CITOCROMO P450

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1. INTRODUÇÃO

O emprego concomitante de medicamentos pode ser necessário para a obtenção do

resultado terapêutico desejado ou para o tratamento de doenças coexistentes.

Quando um paciente recebe vários fármacos ao mesmo tempo, é essencial que o

médico conheça o potencial das associações medicamentosas específicas para

produzir interações adversas.

Com o advento de novos antidepressivos nos últimos anos, o médico depara-se com

a necessidade de memorização de um grande volume de informações acerca de

interações medicamentosas ou com a necessidade de consultas frequentes a textos

sobre o assunto. O conhecimento acerca das enzimas que compõem o chamado

sistema citocromo P450 tem permitido uma maior compreensão dos mecanismos

envolvidos nessas interações e, portanto, um enfoque mais global e racional

(ROCHA; HARA).

2. CITOCROMO P450

Citocromo P450 (abreviado CYP, P450, com menos freqüência CYP450) é uma

superfamília muito ampla e diversificada de hemoproteínas encontrada na bactéria,

archaea e eukaryotas (FIGURA 1). Citocromos P450 usam uma pletora de

compostos exógenos e endógenos como substratos nas reações enzimáticas.

Geralmente elas formam parte de multicomponentes das cadeias de transferência

de elétron, chamado de sistemas contendo P450.

FIGURA1: Citocromo P450 Oxidase (CYP2C9)

Fonte: wikipédia

A reação mais comum catalisada pelo citocromo P450 é uma reação

monooxigenase, isto é, inserção de um átomo de oxigênio em um substrato orgânico

(RH) enquanto o outro átomo oxigênio é reduzido à água:2

RH + O2 + 2H+ + 2e– → ROH + H2O

As enzimas CYP têm sido identificadas em todas as linhagens vivas, incluindo

mamíferos, aves, peixes, insetos, vermes, echinoideas, urochordatas, plantas,

fungos, mycetozoas, bactérias e archaeas. Mais de 7.700 seqüências distintas de

CYP são conhecidas (até setembro de 2007; veja a página web do Comitê de

Nomenclatura do P450 para a atualização desses números).

O nome citocromo P450 é derivado do fato que estas são proteínas celulares ('cyto')

coloridas ('cromo'), com um "pigmento de 450 nm", assim chamada pela

característica "pico Soret" formada pela absorção da luz de comprimento de ondas

próximo a 450 nm quando o ferro hemo é reduzido (freqüentemente com ditionito de

sódio) e complexado em monóxido de carbono.

2. 1. DEPRESSÃO – TESTE DE GENOTIPAGEM PARA MEDICAMENTOS

ANTIDEPRESSIVO

2. 1. 2. TESTE DO CITOCROMO P450

Medicamentos para a depressão são usualmente prescritos com base nos sintomas

e história médica. Para algumas pessoas, que já foi tentado primeiro antidepressivo

alivia sintomas de depressão e tem efeitos colaterais toleráveis. Para muitos outros,

no entanto, encontrar o medicamento certo leva tentativa e erro. Para algumas

pessoas, pode levar vários meses ou mais para encontrar o antidepressivo

adequado. Testes de genotipagem, como citocromo P450 testes podem acelerar o

processo de identificação dos medicamentos que possam trabalhar melhor.

Com os resultados do teste do citocromo P450 pode-se dividir as pessoas em quatro

tipos de capacidade de metabolizar medicamentos:

1. Metabolizadores pobres: As pessoas desse grupo metabolizam uma determinada

droga mais lentamente do que o normal, assim o medicamento pode se acumular

em seu sistema. Isto aumenta a probabilidade do medicamento causar efeitos

adversos.

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2. Metabolizadores normais: Se o teste mostra que você processar certos

antidepressivos normalmente, é mais provável a se beneficiar do tratamento e ter

menos efeitos colaterais que são pessoas que não metabolizam os medicamentos

específicos também.

3. Metabolizadores intermediários: Porque você tem pelo menos um gene envolvido

no metabolismo de drogas que não funciona normalmente, você não pode processar

alguns medicamentos, bem como metabolizadores normais.

4. Metabolizadores ultra-rápidos: Nestes casos, os medicamentos deixam o corpo

muito rapidamente – muitas vezes antes que eles tenham a chance de trabalhar

corretamente.

Limitações de teste – Embora tenham potencial, os testes de genotipagem têm

limitações, pois há outros fatores metabólicos envolvidos que podem afetar a forma

como um antidepressivo age e que não são indicados por testes de citocromo P450.

Testes de citocromo P450 não é útil para todos os antidepressivos, mas pode

fornecer informações sobre como a pessoa poderá metabolizar medicamentos

como: fluoxetina, duloxetina, fluvoxamina, paroxetina, venlafaxina, desvenlafaxina,

nortriptilina, amitriptilina, iomipramina, desipramina e imipramina.

2. 2. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: ANTIDEPRESSIVOS NOVOS E O

SISTEMA CITOCROMO P450

RESUMO: A maioria dos fármacos sofre biotransformaçäo, frequentemente

envolvendo a oxidaçäo no fígado. Recentemente, descobriu-se que algumas

enzimas do sistema enzimático citocromo P450 säo responsáveis pelos primeiros

passos metabólicos da maioria dos fármacos. Algumas drogas podem inibir enzimas

P450 e esta inibiçäo pode levar a interaçöes potenciais com outros fármacos. Muitos

estudos têm focalizado o sistema citocromo P450 e seu papel em interaçöes

medicamentosas potenciais. Este artigo apresenta as evidências in vitro e in vivo da

inibiçäo de enzimas do sistema citocromo P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A3/4) por

antidepressivos recentemente introduzidos no mercado (citalopram, fluoxetina,

fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, sertralina e venlafaxetina) e sua relevância

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clínica potncial(AU).

2. 2. 1. CITOCROMOS P450 HUMANOS E SUBSTRATOS

Até o momento, são conhecidas 11 famílias do citocromo P450 humano que incluem

30 enzimas ou citocromos diferentes. Alguns desses citocromos (1A2, 2C9, 2C19,

2D6 e 3A3/4) são reconhecidamente importantes para o metabolismo de fármacos.

As diversas substâncias (endógenas ou exógenas) metabolizadas pelas enzimas

são denominadas substratos. Cada enzima pode ter afinidade estrutural por uma

variedade de substratos. De maneira geral, um fármaco pode ser substrato de um

único citocromo ou de mais de um, seja em um dado momento ou simultaneamente.

Ainda, uma droga pode ser substrato de um citocromo e atuar como inibidor deste

mesmo citocromo. Por fim, uma droga pode inibir um citocromo que não esteja

relacionado com o seu metabolismo. Podemos citar alguns substratos conhecidos

dos citocromos 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A3/4 envolvidos no metabolismo dos

fármacos: amitriptilina, clomipramina, imipramina, fluvoxamina, propranolol,

paracetamol, teofilina, warfarin, omeprazol, astemizole, terfenadina, diltiazem,

felodipina, nifedipina, verapamil, carbamazepina, cisaprida e eritromicina.

2. 2. 2. INIBIÇÃO DE CITOCROMOS P450 POR “ANTIDEPRESSIVOS NOVOS”

O potencial de inibição de enzimas do sistema citocromo P450 (1A2, 2C9, 2C19,

2D6, 3A3/4) por antidepressivos novos (ADNs), isto é, recentemente introduzidos no

mercado (citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, sertralina e

venlafaxina) é apresentado na FIGURA 2.

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POTÊNCIA DE

INIBIÇÃO CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A3/4

ALTA

Fluvoxamina Fluvoxamina Fluvoxamina

Paroxetina

Fluvoxamina

Nefazodona

MODERADA Fluoxetina Fluoxetina

BAIXA

Citalopram

Fluoxetina

Paroxetina

Sertralina

Venlafaxina

Fluxetina (?)

Paroxetina (?)

Sertralina

Sertralina

Venlafaxina

Citalopram

Fluvoxamina

Nefazodona

Sertralina

Venlafaxina

Paroxetina

Sertralina

Venlafaxina

FIGURA 2: Alteração nos níveis plasmáticos de substratos específicos: Alta = pelo menos 150% de aumento; Moderada = 50%

- 150% de aumento; Baixa: menos de 50% de aumento

Adaptado de Ereshesky, 1996; Harvey e Preskorn, 1996

2. 2. 3. INTERAÇÕES COM MAIOR POTENCIAL DE REPERCUSSÃO CLINICA

As interações medicamentosas potenciais resultantes dos efeitos inibitórios dos

ADNs sobre enzimas do sistema citocromo P450 podem ter repercussões clínicas

significativas.

Existem alguns relatos sugerindo a interação entre ADNs e warfarin (substrato 2C9).

Houve aumento do RNI (Razão Normalizada Internacional, medida de atividade

anticoagulante) após 10 dias da introdução de fluoxetina. Também houve aumento

da concentração de warfarin em 98% pela fluvoxamina, associado a tempo de

protrombina maior. Alguns casos de diáteses hemorrágicas foram relatados com a

paroxetina, mas sem aumento da concentração de warfarin ou prolongamento de

protrombina. Além da interação resultante da inibição dos citocromos, outro

mecanismo de interação possível pode envolver alterações das concentrações de

serotonina e modificações nos receptores 5-HT2 que exercem influência na

trombogênese.

Em estudo in vivo, a fluvoxamina alterou significativamente a farmacocinética do

diazepam (substrato 2C19); portanto, caso seja necessário o uso concomitante de

um hipnótico ou ansiolítico em pacientes em uso de fluvoxamina, principalmente em

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idosos, parece recomendável o uso de um benzodiazepínico que não sofra oxidação

como, por exemplo, o lorazepam.

Os relatos de aumento dos níveis plasmáticos de antidepressivos tricíclicos,

substratos 2D6, em três a cinco vezes após a introdução de fluoxetina ou paroxetina

no esquema terapêutico são comuns e, frequentemente, estes aumentos são

acompanhados por sinais de toxicidade do tricíclico.

A coadministração de substratos de 3A3/4, principalmente os cardiotóxicos (por ex.,

terfenadina, cisaprida e astemizole) com inibidores deste citocromo, sejam inibidores

potentes como o cetoconazol, itraconazol, eritromicina, fluvoxamina e nefazodona,

ou menos potentes como a fluoxetina é contraindicada. Por exemplo, a

administração concomitante de terfenadina e de cetoconazol, um inibidor de 3A3/4,

pode acarretar arritmias ventriculares potencialmente fatais decorrentes do aumento

plasmático de terfenadina não metabolizada. O loratadina, que tem metabolismo

diferente dos outros antihistamínicos, é a droga de escolha quando se necessitar de

um agente desta classe.

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REFERÊNCIAS

ROCHA, Fábio Lopes; HARA, Cláudia. Interações Medicamentosas

Antidepressivos Novos e o Sistema Citocromo P450. Disponível em:

http://www.medicina.ufmg.br/edump/clm/citop450.htm. Acesso em: 09 out. 2012.

ROCHA, Fábio Lopes; HARA, Cláudia. Interações Medicamentosas

Antidepressivos Novos e o Sistema Citocromo P450. BR14. 1 – Biblioteca Central.

Disponível em: http://bases.bireme.br/cgi-bin/wxislind.exe/iah/online/?IsisScript=iah/

iah.xis&src=google&base=LILACS&lang=p&nextAction=lnk&exprSearch=229537&in

dexSearch=ID. Acesso em: 09 out. 2012.

WIKIPÉDIA: a enciclopédia livre. Citocromo P450. Disponível em:

http://pt.wikipedia.org/wiki/Citocromo_P450. Acesso em: 09 out. 2012.

JUNIOR, Dr. Armando Miguel. Deprssão – Teste de genotipagem para

medicamentos antidepressivo. Disponível em:

http://www.medicinageriatrica.com.br/2012/08/21/citocromo-p450-teste-de-

genotipagem-para-medicamentos-antidepressivo/. Acesso em: 09 out. 2012.

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