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CMV e Gravidez
Abordagem Profilática/Terapêutica
O que há de novo?
Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina
Clínica Universitária de Ginecologia e Obstetrícia
Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa
Autora: Inês Domingos Duarte Portela
Orientadora: Dr.ª Mónica Centeno
Ano Letivo: 2015/2016
2
3
Agradecimentos
À Dra. Mónica Centeno, pela disponibilidade, dedicação, simpatia e preciosa orientação durante
a realização do trabalho.
Ao Prof. Doutor Luís Mendes Graça, por aceitar a minha candidatura à realização do Trabalho
Final do Mestrado Integrado em Medicina na área de Obstetrícia e por todo o apoio prestado
ao longo deste processo.
À Clínica Universitária de Ginecologia e Obstetrícia, pela colaboração.
Aos meus amigos, que estando perto ou longe, estiveram sempre presentes.
À minha família, em particular aos meus pais, que há 24 anos me apoiam e motivam
incondicionalmente, expresso o mais profundo agradecimento. Sem eles com certeza não teria
chegado onde cheguei.
4
Índice
Agradecimentos ............................................................................................................................ 3
Resumo .......................................................................................................................................... 5
Abstract ......................................................................................................................................... 6
Lista de abreviaturas ..................................................................................................................... 7
Introdução ..................................................................................................................................... 8
Métodos ........................................................................................................................................ 8
Epidemiologia ................................................................................................................................ 9
Transmissão ................................................................................................................................. 10
Biologia da infeção por CMV ....................................................................................................... 10
Aspetos clínicos ........................................................................................................................... 11
Grávida .................................................................................................................................... 11
Feto e Recém-nascido ............................................................................................................. 11
Rastreio da infeção ...................................................................................................................... 11
Prevenção da infeção materna ................................................................................................... 12
Diagnóstico .................................................................................................................................. 12
Grávida .................................................................................................................................... 12
Feto ......................................................................................................................................... 13
Vigilância e Prognóstico .............................................................................................................. 13
Tratamento/Profilaxia ................................................................................................................. 14
Considerações gerais ............................................................................................................... 14
Imunoglobulina Hiperimune anti-CMV ............................................................................... 14
Valaciclovir .......................................................................................................................... 16
Outros fármacos .................................................................................................................. 17
No recém-nascido ............................................................................................................... 18
Conclusões .................................................................................................................................. 19
Bibliografia .................................................................................................................................. 21
5
Resumo
A infeção congénita por citomegalovírus (CMV) ocorre após a infeção primária,
reinfeção ou reativação do vírus na grávida durante a gravidez e, na maioria dos casos, é
assintomática ou cursa apenas com sintomas inespecíficos. Dos recém-nascidos
congenitamente infetados cerca de 90% são assintomáticos à nascença e entre estes cerca de
10-15% vão desenvolver sintomas a longo prazo, nomeadamente neurossensoriais. Os restantes
10% são sintomáticos manifestando-se a doença habitualmente por surdez neurossensorial ou
alterações visuais, entre outros.
Atualmente, em Portugal, o rastreio sistemático da infeção pelo CMV durante a gravidez
não esta preconizado, uma vez que não existe tratamento nem vacina devidamente testados.
No entanto, este é aconselhado no período pré-concecional e são prestados a todas as grávidas
esclarecimentos sobre algumas medidas de prevenção simples.
Existem três fármacos licenciados para o tratamento da infeção por CMV (ganciclovir,
cidofovir e foscarnet). Todavia, apresentam toxicidade e potencial teratogénico em modelos
animais e portanto não são utilizados durante a gravidez. Atualmente os resultados mais
entusiasmantes são apresentados após a administração de imunoglobulina hiperimune anti-
CMV e de valaciclovir durante a gravidez, tanto com objetivo profilático como terapêutico da
infeção fetal.
São revistos e analisados os recentes desenvolvimentos das opções de tratamento da
infeção bem como os seus aspetos clínicos e diagnósticos.
Palavras-chave: citomegalovírus, infecção materna, infecção congénita,
imunoglobulina hiperimune, valaciclovir, ganciclovir
6
Abstract
Congenital cytomegalovirus infection occurs after a primary infection, reinfection or
reactivation of the virus in the pregnant women during pregnancy and, in the majority of the
cases, is asymptomatic or presents with nonspecific symptoms. Of congenitally infected
newborns about 90% are asymptomatic at birth and about 10-15% will develop long-term
symptoms, namely neurosensorial. The remaining 10% are symptomatic manifesting the disease
frequently by neurosensorial hearing loss or visual impairment, among others.
Currently, in Portugal, the systematic screening of CMV infection during pregnancy is
not recommended since there is no treatment or vaccine properly tested. However it is advised
during preconception and explanation on some simple prevention measures are provided to all
pregnant women.
There are three drugs licensed for the treatment of CMV infection (ganciclovir, foscarnet
and cidofovir). Nevertheless they have toxicity and teratogenic potential in animal models and
are therefore not used during pregnancy. The most encouraging results are now presented after
administration of CMV hyperimmunoglobulin and valacyclovir during pregnancy, with both
prophylactic and therapeutic purposes.
Recent developments in the treatment of this infection as well as its diagnostic and
clinical aspects are reviewed and analyzed.
Keywords: cytomegalovirus, maternal infection, congenital infection,
hyperimmuneglobulin, valacyclovir, ganciclovir
7
Lista de abreviaturas
ACOG – American College of Obstetricians and Gynecologists
ADN – Ácido Desoxirribonucleico
CHIP Study Group - Congenital HCMV Infection Prevention
Study Group
CMV – Citomegalovírus
CDC – Centers for Disease Control
EV – Endovenoso
FDA – Food and Drug Administration
GCV – Ganciclovir
GGT – Gamaglutamil Transpeptidase
VIH – Vírus da Imunodeficiência Humana
Ig – Imunoglobulina
IgH-CMV – Imunoglobulina Hiperimune anti-CMV
IMG – Interrupção Médica da Gravidez
LA – Líquido Amniótico
PCR – Polymerase Chain Reaction
RCF – Restrição do Crescimento Fetal
RMN – Ressonância Magnética Nuclear
SNC – Sistema Nervoso Central
Val-GCV - Valganciclovir
8
Introdução
A infeção por CMV é a causa mais comum de infeção congénita em todo o mundo, tanto
em países em desenvolvimento como nos ditos desenvolvidos. Os recém-nascidos sintomáticos
têm uma maior probabilidade de desenvolver sequelas permanentes entre as quais se incluem
surdez neurossensorial e atraso do neurodesenvolvimento. A morbilidade e mortalidade
associadas à elevada prevalência da infeção tornam impreterível a investigação do tratamento
e prevenção da infeção tanto materna como fetal. Nesta revisão são abordados os possíveis
meios profiláticos e terapêuticos bem como os aspetos clínicos e diagnósticos da infeção.
Métodos
A informação para esta revisão foi obtida através de pesquisa no arquivo PubMed
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) para os anos 2000-2015 com as palavras-chave
cytomegalovirus, congenital infection, pregnancy, treatment, prophylaxis, antiviral therapy,
ganciclovir, hyperimmuneglobulin, valacyclovir. Foram incluídos apenas os artigos em língua
portuguesa, inglesa e francesa.
9
Epidemiologia
A infeção por CMV é comum a nível global mas tem elevada variabilidade a nível
geográfico. A seropositividade entre mulheres em idade reprodutiva encontra-se entre os 45%
e >90%1,2 (figura 1), com tendência para ser superior em países em desenvolvimento em relação
a países desenvolvidos.
Aquando do Segundo Inquérito Serológico Nacional3, realizado em Portugal Continental
em 2001-2002, Lopo et al4 estimaram a seroprevalência de anticorpos anti-CMV em indivíduos
portugueses em 77%. Entre as mulheres em idade reprodutiva foi demonstrada uma
percentagem de seropositividade de 75,5% e 81,5% para as faixas etárias entre os 20-29 anos e
30-44 anos, respetivamente.
Após uma revisão Hyde et al5 relataram uma taxa de seroconversão anual de 1-2% entre
mulheres grávidas.
Cannon et al2 concluíram que a seroprevalência em grupos “não-caucasianos” é cerca
de 20-30% superior à de caucasianos. Também entre as pessoas de menor estatuto
socioeconómico a seroprevalência é cerca de 10-30% superior.
Paixão et al6 estimaram em 2009 uma prevalência nacional de 1,05% de infeção
congénita por CMV nos recém-nascidos. Tendo em conta o número de nascimentos em Portugal
em 20147 – 82.787 – esta percentagem traduz-se em cerca de 870 crianças infetadas. A nível
mundial a taxa de infeção congénita varia entre 0,6-5%1.
Figura 1 - Seroprevalência entre mulheres em idade reprodutiva. (Fonte: Cannon M, Schmid D, & Hyde T. Review of cytomegalovirus seroprevalence and demographic characteristics associated with infection. Reviews in Medical Virology 2010; 20: 202-213) Com permissão do Dr. Michael J. Cannon
10
Transmissão
A transmissão do vírus ocorre após o contacto com fluídos corporais de uma pessoa
infetada através da placenta, amamentação, atividade sexual, saliva, transfusões de sangue ou
transplantação de órgãos8-13. Tendo isto em conta, por exemplo, um parceiro seropositivo é um
fator de risco acrescido para seroconversão durante a gravidez uma vez que o CMV se encontra
no sémen.
Segundo Mareri14 a taxa de transmissão fetal no caso de infeção primária da grávida é
de 30-70% e de 0,5-2% caso exista imunidade pré-concecional. As taxas de transmissão variam
também de acordo com o semestre durante o qual ocorre a infeção, sendo de 30-42% no
primeiro trimestre, 38-44% no segundo trimestre e 59-73% no terceiro trimestre (figura 2). Se
ocorrer no período pré-concecional (3–12 semanas antes da conceção) o risco é de 6-9% e no
peri-concecional (até 3 semanas antes da conceção) é de 19-31%15.
Biologia da infeção por CMV
O CMV é um vírus da família Herpesviridae endémico e não sazonal. Após a infeção o
vírus permanece latente no organismo podendo assim ser reactivado1 e, no caso das grávidas,
infetar o feto. Pode também ocorrer reinfeção por estirpes diferentes1,13.
Na infeção primária há um período de incubação de cerca de um mês13 seguido de uma
fase de replicação viral ativa – virémica –, sendo o vírus libertado em diversas secreções. De
seguida desenvolve-se uma resposta imune após a qual se estabelece a latência do vírus
caracterizada por uma baixa taxa de replicação viral1.
Os anticorpos IgM específicos têm um pico 1 a 3 meses após a infeção primária, sendo
detetados até mais de um ano depois. Os anticorpos IgG são produzidos nos primeiros meses,
sendo inicialmente de avidez fraca e, após maturação, de avidez forte16.
1º Trimestre
30-42%
2º Trimestre
38-44%
3º Trimestre
59-73%
Figura 2 - Taxa de transmissão da infecção na gravidez. (Fonte: Adaptado de Mareri A, Lasorella S, Iapadre G, et al. Antiviral Therapy For Congenital Cytomegalovirus Infection: Pharmacokinetics, Efficacy And Side Effects. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 2015)
11
Aspetos clínicos
Grávida
O CMV infecta a maioria dos indivíduos sem produzir sintomas17.
Alguns estudos demonstraram que 5% das mulheres com infeção primária
apresentaram sintomas não específicos consistentes com uma síndrome mononucleose-like,
incluindo febre, faringite, adenopatias, fadiga, cefaleias, mialgias e rash18,19. Nigro et al20
descreveram uma prevalência superior destes sintomas em mulheres com infeção primária em
relação a mulheres com infeção secundária.
Além dos sinais e sintomas também podem surgir anomalias laboratoriais não
específicas como linfocitose e elevação das enzimas hepáticas16,20. Revello et al21 concluíram que
seria possível datar a infeção primária em cerca de 95% das mulheres combinando a informação
serológica e anamnésica, sendo este dado importante para avaliar o risco de infeção do feto.
Feto e Recém-nascido
As infeções que ocorrem mais precocemente na gravidez têm maior risco de sequelas
graves para o feto15.
Dos recém-nascidos congenitamente infetados cerca de 10%22 são sintomáticos à
nascença e, dos assintomáticos, cerca de 10-15% vão desenvolver sintomas até aos 5 anos de
idade9.
Nos recém-nascidos sintomáticos as manifestações clínicas clássicas incluem hepatite,
icterícia e hiperbilirubinémia direta, hepatoesplenomegália, petéquias, púrpura com
trombocitopenia, baixo peso, microcefalia, hipotonia, convulsões, surdez neurossensorial uni ou
bilateral, coriorretinite, atrofia ótica ou cegueira central9,23. Alguns sinais menos comuns são a
anemia hemolítica, a miocardite, a colite ou a vasculite dos vasos cerebrais24.
No feto também se podem observar algumas anomalias através de ecografia,
nomeadamente ventriculomegália cerebral, calcificações cerebrais, microcefalia, rins
hiperecogénicos, intestino hiperecogénico, hepatomegalia, ascite, cardiomegalia, hidrópsia
fetal e restrição do crescimento fetal (RCF)25. No entanto as alterações do
neurodesenvolvimento não são detetadas por ecografia, pelo que a ausência de malformações
ecográficas não excluí a infeção fetal.
Rastreio da infeção
O ACOG não recomenda a utilização do rastreio serológico de rotina nas mulheres
grávidas tendo em conta a dificuldade em identificar uma infeção primária e a ausência de um
tratamento aprovado para a prevenção da transmissão materno-fetal (Recomendação de nível
B – Conclusões baseadas em evidência científica limitada ou inconsistente)19.
12
Yinon et al26 em 2010 defenderam que serologias repetidas durante a gravidez só
deveriam ser realizadas se houvesse suspeita clínica de infeção por sintomatologia materna ou
alterações ecográficas sugestivas.
Cahill et al27 realizaram um estudo que avaliou a relação custo-eficácia do rastreio
universal e chegaram à conclusão que só seria benéfico caso a redução da doença neonatal
utilizando a imunoglobulina hiperimune anti-CMV (IgH anti-CMV) (vide Tratamento/Profilaxia)
fosse de pelo menos 47%.
Em 2013, num artigo para a Clinical Virology, Evans28 abordou a questão do rastreio
universal da infeção nas grávidas defendendo que este iria identificar a grande maioria das
situações assintomáticas. Além disto, segundo o autor, o conhecimento do estado serológico
pela grávida influencia os seus comportamentos no que concerne à higiene e que portanto
poderia diminuir a seroconversão.
Em Portugal não se faz atualmente o rastreio sistemático do CMV durante a gravidez.
Está aconselhada a sua pesquisa nas consultas pré-concecionais no sentido de, numa eventual
suspeita clínica ou ecográfica de infeção, se poderem comparar valores e facilitar a conduta
diagnóstica29.
Prevenção da infeção materna
Apesar do rastreio não estar preconizado aconselham-se algumas medidas preventivas
a todas as mulheres29. O CDC30, nos Estados Unidos, recomenda algumas medidas para reduzir
o risco de aquisição da doença, com base em vários estudos e artigos de revisão11,13,31,32, tendo
em conta a simplicidade, efetividade e ausência de efeitos adversos apresentados. Estas
medidas incluem todas as que evitem o contacto com secreções possivelmente infetadas como
não partilhar comida com crianças ou lavar as mãos depois de mudar fraldas.
Diagnóstico
Grávida
A suspeita clínica da infeção pode ser confirmada por testes laboratoriais através da
demonstração da virémia, da identificação de IgM específica ou de um aumento de pelo menos
4 vezes no título de anticorpos IgG26.
Quando se deteta a presença de anticorpos IgM e ausência de anticorpos IgG específicos
(IgM+/IgG-) poderemos estar perante uma infeção primária. Esta situação todavia é rara pois a
elevação de anticorpos IgG é rápida e a IgM, quando detetada, poderá tratar-se de uma IgM
inespecífica. Os anticorpos IgM são produzidos quer na infeção primária quer secundária18.
Anticorpos IgM em níveis elevados e anticorpos IgG de avidez fraca são indicadores de uma
infeção nos últimos três meses16 (figura 3).
13
O gold standard do diagnóstico serológico na infeção materna primária é a deteção de
anticorpos IgM anti-CMV específicos e anticorpos IgG anti-CMV de avidez fraca33.
As reinfeções ou reativações são caracterizadas por um aumento de pelo menos 4 vezes
no título de IgG29.
O isolamento do vírus a partir de urina ou saliva não é, por si só, prova de infeção aguda,
uma vez que a sua excreção pode continuar por anos após a infeção29.
Feto
O compartimento fetal pode ser estudado por métodos não invasivos (ecografia e
Ressonância Magnética Nuclear (RMN)) ou invasivos (amniocentese)33.
A ecografia fetal deve ser o primeiro instrumento a ser utilizado na sequência de uma
suspeita ou confirmação de infeção materna pois pode permitir a identificação de algumas
características da infeção fetal, apesar destas não serem preditivas da severidade da mesma. A
RMN fetal também pode ser utilizada particularmente para a deteção de anomalias do SNC
quando a ecografia detetou alterações33.
A amniocentese é usada para determinar a infeção congénita por PCR do líquido
amniótico (LA) – atual gold standard – uma vez que tem uma elevada sensibilidade (92-98%) e
especificidade (90-98%) para o CMV16,18. Deve ser realizada depois das 21 semanas (após as
quais o feto tem diurese suficiente) e das 6-9 semanas após a infeção materna (uma vez que se
trata de um vírus de replicação lenta)18,26,33, para diminuir o risco de falsos negativos. A cultura
do LA apresenta uma sensibilidade de 77%34.
A carga viral de CMV no LA não parece estar correlacionada com os desfechos fetais
pensando-se que deverá estar mais relacionada com a idade gestacional18,34.
Vigilância e Prognóstico
Uma vez diagnosticada a infeção fetal a evolução deve ser monitorizada com a
realização de ecografias seriadas com intervalos de 2 a 4 semanas até ao parto. O objetivo será
identificar sinais da infeção e assim tentar inferir sobre o desfecho. A RMN fetal poderá melhorar
IgG + Avidez
FracaInfecção há < 3 meses
ForteInfecção há > 3 meses
Figura 3- Avidez das IgG na determinação do período de infecção. (Fonte: Adaptado de Revello M, & Gerna G. Diagnosis and Management of Human Cytomegalovirus Infection in the Mother, Fetus, and Newborn Infant. Clinical Microbiology Reviews 2002; 15: 680-715)
14
a avaliação prognóstica particularmente se existirem alterações cerebrais, mas este papel deve
ser melhor determinado26.
Um dos maiores desafios do diagnóstico pré-natal da infeção por CMV é a incapacidade
de prever quais os recém-nascidos que serão sintomáticos ou não. Nem o isolamento do CMV
no LA nem as alterações ecográficas identificadas o permitem fazer. Estas poderão dar alguma
indicação tendo em conta a sua gravidade mas a sua ausência não implica ausência de doença.
Benoist et al35 avaliaram o valor prognóstico da virémia fetal, das transaminases e GGT,
da presença de IgM específicos e do número de plaquetas através de cordocentese. Concluíram
que apenas a associação de trombocitopenia e uma anomalia ecográfica estaria relacionada com
um pior prognóstico. A carga viral da grávida não parece influenciar a taxa de transmissão do
vírus36.
Os vírus podem provocar infeção e morte fetal quer por transmissão transplacentária
quer por via ascendente. O CMV é o vírus mais implicado como potencial causa de abortos
espontâneos recorrentes pois apresenta um grande tropismo para a mucosa cervical37.
Atualmente estima-se que a mortalidade dos recém-nascidos congenitamente infetados
no período neonatal seja inferior a 5%23 e cerca de 8% morre até aos 3 meses de vida24.
Tratamento/Profilaxia
Considerações gerais
Para o tratamento da infeção por CMV existem alguns fármacos licenciados38 como o
ganciclovir, o cidofovir e o foscarnet. Estes, em modelos animais, apresentam toxicidade e têm
potencial teratogénico pelo que não são utilizados durante a gravidez. Os estudos analisados39-
46 apresentam os resultados mais promissores para o tratamento e profilaxia da infeção fetal
por CMV nomeadamente com imunoglobulina hiperimune anti-CMV (IgH anti-CMV), valaciclovir
e ganciclovir (GCV).
Imunoglobulina Hiperimune anti-CMV
In vitro foi demonstrado que que o efeito neutralizante das IgGs é obtido pela ligação a
glicoproteínas do envelope viral necessárias para a entrada em células alvo15. As formulações de
imunoglobulinas comercialmente disponíveis são produzidas a partir de dadores com títulos
altos de anticorpos anti-CMV com elevada capacidade neutralizante. Pensa-se ainda que a IgH
anti-CMV terá outros efeitos através da diminuição da resposta inflamatória causada pela
replicação do vírus nos tecidos15. Maidji et al47, demonstraram também num estudo que a nível
placentário a IgH anti-CMV diminuí a replicação viral e que, aquando do parto, estão presentes
neste compartimento anticorpos IgG de avidez mais forte.
A informação atualmente disponível relativamente à utilização de IgH anti-CMV na
gravidez é promissora mas baseia-se em estudos pequenos e com diferentes características
como a via de administração, aleatorização das doentes ou o timing do diagnóstico da infeção.
15
A IgH anti-CMV foi estudada como profilaxia e terapêutica em humanos.
1. Como profilaxia
Alguns estudos39-41 avaliaram o efeito profilático da administração de IgH anti-CMV na
transmissão da infeção primária materna por CMV ao feto. A dose administrada à grávida variou
entre 100-200 U/kg EV, tendo sido ainda administrada num dos estudos uma dose de 500-
800U40 pela veia umbilical, segundo diferentes modos.
Em 2005 Nigro et al39, demonstraram uma redução das taxas de infeção de 40% no
grupo de controlo para 16% no grupo tratado com IgH anti-CMV. No entanto este estudo não
foi aprovado para aleatorização pelos grupos de ética.
Em 2012, Buxmann et al40, num estudo observacional com 38 grávidas e 39 fetos
(Multinominal Group), relataram, após a administração da IgH anti-CMV, uma tendência para a
diminuição da taxa de transmissão materno-fetal da infeção para 20.8% após infeção peri-
concecional ou no primeiro trimestre e 26.6% após infeção no segundo trimestre, em relação às
taxas (usadas como comparação) reportadas por Bodéus, 34.5% e 44.1%, e por Enders, 30.1% e
38.2%, respetivamente.
Em 2014 Revello et al41, num estudo semelhante ao de Nigro39, não demonstraram uma
redução estatisticamente significativa na taxa de transmissão da infeção. No entanto o grupo
concluiu que teria sido necessário incluir um maior número de grávidas no estudo.
2. Como tratamento
Em dois dos estudos já mencionados foi também avaliada a utilização de IgH anti-CMV
com função terapêutica após deteção de CMV no líquido amniótico.
Nigro et al39, administraram às grávidas 200U/kg de peso materno EV e, naquelas em
que se verificou manutenção das alterações nos exames de imagem, doses EV intra-umbilicais
ou intra-amnióticas de 400U/kg de peso fetal. Verificou-se que a taxa de doença sintomática no
grupo tratado era de 3% contra 50% no grupo de controlo.
Buxmann et al40, no mesmo estudo observacional, avaliaram o grupo (Treatment Group)
no qual o CMV tinha sido detetado por PCR do LA antes da administração do fármaco.
Verificaram que dos quatro fetos tratados in útero, três eram assintomáticos ao fim do primeiro
ano de vida enquanto o quarto (que já apresentava alterações ecográficas, nomeadamente
microcefalia e RCF, antes da administração de IgH anti-CMV) era sintomático à nascença.
3. Segurança
As imunoglobulinas são extremamente seguras, tendo sido apenas notificados efeitos
secundários menores e com nenhum caso de transmissão viral a ser relatado nos anos recentes
após a infusão48. São o derivado de sangue mais purificado sofrendo atualmente diversos
processos de manufatura que praticamente excluem a contaminação com vírus ou priões15.
16
Desde há muito são usadas durante a gravidez nomeadamente para tratar incompatibilidades
de grupo sanguíneo.
Em 2014, no CHIP Study Group que incluiu 61 grávidas a receber IgH anti-CMV e 62
grávidas sob placebo, Revello et al41 relataram 6 casos de partos pré-termo e 2 de RCF nos
recém-nascidos não infetados do grupo de tratamento. No entanto, os autores referem não se
poder concluir sobre a relação direta com a administração de IgH anti-CMV.
Também em 2014, num estudo retrospetivo com 358 grávidas, Nigro et al49 avaliaram
especificamente se a administração de IgH anti-CMV durante a gravidez se associava a baixo
peso à nascença. A 164 grávidas foram administradas 1 ou mais doses de IgH anti-CMV. Destas,
a cerca de metade foram administradas 1 a 3 doses para tratamento da infeção fetal e a outra
metade uma dose mensal para prevenção da transmissão fetal. O que se apurou foi que quando
analisada só para a variável “administração de IgH anti-CMV” não havia uma associação com
baixo peso à nascença. Contudo, no grupo da administração profilática, nos recém-nascidos
assintomáticos aos quais a IgH anti-CMV foi administrada mais precocemente e em maior
número de doses verificou-se um peso superior à nascença bem como um aumento da idade
gestacional no parto.
Valaciclovir
Jacquemard et al42 demonstraram a eficácia de valaciclovir num estudo que incluiu 21
mulheres às quais foram administrados 2g do fármaco 4 vezes por dia até ao parto. Todos os
fetos tinham infeção documentada com alterações ecográficas. Observaram que tanto o
compartimento materno como fetal teriam concentrações terapêuticas do fármaco (com uma
boa transferência placentária) com diminuição da carga viral fetal após 1-12 semanas de
tratamento. Verificaram também que não ocorre acumulação de fármaco uma vez que, após
cessar a administração, as suas concentrações diminuíam rapidamente. Entre os 21 fetos
tratados, 10 recém-nascidos (47,6%) continuaram a desenvolver-se normalmente entre os 1 e 5
anos de idade, 2 (9,5%) apresentaram surdez unilateral severa, 1 (4,7%) surdez severa e
microcefalia e 5 (23,8%) trataram-se de interrupções médicas da gravidez (IMG) por alterações
cerebrais. Comparando com 24 fetos não tratados verificou-se que 10 recém-nascidos (41,7%)
continuaram a desenvolver-se normalmente entre os 6 meses e os 4 anos, em 12 (50%) casos
foi realizada IMG por alterações cerebrais moderadas e severas, 1 (4%) apresentava infeção
congénita severa (Doença de Inclusão Citomegálica definida pela associação de restrição de
crescimento, microcefalia, icterícia, hepatoesplenomegália e trombocitopenia) (tabela 1).
17
Desfecho Grupo tratado (n=21) Grupo não tratado (n=24)
Desenvolvimento normal 10 10
IMG 5 12
Surdez unilateral severa 2 -
Surdez severa e microcefalia
1 -
Doença de Inclusão Citomegálica
- 1
Tabela 1 - Desfechos grupo tratado vs. não tratado. (Fonte: Adaptado de Jacquemard F, Yamamoto M, J-M Costa J, et al. Maternal administration of valaciclovir in symptomatic intrauterine cytomegalovirus infection. BJOG 2007; 114: 1113-1121)
No seguimento deste estudo foi realizado outro intitulado “In Utero Treatment of
Cytomegalovirus Congenital Infection with Valacyclovir (CYMEVAL)”43 do qual se conhecem
atualmente resultados preliminares apresentados no abstract publicado na Revista Clinical
Virology. Neste estudo foram administradas 2g de valaciclovir 4 vezes por dia (como no estudo
de Jacquemard42) a todas as mulheres até ao parto. Todos os fetos tinham infeção
documentada. O estudo foi realizados em duas fases tendo sido estabelecido que mais de 70%
dos recém-nascidos teriam de ser assintomáticos no nascimento em ambas as fases para se
demonstrar um efeito do valaciclovir. O que se verificou foi que numa primeira fase 72% dos
recém-nascidos eram assintomáticos (8/11) e numa segunda 79,5% eram assintomáticos
(34/43) (7/43 eram sintomáticos e 2/43 abortaram). Apenas se verificaram efeitos secundários
ligeiros (cefaleias) e não se registraram casos de toxicidade renal nem hepática.
Em 2014, num ensaio clínico realizado em grávidas VIH positivas no Quénia, Roxby et
al44 avaliaram o efeito de valaciclovir numa dose de 500mg duas vezes por dia. Concluíram que
este teria um efeito modesto na eliminação de CMV das secreções cervicais maternas no fim da
gravidez (altura em que são mais abundantes), mas não teve efeitos nos níveis de ADN CMV no
leite materno nem na aquisição infantil de CMV ou na virémia. Das crianças avaliadas no braço
placebo o dobro teriam CMV detetável (6.9%, 4/58) quando comparadas com o braço do
valaciclovir (3.3%, 2/61), mas isto não foi estatisticamente significativo. Além disto não foram
obtidas amostra de sangue das crianças pelo que o número de infetados pode ter sido
subestimado.
Outros fármacos
Os fármacos antivirais usados no tratamento da infeção por CMV em
imunocomprometidos são inibidores da polimerase – ganciclovir (GCV), cidofovir e foscarnet –
e inibidores da tradução – fomivirsen50.
18
Tendo em conta a toxicidade materna e os potenciais efeitos fetais e neonatais
verificados em modelos animais, ainda não se realizou nenhum ensaio clínico em que fosse
avaliada a sua eficácia no tratamento da infeção CMV in útero45,46,50,51.
Ganciclovir
Apesar das doses normalmente usadas nos testes em animais serem superiores às
usadas em humanos, as grávidas foram sempre excluídas dos estudos. Alguns casos clínicos
isolados foram reportados e demonstraram que, para períodos limitados de utilização na
gravidez, o GCV pode ser seguro para o feto. Este fármaco foi classificado pela FDA como classe
C tendo por base estudos em modelos animais. Em ratinhos verificou-se mais morte fetal,
diminuição do tamanho e peso dos fetos, bem como redução da ossificação de ossos longos. Em
coelhos, verificou-se RCF, aumento das mortes fetais e teratogenicidade incluindo aplasia renal
e pancreática, fenda do palato, anoftalmia e microftalmia.
Pulyianda et al45 reportaram um caso de infeção intrauterina por CMV numa doente que
recebeu um transplante renal. Nesta doente a utilização de GCV após o primeiro trimestre, às
22 semanas de gestação, resultou na eliminação do CMV do LA, o recém-nascido nasceu sem
evidência de infeção por CMV e não se verificou qualquer tipo de teratogenicidade.
Bergin et al46, em 2014, reportaram também um caso de utilização de GCV numa grávida
VIH positiva e sintomática. O fármaco foi administrado depois do primeiro trimestre, quando a
toxicidade farmacológica é superior (a data do início da terapêutica não foi discriminada no
artigo). Durante 7 dias realizou terapêutica EV com 5mg/kg de GCV duas vezes por dia e depois
continuou com valganciclovir (val-GCV), 900mg 2 vezes por dia, até ao parto. Quatro semanas
após início da terapêutica o ADN do CMV materno era indetetável. O recém-nascido era leve
para a idade gestacional mas não apresentava outra sintomatologia nem evidência laboratorial
da infeção.
O val-GCV, um pró-fármaco do GCV, tem uma maior biodisponibilidade e poderá
também ser ponderado como uma opção a estudar na gravidez, sendo já utilizado nos recetores
de transplantes45.
No recém-nascido
No recém-nascido infetado é necessário ter em conta que as sequelas podem ser
imediatas ou tardias. Assim, justifica-se a utilização de antivirais após o nascimento apesar de
nenhum estar aprovado para utilização em crianças. Atualmente, na população infantil, apesar
da informação sobre a farmacocinética e farmacodinâmica destes fármacos ser ainda limitada,
os melhor estudados são o GCV e val-GCV. Mareri et al14 concluíram que o volume de
distribuição, a clearance e a semivida do GCV, normalizados para o peso, são semelhantes aos
dos adultos. O efeito secundário mais comum para o GCV (25-60%) e val-GCV (20%) é a
neutropenia, para o cidofovir é a nefrotoxicidade e para o foscarnet são a nefrotoxicidade e os
desequilíbrios eletrolíticos. O fármaco que demonstrou melhor perfil foi o val-GCV pois pode ser
administrado em períodos mais prolongados com poucos efeitos secundários nas crianças
imunocompetentes de termo14. Tanto o GCV como o val-GCV demonstraram maiores benefícios
quando usados no primeiro mês de vida24. A monitorização dos efeitos secundários durante a
19
administração dos fármacos deve ser realizada com hemograma e contagem de plaquetas pelo
menos semanal durante a administração do GCV e mensal durante a administração de val-GCV.
Também a função renal e hepáticas devem ser monitorizadas.
Kimberlin et al52, num estudo randomizado e controlado, avaliaram a utilização de val-
GCV em crianças com infeção congénita sintomática. Concluíram que 6 meses de terapêutica
oral com val-GCV foi eficaz nas consequências auditivas e neurológicas a longo prazo sem ter
associado um risco excessivo de neutropenia nem a necessidade de manter um acesso venoso
por períodos longos.
O tratamento não está recomendado nos recém-nascidos assintomáticos com rastreio
auditivo normal24.
Conclusões
A infeção por CMV é a infeção congénita mais frequente a nível mundial. Em Portugal a
seroprevalência estimada em 2001-2002 entre as mulheres em idade reprodutiva foi de 75,5%
e 81,5% para as faixas etárias entre os 20-29 e os 30-44 anos, respetivamente. Em 2009 estimou-
se a nível nacional uma prevalência de 1,05% de infeção congénita.
A maioria das infeções por CMV são assintomáticas e, durante a gravidez, pode ocorrer
infeção materna primária, reativação do vírus ou infeção por uma estirpe diferente. Quanto mais
tardia a infeção materna maior é a taxa de transmissão ao feto. Contudo, quanto mais precoce
a infeção maior é a probabilidade de sequelas graves para o feto, nomeadamente surdez
neurossensorial e alterações do neurodesenvolvimento.
Para o diagnóstico de infeção materna primária é necessária a deteção de anticorpos
IgM anti-CMV específicos e anticorpos IgG anti-CMV de avidez fraca e, no caso de reinfeção ou
reativação, de um aumento de pelo menos 4 vezes no título de IgG. No feto o estudo é feito por
métodos invasivos (amniocentese para PCR do LA – gold standard) ou não invasivos (ecografia
e RMN). Quando diagnosticada a infeção fetal o seguimento deve ser realizado com ecografias
seriadas com intervalos entre 2 e 4 semanas até ao parto.
O rastreio sistemático da infeção na grávida não está preconizado tendo em conta a
dificuldade na sua identificação e ausência de tratamento ou profilaxia da transmissão materno-
fetal. No entanto, sugerem-se algumas medidas simples a todas as mulheres para reduzir o risco
de infeção.
Atualmente não existem fármacos aprovados para utilização durante a gravidez para o
tratamento ou profilaxia da infeção fetal. Os fármacos antivirais licenciados para o tratamento
da infeção por CMV em imunocomprometidos, nomeadamente o GCV, apresentam toxicidade
materna e potencial teratogénico de acordo com modelos animais. A investigação com a
imunoglobulina hiperimune anti-CMV, valaciclovir e ganciclovir parece promissora mas baseia-
se em estudos pequenos e muito diversos ou em casos clínicos isolados. Para conclusões mais
significativas relativamente à eficácia e segurança destes fármacos serão necessários ensaios
clínicos randomizados com uma amostra superior e com critérios bem definidos em relação à
dose, modo, duração e início de administração dos fármacos para tratamento ou profilaxia da
transmissão materno-fetal da infeção.
20
No recém-nascido os fármacos melhor estudados são o GCV e val-GCV sendo que o
segundo demonstrou um melhor perfil para administração mais prolongada e com poucos
efeitos secundários em recém-nascidos imunocompetentes de termo.
21
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