Genética

Ciclo Celular

• Introdução

Uma célula ao completar a passagem por todas as etapas que constituem o ciclo celular irá ter

gerado uma nova célula. Na mitose é gerada uma cópia idêntica à célula mãe, tanto

estruturalmente, quanto geneticamente e funcionalmente. Mas para isso, essa célula precisa passar

por uma série de eventos, sendo um deles indispensável para qualquer processo de multiplicação

celular, a duplicação de todo seu conteúdo genético.

Para os organismos unicelulares essa é a forma de gerar novos indivíduos; já para organismos

pluricelulares, a geração de novas células será importante para reparação de tecidos danificados,

para o seu crescimento e renovação das células necessárias para manutenção da homeostase.

O ciclo celular se divide em duas etapas que são chamadas de intérfase e fase M. Tanto a intérfase

quanto a fase M são subdividas, didaticamente, em fases que na verdade ocorrem de maneira

contínua na célula. Essas divisões foram realizadas de forma que cada fase, apresenta

características marcantes que as definem. Cabe destacar, que a fase M é a fase da divisão celular

propriamente dita e que esse padrão de divisão pode se apresentar de duas formas e por isso

poderá ser chamada de mitose ou de meiose.

• Sistema de Controle

A intérfase é dividida em 3 fases: G1, S e G2. Já a mitose, que é o processo de divisão que ocorre

em todas as células somáticas dos eucariotos superiores é dividida em: prófase, prómetafase,

metáfase, anáfase, telófase e citocinese. A prometáfase não é um consenso entre os autores: há

aqueles que não reconhecem essa fase e com isso, atribuem os eventos que ocorrem nela ao final

da prófase e ao início da metáfase.

A progressão através do ciclo é um processo que apresenta um sistema de controle robusto e

redundante para garantir que todo esse processo ocorra corretamente. Dessa forma ele garante

que o DNA só seja duplicado uma vez, que uma etapa só inicie quando os processos que a

antecedem tenham ocorrido, e que a célula só entre no ciclo celular quando houver sinalização

adequada para estimular sua divisão.

Portanto, esse sistema ocorre ao longo de todo o percurso e é exercido através da ação de diversas

proteínas, mas alguns complexos proteicos vão atuar como centrais nesse controle. Esse

protagonismo é dividido principalmente entre os complexos formados pelas cinases dependentes

de ciclina (CDKs) e suas ciclinas e o complexo promotor da anáfase ou ciclossomo (APC/C).

Esses complexos atuam de forma similares, mas não iguais, os complexos de ciclinas-CDK irão atuar

através da fosforilação de proteínas alvo resultando na ativação delas, enquanto o APC/C, irá atuar

sobre seus substratos proteicos através da ubiquitinação, e com isso os leva a degradação no

proteossomo.

Na maior parte das células eucariotas, esses complexos vão apresentar controle da progressão do

ciclo em três momentos, os quais são chamados de checkpoints, também conhecido por ponto de

restrição ou ponto de checagem. O primeiro checkpoint ocorre entre a fase G1 e a fase S da

intérfase, em que a célula irá conferir se há sinalização mitogênica (pró divisão celular) favorável

para que a célula avance para fase de duplicação do seu DNA. No segundo checkpoint que ocorre

entre a fase G2 da intérfase e o início da fase M, a célula confirma se todo seu conteúdo genético

foi duplicado corretamente e no último checkpoint, no meio da fase M (entre metáfase e anáfase),

a célula se certifica de que todos os cromossomos que foram duplicados estão corretamente

ligados ao fuso mitótico. Não havendo erros, a célula progride pelo ciclo; caso algo de errado seja

detectado, a célula pode ter o ciclo interrompido.

Os complexos ciclinas-CDKs apresentam-se em quatro conformações e frequentemente são

identificadas de acordo com a fase em que exercem o controle majoritário. Sendo assim tem-se os

complexos: G1-CDK, G1/S-CDK, S-CDK e M-CDK, os quais são identificados dessa forma para

facilitar, mas na verdade representam as combinações de proteínas apresentadas na tabela abaixo.

Figura 1- Complexos ciclinas-CDKs de cada fase do ciclo celular. Biologia Molecular da Célula, 6 ed. São Paulo:

Artmed,2017. Cap 17,963-1018p.

A concentração das CDKs ao longo do ciclo é constante. A concentração das ciclinas irá variar em

ciclos, como sugere o nome. O complexo ciclina-CDK de uma fase irá levar a ativação do complexo

ciclina-CDK da fase seguinte e a partir do momento que este complexo passa a ter concentração

elevada e torna-se ativo a célula passa para a próxima etapa. Essa modulação pode ser observada

na figura abaixo.

Figura 2- Concentração das ciclinas de acordo com as fases do ciclo celular.

As atividades desses complexos podem ser moduladas através da ação de proteínas inibidoras,

de proteínas ativadoras e através deles mesmos, em um processo chamado de de

retroalimentação. O complexo ciclina-CDK não se torna completamente ativado somente com a

união dessas duas proteínas. A ciclina ao se ligar a CDK causa uma mudança conformacional mas

isso só a leva para o estado chamado de parcialmente ativo, quando a cinase ativadora de CDK

(CAK) fosforila um determinado sítio na nesse complexo, há uma nova mudança conformacional e

isso resulta na ativação completa desse complexo e este então pode fosforilar o conjunto de

proteínas que compõem seu grupo de moléculas alvo e assim exercer sua atividade plenamente.

Em contrapartida, para inibir a atividade do complexo que está completamente ativado não é

preciso degradá-lo necessariamente, havendo outros mecanismos de regulação. O complexo

cilcina-CDK pode ter sua atividade inibida pela fosforilação de um novo sítio, através da cinase

inibidora de CDK (CIK). A retirada desse fosfato inibidor por fosfatases específicas já converte o

complexo para o estado ativado novamente, pois o fosfato ativador já estava presente. Outra

forma de inibição é a ligação do inibidor diretamente ao complexo imobilizando-o e impedindo-o

de fosforilar seus alvos.

Figura 3- Resumo das principais proteínas reguladoras do ciclo celular. Biologia Molecular da Célula, 6 ed. São Paulo:

Artmed,2017. Cap 17,963-1018p.

• Ínterfase

FASE G1

A fase G1 é a fase inicial do ciclo celular e configura o momento em que a célula ao receber um

estímulo mitogênico (pró duplicação celular) favorável, ou seja, em quantidade e de qualidade

adequadas, ela inicia a duplicação do seu DNA.

Por isso nessa fase observa-se uma intensa produção de proteínas e também de organelas, que

serão necessárias na próxima fase do ciclo. Todo esse processo é desencadeado a partir do

momento que o mitógeno, ao se ligar ao receptor na membrana da célula, desencadeia uma

cascata de sinalização intracelular que ativa proteínas da família Ras e sequencialmente da família

das MAP cinases. Proteínas reguladoras de transcrição gênica, como MYC, são ativadas e

promovem a decodificação de diversas proteínas inclusive da ciclina G1. A partir do momento que a

ciclina G1 é produzida, esta complexa-se com sua CDK e este complexo uma vez ativado irá agir

fosforilando entre outros alvos, a proteína retinoblastoma (Rb).

Ao ser fosforilada, a retinoblastoma torna-se inativa e assim deixa de inibir a proteína E2F, a qual é

um fator de transcrição. Uma vez ativada a E2F vai promover a transcrição de vários genes

relacionados a duplicação do DNA que ocorre na fase S. Entre os produtos dessa ativação estão a

produção das ciclinas A e E e da CDK 2 , que irão dar origem aos complexos ciclina S-CDK e ciclina

G1/S-CDK. O complexo G1/S-CDK vai promover o avanço da célula pela fase G1, além de promover

a ativação cada vez maior da E2F, num processo chamado de retroalimentação positiva. O

complexo S-CDK também se acumula e promove estímulo para aumentar a ativação de E2F, e

consequentemente da sua produção, através de retroalimentação positiva.

A partir do momento que o complexo S-CDK se tornar ativo a célula passa para fase S, mas isso só

irá ocorrer caso a célula passe pelo seu primeiro checkpoint, sob o controle majoritário do G1/S-

CDK. Dessa forma, havendo um ambiente favorável para a multiplicação, este complexo também

irá promover a degradação das proteínas inibidoras da fase S, permitindo que a célula avance para

essa próxima etapa.

FASE S

Nessa fase o foco central é a duplicação de todo o DNA. Este processo além de ter que promover a

geração de uma cópia idêntica de DNA, sem erros, só pode ocorrer uma única vez.

A ativação do complexo S-CDK irá promover o recrutamento de proteínas do processo de

replicação como a helicase para o complexo pré replicativo que fica montado nas origens de

replicação. A proteína helicase irá desenrolar a fita dupla de DNA e assim torna as fitas acessíveis a

toda maquinaria, inclusive a DNA polimerase, que irá promover o alongamento da nova fita de

DNA.

Ao final da replicação de todo o conteúdo genético, o complexo pré-replicativo que estava nas

origens de replicação não se encontram mais lá, e só serão remontados quando a célula alcançar a

fase G1 novamente. Essa remontagem só é realizada na ausência de ciclinas e na presença do

complexo APC/C, cenário que só é observado no início da fase G1. Com essa montagem

acontecendo em uma fase diferente da fase de replicação do DNA, a célula garante que o

processo replicativo só aconteça uma vez. Veja na figura abaixo a dinâmica que envolve o início do

processo de replicação e perceba como se encontram as origens de replicação em cada etapa da

intérfase. Em G1, vê-se o complexo pré-replicativo , na fase S já se vê o complexo pré iniciação e na

fase G2 as origens de replicação estão sem nenhum complexo proteico associado.

Figura 4 – Replicação do DNA e a divisão da montagem do complexo pré-replicativo em duas fases.

Com a finalização da replicação, cada cromossomo duplicado consiste em um par de cromátides-

irmãs. Essas são mantidas unidas através da ligação das proteínas coesinas ao longo de toda

extensão dessas cromátides. Tal união contribui para compactação do DNA e assim, facilita a

separação do conteúdo genético de forma igualitária e sem quebras, como precisa ocorrer na fase

M.

Além de duplicar o DNA, na fase S a célula também precisa aumentar a produção de algumas

proteínas envolvidas no empacotamento do DNA, como as histonas. As histonas são as proteínas

que auxiliam no enovelamento do DNA sobre ele mesmo, de maneira que, o posicionamento das

histonas também é crítico e deve seguir o mesmo padrão do DNA da célula mãe. Isso porque esse

padrão de enovelamento irá gerar as regiões de eucromatina (porção do DNA mais desenrolada e

acessível a maquinaria de transcrição gênica) e heterocromatina (porção do DNA mais condensada

e menos acessível a maquinaria de transcrição). Com isso, impactam diretamente no padrão de

transcrição gênica dessa célula.

O centrossomo, estrutura formada por um par de centríolos e uma substância amorfa ao redor,

também será duplicado na fase S. Essa duplicação é disparada pelo complexo G1/S-CDK assim que

a célula passa para fase S. A partir do centrossomo é que são emitidos os microtúbulos do citosol e

durante o ciclo eles serão os responsáveis por polimerizar os microtúbulos que darão origem ao

fuso mitótico na fase M.

O processo de duplicação do centrossomo guarda semelhanças com a do DNA por ser

semiconservativo e só pode ser replicado uma vez. Número errado de centrossomos pode resultar

em erro na separação do DNA no fim do ciclo. Esses centrossomos duplicados ficam na região

perinuclear da célula até o fim da fase G2.

FASE G2

A célula ao finalizar o processo de duplicação do seu DNA, de algumas protéinas e do centrossomo,

alcança a fase G2.

Nesta fase a célula ainda sob o comando do complexo S-CDK, irá apresentar alta síntese proteica

para preparação dessa célula para a fase M. Entre as proteínas produzidas está a ciclina M (ciclina

B) que irá se acumular na célula, e essa passa pelo seu segundo checkpoint.

O complexo ciclina M-CDK só será fosforilado e assumirá sua conformação ativa após a célula

passar por esse checkpoint, certificando-se que todo seu DNA foi duplicado corretamente e

liberando a célula para a próxima fase.

• Mitose (Fase M)

PRÓFASE

O complexo M-CDK que começa a se acumular na fase G2 encontra-se fosforilado no sítio ativador

pela ação da CAK , mas também tem o sítio de inibição fosforilado pela ação da CIK wee1, com isso

o complexo fica no estado inativo. Mas quando ocorre a ativação da fosfatase cdc25, ela irá retirar

o fosfato inibidor do complexo . Consequentemente, o complexo se torna totalmente ativado. É

esse acúmulo abrupto de M-CDK ativado que irá dar início a mitose.

É na prófase que observamos os eventos iniciais da mitose. Observa-se a migração dos

centrossomos para os polos opostos da célula promovida pelas proteínas motoras dineína e

cinesina. Há também a polimerização dos microtúbulos a partir desses centrossomos de modo a

ancorar eles na membrana plasmática e um em direção ao outro, apresentando nesses feixes de

microtúlos a presença das proteínas motoras e assim já inicia a construção do fuso mitótico. Por

sua vez, os cromossomos nessa etapa começam a se condensar ainda mais.

PRÓMETAFSE

A prometáfase é uma etapa que não é um consenso entre os autores então pode não aparecer

sempre. Para os que consideram a prometáfase, ela representa o fim da prófase e o início da

metáfase.

Nessa etapa é vista a chegada dos centrossomos nos polos opostos da célula e a desintegração

completa da membrana nuclear. A desintegração da carioteca acontece em decorrência da

fosforilação de proteínas que compõem a membrana e dos poros nucleares. Todas essas

fosforilações desestabilizam a estrutura do núcleo e esse se fragmenta em vesículas.

Com a desintegração da membrana do núcleo não há mais a separação entre o núcleo e o

citoplasma e assim os microtúbulos que estão sendo polimerizados e estão formando o fuso

mitótico no citosol, podem se ligar aos cromossomos. No entanto, os cromossomos não ficam

aguardando essa nucleação dos microtúbulos de forma passiva, eles também promovem essa

nucleação ao redor deles ao levar a ativação de proteínas da família RAN GTPase, uma vez que na

própria cromatina há um fator de troca do nucleotídeo guanina (GEF) que vão promover nessas

proteínas a troca de GDP por GTP. Uma vez ativadas, as proteínas RAN GTPases liberam proteínas

estabilizadoras de microtúbulos de complexos proteicos no citosol.

Com todos esses estímulos, os microtúbulos se conectam aos cromossomos na região do

cinetócoro, presente em cada uma das cromátides-irmãs. O cinetocoro é um grande complexo de

proteínas que não só são sítios de ligação desses microtúbulos como vão determinar a ligação

correta desses microtúbulos aos cromossomos.

A prometáfase então é finalizada com os cromossomos sendo conectados ao fuso mitótico.

METÁFASE

Na metáfase, o evento marcante é o alinhamento de todos os cromossomos que já se encontram

conectados ao fuso na região equatorial da célula, formando a placa metafásica.

Nesse momento, é possível visualizar a importância da ação do cinetocoro (região vermelha na

figura a seguir) sobre a conexão dos microtúbulos aos cromossomos. A placa só é formada depois

que todos os cromossomos estão corretamente ligados ao fuso mitótico.

A conexão correta se dá pela ligação dos microtúbulos polimerizados por cada um dos

centrossomos às cromátides-irmãs mais próximas de cada polo. Dessa forma, cada cromátide-irmã,

de todos os cromossomos duplicados, se conecta a um dos polos. O cinetocoro consegue detectar

se a conexão foi realizada corretamente através do reconhecimento da tensão equilibrada que é

gerada por essa conexão. Caso uma das cromátides seja ligada aos dois polos ao mesmo tempo, ou

somente uma cromátide seja conectada ou ainda as duas cromátides-irmãs sejam ligadas ao

mesmo polo do fuso, a tensão gerada no cinetocoro não é bidirecional e equilibrada e ao ser

detectada essa falha, o cinetocoro estimula a despolimerização desses microtúbulos e assim a

polimerização pode ser refeita e corrigida.

Quando a conexão é feita de forma correta entre o fuso e o cinetócoro há a intensificação dessa

polimerização dos microtúbulos afim de reforçar essa ligação e preparar essa estrutura para a

separação que está por vir na próxima fase.

Cabe destacar que o fuso mitótico é formado por 3 tipos de microtúbulos, são eles: os

interpolares, os astrais e os do cinetocoro. Os microtúbulos astrais são responsáveis pelo

ancoramento e estabilização da estrutura do fuso, através da conexão ao córtex celular. Os

interpolares são aqueles que vão manter o formato do fuso e a união dos dois polos; os

microtúbulos do cinetocoro irão ser os responsáveis por conectar o fuso aos cromossomos. Essa

estrutura pode ser observada abaixo.

Figura 5 – Microtúbulos formadores do fuso mitótico.

Todos esses eventos verificados até aqui foram coordenados e comandados majoritariamente pelo

complexo M-CDK, mas no final da metáfase esse complexo ativa a proteína cdc20 e esta promove a

ativação do complexo proteico chamado de complexo promotor da anáfase/ciclossomo, ou APC/C.

Essa ativação vai promover o avanço da célula para a próxima fase.

No entanto, antes da célula avançar da metáfase para a anáfase, ela passa pelo terceiro e último

checkpoint. Nesse ponto de restrição a célula irá conferir se todos os cromossomos estão ligados

corretamente ao fuso mitótico. Caso estejam, a célula avança para a anáfase.

ANÁFASE

Nesta fase o evento principal é a separação dos cromossomos que foram duplicados, processo

chamado de segregação cromossômica. A partir da anáfase a progressão do ciclo celular irá se dar

sob o comando do complexo proteico APC/C que é integrante da família das proteínas

ubiquitinases. Dessa forma vai atuar através da ubiquitinação dos seus diversos alvos o que os leva

a destruição no proteossomo.

Entre esses alvos podemos citar alguns que são chaves para os principais eventos que ocorrem na

anáfase que são: ciclina S, ciclina M e securina. Por isso na figura 2, na anáfase não há cilcinas , isso

ocorre porque assim que o complexo APC/C é ativado ele direciona os complexos que estavam em

atuação para destruição, via ubiquitinação.

A ubiquitinação e consequente destruição da proteína securina, permite que a proteína separase

se torne ativa e promova a clivagem coordenada das proteínas coesinas que estavam mantendo as

cromátides-irmãs unidas na placa metafásica e assim, elas se separam sincronizadamente.

A partir dessa separação começa a movimentação em todo o fuso mitótico para permitir que essas

cromátides cheguem aos polos opostos do fuso. Mas além disso é observado o encurtamento dos

microtúbulos do cinetocoro através da despolimerização de tubulinas e consequentemente os

cromossomos são “puxados” para os centrossomos nos polos aos quais estavam conectados na

metáfase. Esse processo é chamado didaticamente de anáfase A.

Um outro processo independente, chamado de anáfase B, se sobrepõe ao processo da anáfase A e

contribui para essa segregação cromossômica. Na anáfase B, os microtúbulos astrais com

participação da proteína motora dineína, promovem a tração do fuso “puxando” toda a estrutura

em direção ao córtex celular. É observada também a movimentação dos microtúbulos interpolares,

que se encontram sobrepostos, através da participação das proteínas motoras cinesinas resultando

no alongamento do fuso e contribuindo para o distanciamento dos polos. Toda essa movimentação

irá fazer com que todo DNA seja separado nos dois polos da célula, conforme representado nas

figuras abaixo.

Figura 6- Processos que compõem a anáfase.

TELÓFASE

Essa é a última fase do ciclo celular e dessa forma todos os eventos são voltados a reestabelecer a

individualidade das células.

Nesse momento, os dois pólos da célula próximo aos centrossomos apresentam cada um, com um

conjunto completo de 46 cromossomos e a membrana nuclear é reestruturada de forma a

reestabelecer a separação entre o núcleo o citoplasma. Nessa fase também se observa a

desestruturação do fuso mitótico através da despolimerização dos microtúbulos. Vale ressaltar que

46, é o numero de cromossomos na espécie humana, mas pode variar em outras espécies.

Ao final da telófase já é possível identificar a membrana nuclear, com a presença da lâmina nuclear

e dos poros nucleares. A lâmina nuclear é formada por filamentos intermediários (citoesqueleto),

que recobre o núcleo internamente. Os núcleos tornam-se contíguos ao retículo endoplasmático e

através dos poros, há o bombardeamento de proteínas para o interior desses núcleos recém

montados, eles se expandem, os cromossomos descondensam e assumem o padrão interfásico

permitindo que se tornem acessíveis a maquinaria de transcrição gênica novamente.

A princípio, acredita-se que toda essa movimentação para reestruturar a célula ocorra devido a

ativação de fosfatases, a inativação completa das CDKs e consequentemente a desfosforilação dos

seus alvos.

CITOCINESE

A citocinese é uma etapa que nem todos os autores reconhecem como uma etapa do ciclo celular.

Para alguns é considerada como uma etapa a parte. Ela consiste na separação do citoplasma das

duas células filhas geradas.

A citocinese é caracterizada pelo aparecimento de um sulco na superfície celular. Esse sulco

aparece devido ação do anel contrátil que é formado na região do citoplasma da célula logo abaixo

da membrana plasmática e é constituído principalmente por filamentos de actina e miosina tipo II.

O processo de formação do anel contrátil no córtex celular é dirigido pela ativação da RhoA

(GTPase ), que ao se ligar as proteínas forminhas promove a formação dos filamentos de actina .

Paralelamente, essa RhoA ativada ativa também cinases, como a Rock estimulando a formação e a

atividade dos filamentos de actina. Dessa forma, ao se estrutuar o anel no sítio em que a RhoA é

ativada, inicia-se a contração do citoplasma e isso origina o sulco observado na superfície celular. À

medida que esse anel vai se contraindo ele estrangula o citoplasma há a adição de vesículas

contendo membrana plasmática e quando a última é adicionada, tem-se a separação das células.

A localização do anel contrátil está diretamente relacionada a orientação do fuso mitótico, então

para que duas células sejam originadas com tamanhos iguais o fuso deve ser montado no meio da

célula.

O padrão de citocinese nas células animais é chamado de centrípeta, pois ocorre de fora para

dentro da célula. No entanto, células que apresentam parede celular, como a dos vegetais

superiores, não é possível a realização desse tipo de citocinese devido a rigidez dessa estrutura.

Nesses casos a citocinese irá ocorrer de dentro para fora, no padrão chamado de citocinese

centrífuga.

Não é necessário que ocorra citocinese, a duplicação da célula já ocorreu e caso não ocorra a

citocinese a consequência é somente que a célula será multinucleada, como é observado em

algumas células, como nos megacariócitos.

• Regulações

Ao final da mitose a célula pode retomar para fase G1 mas irá se encontrar com as Cdks inativas

devido à ausência de cilcinas, promovida pela ação do complexo APC/C. Ela ficará assim até receber

um novo estímulo favorável para divisão celular. Células que se multiplicam repetidamente, vão

entrar e sair do ciclo diversas vezes ao longo das suas vidas, como por exemplo os linfócitos e os

fibroblastos.

Contudo, algumas células entram em um estado de não divisão celular, conhecido como fase G0 e

assim saem do ciclo. A maioria das nossas células se encontra nesse estado, mas existem diferentes

estágios de reversibilidade. Na fase G0 as células desmontam seu sistema de controle do ciclo e

com isso dificulta a divisão, mas não impede.

No entanto, existem células que ficam no estado G0 terminalmente diferenciado, em que seu

estado de controle do ciclo celular está completamente ausente, a expressão dos genes que

codificam várias CDKs e ciclinas está permanentemente inativada e a divisão da célula dificilmente

ocorre.

É muito importante que a célula consiga diferenciar a qualidade do estímulo mitogênico que está

recebendo. Se receber estímulo em excesso, ela precisa identificar para poder impedir o

desenvolvimento de tumor, uma vez que, o crescimento desordenado das células pode resultar na

geração de câncer.

Estímulos excessivos resultam em produção excessiva de Myc, que resulta na produção da

proteína inibidora Arf. A Arf se liga a proteína Mdm2 inibindo-a e assim, estabiliza a p53. Isso

ocorre porque em condições normais a Mdm2 encontra-se ligada a p53 promovendo a degradação

dessa. A p53 ao deixar de ser degradada, se torna estável e irá interromper a progressão do ciclo

ou direcionar essa célula para apoptose.

Outro ponto importante para garantia do sucesso da duplicação da célula é que ela consiga

reconhecer danos no seu DNA e não permita que esses sejam passados para geração futura. Danos

podem ocorrer por reações químicas espontâneas na molécula de DNA, como resultado de agentes

físicos ou até por erro no processo de replicação. Independente de qual seja a origem do erro, esse

irá ativar cinases (ATM e ATR) que vão disparar uma via de sinalização que resulta na estabilização

da p53, promovendo a expressão a p21. A proteína p21 que é uma inibidora (CKI) dos complexos

G/S-CDK e S-CDK irá interromper a replicação desse DNA que apresenta erro e dar tempo para

que a célula repare esse dano. Mas, se o dano for muito extenso e não seja possível repará-lo, a

p53 irá direcionar a célula para morte por apoptose.

Há ainda um controle do número de vezes que uma célula irá se dividir ao longo da vida. Ao atingir

esse número a célula para de se dividir de forma permanente e entra no estado chamado de

senescência celular replicativa. Tala fato está relacionado aos telômeros que são sequências de

DNA repetitivos encontrados na extremidade dos cromossomos. Quando uma célula duplica seu

DNA, o telômero não é duplicado da mesma forma. Eles são duplicados pela ação da enzima

telomerase, a qual também é responsável pela produção de uma capa proteica protetora dos

telômeros. Muitas células somáticas humanas não produzem telomerase, dessa maneira a célula ao

se dividir não consegue produzir mais a capa protetora e nem manter a extensão da sequência de

DNA telomérica. Sendo assim, à medida que a célula se divide o telômero é encurtado e em um

determinado momento essa porção exposta e encurtada do DNA é reconhecida pela maquinaria

de dano do DNA e o ciclo celular é bloqueado, pela via da p53 descrita acima.

• Meiose (Fase M)

A meiose é um processo especializado de divisão nuclear em que há a redução do número de

cromossomos ao final da divisão celular. Os controles que regem a meiose são os mesmos da

mitose.

A meiose é dividida em duas etapas, meiose I e meiose II. Ambas são divididas em 5 fases que

recebem os mesmos nomes das fases da mitose e apesar de apresentarem algumas peculiaridades

os eventos centrais de cada uma dessas fases são os mesmos. Logo, a meiose I será formada pela:

Prófase I, Prometáfase I, Metáfase I, Anáfase I e Telófase I. Já a meiose II será formada pela:

Prófase II, Prometáfase II, Metáfase II, Anáfase II e Telófase II.

Assim como na mitose essa fase é precedida pela intérfase onde na fase S há a duplicação do DNA.

Mas na meiose, a célula com seu conteúdo de DNA duplicado (4n) inicia a meiose I, com a célula em

prófase I promovendo o alinhamento dos cromossomos homólogos duplicados através do

pareamento de regiões homólogas presentes nas cromátides não irmãs.

Ao realizarem esse pareamento observa-se a formação da estrutura chamada de bivalente, como

representada na figura 7. Em algumas regiões desse pareamento do bivalente, ocorre a

recombinação genética, que são quebras na sequência do DNA e a união do material genético de

uma cromátide ao DNA da outra, formando uma imagem semelhante a um X entre esses

cromossomos homólogos. Esse X é conhecido como quiasma e promove o fenômeno conhecido

como crossing over.

As alterações morfológicas que acontecem durante o pareamento dos cromossomos são a base

para dividir a prófase I em 5 estágios: leptoteno, zigoteno, paquiteno, diploteno e diacinese.

No leptoteno observa-se a condensação dos cromossomos homólogos, o pareamento e o início da

recombinação genética (crossing over). No zigoteno, vê-se a formação dos complexos

sinaptotênicos, que são os complexos que vão promover a conexão mais íntima entre os

cromossomos homólogos formando sinapses entre eles de forma que no paquiteno o processo está

completo e os homólogos estão unidos ao longo de todo comprimento por sinapses. No diploteno

os complexos começam a ser desfeitos ao mesmo tempo que há condensação e o encurtamento

dos cromossomos, sendo nesse estágio que os quiasmas começam a ser vistos. Na diacinese os

cromossomos estão ligados basicamente pelos quiasmas e serão nesse formato que irão se

espalhar pelo citoplasma pois é quando tem a dissolução da membrana nuclear.

Figura 7- Pareamento dos cromossomos.

Diferentemente do que é observado na metáfase da mitose, em que os cromossomos estão

alinhados um embaixo do outro no fuso mitótico, na metáfase I será visto o alinhamento dos

cromossomos homólogos conectados ao fuso, com isso vemos os microtúbulos do cinetócoro de

cada um dos polos do fuso se ligando a um par de cromátides irmãs. A formação do quiasma vista

na prófase I irá ajudar a manter esses cromossomos homólogos unidos no fuso mitótico.

Na anáfase I será observado então o tracionamento e a posterior segregação do par de

cromossomos homólogos e é nesse momento que há a resolução dos quiasmas ou seja separando

as crometides não irmãs de cromossomos homólogos. É dessa forma que o crossing over irá

aumentar a diversidade genética dos indivíduos.

Os cromossomos homólogos são segregados juntos pois, as cromátides-irmãs são mantidas unidas

por coesinas da região centromérica são protegidas da ação da separase e isso mantém as

cromátides unidas durante a retração do fuso mitótico, como podemos ver na figura abaixo.

Figura 8- Coesinas e anáfase I.

Sendo assim ao final da telófase I serão geradas duas células contendo cada uma, uma cópia do

cromossomo homólogo duplicado. Consequentemente, a meiose I é chamada de fase reducional

da meiose.

A figura 9 mostra os principais acontecimentos da meiose I comparando com o progresso da mitose

destacando as diferenças vistas nos dois processos até o fim da meiose I.

Figura 9- Comparativo meiose I e mitose.

Sem passar por uma nova duplicação do DNA essas duas células geradas (2n) irão passar por todas

as fases da meiose II. Nessa etapa da meiose as fases apresentam muita similaridade com a mitose,

mas vale destacar a anáfase II, na qual será observada o alinhamento dos cromossomos de forma

individualizada e com isso cada uma das cromátides estará conectada a um dos polos do fuso,

assim como ocorre na mitose. Na anáfase II as cromátides são separadas porque já não há mais

proteção as coesinas que restaram na região centromérica e assim a separase degrada-as e

observamos a separação das cromátides irmãs cada uma para um polo do fuso.

Como consequência ao final da telófase II cada uma dessas duas células gera outras duas células

com metade do conteúdo genético da célula que estava em prófase II (n). Portanto, ao final da

telófase II são geradas 4 células haplóides com metade do conteúdo genético da célula mãe e esse

é o saldo total da meiose. A meiose II é chamada de fase equacional da meiose. Resumidamente,

esses pontos podem ser vistos na figura abaixo e nota-se que a partir de 1 célula diplóide foram

geradas 4 células haplóides na meiose enquanto na mitose 1 célula diplóide origina 2 células

diplóides.

Figura 10- Comparativo meiose II e mitose.

A meiose é responsável pela geração dos gametas, tanto masculinos quanto femininos. Durante o

desenvolvimento embrionário, algumas das células que estão formando o zigoto em

desenvolvimento irão emitir sinalização para células vizinhas e fazer com que essas se diferenciem

nas células germinativas primordiais (PGCs) que por sua vez iniciarão a migração em direção a

região onde a gônoda está sendo desenvolvida.

As PGCs irão se comprometer na diferenciação em oogônias (célula precursora dos oócitos) ou em

espermatogônias (células progenitoras dos espermatozóides) dependendo do ambiente que ela

encontrar na gônoda , isto é, se a gônoda estiver se desenvolvendo como ovário, as PGCs irão se

diferenciar em oogônias e futuramente essas darão origem aos oócitos, mas se a gônoda estiver se

desenvolvendo como testículo, essas PGCs irão dar origem as espermatogônias e futuramente aos

espermatozóides.

O direcionamento da gônoda para o desenvolvimento feminino ou masculino será dado pelo

conteúdo genético das células somáticas que a formam. O padrão do ser humano é se desenvolver

no padrão feminino, porém caso o cariótipo dessa célula tenha em sua constituição o cromossomo

Y , esse cromossomo tem o gene SRY que será responsável por promover a diferenciação das

células somáticas da gônoda em desenvolvimento nas células de Sertolli que por sua vez irão

liberar hormônio anti mulleriano e assim os dutos de Muller terão seu desenvolvimento regredido.

Além de estimular outras células somáticas vizinhas a se diferenciarem em células de Leydig que

irão produzir testosterona.

Porém, a meiose das espermatogônias só é iniciado após o homem atingir a puberdade, diante do

estímulo hormonal. Antes disso não há meiose pois na gônoda masculina é produzida uma enzima

que degrada ácido retinóico que é visto, entre outras ações, como um indutor da meiose.

Na gônoda feminina o ácido retinóico secretado por células vizinhas durante o desenvolvimento

vão estimular a entrada das oogônias na meiose, todavia essa será interrompida em na prófase I

na etapa de diplóteno. A meiose I só será finalizada quando a mulher atingir a puberdade,

portanto, sob estímulo hormonal há a finalização da meiose I e a entrada do oócito primário

gerado ao final da meiose I, na meiose II. Mas essa também é interrompida em metáfase II até

que haja a fecundação.

A ausência do gene SRY que leva as células somáticas da gônoda em desenvolvimento a se

diferenciarem em células foliculares e células da teca, que futuramente irão promover a produção

de estrogênio. Para finalizar, a figura abaixo representa todo esse processo.

Figura 11 – Produção de células precursoras de gametas.

REFERÊNCIAS:

1. Genética Básica – Genética Molecular – Ciclo Celular (Professora Nathalia Lestard). Jaleko

Acadêmicos. Disponível em: < https://www.jaleko.com.br>.

2. J. Briant,D , H. Lindsay, A. McNew . Ciclo Celular. In: Alberts B., Johnson A., Lewis J.,Morgan

D.,Raff M.,Roberts K.,Walter P., Wilson J.,Hunt T. Biologia Molecular da Célula, 6 ed. São

Paulo: Artmed,2017.Cap 17,963-1018p.