de células claras, com critérios MSKCC de risco favorável e com metástasessó nos pulmões.

Tratamento de primeira linha para pacientes com alto risco

Temsirolimus é atualmente a única droga com evidência de actividade nesta populaçãode doentes.(4) O ensaio piloto demonstrou a melhoria da sobrevida global emcomparação com interferon ou a combinação dos temsirolimus e interferon.Com base na análise de subgrupo do ensaio piloto, bem como programas de acessoexpandido, sunitinib é outra opção razoável neste cenário.É claro que para muitospacientes de mau prognóstico os melhores cuidados paliativos poderão ser a únicaopção de tratamento adequado.

Tratamento de segunda linha

• Após o tratamento de primeira linha com terapia alvo-VEGF, ambos everolimus(7)

e axitinib(6) são activos, e podem ser recomendados.Ambas as drogas mostraramPFS substancialmente melhoradas em relação ao placebo.

• Após tratamento com citocinas vários inibidores de tirosina-quinase se mostraramactivos. Podendo ser recomendados, sorafenib, pazopanib e o axitinib.(5,3,6) No entanto,uma vez que a terapia direccionada para a VEGF é agora o padrão de primeiralinha de cuidados, o número de pacientes tratados com citocinas é decrescente.

Tratamento de terceira linha

Após o tratamemto de segunda linha, a inscrição em ensaios clínicos é recomendadasempre que possível. Em pacientes já tratados com dois TKIs (ou um TKI ebevacizumab), está recomendado o everolimus. Em pacientes previamente tratadoscom TKI e inibidor mTOR, está recomendado voltar a terapêutica com TKI.

Tratamento médico de doença metastática com outras histologias

Não existem estudos prospectivos randomizados especificamente para cancro renalde células não claras. Para esses pacientes, é recomendável a inscrição em ensaios

Fernando Manuel Calais da Silva – Miguel Silva Ramos

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RECOMENDAÇÕES

clínicos. No entanto, na ausência de tais ensaios, as recomendações só podem basear-se nos resultados dos programas de acesso expandido de sunitinib e sorafenib, depequenos estudos retrospectivos, e da análise de subgrupo no ensaio comtemsirolímus. Estes estudos sugerem que os pacientes com histologia de células não-claras podem beneficiar do tratamento com sunitinib, sorafenib ou temsirolimus.

Papel da radioterapia e bifosfonatos

A radioterapia tem um papel limitado na gestão primária do cancro renal.(8) Noentanto, ela é utilizado em muitas situações clínicas diferentes especialmente pararecorrências locais irressecáveis e doença metastática.

• Não há papel da radioterapia como adjuvante ou neo-adjuvante.(10)

• A radioterapia pode ser usada para tratar a doença local ou recorrente irressecávelcom o objectivo de melhorar o controlo local.Para os pacientes nos quais a cirurgianão é possível devido à fraca PS ou condição clínica inadequada do paciente, aradioterapia pode ser usada como uma alternativa, se outras terapêuticas locais,tais como a rádio-ablação não são apropriados.

• A radioterapia é uma terapêutica eficaz para o tratamento paliativo da doençametas tá tica local e sintomática ou para prevenir a progressão da doença metastáticaem locais críticos: ossos, cérebro . Para metástases óssea sintomática, radioterapialocal ou como uma única fracção ou doses fraccionadas podem proporcionar alíviodos sintomas em até dois terços dos casos com respostas sintomáticas completasaté 20% -25%.

• Na gestão do doente com metástases cerebrais, o uso de cortico-esteróides podemproporcionar alívio temporário dos sintomas cerebrais. Radioterapia do cérebrointeiro entre 20 e 30 Gy em frações 4-10, respectivamente, é eficaz no contrololocal e pode ser melhorada com a radioterapia estereotáxica craniana parti cu lar -men te para o subgrupo de pacientes com uma única lesão irressecável.

• A terapeutica com bisfosfonatos como ácido zoledrónico demonstrou reduzir com -pli cações ósseas em pacientes com metástases ósseas devido ao mRCC(9) e estárecomendada para este grupo de pacientes com base numa avaliação do tempode sobrevida do paciente e a probabilidade de obter benefício sintomático.(10)

Referências

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7. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S,. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial, Lancet 2008 Ago 9; 372 (9637) 449-56.

8. Khoo VS, Pyle L Radioterapia e cuidados de suporte. In: Eisen T, Natal T editores. evolução clínicaem câncer renal. Oxford: Informa UK Ltd, 2007 p. 191-201.

9. Lipton A, Zheng M, Seaman Ácido zoledrônico atrasa o início dos eventos e progressão da doençaesquelética esqueléticas relacionadas em pacientes com carcinoma de células renais avançado. J.Cancer2003.

10. M. A. Tunio, A. Hashmi and M. Rafi. Need for a new trial to evaluate postoperative radiotherapyin renal cell carcinoma: a meta-analysis of randomized controlled trials Annals of Oncology, Sep2010.

11. Aapro M, Abrahamsson PA, Corpo JJ, et al. Orientação sobre o uso de bisfosfonatos em tumoressólidos: recomendações de um painel de especialistas internacionais. Annals of Oncology 2008; 19 (3):420-432.

Fernando Manuel Calais da Silva – Miguel Silva Ramos

153

Radioterapia

Ana Cleto – Pedro Chinita

RADIOTERAPIA

156

8. RadioterapiaAna Cleto – Pedro Chinita

Introdução

O papel e as indicações da radioterapia no carcinoma de células renais (CCR) devemser enquadrados, seja nos estudos realizados no passado, seja nas atuais recomendaçõesinternacionais, em duas premissas fundamentais: a propalada radioresistência doCCR e as técnicas de radioterapia empregues em cada uma das situações clínicas.O conhecimento desta realidade é indispensável para uma correta interpretação dosresultados da radioterapia no CCR e para a compreensão das suas indicações, queapesar de permanecerem controversas, e presentemente ter conduzido a que airradiação seja empregue sobretudo com intuito paliativo, permite compreender comoesta modalidade pode também ser utilizada sob a forma de tratamento adjuvanteda cirurgia ou como terapêutica única (tratamento primário).Atualmente as técnicas de radioterapia externa (RTE) utilizadas no tratamento doCCR devem basear-se numa radioterapia tridimensional conformacional (3D-CRT)ou recorrer a técnicas mais sofisticadas como a Radioterapia de Intensidade Modulada(IMRT), Radiocirurgia (SRS) e Radioterapia Estereotáxica Corporal (SBRT) associa dasa Imagem Guiada (IGRT). Eventualmente poderá ser usada a Radioterapia Intra -opera tória (IORT) associada ou não à RTE.Historicamente o CCR era considerado um tumor radioresistente. No entanto esteconceito tem vindo a mudar sobretudo com o uso cada vez mais divulgado da SBRTem que o efeito radiobiológico nas células tumorais é completamente diferente daqueleque é produzido através do fracionamento convencional (1.8Gy-2Gy por fração).A administração, na SBRT, de doses altas e em poucas fracções induz efeitos radio -bio lógicos que produzem apoptose nas células endoteliais da microvasculatura tumoralatravés do mecanismo da ceramida que é altamente eficaz e que se realizam em brevesminutos ao contrário da radioterapia convencional que tem como efeito direto odano no DNA e está na dependência da oxigenação tumoral.(1)

Assim, atendendo a que o CCR é altamente vascularizado percebe-se que a radios -sensibilidade tumoral depende essencialmente do tipo de radioterapia administrada,motivo pelo qual os seus resultados são completamente diferentes quando seadministra SBRT, que atua nos mecanismos da angiogénese, e cujo efeito pode serigualmente potenciado pelas terapêuticas moleculares alvo essenciais, para otratamento deste tumor.

Radioterapia adjuvante

Os estudos de RTE adjuvante pós e pré-operatória, sejam retrospetivos ou prospetivos,têm sido fortemente criticados por serem antigos, heterogéneos e tendo recorridoa uma radioterapia que hoje já está ultrapassada quer no que respeita ao planeamento,fracionamento ou dose total. Essa é, afinal, a razão pela qual a irradiação não consta,habitualmente, das recomendações terapêuticas internacionais.

RT pós-operatória

Para uma apreciação crítica dos diversos ensaios realizados, devemos ter presente,que após uma nefrectomia a dose por fracção deve ser pequena (1,8 Gy/dia – 2,0Gy/dia) e a dose total deve ser entre os 45-50 Gy, para respeitar a tolerância intestinalà irradiação. O uso de TC de planeamento que permita um cálculo tridimensionalcomputorizado é, desde há muitos anos, indispensável numa irradiação minimamenteeficaz e segura. Contudo, e acima de tudo, há que seleccionar bem os doentes comindicação para terapêutica adjuvante.Ora a maioria dos estudos mais antigos e publicados na década de 70 e 80 nãorespeitaram, no todo ou em parte, estes critérios hoje considerados elementares. Oestudo retrospectivo de Rafla (1970(2) e actualização em 1984(3)) apesar de ter utilizadotecnologia antiquada constatou que o aumento na OS se limitava aos doentes comenvolvimento do “tecido capsular”, sendo de 37% sem RT adjuvante vs 56% comRT aos 5A (1970). Em 1980 continuou a constatar um ganho na OS nos doentessujeitos a radioterapia: 18% sem RT vs 38% com RT.O estudo prospectivo do Copenhagen Renal Cancer Study Group (Kjaer, 1987)(4)

tem sido largamente criticado por ter recorrido a elevadas fracções diárias de radiação(2,5 Gy) que ultrapassaram os níveis máximos de tolerância intestinal e, por essemotivo, ocasionaram elevada toxicidade e mortalidade.Os 2 estudos retrospectivos que embora sem recorrer à moderna tecnologiarespeitaram as doses diárias de 1,8 – 2,0 Gy e totais de 45-50 Gy verificaram nãosó um aumento do controlo local da doença mas também da OS, Stein at al. (1992)5

verificou uma diminuição das recorrências locais (21% vs 9 % com RT), e umaOS de 40% vs 50% com RT. Kao et al. (1994)(6) por seu lado também constatouum aumento da OS de 62% vs 75% com RT. O estudo retrospectivo de Ulutin etal. (2006)7 incidiu sobre doentes irradiados entre 1986 e 1999 , tendo verificadouma OS aos 5A de 20 % vs 70 % com RT e uma DFS aos 5A de 16% vs 66 %com RT ( p=0,0007 ).Existe actualmente a convicção – só demonstrável se forem realizados, no futuro,estudos multi-institucionais e prospectivos com a moderna tecnologia (3D e/ouIMRT) – de que existe realmente racional para uma radioterapia adjuvante numsubgrupo de doentes, nomeadamente nos doentes que apresentam maior riscode recorrência local/loco-regional, nomeadamente, os que têm margens cirúr gi -cas positivas, presença de metástases nos gânglios loco-regionais e/ou doençaresidual. O envolvimento das veias renais tem um significado de maior risco demetastização á distância.

RT Pré-operatória

Nenhum dos dois estudos prospectivos (Messing-1973(8) e Juusuela -1977(9)) de RTpré-operatória merece, à luz da moderna radioterapia, credibilidade, por nãorespeitarem os critérios atualmente recomendados, seja na dose total (30-33 Gy-hoje claramente insuficientes) ou na dose diária (2,2 Gy/dia), sem uso de TC deplaneamento, cuja irradiação ocasiona elevada e desnecessária toxicidade, seja no


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RADIOTERAPIA

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próprio intervalo de tempo (não mencionado) entre radioterapia e cirurgia e queé indispensável para conseguir a desejada cito-redução pré-operatória. A própriacapacidade em alcançar condições cirúrgicas com esta abordagem neo-adjuvante,isto é, a ressecabilidade, não é referida nestes estudos.No entanto, no caso de doença localmente avançada, infiltrativa, com ou semenvolvimento ganglionar mas onde parece ser evidente que dificilmente se con -se guirá obter uma resseção R0 deverá encarar-se a hipótese de RTE pré-operatóriasobre o tumor (incluindo a sua extensão vascular) e gânglios loco-regionais numadose de 45 Gy a 50,4 Gy, recorrendo a frações diárias de 1,8 Gy com radioterapiatridimensional conformacional (3D-CRT) ou, se disponível, com IMRT e IGRT.A cirurgia só deverá ser realizada cerca de 4 a 6 semanas após a conclusão da RTEno sentido de permitir a maior cito-redução.

Radioterapia intraoperatória (IORT)

À semelhança do que sucede noutras patologias oncológicas o emprego da IORTpode por si só representar um potencial tratamento no CCR pois conseguesignificativos aumentos do controlo local seja na doença localmente avançada sejanas recorrências locais.Na tentativa de melhorar os resultados terapêuticos pode associar-se à cirurgia aIORT com doses entre 10-25Gy administradas em sessão única durante o atooperatório com uma energia entre 6-10 MeV.Paly et al.(10) numa análise multi-institucional em que 98 doentes foram tratadoscom IORT em doença avançada (28%) ou recorrente (72%) tiveram 87% de res seçõescompletas. A dose média administrada de IORT foi de 15Gy (9,5-20 Gy) associadaou não a RTE pré-operatória (27%) e RTE pós-operatória (35%). O follow-up médiofoi de 3.5A e apresentaram uma OS aos 5 A de 37% e de 55%, assim como umaDFS de 41% e de 60% na doença avançada e nas recorrências respe ti va mente.

Radioterapia primária

O CCR evidencia uma má resposta ao fracionamento convencional de radioterapia,pelo que é necessário, para obtenção do controlo local da doença, a administraçãode doses elevadas em sessões únicas ou fracionadas mas sem comprometer a funçãorenal de forma irreversível.A radioterapia radical nos tumores primitivos do CCR pode desempenhar umpapel importante como tratamento primário alternativo à cirurgia (nefrectomiasparciais) nos doentes que recusem ou que possuam contraindicação para a cirurgia,em lesões irressecáveis, bem como os que evidenciem tumores pequenos, tumoresem rim único com comprometimento da função renal, tumores renais bilateraisou com Síndrome de Von Hippel-Lindau.Os esquemas de SBRT são variados, embora mais frequentemente sejam admi nis -tra das doses entre 8-15 Gy (mínimo de 5Gy) em 3-5 sessões, utilizando aceleradorlinear com uma energia de 6MV.(11)

Radioterapia paliativa

Metástases cerebrais

Cerca de 10% dos doentes com CCR vêm a sofrer de metastização cerebral.O tratamento de metástases múltiplas, habitualmente com radioterapia holocraneana(na dose de 30 Gy em10 sessões de 3 Gy/dia), continua a ser especialmente frustrantepois apresenta uma OS de cerca de 3-4 meses. Contudo, a emergência da Radio -ci rurgia (SRS) veio trazer um novo paradigma em todos os doentes com metástasesúnicas, operáveis ou não, ou mesmo em metástases múltiplas em nº ≤ 3 ou 4, depequena dimensão e num contexto de doença extracraneana controlada. Actual -mente considera-se que é mais importante o volume do que o número de metástases.

D(n)

EstudosF.-up(M)

DosesControloLocal

OS/MSToxicidadeG 3/G>3

Qian et al.200312 20 R 12 8Gy x 5 93% NR NR

Beitel et al.200413 9 R 26.7

8Gy x 5, 7Gy x 6

100% 4/9 vivos33%grau 1-2

Wersall et al.200514 8 R 37

8Gy x 5, 10Gy x 4,15 Gy x 3

100%MS 58+ M

20%grau 1-2

Gilson et al.200615 33 R 17

Média 8Gy x 5

94% NR NR

Svedman et al.200616 5

P/fase II

52

8Gy x 4, 10Gy x 4,15 Gy x 2,15 Gy x 3

80%MS32 M

89%grau 1-2

Teh et al.200717 2 R 9

28-48 Gyem 3-6 F

100% NR NR

Svedman et al.200818 7 R 39

10Gy x 3,10 Gy x 4,

86% NR58% grau 1-2

Nomiya et al.200819 10 R 57.5

Média 4.5Gy x 16

100% 74% 5A10% grau 4

Kaplan et al.200920 1

P/fase I

NRMax 13 Gyx3

84% NR –

Ponsky et al.201221 20

P/fase I

NRMax 16 Gyem 3 F

NR NR –

Tabela 1: Resultados SBRT como tratamento primário.


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Esta técnica de libertação de doses elevadas em administração única (SRS) conseguiu,neste subgrupo de doentes, aumentar a sobrevivência média de 3-4 meses para8-12 meses, sendo o controlo local de 84-100% e a morte cerebral, nalgumas destasséries, varia entre os 10% e os 29%, ou seja, os doentes morrem maioritariamentepela falência da doença à distância.

No entanto, permanece desconhecido, qual o melhor tratamento a realizar aosdoentes portadores de metástases cerebrais de CCR, no que respeita ao papel precisode cada arma terapêutica e a óptima sequência de tratamento da WBRT (RTholocraneana), SRS e da Cirurgia.Uma das questões que se coloca é se a irradiação holocraneana (WBRT) deverá serrealizada em combinação com a radiocirurgia nos doentes portadores de CCR ecom metastização cerebral.Fokas et al. analisaram 88 doentes com 1-3 lesões metastáticas (51 tratados com SRSe 17 com SRS e WBRT) e concluíram que a associação de WBRT à SRS aumenta ocontrolo da doença cerebral (p=0.032), especialmente nos doentes englobados nogrupo de prognóstico da “RPA class I”, mas não aumenta a OS (p=0.703).(27)

Contudo, atualmente, já é possível realizar uma irradiação holocraneana comsimultânea poupança dos hipocampos – responsáveis por importantes funções neuro-cognitivas, tais como a memória de curto prazo – o que irá permitir manter os ganhosdo controlo local da doença e com menos sequelas do tratamento.

Metástases extracranianas

Metástases ósseas

O CCR é um tumor agressivo pelo que 10% dos doentes evidenciam já metastizaçãoóssea na ocasião do diagnóstico e 35% acabam por desenvolvê-la no decurso dadoença.

Radiocirurgia (SRS) na metastização cerebral

Estudo Nº lesõesDosemédiaSRS

ControloLocal %

FracassoM+ %

Sobrev.média

Morte pordoençacerebral

Payne22 37 20 Gy 100% 50% 8 meses 0%

Noel23 65 17,3 Gy 97% NA 11 meses 29%

Muacevic24 376 21,2 Gy 94% 33% 11,1 meses 10%

Shuto25 444 22 Gy 84% 39% 12 meses 17,2%

Kano26 531 18 Gy 92% 36% 8,2 meses NA

Tabela 2: Resultados da SRS na metastização cerebral.

O objectivo da radioterapia no tratamento das metástases ósseas visa, gene ri ca -men te, destruir as massas tumorais, aliviar a dor, prevenir o aparecimento defracturas patológicas e evitar situações clínicas graves como a compressão medularou radicular.O tratamento da metastização óssea, pode ser efectuada com diferentes técnicas,nomeadamente, RTE, SBRT ou SRS. A decisão pela opção terapêutica mais adequadadeve ser decidida de uma forma individualizada dependendo do estado geral dodoente, esperança de vida, estado da doença (foco único ou múltiplo) e sualocalização, para além da presença ou não de metastização parenquimatosa.Os fracionamentos e doses totais de RTE na maioria das localizações ósseas dependemda localização e da extensão da área a irradiar bem como das estruturas sensíveisadjacentes. Muito frequentemente empregam-se os seguintes tipos de fracionamento:30Gy/10F/2semanas (3Gy/dia) ou de 20Gy/5f/1semana (4 Gy/dia). No entanto,existem autores que defendem outros esquemas de tratamento que podem variarentre 8 e 64Gy com taxas de resposta entre os 58-86%. Brinkmann et al. com dosestotais de 40-55Gy verificaram 33% de respostas completas e 8% de respostasparciais.(28) Já Halperin e Harisiadis não obtiveram qualquer relação entre doseadministrada e a qualidade de resposta paliativa à dor.(29)

Nas metástases ósseas da coluna vertebral e atendendo por um lado à proximidadede um órgão nobre (medula) e por outro à eventual necessidade de administrar doseselevadas para controlo eficaz da doença, a SRS ou SBRT podem ser modalidadesterapêuticas não apenas alternativas à RTE convencional como também em casosde reirradiação nas metástases ósseas mal controladas após aquele tratamento, ouseja como terapêutica de salvação.Sohn et al. fizeram uma análise comparativa entre RTE e SRS em 26 doentes (13RTE e 13SRS), tendo verificado que os doentes submetidos a SRS tiveram maioralívio da dor e PFS (p=0.01).(30)

Nguyen et al. avaliou 48 doentes com 55 localizações metastáticas localizadas nacoluna vertebral tratados com doses de 24 Gy/1F, 27 Gy/3F e 30Gy/5F e com umfollow-up médio de 13.1M. Estes doentes tiveram ao fim de 1 ano 82.5% “spinetumor FPS” e ao fim de 1-6M estavam livres de dor 44% e 52% respetivamente.(31)

Balagamwala et al. analisou 57 doentes com metastases na coluna vertebralsubmetidos a uma sessão única de SBRT com 8-16 Gy e com um follow-up médiode 5.4M. Foi obtido um tempo médio de duração de alívio da dor de 5.4M, assimcomo o tempo médio de progressão radiográfica de 26.5M.(32)

Metástases parenquimatosas

A metastização extracraniana, nomeadamente no pulmão e fígado, pode igualmenteser tratada com SBRT em esquemas semelhantes ao tratamento primário do CCRcom um bom controlo local da doença toxicidade limitada.Baschamagel et al. analisaram 32 doentes tratados com SBRT em oligometastasesdo pulmão tendo obtido resultados de controlo local e OS aos 3A de 85% e 63%respetivamente com sessões de 12Gy e com doses totais de 48-60Gy.(33)


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“Abscopal effect”

Por definição, o “abscopal effect” ou “distant target” traduz-se pelo efeito anti-tumoralà distância com regressão espontânea das metástases não tratadas após radioterapiado tumor primário. Este efeito é observado em casos raros (0.3-7%) de CCR e sobre -tudo em doentes do sexo masculino (3:1) com metástases pulmonares (cerca de 90%).Os mecanismos mediante os quais o “abscopal effect” produzido pela irradiação sãopouco compreendidos; no entanto parecem depender fundamentalmente de efeitos

D(n)

Lesões(n)

EstudosLocaismetastases

F.-up(M)

Doses LCToxicidadeG 3/G>3

Wersall et al,200534

50 162 R

Pulmão,Gânglios,Rim, SR,Baço, Fígado,Osso, Paredetorácica,Pâncreas

374x 8-10 Gy;2-3x 15 Gy

90%(CR)

11 / 1

Svedmanet al,200635

25 82PFase II

Pulmão,Gânglios,SR, Baço,Paredetorácica

524x 8-10 Gy;2-3x 15 Gy

79%(CR)

0 / 1 (?)

Tehet al,200736

14 23 R

Pulmão,Gânglios,Paredeabdominal,Osso

924-40 Gyem3-6 F

87%(CR)

0 / 0

Stinauer et al,201137

13 25 RPulmão,Fígado,Osso

285x 8-10 Gy;3x 14-20 Gy

88% aos1-5A

2 / 0

Zelefskyet al,201238

58 105 RGânglios,Osso 12

1x 18-24Gy; 3x 14-20 Gy;5x 4-12 Gy;24-37.5Gyem + de 5F

44% aos3A

2 / 1

Rancket al,201239

18 39 R

Pulmão,Gânglios,Rim, SR,Fígado,Osso, tecidosmoles

163x 8-16 Gy;10x 4-5 Gy

91% aos2A

0 / 0

Tabela 3: Resultados SBRT nas metástases extracraneanas.

imuno-modulatórios (respostas inflamatórias), assim como na produção de subs -tân cias anti-tumorais ou inibidoras da angiogénese.Este efeito parece ser dependente das doses prescritas, isto é, só se verifica com aadministração de doses altas, as quais promovem a estimulação da imunidadeespecífica anti-tumoral. Estas doses elevadas apenas são possíveis com a SRT e nãose conseguem atingir com as doses habitualmente utilizadas na radioterapia externaconvencional.(40)

Tipo de Radioterapia Indicações Técnica de RTGrau de

Recomendação

Adjuvante

Pré-op. Lesõesirressecáveis

RTE (3D-CRT/IMRT)

Categoria II/D(ESMO 2014)(41)

Pós-op.

· Margens cirúrgicas +· GG+· Recusa à Cirurgia· D. Residual

RTE (3D-CRT/IMRT)

Intraoperatória· D. localmenteavançada

· RecorrênciasIORT Tratamento não

Standard

Primária

· Rim único· Tumoresbilaterais/pequenos/irressecáveis

· Sindrome de VHL

SBRT Categoria IV/B(ESMO 2014)(41)

Paliativa

M. Cerebrais* · Única· Múltiplas

· RTE-WBRT· RTE-WBRT + SRS**

· SRS

Categoria II/A(NCCN 2014)(42)

M. Ósseas

· Controlo da dor· Prevenção defracturas

· Compressãomedular ouradicular

· RTE· RTE +/- SBRT· SBRT

Categoria I/A(ESMO 2014)(41)

M. Pulmonares Oligometástases SBRT Categoria III(NCCN 2015)(43)

M. Hepáticas Oligometastases SBRT Categoria III(NCCN 2015)(43)

Quadro 1: Sumário das indicações da Radioterapia - Recomendações Internacionais.

* 1-3 Metástases cerebrais – Cirurgia + WBRT (Categoria I – NCCN 2014)(42)

** Metástase única – WBRT + SRS (Categoria I – NCCN 2014)(42)


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RADIOTERAPIA

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41. ESMO Clinical Practice Guidelines 2014. Avaliable athttp://www.esmo.org/Guidelines/Genitourinary-Cancers/Renal-Cell-Carcinoma.http://annonc.oxfordjournals.org/content/25/suppl_3/iii49.full.pdf+html

42. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Central Nervous System Cancers Version 2.2014.Avaliable at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cns.pdf

43. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Colon Cancer Version 2.2015. Avaliable athttp://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf

Terapêuticas de suporte na Doença

Sistémica

Alexandra Pais – Pedro Nascimento – Pedro Trincão – Vitor Coelho

TERAPÊUTICAS DE SUPORTE NA DOENÇA SISTÉMICA

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9. Terapêuticas de suporte na Doença SistémicaAlexandra Pais – Pedro Nascimento – Pedro Trincão – Victor Coelho

A doença sistémica no carcinoma renal constitui o estadio IV desta doença, correspon -den do a 30% do total de doentes no momento do diagnóstico. Destes, 1 a 3 %apresentam lesões secundárias únicas.Em média, cerca de 50% dos doentes com diagnóstico de carcinoma renal vêm adesenvolver doença metastática. O prognóstico, neste estadio, é muito pobre,correspondendo a uma sobrevida esperada inferior a 5 anos, independente dalocalização das lesões secundárias.Doença avançada, com degradação do estado geral, sem indicação para terapêuticaoncológica útil, requer orientação por uma equipa multidisciplinar de cuidadossintomáticos e de suporte, para preservação máxima da qualidade de vida.(1)

A metastização do carcinoma renal ocorre mais frequentemente para os pulmões,ossos, cérebro, fígado e glândulas suprarrenais.Tentaremos neste capitulo abordar as temáticas da dor, do apoio psicológico, dadietética e da actividade física nestes doentes.

Dor

A dor está habitualmente presente nos tumores primários volumosos ou recidivasloco-regionais irressecáveis, com compressão das estruturas adjacentes, e/ou commetastização à distância, sobretudo quando há envolvimento ósseo.As metástases ósseas comprometem a integridade óssea, com risco de fraturaspatológicas, principalmente nos idosos.(2)

Na avaliação do doente com metástases ósseas, os dois exames imagiológicos maisimportantes são a radiografia simples e a cintigrafia osteoarticular. Adicionalmente,poderão ser utilizados outros exames, como a tomografia computadorizada na avalia çãoda destruição da cortical e a ressonância magnética na avaliação do envolvimentoda medula óssea e tecidos moles adjacentes.(3) Estes, permitirão classificar as lesõesósseas como osteoblásticas ou osteolíticas, definindo assim, o menor ou maior riscode fratura, respectivamente.Nas situações em que o envolvimento metastático não pode ser eliminado, estáindicada uma abordagem terapêutica de controlo sintomático. Este deverá ser agres -sivo quando se verifica a existência de disfunção neurológica, fraturas patológicase dor debilitante.O tratamento paliativo destes pacientes poderá incluir radioterapia, radiofarmacologia,quimioterapia, bifosfonatos, calcitonina, analgésicos (opióides e anti-inflamatórios),analgésicos adjuvantes (corticosteroides, antidepressivos, anticonvulsivantes) e trata -men to cirúrgico.Os analgésicos tradicionais estão indicados no controlo álgico durante os trata mentosmais definitivos (por ex.: radioterapia, fixação cirúrgica) ou quando a dor é resistentea outras modalidades de tratamento. Os analgésicos opióides e os anti-inflamatórios

não esteroides poderão não ser suficientes para uma analgesia adequada, devido ao caráterparoxístico e intermitente da dor, assim como aos efeitos adversos dose-dependentes.Desta forma, estão indicadas outras modalidades terapêuticas, farma co lógicas oude intervenção, sozinhas ou em combinação com os analgésicos tradicionais.(4)

Perturbações psicopatológicas

A doença oncológica encontra-se incluída no grupo das doenças que ameaçam aintegridade física e psicológica do indivíduo, originando preocupações associadasa grande sofrimento emocional.A componente psicológica no tratamento do cancro é cada vez mais reconhecida,sendo a identificação e intervenção ao nível dos problemas emocionais um aspetoessencial no ajustamento à doença. Os estudos indicam que 9 a 58% dos doentescom cancro desenvolvem uma perturbação afetiva que necessita de intervenção(5)

sendo que os médicos oncologistas não identificam a maioria dos doentes commorbilidade psiquiátrica.(6,7)

De acordo com a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) todos osdoentes experimentam algum nível de distress associado ao diagnóstico e tratamentoda doença oncológica. O distress corresponde ao sofrimento emocional ou psicossocialdo doente oncológico, e é definido como uma experiência emocional multifatorialdesagradável de natureza psicológica, social e / ou espiritual que pode interferir coma capacidade de confronto efetivo com o cancro, os seus sintomas físicos e tratamento.O distress estende-se ao longo de um continuum variando desde sentimentos normaisde vulnerabilidade, tristeza e medo, a problemas que se podem tornar incapacitantes,tais como, depressão, ansiedade, pânico , isolamento social e crises existenciais e/ouespirituais, os quais requerem intervenção clínica específica.(8) Jornais como o Psycho-Oncology e o Journal of Clinical Oncology, consideram o distress como o sexto sinalvital no cuidado do cancro , seguido da temperatura, respiração, pressão arterial,batimento cardíaco e dor.As Guidelines da NCCN recomendam que os doentes oncológicos sejam avaliadosrelativamente ao nível de distress , recorrendo a um instrumento concebido para oefeito, designado Termómetro do Distress (escala de 0 a 10 valores), com o intuitode avaliar o grau de angústia/sofrimento que o doente oncológico experimenta.(10)

Níveis iguais ou superiores a 4 indicam um nível de distress moderado, devendoser efetuadas um segundo nível de questões, por forma a identificar as fontes dedistress (Problemas do dia-a-dia, Problemas familiares, Problemas emocionais, Aspetosreligiosos e Problemas físicos). Se as causas do distress forem os problemas emocionais(Depressão, Medos/Receios, Tristeza) o doente deverá ser avaliado por um técnicode saúde mental. A simplicidade e eficácia do termómetro do distress , torna possívela sua inclusão na rotina de atendimento em oncologia , o que favorece um diagnósticoprecoce, com o intuito de promover uma intervenção o mais eficaz possível, evitandoassim, o desenvolvimento de possíveis perturbações psiquiátricas.(8)

Como referido anteriormente, estudos específicos sobre os níveis e morbilidadepsicológica e psiquiátrica , entre os doentes com cancro, revelam que a prevalência


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é significativa, desde Perturbações de Adaptação a outras mais graves, das quais sedestacam a Perturbação Depressiva e Perturbações de Ansiedade.(5)

Apesar de a tristeza ser uma resposta normal ao diagnóstico de cancro, é de grandeimportância a distinção entre tristeza e perturbação depressiva. Os doentes devemser referenciados para um técnico de saúde mental se os sintomas depressivos foremmuito intensos (humor depressivo, anedonia, sentimentos de desesperança, desva -lo rização e culpa , diminuição da capacidade de pensamento e concentração, insónia,agitação ou lentificação psicomotora) se interferirem negativamente com o normalfuncionamento pessoal, social ou ocupacional, se o doente apresentar ideação, in ten çãoou planos suicidas, ou se apresentar fatores de risco dos quais se destacam antece den -tes psiquiátricos, história familiar de depressão ou suicídio, tentativas prévias de suicídio,história de alcoolismo ou abuso de drogas, aumento da dor e desconforto físico.(9)

Sendo a ansiedade uma reação adaptativa a um acontecimento de vida ameaçador,esta pode considerar-se um aspeto normal de adaptação à doença. Desta forma, osestados de ansiedade podem ser reativos, fazendo parte de uma Perturbação deAdaptação. Como precipitantes da ansiedade reativa podemos considerar aspetosa nível cognitivo como: o medo do sofrimento físico , do desconhecido, a incertezae perda da perceção de controlo, bem como preocupações acerca da evolução dadoença e da eficácia do tratamento.(10) Para além das manifestações neurovegetativas,os sintomas da ansiedade traduzem-se em tensão dolorosa, expetativas catastróficasem relação ao futuro, dificuldades de atenção, concentração e decisão, insónia inicial,irritabilidade, agitação e inibição sexual. Em alguns casos a reação é limitada notempo, todavia, quando excessiva e prolongada, deve ser avaliada. Tendo em vistaa avaliação da existência de perturbação de ansiedade, deverão ser colocadas questõesgerais aos doentes relativas à presença, frequência, intensidade dos sintomas e o graude interferência na vida diária, para que , desta forma, se proceda ao tratamento.(11)

Em conclusão, os doentes que denotam sinais de sofrimento psicossocial moderadoou persistente (distress), ou que apresentam um ou mais fatores de risco para per -tur bação psicológica ou psiquiátrica, que manifestam sintomas de depressão mode -rados , perturbação de ansiedade ou outras perturbações psiquiátricas, são aquelesque podem beneficiar de acompanhamento por um técnico de saúde mental. É im por -tante que sejam sinalizados precocemente e referenciados atempadamente paraconsulta especializada, para que os cuidados fornecidos sejam efetivos e adequados.

Dieta e Atividade Física

A dieta, a atividade física e o peso definem em conjunto o balanço energético,estabelecendo a relação entre o consumo, o gasto e as reservas. Cada um deles estárelacionado individualmente com o prognóstico da patologia oncológica, melho -ran do a qualidade de vida, e podendo minimizar o impacto sistémico e os efeitossecundários dos tratamentos.(12)

Alguns estudos preliminares sugerem que alterações no estilo de vida podem alteraro prognostico em estados iniciais da doença, estando ainda por definir que alteraçõestêm efetivamente impacto.

Estas variáveis estão melhor avaliados em doentes oncológicos da mama, cólon,endométrio e próstata, não existindo estudos específicos para o tumor renal.O tipo de dieta foi relacionada com o prognostico de alguns tumores, mas há aindapoucos estudos randomizados do real efeito e do tipo de dieta a adoptar.A obesidade (IMC>30kg/m2) está associada a um aumento do risco em desen volveros tipos mais comuns de patologia oncológica.(13) Obesidade aquando do diagnós -ti co está associada a um aumento da mortalidade em estados iniciais de cancro damama, próstata e cólon.Estudos observacionais demonstraram a associação entre a atividade física após odiagnóstico e o prognóstico de patologia oncológica da mama, cólon e próstata emestados iniciais. Não existem ainda estudos randomizados sobre o impacto doaumento da atividade física nos episódios de recorrência e na mortalidade.(14)

A segurança, a fiabilidade e os benefícios da atividade física estão demonstrados pormúltiplos estudos experimentais, possibilitando uma redução do cansaço, melhoriada qualidade de vida e melhoria do estado físico.A American Cancer Society e o American College of Sports Medicine elaboraramrecomendações para todos os doentes oncológicos dos quais se destacam como pontoschave os seguintes:

– Manter um peso adequado à idade e género, tentando emagrecer em caso de pré--obesidade (IMC>25kg/m2) ou obesidade (IMC>30kg/m2)

– Realizar pelo menos 30 minutos de atividade física moderada a intensa, cinco oumais vezes por semana.

– Adoptar uma dieta saudável com pelo menos 5 porções de fruta e vegetais diáriase limitando a ingestão de alimentos processados e carnes vermelhas.

– Limitar o consumo de álcool a não mais que uma bebida/dia nas mulheres e duasbebidas/dia nos homens.

Dificuldades no controlo destes factores, poderão ser indicação para referenciaçãopara Consulta da Dor, Consulta de Psicologia, Consulta de Dietética e Nutrição eReferenciação para Cuidados Paliativos.

Referências

1. Bernard J. et al, Perez and Brady’s Principles and Practice of Radiation Oncology; 6th edition; 1232-1257.

2. Patel B, DeGroot H. Evaluation of the risk of pathological fractures secondary to metastatic bonedisease. Orthopedics 2001; 24: 612-617.

3. Edeiken J, Karasick D. Imaging in bone cancer. CA Cancer J Clinic 1987; 37: 239-245.

4. Abrahm J, Ross E, Klickovich R. Cancer-related bone pain. Bonicas’s Management of Pain; 4th edition;46: 629-635.

5. Massie MJ. Prevalence of Depression in patients with cancer. Journal of the National Cancer Institute,2004; 3:57-71.

6. Fallowfield L., Ratclife D., Jenkins V., Saul J. Psychiatric morbidity and its recognition by doctorsin patients with cancer. Br J Cancer, 2001; 84: 1011-1015.


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7. Keller M., Sommerfeldt S., Fischer C., Knight L., Riesbeck M., Lowe B., Herfarth C. ,&LehnertT. Recognition of distress and psychiatric morbidity in cancer patients: a multi-method approach.Annals of Oncology, 2004; 15(8): 1243-1249.

8. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology: DistressManagement, 2010.

9. Massie M. J., & Holland J. C. Depression. In J. C. Holland & J. H. Rowland. Handbook ofPsychooncology. Oxford University Press, 1990; 283-290.

10. Santos G. Ansiedade e Depressão no Doente com Cancro em Fase Terminal.Psiquiatria Clínica,2006; 27 (1), 31-35.

11. Massie M.J.,& Holland J.C. Anxiety, panic, and phobias. In J. C. Holland & J. H. Rowland.Handbook of Psychooncology. Oxford University Press, 1990; 300-309.

12. Fair AM, Montgomery K. Energy balance, physical activity, and cancer risk. Methods MolBiol 2009;472:57.

13. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity and mortality fromcancer in a prospectively studied cohort of US adults. N Engl J Med 2003; 348:1625.

14. Schmitz KH, Coumeya KS, Mathews C, et al. American College of Sports Medicine roundtableon exercise guidelines for cancer survivors. Med Sci Sport Exerc 2010; 42:1409.

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Lista Acrónimos

3D-CRT Radioterapia tridimensional conformacional

AJCC American Joint Committe on Cancer

AMPK Activated Protein Kinase

BHD Síndrome de Birt-Hogg-Dubé

BJU British Journal of Urology

BMI Indice massa corporal

Brr D Bilirrubina directa

Brr T Bilirrubina total

c-KIT Receptor do factor stem-cell

CAIX Anidrase carbónica IX

CALGB Cancer and Leukemia Group B

CCR Carcinoma de células renais

CCRcc Carcinoma de células renais de células claras

CCRm Carcinoma de células renais metastizado

CCRm-cnc Carcinoma células renais metastizado de células não claras

cG250 Girentuximab

CI Corpo inteiro

CPN Cirurgia Poupadora de Nefrónios

CSS Sobrevivência específica de cancro

CT Tomografia computorizada

DHL Desidrogenase Láctica

DNA Ácido desoxirribonucleico

DOTATOC Edotreótido

DTPA Ácido dietilenodiaminopentacético

EAU European Association of Urology

ECOG-PS Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status

EGF Factor de crescimento epidermico

EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer

ESMO European Society for Medical Oncology

EV Endovenoso

FDA Food and Drug Administration

FDG Fluorodesoxiglicose

FEVE Fracção de ejecção ventricular esquerda

FGFR Factor de crescimento dos fibroblastos

FH Gene fumarato hidratase

FLCN Gene Foliculine

FLT3 Fms-like receptor tirosina-cinase 3

FMISO Fluoromisonidazol

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G-CSF Factor de crescimento hematoproteico

GG+ Gânglios positivos

GLUT Transportador da glucose

HGF Hepatocyte Growth Factor

HIF Factores de transcrição induzidos pela hipóxia

HIFU Ultrassons de alta energia

HLRCC Síndrome de Leiomiomatose Hereditária associada a Carcinoma de Células Renais

HTA Hipertensão arterial

IFN Interferon

IGRT Imagem Guiada

IL2 Interleucina 2

IMRT Radioterapia de Intensidade Modulada

IORT Radioterapia intraoperatória

IRE Electroporação irreversível

ISUP International Society of Urological Pathology

LDL Low Density Lipoprotein

LESS Nefrectomia parcial laparoscópica por porta umbilical única

LSN Limite superior do normal

MAG3 Mercaptoacetiltriglicina

MET Via da Trânsição Mesênquimal-Epitelial

MI Métodos de Imagem

MSKCC Memorial Sloan Kettering Cancer Center

mTOR Mamalian target of rapamycin

MU Milhões de unidades

NCCN National Comprehensive Cancer Network

NGS Next-generation Sequencing

NP Nefrectomia Parcial

NR Nefrectomia radical

OS Sobrevivência Global ( penso que pode ser SG já conhecida em publicações portuguesas)

PDGF Factor de crescimento derivado das plaquetas

PET Tomografia de emissão de positrões

PMR Pequenas Massas Renais

PSMA Antígenio de membrana específico da próstata

QT Quimioterapia

RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos)

RFA Ablação por radiofrequência

RFS Sobrevivência livre de doença

RIT Radioimunoterapia

RM Ressonância Magnética

RNA ácido ribonucleico

RNM Ressonância magnética

174

LISTA ACRÓNIMOS

RTE Radioterapia externa

SACT Size and Attenuation CT

SBRT Radioterapia Estereotáxica Fracionada

SDH Proteína succinato desidrogenase

SG Sobrevida Global

SLP Sobrevida Livre Progresão

SPECT Tomografia de emissão de fotão único

SRM Small Renal Masses

SRS Radiocirurgia

SUV Standart uptake value

SUVmax Standart uptake value máximo

SSIGN Score Estadio, Tamanho, Grau e Necrose da Clínica Mayo

TA Tensão Arterial

TC Tomografia Computorizada

TKI Inibidor da Tirosina cinase

TNM Tumor, Lymph Nodes, Metastasis

TSC Tuberose Esclerosa

TSH Thyroid Stimulating Hormone

UH Unidades de Hounsfield

UISS Sistema de estadiamento integrado da Universidade da Calfórnia, Los Angeles

VEGF Factor de crescimento do endotélio vascular

VHL Gene de Von Hipel Lindau

VPN Valor preditivo negativo

VPP Valor preditivo positivo

WBRT irradiação holocraneana

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LISTA ACRÓNIMOS

1 ª E D I Ç Ã O 2 0 1 5


dode Células

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Células - Sociedade Portuguesa Oncologia · 1 ª E D I Ç Ã O 2 0 1 5 Recomendações Clínicas no Tratamento do de Células Renais çRecomendaç s n nto do s no Tratamen ões Clínicas