Compostos heterocíclicos: estrutura,

síntese e reatividade

Aula 6

Flaviane Francisco Hilário

Universidade Federal de Ouro Preto

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• Um heterociclo é um anel que contém um heteroátomo (N,

O, S), além de átomos de carbono.

• A maioria dos fármacos, vitaminas e produtos naturais

(isolados de plantas ou animais) são compostos

heterocíclicos.

1 - Estrutura

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Alguns Heterociclos

• Contendo nitrogênio

N

CH2CH3

NH

CH3

NH

CH3

NHHN

azaciclopropano

aziridina

azaciclobutano

azetidina 3-metilazaciclopentano

3-metilpirrolidina

2-metilazacicloexano

2-metilpiperidina N-etilazaciclopentano

N-etilpirrolidina

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• Contendo oxigênio e enxofre

O S

OO

O

O

oxaciclopropano

oxirana

Óxido de etileno

tiociclopropano oxaciclobutano

oxetano

oxaciclopentano

tetraidrofurano tetraidropirano 1,4-dioxano

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2 - Heterociclos aromáticos com anéis de cinco membros

2.1 - Estrutura

pirrol furano tiofeno

Propriedades bem diferentes quando comparados aos seus

correspondentes de cadeia aberta.

São aromáticos: monocíclicos; planos; todos os carbonos

do anel possuem orbital p; possuem três pares de elétrons

π (4n + 2 = 6).

Sofrem reações de substituição eletrofílica: nitração,

sulfonação, halogenação, acilação de Friedel-Crafts e etc.

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Pirrol

• Cada átomo do anel está ligado a outros átomos por meio de 3 ligações

sigma.

• Os átomos do anel apresentam hibridização sp2.

• Cada átomo de carbono do anel possui um elétron ocupando um orbital p.

• O átomo de nitrogênio possui dois elétrons que ocupam o orbital p.

• A sobreposição lateral dos orbitais p leva à formação da nuvem π, nos

planos acima e abaixo do anel.

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• O pirrol é uma base extremamente fraca (Kb ~ 2,5 X 10-14).

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Furano

• Características estruturais análogas às do pirrol.

• O átomo de oxigênio possui um par de elétrons não ligantes em um orbital

π e um par de elétrons não ligantes em um orbital sp2.

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Tiofeno

• Características estruturais análogas às do pirrol.

• O átomo de enxofre possui um par de elétrons não ligantes em um orbital

π e um par de elétrons não ligantes em um orbital sp2.

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• Energia de ressonância para alguns compostos aromáticos

tiofeno pirrol furano

• Tiofeno – S é menos eletronegativo – maior energia de ressonância.

• Furano – O é mais eletronegativo – menor energia de ressonância.

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OH3C CH3

NH3C CH3

SH3C CH3

O

O

P2O5

(NH4)2CO3

100OC

P2S5

2.2 – Síntese de derivados substituídos

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2.3 – Reatividade

Substituição eletrofílica aromática

• Sofrem nitração, sulfonação, acilação de Friedel-Crafts, etc.

• Muito mais reativos que o benzeno.

• Tão reativos quantos os fenóis e aminas aromáticas.

• Pirrol, furano e tiofeno sofrem substituição eletrofílica

preferencialmente em C-2.

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N

H

N

H

H

Y

N

H

H

Y

N

H

N

H

H

Y N

H

N

H

H

YN

H

N

H

H

Y

EM 3

EM 2

Intermediário mais estável

Todos os átomos com o octeto completo

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• Se os dois carbonos C-2 são substituídos no material de

partida, a substituição eletrofílica poderá ocorrer na posição

3.

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• Reatividade em reações de substituição eletrofílica

aromática

• São capazes de estabilizar a carga no carbocátion

intermediário pela doação do par de elétrons não ligante do

heteroátomo.

• Furano menos reativo que pirrol. Átomo de O mais

eletronegativo – menor capacidade de doar o par de elétrons.

• Tiofeno menos reativo que furano. Os elétrons p estão em

orbital 3p.

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Reatividade relativa de heterociclos de anel de cinco membros em reação de

Friedel–Crafts

• Uso de ácidos de Lewis brandos.

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• O híbrido de ressonância do pirrol indica que existe uma carga parcial

positiva no nitrogênio.

• O pirrol é instável em solução de ácido forte porque o pirrol protonado

sofre polimerização.

• A acidez do pirrol é aumentada devido à sua base conjugada ser

estabilizada por ressonância e hibridação sp2 do N.

pKa ~ 17 e 36

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2.4 - Heterociclos saturados de cinco membros

• Hidrogenação catalítica: pirrol e furano

N

H

N

H

H2, Ni, 200 - 250 CO

pirrol pirrolidina

O O

furano tetraidrofurano

H2, Ni, 50 CO

cc

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• Hidrogenação catalítica: tiofeno

BrBr

Na2S

S

tetraidrotiofeno

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• Contêm um anel aromático fundido ao anel de cinco

membros.

• Numeração a partir do heteroátomo.

• 4n + 2 = 10

2.5 - Indol, benzofurano e benzotiofeno

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3 - Heterociclos aromáticos com anel de seis membros

Elétrons em

orbital sp2

perpendicular

aos orbitais p

• Resiste a reações de adição e sofre substituição.

N N

N

• Piridina

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• Pelo efeito retirador de elétrons do nitrogênio possui 3 contribuintes de

ressonância, carregados positivamente, que o benzeno não tem.

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3.1 - Reatividade da piridina

O íon piridínio é ácido mais forte que o íon amônio.

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• A piridina reage como uma amina terciária.

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• A piridina sofre substituição eletrofílica aromática em C-3.

Nitração, sulfonação e halogenação

Não sofre reação de Friedel-Crafts

N

N

Br Br

N

Br

N

SO3H

N

NO2

não reage

HNO3, H2SO4, 300 CO

H2SO4, 350 CO

Br2, 300 CO

RX ou RCOX

AlCl3

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Mecanismo:

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• O intermediário mais estável é obtido (posição 3).

• Em C-2 e C-4, o intermediário é muito instável porque em um

dos contribuintes, o N está com o octeto incompleto e com

carga positiva.

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• Condições vigorosas – reações lentas – N protonado nas condições

de reação – maior efeito retirador de elétrons.

Não reage

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• A piridina sofre substituição nucleofílica aromática em C-2 e

C-4

Substituição nucleofílica aromática

Mais reativa que o benzeno

Substituição eletrofílica aromática

Menos reativa que o benzeno

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A piridina sofre substituição nucleofílica aromática em C-2 e C-4

NBr NH2N

NH3, 180 - 200 CO

O

180 - 200 CNH3,

N

Cl

N

NH2

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• Intermediário aniônico é mais estável que no benzeno

porque possui átomo eletronegativo (efeito retirador de

elétrons).

• Carga negativa no nitrogênio – estrutura de ressonância

mais estável.

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• Se houver substituintes em C-2 e C-4, ocorrerá a substituição

nucleofílica do melhor grupo abandonador.

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Redução da piridina

N N

H

H2, Pt, HCl

25 C, 3 atmo

Oxidação de piridina substituída

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Diazotação de aminopiridina

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• Efeito retirador de elétrons aumenta a acidez dos hidrogênios

do grupo metila

- Os hidrogênios α de substituintes alquila podem ser

removidos por bases para gerar nucleófilos.

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4 - Heterociclos de importância biológica

4.1 - Imidazol

Esses elétrons

participam da

núvem p

Esses elétrons

estão em um

orbital sp2

perpendicular

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Ressonância

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Imidazol protonado ânion imidazol

híbrido de ressonância híbrido de ressonância

• Pode ser protonado porque o par de elétrons do N sp2 não

faz parte da núvem p.

• No meio biológico, existem das duas formas: protonada e

desprotonada.

pKa = 6,8 pKa = 14,4

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4.2 - Purinas e pirimidinas

Componentes de ácidos nucléicos

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4.3 - Porfirina

Quatro anéis pirróis unidos por ponte metileno.

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5 - BIBLIOGRAFIA

BRUICE, P. Química Orgânica, vol.1, 4 ed. São Paulo,

Pearson, 2006.

Berg, J. M.; Tymoczko, J. L.; Stryer, L., Biochemistry, 5

ed. Freeman and Company, 2006.

MORRISON, R.; BOYD, R., Organic Chemistry, 6 ed.

Prentice, 1992.