Ciencias Farmaceuticas

lntroduc;ao a Quimica de Compostos Heterociclicos

HELlO A. STEFANI Mestre em Quimica Organica - Universidade de Sao Paulo. Douror em Quimica Organica - Universidade de Sao Paulo.

P6s-Doutorado em Quimlca Organica - University of Pennsylvania, Philadelphia - USA. Professor Associado - Universidade de Sao Paulo

GUANABARA!!;KOOGAN

0 autor e a editora empenharam-se para citar adequadamente e dar o devido credito a todos os detentores dos direitos autornis de qualquer material utilizado neste tivro, dispondo-se a possiveis acenos caso, inadvertidnmcnte, a identifica~ao de algum delcs tenha sido omitida.

Direitos exclusives para a lfngua portuguesa Copyright 2009 by EDlTORA GUANABARA KOOGAN S.A. Uma editora integrante do GEN I Grupo Editorial Nacional Reservados todos os direitos. E proibida a duplica,i!o ou reprodu,iio deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquerforma.

Apresenta~ao

Os compostos heterodclicos provavelmente constituem o maior e mais variado ramo da familia dos compostos organicos.

A motiva~o para escrever sabre o tema veio da consta-ta~o da inexistenda de material didatico escrito na lingua portuguesa, o que causava serio empecilho aos estudantes do curso de Farm:kia. Tambem o escasso conteudo do tema nos livros de Quimica Organica refor10ou a necessi-dade de disponibilizar material com conteudo basico para as disciplinas que utilizam e precisam de conhecimentos sabre a materia.

0 presente livro resultou da coleta de viirios anos de material disponivel em publical'6es de lingua inglesa, ar-tigos de pesquisa e textos sabre mecanismos de rea~6es organkas.

Embora fosse desejavel, seria praticamente impassive) cobrir todos os t6picos da vasta area de compostos hetero-ciclicos, ficando restrito o material disponivel no livro aos aneis com maior recorrencia na quimica organica, bioqui-mica e farmaceutica.

0 livro foi projetado pam fomecer uma introdu,ao clam e condsa sabre a quimica de compostos heteroddicos aos estudantes que se interessam pelo assunto au necessitam conhed!-lo.

Est:! dividido em capitulos, descrevendo cada um a ocor-rencia, OS metodos de s!ntese, quando passive! o mecanismo da rea~ao, assim como as rea~oes mais caracteristicas de cada aneL

Hello A. Stefani

Apresentac;;ao da Serie

0 ensino de Ciencias farmaceuticas no Bmsil vern sen do alva de grande aten\iio e inumeras discuss6es nos ultimos anos, o que gerou uma reformula

Conteudo

1 Introdu~ao, 1

2 Aplica~oes de Compostos Heterodclicos, 3

3 Classifica~ao e Nomenclatura, 6 Defini~ao, 6 Classifica

10 Azetidina, 42

Slntese, 42 Cicliza~ao de Aminas )1-substituidas, 42 A~iio de p-toluenossulfonamida e Bases sabre

1,3-dialoalcanos. 42 Rea~ao, 42 Mecanlsmo, 42 Rea~oes, 43

11 Azetidinona, 44

Sintese, 45 Forma

Rea~ao, 80 Mecanismo, 80 Rea~5es,81

Rea,oes Acido-Base, 81 Rea~iles de Substitui~~o Eletrofilica no

Carbnno, 81 Rea,oes de Substitui.,ao Eletrofllica no

Nitrogenio, 83 Rea10oes de Adi\aO, 84 Rea.,ao de Abertura de Anel. 85

16 Oxazol, 86

Sintese, 86 Sintese de Robinson-Gabriel, 86

... Rea.,ao, 86 Mecanismo, 86 S!ntese, 87 Rea,ao, 87 Mecanismo, 87

Sintese de Blumlein-Lewy, 87 Rea.,ao, 87 Mecanismo, 88

Simese de Cornforth, 88 Rea~ciio, 88 Mecanismo, 88

Rea\OeS, 89 Transforma.,6es de Adutos de Diets-Alder, 89 Forma.,ao de Sais, 89 Metala.,ao, 89 Rea\6eS com Reagentes Eletrofflkos, 90 Rea\OeS com Reagentes Nudeofilicos, 90 Rearranjo de Cornforth, 91

Rea.,ao, 91 Mecanismo, 91

17 Imidazol, 92

Sintese, 94 Condensa.,ao de Compostos 1 ,2-dicarbonilicos

com Acetato de Amonio e um Alde!do, 94 Rea.,ao, 94 Mecanismo, 94

Rea.,ao uma a-halo ou a-hidr6xi Cetona com uma Amidina, 94

Condensa,ao de Cianamidas e a-amino Cetonas, 94

Rea,ao,95 Mecanismo, 95

Rea\OCS, 95 Rea,oes Acido-base, 95 Tautomerismo Anular. 95 Metala.,ao, 96

Conte:ldo xi

Rea,6es com Reagemes Eletrofilicos, 96 Rea.,oes com Reagentes Nucle6tilos, 97

18 Tiazol, 99

Rea.,ao, 99 Mecanismo, I 00

Simese, 100 Sfntese de Hantzsch, 100

Rea.,ao, 100 Mecanismo, 101 Rea.,ao, 101 Mecanismo, 101 Rea.,ao, 101 Mecanismo, 101

Sfntese de Cook-Heibron, 102 Rea~ao, 102 Mecanismo, 102

Sfntese de Gabriel, 102 Rea~6es, 102

Forma~ao de Sal, 102 Metala~ao, 102 Rea,6es com Reagentes EletrofHicos, !03 Rea.,6es com Reagemes Nudeofilkos, 103

Oxida~iio, 104 Rea,oes de 2-alquiltiaz6is, 104

19 Isoxazol, 105

Slntese, 105 Sintese de Claisen, I 05

Rea.,ao, 105 Mecanismo, 106

Slntese de Quilico, 106 Rea.,Oes, 106

Abertura de Anel, 107 Desprotona.,ao do C-3, 107 Rca

Ciclocondensa\ilO de 13-clorovini! Aldeidos com Tiocianato de Am6nio, 112

21 Pirazol, 113

Rea~6es, 113 Acido-base, 113 Tautomerismo Anular, 114 Metala\aO, 114

Rea~oes com Reagentes Eletroffiicos, 114 Rea,oes com Reagentes Nucleofilicos, 115

Sintese, 115 Ciclocondensa\ao de Hidrazina, 115

Rea,ao, 115 Mecanisme, 115 Rea,ao, 116 Mecanisme, 116

Cicloadi\ao 1,3-dipolar de Diazoalcanos com Alquinos, 116

Rea\aO de Nef, 116 Rea~o, 116 Mecanismo, 117

22 Aneis Pentagonais de 3 e 4 Heteroatomos, 118

Simese, 118 Sintese de 1,2,4-oxadiazo!, 118

Exemplo, 119 Sintese de 1,2,3-triazois, 119 Sintese de 1,2,4-triaz6is, 120 Rea,ao de Einhorn-Bnmner, 120

Rea~o, 120 Mecanisme, 120

Sintese de Pellizari, 120 Rea1=iio, 120 Mecanisme, 121 Rea\iio, 121 Mecanismo, 121

Sintese de Tetmz6is, 121 Reac;:;1o, 122 Mecanismo, 122 Exemplo, 122

23 Indol, 123

Processo Industrial de Obten,ao do fndigo, 124 Sintese, 124

Sintese de Fischer, 125 Rea,ao, 125 Mecanismo, 125

Sintese de Madelung, 125 Rea\iio, 126 Mecanisme, 126

Sintese de Bischler, 126 Rea1=ao, 126 Mecanismo, 126

Sintese de Reissert, 127 Rea~o, 127 Mecanismo, 127

Sintese de Bartoli, 127 Rea~ao, 127 Mecanismo, 128

Sintese de Gassman, 128 Rea,ao, 128 Mecanismo, 129

Sintese de Nenitzescu, 129 Rea\aO, 129 Mecanismo, 129 Rea~6es, 129

Reagentes Eletrofi!icos, 129 Protona~o, 129 Rea\Oes de lnd6is 13-protonados, 130

Nitra~ao, 130 Sulfona~ao, 131 Acila~o, 131 Rea\ao de Vilsmeier, 131

Gera\iio de fon lmfnio, 132 Rea,ao como Indo!, 132 Rea~ao de Vilsmeier Intmmolecular, 133

24 Pirrolidina, 134

Sintese, 134 Cidiza~o de Aminas Bis-homoalilicas, 134 Cicliza~ao Eletrofnica (Cidiza1=ao

Intramolecular), 135 lodocicliza~:io, 135 Cidiza~il.o de Amidetos de Litio, 135 Sintese de Overman, 135

Rea~ao, 136 Mecanismo, 136

25 Piridina, 137

Farmacos com Aneis Piridinicos, 137 Sintese da (.5)-nornicotina, 138 Nomenclatura, 140

Grupos Piridil, 140 fon Piridinio, 140 Diidropiridinas, 140 Tetmidropiridinas, 141 Nomes Triviais de Derivados da Piridina, 141

Reao;oes, 141 Estnnums de Ressonancia, 141 Rea~oes de Substituic;ao Eletroffiicas, 142 Sulfona,ao, 142 Ha!ogena\ao, 142

Rea~iles de Substitui~ao l'udeofilica, 143 Adi96es de Nucle6filos a !on Piridlnio, 145 Reatividade de Cadeias Laterais da Piridina, 146 Sintese, 148

Via Ciclocondensa,ao, 148 Compostos 1,5-dicarbonflicos, 148 Dialdeidos Glutac6nicos, 149 Condensa,ao de Knoevenagel, 149

Mecanisme da Condensa~iio de Knoevenagel, 149

Rea9ao, 150 Rea9iio, 150

Mecanisme~ 150 Rea9ao, 150 Mecanismo, 150

Sintese de Hantzsch, 151 Forma,ao da Enamina, 151 Mecanismo, 151

Rearranjo de Ciamician-Dennsted, 152 Rea9iio, 152 Geral'1io do Dialocarbeno, 152 Mecanismo de Rea01o, 152

Sintese Via Cicloadil'iio, 153 Sintese Via Transforma,ao de Aneis, 153

26 Piperidina, 155

Sintese, 155 Substitui9ao Nucleofilica, 155

Cicliza~;ao de 1-amino-5-haloalcanos, 155 Rea~;ao de Aminas com Acetatos e Mesilatos. 156 Rea010 de Aminas com Alco6is, 156

Reas:ao, !56 Forma9iio do Reagente de Mitsunobu. !56 Mecanismo, 157

Rea,ao de Aminas com Aneis de Tres Membros, 157

Hidrogena9ao C.1talitica, 157 Redu9iio par:~ Piperidina, 158 Expansao de Aneis e Rearranjos, 159 Pirrolidinas, 159 Rearranjo Radicular Intramolecular, 159

Cidoadi~oes, 159 Rea96es de Imino Diels-Alder, 159 Rea.,oes de Diels-Alder de Aza-dieno, 160

27 Pirim.idinas, 161

Sintese, !64 Metodo de Pinner, 165

Rea~ao, 166 Mecanismo, 166 Real'1io, 166 Mecanismo, 166

Sintese de Remfry"Hull, 167 Rea,ao, 167 Mecanismo, 167

Simese de Shaw, 167 Real'1io, 168 Mecanismo, 168 Rea~oes, 168

Reagentes Eletrofflicos, !68 Adi,ao no Nitrogenio- Protona9ilo, 168 Alquilal'ao, 168 Oxida1'1io, 168 Halogenas:ao, 169 Alquilal'1io e Arila1'1io, 169 Rea.,oes de Deslocamemo, 169 Rea

Redu;;ao, 181 Rea;;oes de Alquila-;ao e Acilas;ao, 181

N-alquilas:ao, 181 N-acila

Mecanismo, 222 Orienta~iio de Fechamento do Anel, 222

Sintese de Dobner von Miller, 223 Rea

:xvi Contefido

1,4-Diazepinicos com Aneis Heterociclicos Fundidos, 254

Rea\iio, 254 Mecanismo, 254 Rea

CAPITULO 1

Introdu\=ao

A Quimica Organica e a qulmica dos compostos de carbono e hidrogenio. Do vasto grupo de estruturas que as compostos organicos adotam, muitos contem aneis como urn de seus componentes; assim, esses composros podem ser classificados como "heterocidicos" quando o anel contem pelo menos um heteroatomo (N, S, P, Se, 0 etc.). Aproximadamente, metade dos compostos organicos conhecidos contem ao menos um sistema heterociclico.

'v!uitos compostos heterocldicos ocorrem na natureza e suas fun~iles freqUentemente sao de fundamental impor-tiincia para os organismos vivos, pois atuam como componentes-ch;JVe em processos biol6gicos. Podemos identifi-car os derivados da pirimidina e purina como as bases dos acidos nlicleicos; a clorofila eo heme, ambos derivados do anel da porfirina, sfto fundamentais para a fotosslntese e para o transporte do oxigenio nas plantas enos anima is; ingredientes essenciais da dieta, tais como a vitamina B6 (piridoxol) e a vitamina C (acido asc6rbico), sflo hererodclicos: dois dos aminoacidos essenciais, triptofano e histidina.

0 papel deste ramo da Quimica Organica pode ser ilustrado atraves das propriedades de dais compostos de ocorren-cia natural: seratonina e histamina.

NH2

HO

seratonina hislidina

Estes produtos nnturais ocorrem em quantldades muito pequenas e sao, portanto. dificeis de isolar de fontes naturals. Dessa forma, os quimicos orgimicos podem fornecer uma solu~fto para o problema atraves da sintcse em laborat6rio; afinal, embora a seratonina seja largamente distribuida na natureza, ocorre em baixa conccmra,iio. Ela e derivada do triptofano atraves da hidroxila,ao enzimatica no sistema nervoso central, seguida pela descar-boxila\:ao.

Foi isolada pela primeira vez na forma pur de uma fonte natural em 1948, sendo mais tarde sintetizada em laborat6rio, possibilitando a investiga,ao do seu modo de a

2 lr:trodu~ifv

0 6pio exrraido da semente da flor cia papoula, Papaver sonmifemm, contem morfma, urn poteme analgesico, e code ina, usado como antitussigeno.

RO / morfina (R =H)

N code!na (R CH,)

Os anrigos grcgos e orienta is usavam urn narc6rico obticlo de plantas, a escopolamina (soro da verdade), como sonifero; as folhas da coca, fonte da cocaina, cram empregadas pelos correios incase mineiros (e ainda o e nos tempos atuais) nas minas de prata das momanhas andinas, como estimulante e eufOrico.

cocaina

A droga reserpina, extraida das r:aizes da planta Rauwolfia serpentina pelos amigos hindus, foi empregada no rrara-mento da hipertensfto, ins6nia c insanidade.

w ' MeO N ' H H

N

0

1 0~: OMe OMe ' "'- OMe

OMe reserpina

Em 1820, foi isolada a quinina, usacb como antimaliirico, extmida da casca da arvore Cinchona, conhecida pelos in-dios sui-america nos, que a empregavam no combate a febres.

II

t-O~,, (],'

N

"' N

quinina

CAPITULO 2

Aplicas;oes de Compostos Heterocfclicos

Os compostos bcterociclicos dominam a Quimica Orgflnica modema com pelo menos 55% das publica~oes clcdicad1s a esta :!rea. F..sta coloca0lo encontra respaldo quando se verifica que :t maioria clas prepara~oes de f

4 AplicacOes de Compos/as HeJerudclicos

A atividade das vitaminas e muito poteme e apenas alguns poucos miligrnmas sao necessarios diariamente. As necessi-dades cliarias de ingestao, por exemplo, de acido nicotlnico, riboflavina e piridoxina sao, respectivamente, de 15-20, 1-3 e 1-2 mgldia. A vitamina B, apresenta atividade biol6gica ainda mais elevada, e a dose diaria para um aclulto e de somente 0,2 mg, merecendo especial aten\1io nao somente devido a este fato, mas rambem com rela,ao a extraordinaria complexiclade de sua estrutura, composta de varios aneis heterociclieos nitrogenados e oxigenados e varios centros estereog:nicos.

R = 5'-deoxiadenosil

Vitamin a B,, (cobalamina) e suas modifica~oes: cianocobalamina (R = CN), hidroxicobalamina (R = OH), metilcobalamina (R =Me) e adenosilcobalamina

Muitos compostos heteroddicos sao biossintetizados por plantas e animais e sao biologicamente ativos. Atraves de milhaes de anos, estes organismos tem estado sob intensa pressao evolucioniiria e seus mctab6Htos podem ser vantajo-samente usados, por cxempto, como roxinas para manter afa.scados os predadores1 matfi-los, ou como corames para atrair parceiros ou inseros polinizadores. Alguns heterociclos sfio fundamenrais paw a vida: tais como os derivados heme do sanguc e a clorofila, essencial para a fotossintese.

ROC 0

CO;>H

heme clorotila "A"

R= A 0

De forma similar, as bases encontradas no RNA e no DNA sito heterociclos. assim como sao os a~(lcares que, em combina,ao com fosfatos, fornecem a estrutura e determinam a topologia destes acidos nucleicos.

Corantes de origem vegetal induem os indigos azuis, usados pam tingir jeans.

Ap!icafieS de

CAPITIJLO 3

Classificas;ao e Nomenclatura

DEFINI

Classifica~iio e Nomencfawra 7

As regras da IUPAC perm item duas nomenclaturas. A nomenclatura de Hantzsch-Widman e recomendada para heterodclicos de tres a clez membros. Para aneis heterociclicos maio res, deve ser usada a nomenclatura de deslo-camento.

Estrutura Nome trivial Nome sistematico

0

u 6xido de etileno oxirnna

~C02H addo piromiicico acido furano-2-

8 Cla.s.siflcapio e Nomenclatura

Tamanho do anel 0 tamanho do anel e indicado por um sufLxo, de acordo com a Tabela 3.3. Algumas das sflabas sfto derivadas de

lnumerais Iatinos: ir de trl, et de tetra, ep de hepta, oc de octa, on de nona, ec de deca (uma sflaba caracteristica).

Tabela 3.3 Sufixos para Indicar o Tamanho do Anel Heterociclico

!IJ ... de ;itomos do ancl

3 4 5 G 7 8 9 10

AnCis: contendo nitrogCnJo

lnsaturn'\ao I rim< CtO -ol

-inc -eplno .-ocino -onino -edno

Saturn~ao -iridino .-etidino {)lidtno

lnsatt1ray.1o irene

Exemplos

Classificaf.fiO e Nomenclattlra 9

1

00,2 5 5 4 3 1 ,2-oxatiolano 1,3-tiazol

4 3

slo/J2 1

1 ,2-oxa li ol ano

. d. ..------;geni{ I "-. ~ indica anel saturado numeros que 1n 1cam a "-' posi9iio dos heteroatomos tamanho do anel

enxofre

4 N 5( 'n3

6 ~ _..N 2

indica anel insaturado

1 / 1 ,2,4-tri az ina

/\ tres heteroatomos

(atomos de nitrogenio) nitrogenio

A posit;ao de urn Unico heteroatomo determina a numerat;ao em um composto heterodclico.

"(:)' 7 4 6 5

azocino

Outros exemplos

H 1 H 1 H

562 ' .

01 11 1N 2 Si

N 403

502 3u2 3g2 4 3 4 3

oxirana 1 H-azirina azeto 2H-fosfolo silolana

1 1 1 2 6op 2 5 ~ 1 3

4

BH 2 :u3 70s1 2 6 3 5 4

SCHN 3 7 4

4 6 5

fosfinina borinana tiepino azocano

Quando o mesmo hereroatomo ocorre mais de uma vez no anel, a numera.;ao e atribuida de forma a dar a menor localiza.;ao possivel aos heteroatomos.

1 ,2,4-triazina

Quando heteroaromos diferentes esrao presentes no anel, a posi

SISTEMAS HETEROciCilCOS FUNDIDOS

Sistemas bicfdicos com urn anel benzenico

Classf{icn(:iio a NomcncffJWm 11

Sistemas em que ao menos dois :homos vizinhos silo comuns a dois ou mais anCis; sao conhecidos como sistemas fundidos.

Para varios compostos heterocfclicos biciclicos, benzofundidos, sao pem1itidos nomes triviais.

co 0 ~0:5 a 1 indo! quinolina isoquinolina

Se esse nao for o eJso, e somente o heterociclo tem urn nome trivial, entao o nome sistematico c formulado do prefixo benzo- e o nof9e. trivial do heterocfclico e dado como segue.

0 ~Q:5 benzo[b]lurano benzo

Tabela 3.5 Prefixos para Anels Fundidos

Furano Imidazol

IsoquinoHna Piridina

Quinolina Tiofcno

furano

Furo lmidazo lsoquino

Pirido Quino l'lcno

0 sistema i' dividido em seus componentes. 0 componeme heterodclico e tido como o componente base. A Jiga~ao entre OS atom OS do aneJ e assinaJada de acordo com 0 numero SUCessivo de atomos peJas Jetras a, b. C etc. A letra be colocada entre ! ], entre o prefixo benzo- e o nome do componentc base, ldemificando os aneis.

A letra deve ser a de menor sequencia alfabetica possivel e desta forma: benzo[d)furano e incorreto. E geralmeme aceito que a numera~ao do sistema inteiro, no caso de sistemas hi- e tambem de sistemas polidclicos.

seja feita independemememe da numera~ao dos componentes. 0 sistema de aneis e projetado sobre coordenadas retangulares de tal forma que:

0 maior m1mero possivel de aneis fique na linha horizontal; 0 numero maximo de aneis esteja no quadrante superior direito.

0 sistema assim orientado e entao numerado no semido hocirio, come~ando como atomo que nao faz parte da fusiio dos aneis.

Atomos de carbono que pertenpm a mais de um anel (cabe

6

1,2,4-benzoditiazina 3,1-benzoxazepino

Sistemas bi- e policfclicos com dois ou mais heterocfclicos Primeiro, o componente base e esrabelecido. Para isso, os crirerios, colocados na ordem a baixo, sao aplicaclos urn por

urn para se chegar a uma decisao. Por exemplo, o componente base e: 1 urn cornponenre contendo N; 2 urn componente com urn heteroatomo diferente deN, que seja superior na Tabela 3.1; 3 urn componente com 0 maior numero possivel de aneis (ex.: sistemas biciclicos condensados ou sistemas po!idclicos

que tenham nomes triviais); 4 o componente com o maior anel; 5 - o componente com mais hereroatomos; 6 o anel com o maior numero de heteroatomos diferentes; 7 o componenre com o maior numero de heteroatomos que sejam superiores na Tabela 3.1; 8 o componente com heteroatomos que tenham os menores m:imeros de locali:w~ao.

Dois isomeros sao dados como exemplo

~N ~A_) N N

7

6

pirido[2,3-d]pirimidina

(CN ) N

7

5 4 3

pirido[3,2-d]pirimidina 0 sistema e separaclo em seus componentes, porem o componente base nao pode ser esrabelecido are que o quinto

criteria tenha sido eswbe!ecido: pirimidinas. As liga~oes entre os atomos do anel sao marcadas por letras consecurivas de acordo com uma nurnera,;ao seriada do componente base.

0 componente fundido deve tambem ser numerado, sempre observanclo o principia de assinalamento do menor loca!izador (numero) possiveL 0 nome dos componentes fundidos, pelo des[ocamento da termina~ao ~" com "Q", e posto antes do nome do componeme base.

Os aromos comuns a ambos os amis sao descriros por numeros e letras entre colchetes [ I, em que a sequencia de numeros deve corresponder a dir~ilo das letras do componente base. l'ina!mente, 0 sistema inteiro e numerado.

Indica~ao dos hidrogenios Em alguns casos, sistemas heterodclicos ocorrem como um ou mais isomeros estmturais que cliferem somente na

posi(:ilO do atomo de hidrogenio. Esses is6meros sao designaclos indicando 0 m:imero COrresponclente a posi~o do ato-mo de hidrogenio ~ frente do nome, seguiclo por urn H maiusculo em itilico.

Q I

H pirrol

304 2 5

1 2H-pirrol

(nao SH-pirrol)

Classi[icaftlo e Nomenclatura 13

403 5 2

1 3,4-diidro-2H-pirrol

(nao 4,5-diidro-3H-pirrol) 0 nome pirrol implica a posi~ao 1 para o ii.tomo de N (nitrogenio). Compostos heterodclicos em que o {!tomo de

carbono do and e parte de urn grupo carbonila sao denominados com a ajuda do hidrogenio.

4

pirazin-2(3)-ona

Sistemas heterocfclicos espiro Sistemas heteroddicos contendo cspiro-atomos de carbono (;\tomo que liga dois aneis) recebem o nome do hidroCJr-

boneto alif:ltico correspondente como preflxo espiro-, diespiro- ou triespiro-, dependendo do numero de espiro-atomos. 0 numero de ;ltomos ligados ao espiro-atomo se indica com nlimeros entre colchetes [ ]. A numera~ao come~a pelo anel menor e continua para o outro anel. Aos heteroatomos, sempre sao dados os menores

numeros possiveis, consistentes com o modo de numerar os aneis. 0 anel heterodclico tem preferencia sobre o anel carbodclico.

7 1 9 Bo(')

CAPITULO 4

Compostos Carbonilicos

Os compostos carbonilicos (C=O) sao uma ferramenta importante nas sinteses classicas de varios tipos de compostos heterodclicos, pois muitos gmpos funcionais contem a liga~ao C=O, rais como: aldeidos, cetonas, acidos carboxilicos, esteres, amidas, anidridos etc.

0 carbono de uma liga~o C=O esta hibridizado na forma sp2. 0 grupo carbonila e os atomos a ele ligados estiio no mesmo plano e os angulos da liga~ao estao pr6ximos a 120". 0 comprimento da liga~ao carbono-oxigenio e de aproxi-madamente 120 pm nos aldeidos e cetonas. Para efeito de compara~iio, a distancia cia liga9ao C- 0 em alco6is e eteres e de 140 pm. 0 oxigenio e mais e!etronegativo que o carbono, e a liga9ao C=O e polarizada, como mostrado a seguir:

, S:+ s:-~u u C=O

I

Como consequenda desta polariza~iio, urn grande numero de rea96es sao baseadas na adi~ao de urn nucle6filo ao carbono carbonilico eletrofilico. 0 mecanismo geral para a adipio pode ser escrito como segue.

0 destino deste intermediario tetraedrico depende largamente da natureza dos grupos R e R'. Se nenhum dos grupos R ou R' e um bom grupo de partida, o anion oxigenio (ou alcolato) pode ser protonado porum acido diluido, fonmando o a !cool correspondente. Se R ou R' e um born grupo de partida, ex.: Eto-, urn novo composto carbonilico pode ser forma do por elimina~ao de EtO .

A segunda principal dasse de rea~oes encontradas em compostos carbonllicos envolve indiretamente o grupo C=O. Se existem atomos de hidrogenios no carbono adjacente (a) ao grupo carbonila, estes podem ser removidos por uma base forte, formando urn ion enolato.

ion enolato

0 hidrogenio e acido porque o grupo carbonila pode estabilizar a carga negativa. 0 pKa de urn hidrogenio a a carbonila de uma cetona e aproximadamente 20 e pode ser removido por uma base forte, tal como nbutilitio (nBuLl); o pKa de urn hidrogenio cr em urn composto dicarboru1ico e aproximadamente 10 e pode ser removido por uma base mais fraca, como o ion et6xido.

Uma vez fom1ado, o ion enolato pode reagir com eletr6filos de duas fom1as: via oxigenio ou via carbono, sendo de nominado nudeofilo ambidentado. Em geral, especies eletrofilicas de carbono reagem via carbono do enolato. Alguns eletr6filos reagem via oxigenio e estes incluem o silicio (ex.: Me3SiCl) devido a sua alta oxofilicidade.

Estas alquila\X)es em cr sao extremamente importantes em quimica sintetica e dao acesso a diversas funcionalidades e estruturas. A maioria das rea1:oes segue o mesmo caminho basico; por exemplo, a forma\ao do enolato seguida pela reaqao do enolato com llll! eletr6filo.

Grupos Funcionais Carbonilicos mais Comuns

Metana! ou formaldeido Aldeido 0 0

H)lH R)lH Cetona Acido carboxilico

0 0

R)lR RAOH Ester Amida primaria 0 0

RAOR R)lNHR Anidrido de acido Haleto de acila

0 0 0

R)lO)lR RACI

Outros grupos funcionais con tendo a funcionalidade carbonila podem ser usados na sfntese de compostos heteroddicos, tais como: carbamatos, imidas e clorofom1atos.

uretana ou ester carbamato imida

ester cloroformato

16 Compostos Carbom1icos

EsTRUTURA E REATIVIDADE Na serie formaldeido-acetaldeido-acetona, a reatividade frente aos nude6fi!os diminui nessa ordem. lsto se deve par-

cialmente ao grupo "Me" (CH,) que e urn eletron-doador se comparado ao hidrogenio. Desta forma, sucessivas trocas de hidrogenio por "Me" causam a diminui~ao da eletrofilicidade do carbono carbonilico.

fonnaldeido acel:aldeit:lo acelona

0 deslocamento de hidrogenios por grupos "Me" introduz tambem impedimenro esterico, o que dificulta a aproxima-~ao do nucle6filo. Este efeito fica daro quando analisamos a diisopropilcetona, que e muito menos reativa que a acetona.

No caso da diisopropilcetona, dois fatores contribuem parn a diminui~'5o cia reatividade. 0 fa tor eletronico e desativame, mas so ligeiramente, ja que os grupos "Me" adicionais nao estao diretamente ligados ao carbona carbonilico.

dilsopropilcelol'la

ALDEIDOS E CETONAS a,j3-INSATIJRADOS Aldeidos e cctonas ct,[3-insaturndos sao menos reativos diante dos ataques de nucle6fllos no carbono carbonllico se

mmparados aos compostos saturados correspondentes devido ao efeito de conjuga~ao.

liga

CAPITULO 5

Heterociclos Nitrogenados

A maioria das simeses de heterodclos nitrogenados envolve rea

18 Heterociclos Nirro enados

As cadeias carb6nicas presentes em heterociclos indicam possiveis precursores de cadeia aberta e sao usadas como base para classificar os heterociclos em sistemas 1,2- a 1,6-difuncionais.

1,1

diaziridinas

,,2 ~N-aziridinas

1,3

Sistemas 1,2- a 1,6-Difuncionais

triazinas

yN) ~N

\ imidaz6is pirazinas

J=N _JNH )Jf-~[=o azetidinas, -onas piraz6is, -onas pirimidinas, -onas

'A ;QH

1,6

pirr6is

piridinas

3a2 1 0 N-

4 5 6

0 adipimidas

0

2~NH 3l_; 4

Y-lactamas

piridinonas

302 10 N-

4 5 6

e-lactamas

1 ?' N 2 II

N 4

piridazinas

Y-lactamas

Vista que compostos 1,2- a 1,6-difuncionais podem ser sintetizados por procedimentos gerais, e vantajoso considerii-los como possiveis materiais de partida para a sintese de heterociclos de tres a sete membros. 1,2-heterociclos po-dem ser preparados de compostos 1,2-difuncionais, como olefinas ou dibrometos; compostos 1,3-difuncionais, tais como 1,3-dibrometos ou compostos 1,3-clioxo, poclem ser converticlos em 1,3-heterociclos.

Muitas sinteses de heterociclos podem ser propostas empregando apenas reagentes contendo nitrogenio. A regiosseletividade nao e urn problema nestas rea,oes, descle que os rea gentes de nitrogenio rea jam simetricamen-te. AI em clisso, os estados de oxida,ao clos aromas do anel no heterociclo a ser sintetizado silO determinados pelo

HettJrocfcl(}S NffroR,enados 19

aduto, e urn outro fato importante e que a forma~ao de sistemas heterociclicos (imidaz6is, pirr6is e piridinas) e termodinamicamente favorecida, sendo freqi.ientemente obtidos em condi~6es de rea~ao acida ou oxidativa,

A seguir, estao apresentados alguns sistemas heterociclicos que podem ser preparados pelos metodos discutidos,

Compostos 1,2- a 1,6-Dieletrof'ilicos

1,2 X + R-N=N=N }-R~ }-R H+N ~N

H N N ' ' H H

1,3

(Br (: 1

+ H,N-Tos- N-Tos Na/AmOH /"NH Br -2HBr y

H 0 [~:]_.~- 1,4 H 0 + H2N-R -=H;C) 0 NH2 N I

+ I - N 0 NH2 -2H20

MeRO:;~ 1,5

MeO:;C

MeO:;~ + NH20H- R N-OH

-2 H,O Me02C

1,6 0 1) Os/Me2S 2) oxida\(iio 3) SOCiliPY CCOCI 1) + NH3,-2 HCI COCI 2) UAIH4

CAPfTIJLO 6

Oxirana

As oxiranas (ep6xidos) sao compostos que contem um and saturado de tres membros constituido de urn atomo de oxigenio e dois atomos de carbono. Sao largameme distribu1das na natmeza e tern inreresses industrial, sintetico e bioquimico.

0 D

As oxiranas sao tambem conhecidas como ep6xidos e encomramos muitos produtos naturais contendo aneis ep6xidos.

hormlinio juvenil da mariposa esfinge Ep6xidos sao eteres, mas, devido ao anel de tres membros, rem propriedades adversas a dos eteres adclicos. 0 anel

de rres membros for~a os atomos, fazendo com que o 5ngulo media interno seja de 60, consideravelmente menor que o iingulo rerraedrico nom1al de 109,5. Esta molecula altameme rensionada tern como rea~ao caracteristica a abertura do anel em presenp de condicoes acida ou basica.

?Hi -C-C-

I ~ Estas rea~oes sao importantes, ja que muiros farmacos que contem o anel ep6xido sao rambem muito rearivos, seja in

vivo seja in vitro. Tais fannacos devem reagir com um nude6filo (Nu) na presen,;a de acido ou devem reagir com uma base que atue como nucle6ftlo, formando um composro de cadeia abe11a. Quando esses farmacos, conrendo aneis oxirimicos, sao administrados a pacientes, o anel oxiriinico reage com biopolimeros, como as protetnas, destruindo celulas. Podem encontrar uso na quimioterapia para tratamemo do cancer, mas normalmente sao muito t6xicos.

Algumas estruturas de f:innacos, contendo o anel oxirilnico, sao mostradas a seguir.

SiNTESE

OH 0 OH dinemicina A

(antibi6tico, antitumoral) 6xido de 10, 11-carbamazepina

(anliconvulsivante)

0

.,,,,,OMe l 0 0~0H

0

fumagilina (antibi6tico)

A prepara~o de aneis oxiranicos e a facilidade de abertura do anel tern tornado este heterociclo urn impo11ante in-termediario em sintese organica. Arualmente, o principal objetivo em sintese e desenvolver rea~oes que sejam enantio-, diastereo-, regio- e quimiosseletivas.

A seguir, descreveremos alguns dos mewdos disponiveis para a simese de oxiranas.

Via haloidrinas A rea(:iio de uma olefma com acido hipo-haloso CCI,+ H,O HOC! ou Br2 + H20 ~ HOBr) forma a haloidrina

anti como produto principal. 0 tratamento posterior da haloidrina com uma base, como hidreto de s6dio (NaH), gera o alco6xido que, ao assumir a conforrna(:iio anti ao halogenio (no carbono adjacente), leva a forma('ao da oxlrana por ataque nucleofillco aquele carbono. Esta orienta('ao ami perrnlte o deslocamento do haleto, forrnando a oxirana via urn processo S"2.

Mecanismo Forma~ao da haloidrina

A natureza S"2 da cicliza(:ao limita a rea,ilo para haletos primi

22 Oxirana

RO-OH

Exemplo

R = ~ (m-CPBA)/solvente organico Cl

Epo:xida~ao de Julii-Colonna Ep6xidos quirais sao importantes "blocos de constru~ao" nas industrias farmaceuticas, agroqulmicas e de fragran-

cias, devido a sua reatividade. No momenta, a slntese assimetrica de ep6xidos envolve o uso de complexos de metais de transis:iio.

A rea~iio de Julia-Colonna emprega poliamino acidos quirais, por exemplo, poli-l-alanina (R = CH,) au poli-L-Ieucina (R = CH,CH(CHJ2), para a oxidas:ao de cetonas ,[3-insaturadas, tais como chalconas, a flm de sintetizar ep6xidos com excelente estereocomrole.

RHiliYVIY~H \~ H R 0 H R /n 0

CsHs~CsHs cbalcona

poiiLIeucina ou poli-L-alanina

condiyiies anteriores: Hp, aq., NaOH aq., C,H,Me, poli-L-alanina 1 dia, 85% e 93% ee

condiglies novas: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, ureiaH,O,, THF, Si02-poli-L-Ieucina, 30 min, 90%, 94% ee

Recentemenre, foi observado que a reas:ao de Julia-Colonna ocorre muito mais rapidamente sob condis:oes nfro-aquosas. Sob esta nova condi

1 OH R~>lf>..~

Epoxida~ao assimetrica de Sharpless-Katsuki A epoxida.;ao de Sharpless, como e conhecida, convene a dup!a liga,ao de alco6ls alilicos ern ep6xidos, ernpregando

urn complexo mct

24 Oxirana

A coordena~iio do substrata pode somente ocorrer em urn a orienta,ao, sem causar severas imera,oes estericas. Obser-va-se que a coordem:t

0

NaCI (!) R"= L

R

~ ~-... \7 0 NaOCI L

A transferencia do oxigenio do catalisador para a olefina poderia ocorrer por diferemes mecanismos, incluindo um processo radicalar entre o oxigenio e a dupla liga,ao (A), emrega concertada do oxigenio (B) e a forma,ao de um imer-mediario metaloxetana (C).

f(1L/\ '

26 Oxiraua

Abertura de ep6xidos catalisada por acidos 0 oxigenio do ep6xido e protonado, facilirando o ataque por nucle6filos como agua ou alcool A protona~iio torna o

ep6xido mais eletrofilico e cria um grupo de partida melhor (0-H). 0 gmpo de partida eo atomo de oxigenio protonado, que sai como uma especie neutra: alcooL

H~ -f:l I I .. 'B Nu-C-C-OH

+ I I I I

Nu-C-C-OH I I

Tipicamente, o nucle6filo e desprotonado para formar um produto ncutro. Para ep6xidos n~o simetricos, existe ainda a questiio da regiosseletividade.

Ceniirio 1 0 nuclc6filo ataca o iiromo de carbona mais substitufdo num angulo de 180 em rela('ao a liga~Cito CO que se rompe.

H le c:-o: Nu:2f

Ceniirio 2 0 nude6filo ataca o litomo de carbona menos impedido do ep6xido em um imgulo de 180" em rela

Mecanismo

Br'- ':J ,,,f "o-y=NMe2

H

Empregando a metodologia mostrada anteriormente. porem substituindo-se Br, par 11 , o ep6xido e comettido no alqueno correspondente, provavelmeiite at raves da forma

CAPITULO 7

Aziridina

Desde sua descoberta por Gabriel (1888), as aziridinas tem atrafdo a atens:ao como materiais de partida para transfor-mas:oes sinteticas. A tensao do anel das aziridinas, 26-27 kcal!mol, confere a estes aneis a tendencia de abertura do anel e permite seu uso como precursores de uma variedade de compostos contendo nitrogenio.

Aziridinas sao heterociclos saturados de tres membros contenclo um atomo de nitrogenio. Como outros aneis de tres membros, mis como ciclopropanos e ep6xidos, aneis aziridinicos sao altamente tensionados. A tensao no anel das aziridinas pode permitir sua conversao em intermedHirios sinteticos vantajosos que merecem Iugar de destaque no arsenal da qui-mica organica.

H I N

D Exemplos de produtos contendo o anel aziridfnico:

trietilenomelamina (antitumoral)

carboquona (antitumoral)

mitomicina (antibi6tico antitumoral)

Existe uma variedade de rotas pam sintetizar aziridinas, a maioria das quais depende cia disponibilidacle de materiois de panida enantiomericamente puros de fontes naturals (aminoacidos, carboidratos e hidroxiacidos) ou de transfonna-ci'Jes assimetricas de compostos comendo liga,oes duplas C=C ou N=C.

SfNTESE As aziridinas e seus derivados sao intermedi5.rios vanrajosos para a sintese de moJeculas contendo aminas pela rea

Azi1idi11a 29

A seguir, serao mostradas metodologias de sfntese que se baseiam nas abordagens mencionadas anteriormente.

Via adi~ao de nitreno A aziridina,ao dire~1 de alquenos por nitrenos e uma reac;;!o bern estudada, particularmente usando alcoxicarbonilnitrenos.

R02CN; base

1R1;\~ C02R I N

R1A~ Nitrenos sao freq(ientemente gerados pela term6lise ou pir6lise de azidas organicas.

o-\\ .. ()) .. I-\ N=N=N: No entamo, existem v{Irias limita\.Oes na aplica~ao desta metodologia em slntese clevido ~~ insen;;fto competitiva nas

liga('6es CH e da conversao do estado singleto do nitreno, inicialmente formado no estado tripleto, o qual nao reage estereoespecificamente com alquenos.

H a R-N:+ y

singleto A H b

olefina cis

\ I X-R-l.'f + trip leta olefina cis

R-

1-Metoxiaziridinas podem ser obtidas estereoespecificamente de :dquenos, via rea,ao mediada por ion metoxinitrenlo.

MeON+H

t

OMe I

H N Me )D< CsH11 H

(Me0)2NH + TMSOTf OMe I

H N H ... ,.D. / '\. C6H11 Me

Via adi~ao de Michael Varios metodos para a aziridina,ao direra de esteres e cetonas cr,f3-in&1Ulradas e compostos nitro esrao clisponiveis, os

quais envolvem urn mecanismo de dois passos, com adi(Ciio de Michael inicial.

Via 1 ,2-aminoal.cool 1,2-Aminoalco6is sao precursores na sintese de aziridinas, podendo a rea

Na linha de r:ciocfnlo utilizada anteriormente, uma serie de N-Boc aziridinas foi prepamda, cmbora com alguns N-Boc amlnoako6is a fom1afao da aziridina nao renha sido observada

R I OH HzN~

Via ep6xidos

BocHN

R

~OH Boc I N

Rp

A abertum regioespecifiea de ep6xidos porions azida vem sendo explorada para a sintese de azirldinas. A redu-s:ao da azida do azido (lkool, com trifenilfosfina pela reas;iio de Staudinger, produz primeiro uma imino fosforan;~ e entao urn interrnediario oxazafosfolina que, normalmenre, niio e isolado, com a dcliza,ao termica induzindo a for-

rn

R~OH

~OH

EAS- EpoxidaQi'io Assimil!rica de Sharpless

Sfntese via alquenos Atraves de uma sequencia reacional amiloga a metodologia anteriormente mencionada, sulfaros cic!icos obtidos

de produtos de diidroxila~Cao

Varias rea~oes das aziridinas sao rea~oes tfpicas de uma amina secund:'iria:

Outras rea~oes

0 II

HsCsNHS I N u

C6H5N=S=O

acidos abrem o anel em vez de formarem sais, e a polimeriza~ao ocorre rapidamente:

H l N u + HCI

Aziridina 33

o itxlometano nao fO

a7iridinas nao formam derivados nitrosados com NaNO,IHCI. 0 derivado nitronado da rea~ao de az!ridinas com NaNO/ HCI se decompoe para a olefina correspondeme:

Forma~ao de aldefdos

I NO

H I

+ N /_\

A rea~ao entre aziridina e cloretos de iicido leva, ap6s tratamento com hidreto de litio e alumin!o (LiAlH4), a aldeidos.

~ 0 0 \iN~ N ~CI D + + Et3N 0C +

0 E!:!~HCT LiAIH4 ~H Forma~ao de outros aneis heterocfclicos

Derivados da aziridina se rearranjam para forrnar outros aneis heterocfdicos. Essas reas:oes sao catalisadas por KSCN, Nal ou aminas terciarias. Aminas primarias ou secundarias nao produzem os mesmos resultados.

Ou

[::N-H

KSCN ou Nal ou (C4Hg)JN 02N~)

(2-p-nitrofenil)2-oxazolina

o-ttN~ Nal 0-{J

R~ )=o R

1 ,3-!iazolina

o-No 1 ,2,3-triazolina

-

-(oXR N R

H

2-tia-1 ,3-tiazolidona

2,2-dialquil-1 ,3-oxazolidina

Aziridina 35

Rea~ao com amina primana e secundaria

Sais de aziridfnio Sais de aziridinas sao intermediarios em varias rea~oes. A rea~o do anel aziridinico e mais r;\pida nos sais, alem de

varios rea gentes serem capazes de abrir o. anel quantitativamente.

Rea~oes com reagentes acidos e bisicos Rea~oes com reagentes icidos e basicos se assemelham ilS da oxirana (ep6xido).

AICb 0 + (::N-H -+N-H' Q-sH

+ ROH

LiOEt

0

c(aEt I H

pirrolidona

CAPIWLO 8

Oxetana 0--c

u A oxetana e urn Jiquido incolor, miscivel em agua e de p.e. 48'C. E obtida em 40\Yo de rendimento, aquecendo (3-

cloropropii) acetato com uma solu~ao concentrada de KOH. Oxetanas ocorrem raramente na natureza. 0 a !cool diterpenico Paclitaxd" (taxol) foi isola do em 1971 da casca da

Taxus brevifolia, arvore nativa da costa do Pacifico dos Estados Unidos, e sua estrutura elucidada. 0 composto, atualmente comercial, contem uma oxetana e mostra forte atividade antitumoral e antileucemica.

paclitaxel (taxol)

SiNTESE Para a sfntese de oxeranas, dois metodos sao vantajosos: cicliza~ao de alco6is 'Y-substituidos e rea~iio de

Parerno-BDchi.

Cicliza~ao de alco6is 'Y-substituidos Alco6is com urn born grupo de partida na posi~iio 'Y podem ser ciclizados formando oxetanas. Assim, a ciclodesidrogena~ao de "!-halo alco6is ocorre de forma similar a sintese de oxiranas a partir de alco6is fl-halogena-dos. Oxetanas podem ser preparadas de 1,3-diois via monoarenos sulfonados.

I OH

Em uma sfntese alternativa, o 1,3-diol dissolvido em THF e convertido no alco6xido de litio com n-BuLi. Se-gue-se a esta erapa a acli~ao de cloreto de tosila, sendo a cicliza~ao finalmente efetuada com n-BuLi.

Rea~ao de Paterno-Biichi A forma~ao de oxetanas via a rea~iio de Paterno-Biichi ocorre atraves da rea~iio de cicloadi~'iio fotoquimica de urn

c:omposto carbonilico a olefinas.

-----------------------------.::OXI!tana 37

Rea~ao

hv

Mecanismo

R~R1 cicloadi

0 0 II II C 'I" C II II CH2 CH2

Abertura do diceteno

Nu=EtOH

Duas rea~oes sao de importancia geral:

Abertura do anel por nucle6filos catalisada por acidos

0 0

N)Jvj~

Haletos de hidrogenio reagem com oxetanas, formando ~halo alco6is. A hidr6lise catalisada por acido produz 1,3-diois.

Rea~ao

Mecanismo

Ciclooligomeriza~ao e polimeriza~ao Acidos de Lewis, por exemplo, BF3, podem interagir com o par de eletrons niio ligantes de urn ;itomo de oxigenio.

Desta forma, em diclorometano como solvente, uma cidooligomeriza~ao e induzida. 0 produto principal e o cidotrimero 1,5,9-trioxacidododecano.

Rea~ao

d:+ BF3

Mecanismo

Em condi~oes diferemes, especialrnente na presen~ de agua, polimeros lineares sao formados.

CAPiTULO 9

Tietano

D 0 tietano e urn lfquido incolor, sohlvel em agua e de p.e. 94C Polimeriza lentamente it temperatura ambieme e rnpi-

damente quando exposto a luz.

SINTESE Tietanos podem ser preparados a partir de 'Y-halo ti6is ou 1,3-dialoalcanos, como segue:

Cicliza~ao de ')'-halo ti6is ou seu derivado acetila por bases: 'Y-Halo ti6is, quando tratados com uma base, formam tietanos.

Rea~ao

Mecanismo

I Cl

A~ao de sulfeto de s6dio ou potassio sobre I ,3-dialoalcanos 1,3-Dialoalcanos, quando tratados com sulfeto de s6dio em urn solveme apropriado, sao convet1idos nos tietanos

correspondentes.

r--Br ! U + 2NaBr I

Br

Tietano 41

Melhores rendimentos sao obtidos do brometo de (3-cloropropil) isotiour6nio, panindo de 1-bromo-3-doropropano. 0 ultimo e disponibilizado pela adil;iio de bromero de hidrogenio ao doreto de alila:

c~ + HBr

+ 2 off3 NH2 o=( + cf3 + H20 + Bre NH2

Rea~oes A reatividade de tietanos com nude6filos e multo menor que com tiiranas. Por exemplo, tietanos nao reagem com NH,

ou aminas em temperatura ambiente. Eletr6filos sao atacados pelo atomo de enxofre e podem, portanto, induzir a abenum do anel. Assim, a adi~ao de

2cidos leva a polimeriza,ao. Urn exemplo e sua abenum por haloalcanos:

Me e I~ I Me

Per6xido de hidrogenio ou peroxi:icidos oxidam tietanos pam l,l-di6xidos (sulfonas ciclic:ts) via l-6xido (sulf6xido):

H20, 0 II [j""o

CAPITULO 10

Azetidina

A azetidina e misdvel em agua, e um liquido incolor de p.e. 6J,5C, cheira como a am6nia e libera fumos ao ar.

SiNTESE A s!ntese de azetidinas pode ser fcita partindo de aminas 'Y-substituidas ou 1,3-dialoalcanos.

Cicliza\aO de aminas -y-substitufdas As aminas 'Y-halossubstituidas sao desidrogenadas por bases, levando ao anel azetidinico:

-hH-Me N/ + KOH ----;.,.. -P + KBr + H20 Br Os rendimentos sao tao bai.xos quanta na sintese das aziridinas am\Jogas, e o reagente de Mitsunobu e apropriado para

a ciclodesidrata,ao de 'Y-amino alco6is.

A\ao de p-toluenossulfonamida e bases sobre 1 ,3-dialoalcanos 1,3-Dialoalcano, quando tratado com p-toluenossulfonamida, e convertido na correspondente azetidina.

Mecanismo

c;r Br

+ H2NS02Ar +20H9 -2H20 -2 Br-

/ SQzAr ~. N

--+LJ -sr-

/SQzAr [j Na,ROH

Azelidina 43

0 grupo tosil pode ser redutivameme removido da 1-tosilazetidina.

Rea~oes As azetidinas sao termicamente estaveis e menos reativas que as aziridinas e comportam-se, na maioria das vezes,

como aminas ordinarias. 0 valor do pKa da azetidina e 11,29, sendo mais basica que a aziridina (pKa ~ 7,98) e ate mais que a dimetilamina (pKa ~ 10,73). As azetidinas nao substitufdas no atomo de nitrogenio reagem com haletos de alquila, formando 1-alquilazetidinas que podem reagir, posteriormente, gerando sais quaternaries de azetidfnio. Com haletos de acila, produzem acilazetidinas e acido nitroso, formando 1-nitrosoazetidinas.

Uma carga positiva sobre o atomo de nitrogenio desestabiliza o anel da aziridina, e a abertura do anel por nucle6filos ocorre com catalise acida; o cloreto de hidrogenio produz -y-cloroaminas; cloretos de 1,1-dialquilazetidfnio isomerizam sob aquecimento, formando -y-cloroaminas terciarias. Ao contrario, nem bases nem agentes redutores abrem o anel aziridinico.

CAPfTIJLO 11

Azetidinona

0 exemplo mais representative deste tipo de anel heterociclico e a 2-azetidinona, componente estrutural funda-mental dos antibi6ticos 13-lactamicos.

0 a: A hist6ria dos antibi6ticos 13-lactamicos comep no ano de 1929, com a descoberta, por Sir Alexander Fleming, que

recebeu o Premio Nobel de medicina e fisiologia de 1945, de uma substancia capaz de destruir bacterias, produzida na natureza pelo mofo Pe11icillium rzotatum e que passou a ser chamada de penicilina.

Aproximadamente uma decada ap6s a descoberta de Fleming, Chain e Florey anunciaram que a penicilina possufa atividade in uiuo contra pat6genos.

As penicilinas atuam durante o estagio de crescimento ativo do organismo, interferindo na liga(:aO cmzada de peque-nas cadeias de pepticleos clo peptidoglicano, o principal polimero da parede da celula. Celulas preexisrentes permane-cem inalteradas, mas todas as celulas novas produzidas crescem de forma an6mala, tornando-se inaptas para manter a rigidez de sua parede celular, ficando susceptfveis a lises osm6ticas.

0 anel 13-lactamico e responsavel pela potente propriedade bactericida, sendo ainda o centro de instabilidade das penicilinas. A tensao inerente ao anel de quatro membros 13-lactamico nao e a causa da fragilidade das penicilinas, ja que

~-lactamas monociclicas simples, em muitos casos, sao subst5ncias estaveis e nao sao susceptiveis a hidr61ise. Os aneis 13-lactamicos de penicilinas sao facilmente clivados em meio acido ou basico. A explica('ao para essa facilida-

de de clivagem do anel 13-lactamico das penicilinas foi dada em 1940 pelo Premio Nobel de Quimica, R. B. Woodward. No caso de amidas tipicas, o par de eletrons do nitrogenio pode ser deslocalizado para a carbonila adjacente (1-2).

Esta intera,ao favoravel confere grande estabilidade as amidase atenua o carater eletrofilico do grupo carbonila da amida. As amidas sao beneficiadas por esta alta energia de estabiliza,ao somente se os grupos ligados ao nitrogenio (c, b), ao oxigenio carbonilico (d) e ao carbono (a) ficarem em um plano comum.

0 anel 13-lactamico das penicilinas nao tem a estabilidade tipica de uma amida, por estar fundido a um anel de cinco membros, e, como resultado, nao pode manter os requisitos de alinhamento do sistema 'lT da carbonila e do par de ele-trons nao emparelhados do nitrogenio.

do II /c

a_.......ll.-N 1 'b

d ' 01ja N b c

Estruturas Basicas dos Antibi6ticos 13-Lactfunicos

H H R-CO-NJ=t)

O CO,H penicilinas (1929)

R4---+-s)-o}-NI x

CO,H penemas (sin\O!iC

SiNTESE ; .

~ +0"\~n

R"'-J=t{-H ~ I R,

0 CO.,H

trans-carbapenemas tienamicinas (1976)

R,;-CO-N~R, ~3 t-JR2 I N

cis-carbapenemas acido o1ivAn1co (1976)

enc-carbapenemas asparenomiclr.as (1982)

CO.,H ';-0-nocardicinas: R1 = ~CH ~ A OH

. (R) (1976) r,

0 R, (grupo acido) monotactamas monobae!amas: R, ~ -SO,H (1981)

A penicilina nao e um simples composto, mas um grupo de compostos relacionados, todos com a mesma estrutura basica (uma (3-lactama) derivada de dois aminoacidos (valina e dsteina), via um intemJediario tripeptidico. 0 terceiro amino:\cido deste tripeptideo e deslocado porum grupo acil (R no diagrama seguime), e a natureza do gmpo acil confere propriedades espedficas aos difercntes tipos de penicilinas.

+

cisterna valina

0 anel (3-lactamico, 2-azetidinona, pode ser construido a partir da formao;;ao da ligao;;ao amida (1\,-C,) e das ligao;;oes C,-C,. C,-C, e C4-N,.

Forma~ao da liga~ao amida N1-C2

--~-~-~-~J+N: H H E(..,,~OSi(CsHs)zBu-1

H02C NHTs 2 1

H H 0Si(C6H5)2Bu-t

Et""

' 0 Ts

j 0 anidrido misto formado (A) e atacado pelo "supernucle6filo" 4-pirrolidinopiridina (Ppi) e forma o ion acilpiridinio 1 (B). 0 anion liberado da dicicloexilureia (DC!J) atua como base, gerando o anion sulfonamida que ataca I intramolecularmeme a carbonila e leva ao anel (3-lactilmico. A 4-pirrolidinopiridina liberada volta ao meio reacional, l_ reinidando o ciclo catalitico.

w Q c-Q c

" () o-N=C=N-Q N N DCC

Ppi

46 Azelldlnona

Provavel mecanismo ' -' 1 ::: ' :1 "

0Si(C6H5)2Bu-t

0 NH-Ts

OSi(C6H5)zBu-t 0Si(C6H5)2Bu-t

r:!.-Ts -DCC

Outras bases, como reagentes de Grignard, LDA (diisopropilamideto de litio) e amideto de bis(trimetilsilil)litio, podem ser usadas para promover a cicliza

hv t-BuOH arg6nio

Azetidinona 47

De forma simplificada, a forma~ao da liga~ao C3-C, pode ocorrer partindo-se de urn centro nucleofllico no C3 e urn centro eletrofilico no c4, ou vice-versa.

No exemplo seguinte, uma amina primaria reage como ester mal6nico e forma o ester mal6nico substituido, que pode ser cloroacetilado par tratamento com aniclrido cloroacetico. 0 produto cloroacetilado, quando tratado com trietilamina a temperatura ambiente, cicliza, Jevando a P-lactama, com elimina~o de HCl.

Rea~ao

ProvavelDlecarrisDlo

Diceteno Os anilaminomalonatos reagem com diceteno na presen~a de acido acetico, em refluxo, formando o derivado

acetoacetil.

Rea~o C02Et 0

~C02Et +Ff HN: 0 I

C6H5

48 .Azelidinona

Mecanismo

0 C02Et

12 NaOEt C02Et

' 0 CsHs

Via ep6xidos

subproduto n dereac;ao 0 0 X-r--("CN

)--N,~ 0 CsHs

A presen~ de cadeias laterais hidroxietil nos antibi6ticos carbapenema introduziu o uso de uma fun~ao ep6xido no processo de alquila~o como uma nova estrategia para a obten.;ao direta destas cadeias.

Rea~ao

Mecanismo

W = grupo eletron-atraente 3-hidroxietil-2-azetidinona

YH ... NH2 _o_-a_c_et_ila_:9_ao-,--...... ?H ,Br 1) KOH/EtOH __.. I cloreto de oxalila ~ 2) SOCI2!THF/pi

C02H OooC ' Cl

EtOH -HCI

H ;o ~y .. H

Cl-~ 0

A sintese de anCis 13-lact:imicos via forma.lo da liga.lo C4-N1 e a rota sintetica escolhida na natureza para a biossintese dos antibi6ticos contendo a azetidinona. A biossintese das penicilinas parte de urn peptideo que e derivado dos amino-acidos cistelna e valina:

H enzima ~\ IHHI 0 HHH "r-J( t".- r~;t"{

ou:

Rea~o

Mecanismo

OU:

Mecanismo

e ainda:

Sn(n-Buh ): 1) dioxano/bromo

CH3 -'--TH_F_O-co-C __ _.,.O N/

Azelidlnona 51

Outras rotas de sfntese Tres abordagens tern sido bem-sucedidas:

Iminas + cetenos A rea~ao de cetenos com alquenos ocorre via urn mecanismo concertado do tipo [2+2) nao-sincronizado, no qual a aproxima~ao dos reagentes e ortogonal. Como consequencia, o substituinte mais volumoso do alqueno devera aparecer na face mais impedida do ane] ciclobutano.

Rea~o

R2-CH=N-R b. +

R3-CH=C=O

Mecanismo da rea~ao de Staudinger 0

~+ R' R2

)

,,

'" .. , ,,

aproximayao ortogonal

0 R1 0 A~ ~.:"' _ ___,.,. A'+'R~' /\, H

Iminas + acidos carboxilicos ativados As iminas rea gem com haletos de acila na presen~a de trietilamina, para forrnar 2-azetidinonas. Urn intermediario ceteno

e formado de doreto de acila e a amina.

Gera~ao do ceteno 0

R3-CH2----{ + Et3N --~~CI

A ativa

2-Azetidinonas sao mais reativas que 'Y ou o-lactamas devido a tensao do aneL lsto e verdade para a quebra alcalina, formando sais de acidos ~-amino carboxilicos. Partindo-se de alquenos e isocianato de clorossulfonila, a slntese estereocontrolada de acidos ~-amino carboXJ1icos pode ser efetuada.

Amonia e aminas rea gem com 2-azetidinonas tambem com abertura do anel, produzindo amidas !3-amino carbox:ilicas.

2-Azetidinonas sao reduzidas quimiosseletivamente por hidreto de diisobutilaluminio, hidretos de cloroalum!nio e dicloroalum!nio em 1HF, forrnando azetidinas.

0 acido (S)-2-azetidino carboXJ1ico e urn aminoacido clclico, auseme em proteinas, encontrado em agaves e plantas a,ucenas. Foi primeiramente isolado da a,ucena-do-vale.

r-NH

YH COOH

Sintese Total da Penicilina V-J. C. Sheehan

0 0 ; e j 0 ~OMe CesH "'oM e l ll H2S, NaOMe \.l"' "' '-J.. cJV ',l )ZO ~'0 MeOH ~'0-----+ HS' "( _]-----+ HS' \ _J N=\ N=\ N' H~'

'>t~. 2NHCI / Nj__~OH

' 2 H

'xs---1_ ~- ~~~H

CHO

clondrato da D-penicilamina

1. brucina 2. resotur;ao

3. HCI cone. H20 (pH1)

0 1. N2H4, 13 C 2. HCI, H20

0 1. HCI, CH2CI2, 0 C 2. py, (CH3hCO, HP

Sintese do Intennediario t-Butil Ftalimido Malonaldeido

+

1. 1-BuONa 2. 1-BuOCHO

NaOAc

1. KOH (1 equiv.) 2.0NC~

(4 equiv.), dioxano H20, 25 C

(:!:)sal de potassio da penicilina V

A.Zetidi;rcma

CAPiTULO 12

Aneis de Cinco Membros

N-N Q Q ~ ,N N' furano I I /.irro~dina H 1 ,2,3,4-tetrazol

Q Aneis Heterociclicos 0 de Cinco Membros N tiofeno / ! ~ I H pirrol Co N CQ ~) isoindol I

I H H imidazol indol

OCORRENCIA

Exemplos de fannacos com os heterociclicos mostrados anteriormeme, com anel furano, tiofeno e pirrol:

Cl

Furano

I 0 ("W' N,N)(N~N~

y .2HCI droga antiarritmica 0

cloridrato de azimilida

Tioteno

I 0 rru I 0 HN~N~NYlOH "~v'V I 0 ' ~N Rallitrexed "J

droga citot6xica 0~ OH tratamento avan~ado de cancer

Uma das aplica,oes dos derivados pirr6licos e na terapia fotodinamica (TFD). A terapia fotodinamica e urn traramemo medico usado primeiramente no tratamento de canceres s61idos e consiste na

admirtistra,ao, via intravenosa, de um agente fotossensitizador ao padente, e entfro e ativaclo com luz. Acredita-se que o

----------~.------------------...:.:.A:::'"::'isc..;d:.:e::C:::In:::c:::o.::.Ac:.:len:.:':::b:.:ro::.s_-25~

fotossensitizador liga-se a proteina do sangue que se acumula em teddos anormais, como as celulas tumorais. Estas pro-tefnas introduzem o fotossensitizador no tumor.

OR OR

CH3

CH3

CH3

benzoclolina purpurina

Inicialmente. a droga e imdiada com laser, 24 horas ap6s a injel'ilo. A luz ativa o fotossensitizador para o seu estado tripleto excitado, convertendo o oxigenio molecular ('02) no sangue para oxigcnio no estado singleto ('0,), urn agente altamente t6xico que mata a celula do tumor.

8 Fr (fJ) Fn FFF ap6s24 horas celulas F F sadias

~ celulas sadlas 1 @

0 agenle fotossensllizador {F) acumu!a~se no tumor. Quando exposto 8.1uz, o fotossensUizador converte oxlgenlo f02) para oxigenlo no estado Singleto (!OJ,

o qual mala as c8lulas do tumor, deixando as c1ulas sadlas intactas

0 agente fotossensitizador mais usado e a mistura de porfirinas Fotofrin II. Uma das principals vamagens da TFD e que o fotossensitizador nao e citot6xico. a nao ser que seja irradiado com luz. As drogas quimioterapeuticas, por outro !ado, sao t6xicas para celulas cancerosas e sadias. Uma outra vantagem da TFD, diferentemente da radiotera-pia, e que 0 tratamento pode SCr repetido sempre que necessaria, sem peri go para OS tecidos sadios.

0 pirrol, o furano e o tiofeno sf10 similares ao cidopentadieno e teoricamente podem ser formados arran's da substi tui,ao de um grupo metileno (CH1) porum heteroatomo.

Q Q Q 0 I

ciclopenladieno furano H tiofeno pirrol

56 Amffis de Cinco Membros

Estes heterociclos sao considerados aromaticos porque os cinco :itomos estao hibridizados na fonna sp' e podem for-mar urn sistema de seis eletrons '!f. Cada atomo de carbona contribui para o sistema com urn eletron 1r eo heteroatomo como par restante. Desta fonna, tem-se seis eletrons em cinco orbitais.

A deslocaliza~ao (ressonancia) resulta na perda de eUitrons do heteroaromo, e a extensao dessa deslocaliza~ao (e da aromatiddade) varia com a eletronegatividade do heteroatomo. 0 atomo de oxigenio, altamente eletronegativo no furano, retem mais fortemente os eletrons que os heteroatomos no tiofeno ou pirrol (S,N).

CAPfTIJLO 13

Furano

0 furano e urn composto organko da familia dos heterocidos aromatkos constituido de quatro grupos CH e urn ato-mo de oxigenio. E urn liquido daro, volatile levemente t6xico que funde a -86 oc, tern ponto de ebuli

0 2-furaldefdo e usado como solvente na manufatum de polimeros e como material de partida em simese organica. Alguns derivados do 5-nitro-2-furaldefdo sao bacteriostaticos e bactericidas, como a semicarbazona (Nitrofural), e silo

usados no combate de doen~as infecciosas. 0 acido fur6ico (acido furano 2-carboxf!ico) e obtido pela destila~ao seca do acido D-galactarico (acido mucico).

Os furanos sao ocasiona!mente encontrados em plantas e microorganismos; por exemplo, o 6xido de carlina, que e obtido pela destila~i\o a vapor das raizes da carlina thistle (Car/ina acau/is).

6xldo de carlin a

Furanos sao de consideravel importancia como intermediarios sinteticos e estiio presenres na estrutura de fannacos e de produtos naturals, como exemplificaclo a seguir:

Me,N ""'y, O ,__ U 's ~NH

MeHN~NO, zantac (ranitidina)

'''(,0 AcO 0

?~ 0 }--

0 teubrevina G teulipicina

~SH 0 tiol furturila

(aroma de cafe tostado)

n ~-NH O,N""'o~ }-H H 0

nitrofurazona

~Me f!._) Me

0 perileno

HO*: HO acido ascorbico

(vitamina C)

Urn meroclo alternativo de abertura do anel e a clivagem de 2-furilmetan6is com HCl em alco6is, fonnando esreres do acido levulinico.

ROH --------

-H ()

ROH, HCI RO~ 0 0

\ (f) \+H20,H

'

' '

RO, F\ ____ ,.. ~ HA0A RO 0

Furmzo 59

Sob condi('iies similares, sistemas ot-furil vinilcarbonflicos (cetonas, esteres, acidos) tam bern produzem cetoesteres. Par exemplo, acido a-furil acrilico, facilmente acessivel de 2-furaldeido pela rea,ao de Knoevenagel com acido malonico, par descarboxilal'ao produz o ester 3-oxoeptanodicarboxilico (clivagem de Marckwald).

n ROH,HCI I.(O~COOH RO 0 0 0 OR

Esta transforma('ao, que e formalmeme um processo de redox imemo, pode ser explicada porum mecanismo i6nico envolvendo uma adi('ao de ROH, isomeriza,ao e abertura hidrolitica do anel.

SfNTESE Varios metodos de sintese de furanos, pirr6is e tiofenos empregam uma rea,ao de conclensa,ao catalisada por acido

entre uma cetona e uma amina (N), uma foote de oxigenio (0) ou de enxofre (S).

Sfntese de iminas A protona('ao do oxigenio toma a cetona mais ativa para sofrer o ataque nucleofilico da am ina, e a perda de um proton

produz urn intermediJ.rio neutro. Uma segunda protona,ao, uma vez mais sobre o oxigenio, forma o intermediario carregado, o qual perde uma

molCcula de J.gua e urn pr6ton, formando a imina. Todos os passos do mecanismo da reac;ao sao reversiveis, mas o equilibria pode ser deslocado atraves de uma clestila('ao azeotr6pica, empregando urn sistema de destila(:iio de Dean-Stark.

Mecanisme de Fonnagiio de Imina

R, H+ cal R,

R,>=o + H2N _R2 r.N_R2

-H20 R, ~ j -HzO -H'

HI)) R, ~@ ::::_,_ R1 0 ,H H

-H' R, 0. + H' R1 (0 -H R, ~ ..

R, ~~:: - R1 )

Rea~ao 0 0

)Xo~ R H

EtO- JL JL b 0 0 EtOH / _y '0~ --,;:_I ... 0-(lo~

R R I 0 0 {>!o~ 1) H

-I 2) calor

.OEt

Sfntese de Paal-Knorr A prepara~ao de furanos pode ser realizada a partir de urn composto 1,4-dicarbonilico, especialmente 1,4-dicetonas,

que, quando tratados com urn acido apropriado, ciclizam, pois ja tern em sua estrutura todos os atomos de carbona e o heteroatomo (oxigenio) necessaria par;~ a rea~ao de cicliza~ao. Emprega-se meio reacional nao aquoso para favore-cer o deslocamento da reaiio do enol de uma das carbonibs, seguida de cicliza~ao e percla de agua. 1,4-Dicetonas forneccm furanos 2,5-dissubsriruidos.

Rea~ao

Mecanismo

'

' '

+ H+! '

catalisador acido ou agente desidratante

' L---)lrlloo

----H+

R' = H, alquil, aril; Ra3 = H, alquil, aril, CO,-alquil, C02-aril; R' H, alquil, aril. Catalisador acido: HCl, H,SO,, PPA, p-TsOH, (COOH)2,

Amberlyst"' 15; Acido de Lewis: ZnBr,, ZnCI2, BF3.Et20) Agente desidratante: P,05, Ac,o.

Em urn equilibria acido-base. acidos de Bronsred e de Lewis sao adicionados a um dos grupos carbonila de urn sistema I ,4-dicarbonilico, permitindo o ataque nucleofilico intramolecular pelo segundo grupo carbonilico e for-mando o diidrofurano, seguido de ~-elimina~ao, que ocorre tambem via catalise basica.

Omras variantes cla rea~ao de Paai-K.norr sao mosrradas a seguir:

Variante

Sfntest; de Feist-Benary

catalisador acido de lewis

-H20

catalise acida ou basica r R2 R3 R~R4

0

catalisador Pd + cat. acido

(isomeriza

em alguns casos. A fonna~ao deste intennediario resulta de uma condensa~ao ald6lica, e a subsequente forma~ao do diidrofurano ocorre a partir de uma substirui~ao nucleofilica intramolecular.

Mecanismo de elimina~ao de agua

OH 0

+ H-A -------A)~ +

H-0-H + H-A

1,3-Dicetonas ciclicas tambem reagem com composros o:-halocarbonilicos, de acordo com a sintese de Feist-Benary.

OH

Cl OH

0

Na rea~ao do ~-cetoester com uma a-halocetona, a possfvel competi~ao entre C-alquila~ao (seguida pela rea~ao do tipo Paal-Knorr) e a condensa~ao ald6lica (seguida pela rea~ao do tipo Feist-Benary) pode resultar na mistura de furanos isomericos. A regiosseletividade pode, algumas vezes, ser controlada pelas condi~oes de rea~ao, como, por exemplo, na inter

Furmw 63

0 primeiro passo e uma cicloadi~Cao [4+2] eo segundo uma ciclorreversao [4+2]. 0 fato de esta ciclorreversao nao ser uma retrorrea,ao do primeiro passo e devido a forrna,ao da acetonitrila, substancia terrnodinamicamente mais estavel que os dienos e dien6filo (materiais de partida).

Rea~oes 0 furano participa de rea,oes com reagentes eletrofilicos, freqUentemente com substitui,ao. Porem, pode tambem

reagir por adi,ao e/ou abertura de anel, dependendo do reagente e das condi~C6es de rea,ao.

Substitui~ao eletrofilica 0 furano sofre rea,ao de substitui,ao aproximadamente 103 vezes mais rapida que o benzeno em condi,oes similares.

As razoes para isto sao: - a energia de resson:incia do furano e menor que a do benzeno; - o anel furanico tern excesso de eletrons 'IT, enquanto no benzeno a densidade de eletrons 'IT e urn para cada atomo

do anel.

As rea,oes de substitui~CiiO eletrofilica do furano, similares aquelas do benzeno, ocorrem por urn mecanismo de adi-~Ciio/elimina,ao.

complexo 'IT ~E complexo s

A substitui,ao e regiosseletiva para a posi~Cflo a e, quando estas posi,oes estao ocupadas, a posi,ao 13 e substituicla. A clora,ao do furano a -40 'C procluz 2-clorofurano e 2,5-cliclorofurano; a broma,ao como complexo Br2-clioxano

a -5 'C forma 2-bromofurano. Por sua vez, a nitra,fw e mais bem concluzida com acido nitrico fumegante em aniclrido acetico entre -20 'C e -10 'C, produzinclo 2-nitrofurano. Os complexos piriclina-S03 ou clioxano-S03 convertem furano no acido 2-furano sulf6nico e consecutivamente no aciclo 2,5-furano dissulf6nico. Alquila,ao e acila,ao tam-bem sao possiveis.

BrJ) Q SO,Ipiridina l -5 C

Cl2 __ 0__,. + -40 c n

C~o/'-..CI

~CI

A a1=ao do cloreto de mercurio (II) e acetato de s6dio em etanol aquoso conduz a mercuria,ao do furano.

Q ~HgCI Metala~ao

n-Butilltio em hexano metala o furano na posi1=ao 2, enquanto o excesso do reageme a alras temperaturas produz 2,5-dilitio furano. Esta e principalmente uma rea

C02Et

(>+II-C02Et

Existem rea~6es que envolvem uma liga~f10 'IT olefinica do furano. Por exemplo, furanos reagem com cetonas sob as condi,iies da rea

CAPITULO 14

Tiofeno

0 tiofeno e urn liquiclo incolor, soh:ivel em agua, com odor sernelhante ao do benzeno, com pJ. -38 C e p.e. 84 C, e e encontmdo no carvao. Permanece na fm~ao do benzeno na destila~ao seca do carvao e pocle ser removido pela extra;;ao com H,S04 concentraclo a frio. Para detectar o tiofeno como impureza do benzeno, fazemos o seguinte teste: uma solu

E freqOentemente observado que o efeito farmacologico de urn grupo tienil e o mesmo de urn substituinte fenil ou benzLI ou similar a esse substituinte. Este fenomeno e conhecido como comportamento bioisosterico.

Os tiofenos nao sao muito importantes como intermediarlos. Sao usados prindpalmente na sintese de cadeias saturadas de C-4 pela dessulfuriza\'110 redutiva. A sintese da (:!:)-muscona a partir do 3-metiltiofeno serve como exemplo.

n-Buu .. ~ . Br-(CH2ho -Br (s~u 0 niquei-Rane~ h

EtOH (CH2ld-\ (:!:) muscona

Dessulfuriza,oes parciais redutivas sao tambem bem-sucedidas cotr1 3-metoxitiofenos, rea,ao esta utilizada pam ;1 sin-lese de feromonios.

Os sistemas seguintes, derivados do tiofeno 1,1-di6xido, sao usados como reagentes pam a transferencia de grupos N-protetores e para a ativa

SiNTESE

Sfntese de Paal 0 metodo mais simples e a "sulfurizas;ao" de compostos 1,4-dicarbonilicos seguida pela ddiza,ao desidratativa ana-

toga a sintese de Paai-Knorr de furanos. Esta cidocondensa

--------------------------------------------------------------------------~~~0~e~.,o~ Outro reagente empregado nesta metodologia eo reagente de Lmvesson, que convene uma carbonila em uma tiona:

Reagente

- s _F\ .. /s,n __ ~ MeO~h'-s/P~-OMe reagente de Lawesson

s

Mecanismo

+

0

A JTls L.:::::::J + Ar-~\ s It + Ar-~\ 0

s ...--5,11 Ar--P P-Ar 11"5- I + sst?

~ 5 s 11...--5....._11

Ar--P P-Ar

~~~ A fon;a motriz dest:l transformaf'JO e a forma~CilO da forte liga~iio dupla f6sforo-oxigenio (P~O).

Sfntese de Fiesselmann Compostos 1,3-dicarbonllicos ou aldeidos 1:1-clorovinilicos reagem em presen~Ca de piridinn com tioglicolatos ou outros

ti6is, possuindo urn grupo metileno re:nivo e formando tiofeno-2-carboxil esteres:

-HCI

Inicialmente, ocorre uma substituipio formal do ,\tomo de cloro pela adi\flo de Michael, via o atomo de enxofre, seguida pela perda de HCI e formando, assim, o intcrmedi{trio tiovinil. Finalmente. a cidiza(ao ocorre via condensa-(flo ald6lica intramolecular. Aldcidos 1:1-clorovinflicos suo obtidos de a-mctileno cetonas pela a,ao de D:'vlF/POCl, (rc-a(flo de Vilsmeier-Haack-Arnold).

Na rea,ao de Vilsmcier-Haack-Amold, a dimetilfonnamida (DMF) e transformada em um intcrmediario imfnio peb rea,ao com oxicloreto de f6sforo (POCI,).

70 1Iofeno

Forma~lio do reagente de Vllsmeier mistura em equilibria de sais de iminio

' R"e Ke ...vN=< Cl "' Cl

reagenle de Vilsmeier +

I R"-(!J K N=< ~ If/ o-P-CI oe

0 ion im!nio pode ser capturndo por urn carbono nudeoffiico, mas o processo de extra,ao resulta em perda de nitro-genic e de cloro com a conseqileme forma,ao do aldeido.

Em outro exemplo, empregam-se tioglicolatos como fonre do heteroaromo (S), formando o tiofeno ester:

Sfntese de Hinsberg

NaOMe MeOH

0 s~

C~Me

Compostos 1,2-dicarbonilicos podem ser induzidos a ciclizar com esteres do acido tioglic6lico sob catiilise basica. Esta sintese, largamente aplidivel e de altos rendimentos, leva a esteres tiofeno dicarboxllicos via dupla condensa-l'ao aldolica com os dois grupos metilenos do sulfeto. A hidrolise e a descarboxila,ao dos esteres produzem tiofenos 3, 1-dissubstituldos.

RONa +

1) NaOH R R2

2)H+,H20 ~ 3)A.-C~ /(_)

s

Compostos 1,2-dicarbonilicos condensam de forma consecmiva com tiodiacetatos (ou tiobismetilenocetonas) e for-mam tiofeno-2,3,4,5-substituidos.

0~ +

'J'sl 0 0

Sintese de Gewald

t-BuOK t-BuOH,A ~~OA

0 0

A rea,ao de Gewald e urna rea(:iio organica que envolve a condensa~ao de urna cetona (ou aldeido, quando R, = H) com um a-cianoester na presen(:a de en,~ofre elementar e de uma base para dar um 2-amino-tiofeno polissubstituido.

Rea~ao

Mecanismo

0 R,~R,

0

R,J. ..OR, )!_J, .. R, S NH,

Tio eno 71

0 primeiro passo e a condensa('aO de KnoevenageJ entre a Celona (1) e 0 a-

A alqutla~ao do tiofeno freqtiemememe ocorre em baixos rendimentos. As rea~oes mais efidentes sao a formila~ao {Vilsmeier-Haack), que produz o tiofeno-2-carbaldeido, e a acila~ao com

cloretos de acidos na presen1 de SnCI, que forma 2-adltiofeno.

Mer(O MeCOCI 0 POCI:YDMF

SnCI4/CsHs S OyH 0 0

Metala~ao 0 tiofeno e metalado por n-butilitio (n-BuLi) na posi~ao a. 2-Aiquiltiofenos sao preparados de 2-litiotiofenos pela alquila~ao com haloalcanos.

Q n-Buli ~Li RX Aminometila~ao (Mannich)

A rea~ao de Mannich requer o uso do sal de Eschenmoser para tiofenos e alquiltiofenos.

CH20aq,31% J NH4 +cnso C Q I Me/N=CH2

""

Rea~oes de adi~ao

~NH2 s

~NMe2 s

Sal de Esehenmoser Me/N=CHzf-

Sal de Mannieh Me2"'N=CH2Cr

A hidrogena~iio do tiofeno camlisada por paladio (Pd) produz tiolanos (tetraidrotiofenos). Os tiofenos participam de reat;oes de Dlels-Aider, mas sua reatividade como dieno e menor que a dos furanos. Dessa

forma, as cicloadi~oes [4+ 2] ocorrem somente com dien6filos reativos (arinos e alquinos com substituintes eletron-atraen-tes) ou sob alta pressao. Derivados o-dissubstituidos sao formados de adutos primaries de Diels-Alder com alquinos por

elimina~iio do enxofre.

CH,CI,, pressao

s~R [t:l\ -s (1) R

(XR (2) R

R= CN, C02R, C6Hs-S 0 ~0 (3)

H o Os riofenos partkipam de cidoadi~aes [2+ 1] com carbenos envolvendo a liga~o C-2/C-3 e tambem de cicloadi\6es

[2+ 2] com alquinos ativados.

0

Por exemplo, o tetrametiltiofeno reage com dicianoacetileno sob catalise de AlCI,.

CN

II AICI3

CN Com 3-aminotiofenos, que sao enaminas potenciais, a cidoadi

Oxida~ao Os tiofenos sao oxidados com per6xidos de acidos formando l-6xido de tiofeno, o quai pode sofrer oxidao;ao pos-

terior, levando a 1,1-di6xido de tiofeno.

Estes compostos tern tendencia maior que o tiofeno a participar de rea

CAPITULO 15

Pirro I

0 pirrol foi primeirameme isolado de 6leo de osso, mas tambem ocorre no carvao. Pode ser preparndo pela destila!0 seca do sal de amonio do acido D-glutarico (iicido mucico). E um lfquido incolor com um odor carnt1eristico que lembm o cloro-f6rmio, com p.f. de -24 'C e p.e. de 131 c. E ligeiramente sohlvel em H,O e mpidamente toma-se cin7ll na presen

Os compostos correspondentes nao-substitoidos sao conhecidos como biladieno e bitina. Numerosos fam1acos sao derivados do pirrol, como o analgesico e antiinflamat6rio Zomepirac, acido [5-( 4-clorobenzoiD-

1,4-dimetilpirrol-2-il)acetico), Lipitor (controle do colesterol), Ketorolac (analgesico).

F

SiNTESE

Sfntese de Paal-Knorr

0 0 N H

N

H~co,Lipitor

o\)\o Ketorolac OH

Cl~ Mah ~~~co,H

0 Me Zomepirac

Me

OH ,co,Me Me

0 MeO,C i N 0

Hd Me lsocrisoermidina

Os compostos 1,4-dicarbonflicos sao tratados com NH, ou amlnas primiirias (ou com sais de amonio ou alquilamonlo) em etanol ou acido acetico, levando para pirr6is 2,5-dissubstituidos.

Rea~oes sucessivas do nitrogenio nucleofilico como grupo 1,4-dicarbonflico sao seguidas por perda de duas molecu-las de agua com um agente desidratame, normalmeme H,so,, P20 1, ZnCI2, levando ao produto aromatico. A limita

No entanto, existem controversias quanta il ocorrencia simultanea do ataque do nitrogenio nas duas carbonilas e do ataque sequencia! par parte do nitrogenio nas carbonilas, levando it molecula do pirrol.

Sfntese de Hantzsch Os composros a-halocarbonilicos rcagem com j:l-cetoesteres ou j:l-dicetonas e NH3 ou aminas primarias para formar

derivados pirr6licos3-alcooxicarbonil- ou 3-acil pirr6licos, respectivamente.

Rea~ao

Esta estrategia combina o uso de urn composto a-haloc-Mbonilico (cetona ou aldeido), urn j:l-cetoestcr e amenia. No exemp!o seguintc, 0 pirrol e formado, provavelmente, pela rea~iio inicial da amonia ou par uma amina primaria com 0 j:l-CCtOestcr, forrnando 0 tHlminOCfOtOnatO que, ern Seguida, e aJquiladO pe!a a-ha!OCClOOa OU a!deido.

Rea~ao

Mecanismo

A regiosseletividade depende dos substituintes no material de partida, mas forma-se principalmente o pirrol 1,2,3.5-tetrassubstitufdo. 13-Cetoesteres reagem com NH, ou aminas, formando urn ester f3-aminoacrilico, como primeiro passo.

C-Aiquila~ao da fun~i\o enamina pela -halocetona produz o pirrol 1,2.3,5-substituido, enquanto N-alquila~ao forma o pirroll,2,3,4-substituido.

Sintese de Knorr e

Mecanlsmo Forma~ao da imina

Ra

OjR4

imina

transferencia de proton

Tautomeriza~ao da imina para a enamina e cicUza~ao

tautomerizac;ao

imina

R3 0~ R2 R~~R1 I H

en am ina

translerencia de proton

R3 R2 e'~e' ' H

p;m;{ 79

Um grande numero de merodos foram usados pam fazer a condensa,'aO entre Ulll composto 1,3-dicarbonilico e um ~-;tmino ester (derivado da glicina), empregando trietibmina como base e produzindo uma imino-cerona intcrmedia-ria, com posterior rea,:w de cicliza,ao.

Esteres pirr6licos 2-carboxilicos 3-substitufdos Esteres pirrolicos 2-carboxflicos 3-substituidos silo simetizados a partir do ester Mtolilsulfonil glicina e vinil cctonas.

Pela adi

80 Pirro/

Ciclocondensa~ao de nitroalquenos com isocianetos Carbonos metilenicos, de isocianetos, na presen~a de bases levam a fomn~ao de pirr6is trissubstitufdos.

Rea~ao R1"==

Pirro/ 81

A rea~ao pode envolver a gera~ao inicial de urn intermediario zwiteri6nico, gerado a partir do isocianeto e DMAD (acetilenodicarboxilato de dimetila), o qual se conecta a dupla liga~ao carbono-nitrogenio da tosilimina para formar urn intermediario iminolactama. Na sequencia, esta sofre urn deslocamento de hidrogenio [1,5] para formar o aminopirrol.

REA

Pi nul

Na maioria das rea~oes de substimi~oes eletrofilicas, o pirrol e preferencialmeme a!acado na posi~ao a. Esta regiosseletividade, porem, tambem depende de as rea

~N=N~~H H

Com pirr6is 2,5-dissubstitufdos, o acoplamento ocorre na posi('ao 3. Pirr6is sofrem hidroximetilaQio na posi~;ao 2 com compostos carbonilicos na presen('a de icido, e os produtos reagem

posreriorrnente para formar dipirrolilmetanos.

R R 'c=o + H+ '~-OH. !( !(

J) R $ ~~-OH +H+ + 'c-OH !( -H+ -HzO I I I H H R

~R + pirrol R R R

No caso de aldeidos (R =H), o doreto de ferro(IIl) oxida os dipirrolilmetanos, forrnando pirrolil (pirrol-2-ilideno)metanos coloridos, que sao convertidos por :kidos em sais com protons simctrkamente deslocalizados.

+HX -HX

-2H

0 pirrol (pirrol-2-ilideno) de cor laranja forrna-se a partir do 2-metilpirrol e formaldeido. o qual nao e substituido na posiQio 5. Em rea1:oes catalisadas por acido com cornpostos Glrboni!icos, os pirr6is comportam-sc similarmeme aos fen6is, que formam difenilmetanos via seus derivados hidroximetilados.

Rea~oes de substitui~ao eletrofi1ica no nitrogenio Sa is de s6clio ou potassic do pirrol produzem pirr6is 1-substituidos com haloalcanos, haletos de {lddo, haletos de

sulfonila e cloreto de trimetilsilano. Por outre I ado, 2-metil pirrol e obtido de iodeto de 1-pirrolilmagnesio e iocleto lie metila.

1-Fenilsulfonil pirrol e acilaclo pela rea

Q + NaH 0 +CeHsS02CI Q + RCOCI (AICI3) -H2 -NaCI -HCI N I Na+ I H 'lS:;:-CeHs

0 o "o OR 0 +NaOH OR N

-CeHsS03Na I N O=S=O I I H CsHs Como ja mencionado, n-butilitio promove a litia~ao de pirr6is na posic;ao 1. Se esra posic;ao esta bloqueada por

urn substituinte, entao 2-pirr6is sao formados regiosseletivamente, podendo ser usados para a sintese de pirr6is substituidos:

Rea~,;oes de adi~,;ao

Q I

Me

BuLi

+RX n F'~)\R

n Me 'Z_N)\L.

I I

Me ~Q ~ C02Li Me

Hidrogenac;ilo de pirr6is para pirrolidinas, via niguel de Raney, ocorre someme sob pressao e altas temperaturas. A auto-oxidac;ao de pirr6is com per6xido de hidrogenio pode ser considerada como uma rea~,'i\O de adi

Entre as cidoadi

CAPiTULO 16

Oxazol

1,3-0xazol, tambem conhecido simplesmente como oxazol, nao e encontrado na natureza na sua forma livre, mas o anel e freqlientemente encontrado como oxazol 2,4-dissubstituidos em estruturas complexas de produtos naturais.

Urn grande niimero de produtos naturais contendo oxaz6is foram isolados de invertebrados marinhos e microorganis-mos, e muitos exibem atividade biol6gica.

0 oxazol contem urn atomo de oxigenio e urn atomo adicional de nitrogenio. A molecula do oxazol e planar e sua estnnura pode ser representada par urn pentagono distorcido.

E urn anel aromatico e todos os aromas do anel sao hibridizados na forma sp'. Existem dais pares de eletrons nao-ligantes: dais sabre 0 atomo de oxigenio e dais sabre 0 de nitrogenio; portanto, 0 oxazol pertence a farru1ia clos heterociclicos com excesso de eletrons 1r.

SfNTESE

Sfntese de Robinson-Gabriel A metodologia consiste na desidrata,ao de uma a-acilamino cetona, ester ou amida, e a desidrala~Cao e feita usando

uma serie de acidos ou aniclridos, tais como acido fosf6rico, oxicloreto de f6sforo (POCI,), fosgenio (COCI2) e cloreto de rionila (SOC!,). Quando emprega-se cloreto de tionila, este ativa a amida, rransformando-a em urn haleto de amidoila, permitindo o ataque intramolecular do enol oriundo da cetona.

Rea~ao

Mecanismo

-HCI

Oxazol 87

As aaminocetonas podem ser preparadas por varias rotas. Um exemplo de aplical'ao da metodologia anteriormente descrita foi usado na sintese de uma substancia antiinflamat6ria.

Sfntese caHs~ csHsXsr

Br2 NaNa -CsHs 0 CsHs 0

Hz/Pd HCI

Outra alternativa e a rea~iio de uma a-acil6xi cetona {obtida a partir da rearao de uma a-halo cetona e um sal de um acido carboxilico) e posterior desidrata

Mecanismo

A rea~;ao com formamida (HCONH,) produz o anel oxaz6lico sem substituintes na posi(Cao 2, enquanto o emprego da un!ia introduz urn grupo amino na posi,ao 2 do aneL

Sintese de Cornforth A rea,ao de 1-(metiltio)acetona com nitrilas na presen,a de anidrido trinico (Tf,O) leva a forma,ao de oxaz6is

1,3-dissubstituidos. A rea,ao e feita em condi~;oes suaves (0 C) com uma variedade de nitrilas.

Rea~ao

Mecanismo

Tf,O

MeS iiJl Me

OTf _

Oxazol 89

As rea106es dos heterociclos de cinco membros com dois ou mais heteroatomos nao podem ser classificadas tao facilmen-te como aquelas com somente urn he[ero:itomo. Por esta razao, sao descritas de acordo com o sistema e sua import3nci~.

Para os oxaz6is, as seguintes rea~Oes sao caracterfsticas.

Transforma~6es de adutos de Diels-Alder Oxaz6is e sistemas com liga,6cs duplas ativadas sao importantes. Neste caso, alquinos levam para derivados fudnicos

e alquenos nao simCtricos levam, regiosseletivamente~ aos adutos que, posteriormente, eliminam H20 em meio 3cido e sao convertidos em derivados piridinicos.

0 acido acrilico e oxazol fornecem o aciclo 4-piridina carboxilico via o adtno de Diels-Alder.

C~H

~X) CsHs N

Se o oxazol contem grupos ciano ou alco6xi na posi~Ciio 5 ou se o dien6ftlo possui grupos de partida apropriados, emao estes grupos podem ser climinados e 3-hidroxipiridinas sao fonnadas. A sintese industrial de piridoxina (vitamina 13,,) e baseada ncstas rea~Oes.

OCH OCH3 C~Et x}OH Me-.._ __.d 'ccOOEl Me-.._,rtcC~Et (j) HOrrC~Et H CH,OH l'ol ~ lo ~ I UAIH ,vI N~ N -H20 ,... ,.._

""' COOEt CO,Et Me N Me N

~ IEtOH,HCI HO ~

I ,... Me N

Forma~ao de sais Oxaz6is sao bases fracas. Os oxaz6is sao protonados por acidos fortes no :itomo de nitrogcnio.

Sais de oxaz6lio reagem mais rapidamentc com nucle66Ios do que o oxazol.

Metala~ao Oxaz6is nao-substituidos na posi~Ciio 2 reagem com n-13uLi em THF a -75 oc para fonnar 2-litiooxaz6is.

f) ~IAJ ~~u (N'C oe !H-

0 2-Htiooxazot est{t sujeito a abertum lema do anel em temperatum ambiente, formando o enolato de litio do 2-oxoetil isocianaro. Ele reage com dimetilformamida (DMF) para formar oxazol 2-carbaldeido.

Rea~oes com reagentes eletrof:t1icos Oxaz6is sao quaternizados par haloalcanos.

() 0

+ R-X

Embora as rea~oes de substitui~ao eletrofilica sejam possiveis com oxaz6is, sao freqiientemente acompanhadas pelas rea~oes de adi(iiO, como no furano. A broma~iio do 4-metil-2-feniloxazol com bromo ou NBS produz 5-bromo-4-metil-2-feniloxazol, e 2-metil-5-fenilmwzol forma 4-bromo-2-metil-5-feniloxazoL Acetato de mercurio(ll) em ikido acetico forma acetomercuriatos em oxaz6is 4-substituidos na posi~ao 5, oxaz6is 5-substiruidos na posi~ao 4 e oxaz6is 4,5-dissubstituldos na posi~ao 2. 0 grupo acetoximerciirio pode ser substituido por eletr6filos.

Em geral, pode-se dizer que o aroma ue nitrogenio na moh:'cula do oxazol impede rea,oes de substitui~fto eletromica. Isto e particularmeme evidente na nitrat;iio de feniloxaz6is, na qual a substitui,ao ocorre no anel do benzeno.

Rea~oes com reagentes nucleofillcos Oxaz6is sao macados na posi,iio 2 por nucle6filos, mesmo com urn substituime ja presente. As aberturas do anel

ocorrem e, dependendo clo reagente, sao seguidas pelo feehamemo do anel, formando imidaz6is, por exemplo, por aquecimento com NH3.

)c~R-.Y~:H,-NH3

~~R-:~R -:_H:-::;P:-1'-):~ H H

Os sais de oxazol reagem muito rJpido com nude6filos, Por exemplo, a hidr61ise caiaiL'llda por iicido de 2,4,5-trifeniloxazoi produz benzaldeido, acido benz6ico e dore!o de amonio analogamente ao mecanisme descrito anteriormente.

2C6H5CHO CaHsCOzH NH4CI

Como consequencia da baixa densidade de eletrons 1T no C-2, rea,oes de substimi,ao nucleofilica de 2-halo-oxaz6is ocorrem rapidamente.

Rearranjo de Cornforth Oxazois nos quais o atomo de C-4 estii ligado a urn grupo carbonila isomerizam sob aquecimento e dois substituimes

mudam de posi~Ciio neste processo,

Rea~ao 0

c?:N ~ E 0 CsHs

Mecanismo

Resultados de experimentos feitos com compostos isotopicamente marcados indicam urn intermediario que e derivado do material de partida da abertura do anel, tem a estrutura de uma ilida de nitrila e e convertido nos produtos finais via fechamento do anel.

Embora o oxazol seja consiclerado um heteroareno, devido aos seus seis eh:!trons 'lT deslocalizados sua aromaticidade e baixa e comparnvel a do furano.

CAPiTULO 17

Imidazol

0 anel do imidazol contem dois ;ltomos de nitrogenio localizados nas posi~aes 1 e 3, respectivamente; seu nome sistematico e 1,3-cliazol e e um pentagono regular planar.

t) I H

0 imidazole aromatico. Urn dos atomos de nitrogenio contribui com dais eletrons para o sexteto eletronico 1T, o outro ttomo de nirrogenio contribui com urn clC::tron e os outros tres 'homos de carbona, com um eiCtron cada. Os eletrons 'IT estao distribuldos sobre cinco atomos, mas concemrados principalmeme sabre os atomos de nitrogenio.

Urn dos produtos natura is mais importames derivado do imidazol e o amino acido L-histidina.

N-;("'YCO,H /!_ ~ NH

N ' I H

Alguns farmacos que comem em sua estrutra o anel imidaz6lico, como a cimetidina (usada no tratamento de ulceras duodenais e g:istricas), o metronidazol (usado no tratamcnto de infeq:aes de tricomoniases e amebas) e o bifonazol {ageme antif(mgico), sao mostrados a seguir:

bifonazol

0 lmidazol forma crismis incolores, tem p.f. de 90 C e p.e. de 256 C, e soluvel em agua e outros solventes pr6ticos, mas apenas ligeiramente sold vel em solvemes apr6ticos. lmidaz6is tem alto ponto de ebuli

0 anel imidaz6lico, com urn pH fisiol6gico de 7,4, existe na estrutura da histidina, de proteinas como uma base livre e como acido conjugado (pKa 7,0) devido a urn equilibria regulador acido-base. Especialmente em enzimas, o anel atua como uma base de Bronsted ou como urn iicido de Bronsted de acordo com a demanda; por exemplo, atua como urn tampao. E tambem apto para formar complexes com fons met:ilicos. Tais propriedades nao sao encontradas em qualquer ourro aminoacido proteinogenico.

A dmetidina e usada no tratamento de ulceras do duodena ou gastricas, reduzindo a secre0io acida e bloqueando o receptor de bistamina que estimula a secre~ao gastrica (receptor de H,), mas nao afeta o receptor H,.

Entre as aplica~6es sinteticas do imidazol, o uso de 1-acilimidazol como agente acilante e de grande imponancia. Em analogia com amidas, l-acilimidaz6is sao frequentemente chamados de imidazolidas; porem, ao contriirio das amidas, nenhum par de eletrons no nitrogenio e disponivel para o mesomerismo das amidas.

0 R-C~ ' NRz

.. ..

Por esta razao, acilirnidaz6is sao muito rnais reativos que as N,N-dialquilamidas e, como os aniclriclos ou cloretos de acido, sao aptos a transferir o grupo acil para iigua, alco6is, fen6is e aminas, como exempliflcado a seguir:

0 0 II~ e II~ R10 + R10H + R2-C-N \,;::;N R2-C-N \qfH oe ~~r'~ 0 N~

-

R2-C-N R2-{' + I ~NH ~NH OR1 @ OR1 1,1'-Carbonildiimidazois, preparados a panir do fosgenio e imidazol, sao paniculanneme reativos. Ate a temperatura

ambiente, reagem vigorosamente com agua, formando imidazol e di6xido de carbona. Com acidos carboxflicos em sol-ventes apr6ticos, 1-acilcarbonilimidazol e formado, sendo capaz de transacila(

94 lmidazol

SiNTESE

Condensa~ao de compostos 1 ,2-dicarbonilicos com acetato de amonio e urn aldefdo A condensa,ao de urn composto 1,2-dicarbonilico com acerato de amonio e urn aldeldo e empregada na slntese de

imidaz.6is. 0 acetato de amonio e a fonte ade NH3

Reao 0

F

Mecanismo

Rea~ao de uma a.-halo ou cx.-hidr6xi cetona com uma amidina Uma outra rota para a sintese de imidazol consisre na rea,ao de uma a-halo ou a-hidr6xi cerona corn nma amidina.

Condensao de cianamidas ea.-amino cetonas a-Amino cetonas podem set condensadas corn cianamidas para formarem 2-aminoimidazois.

Rea~ao

Mecanismo

REA

96 Jmidaz_o!__ _________________________________ _

R, o equilibria tende predominantemente para urn dos isomeros, por exemplo, no caso do 4-nitroimidazol ou do 5-metoxi-imidazol. 0 tautomerismo anular tambem tem sido constatado em imidaz6is 4,5-substituidos.

Metala~ao lmidaz6is substitufdos na posi~o 1, como 1-metilimidazol, reagem com n-BuLi em dietil eter, formando os correspon-

dentes 2-litioimidaz6is.

(3 I

Me

n-Buli (~u ... I

Me

.Muitos imidaz6is 1,2-dissubstituido