CONCEIÇÃO A. TURINI ESTEFÂNIA GASTALDELLO MOREIRA [email protected] FUNDAMENTOS DE DE TOXICOLOGIA CURSO DE TOXICOLOGIA

CONCEIÇÃO A. TURINICONCEIÇÃO A. TURINIESTEFÂNIA GASTALDELLO MOREIRAESTEFÂNIA GASTALDELLO MOREIRA

[email protected]@uel.br

FUNDAMENTOS DE DE TOXICOLOGIA

CURSO DE TOXICOLOGIA

FUNDAMENTOS DE TOXICOLOGIAFUNDAMENTOS DE TOXICOLOGIA

CONTEÚDOCONTEÚDO

• ÁREAS DA TOXICOLOGIA

• CONCEITOS BÁSICOS

• FASES DA INTOXICAÇÃO

- FASE I – Exposição

- FASE II – Toxicocinética

AbsorçãoAbsorção

DistribuiçãoDistribuição

BiotransformaçãoBiotransformação

ExcreçãoExcreção

- FASE III – Toxicodinâmica

- FASE IV - Clínica

FUNDAMENTOS DE TOXICOLOGIAFUNDAMENTOS DE TOXICOLOGIA

OBJETIVOSOBJETIVOS

• Caracterizar as condições de exposição ao Caracterizar as condições de exposição ao agente tóxicoagente tóxico

• Identificar os processos envolvidos na Identificar os processos envolvidos na absorção, distribuição, biotransformação e absorção, distribuição, biotransformação e exceção dos agentes tóxicoexceção dos agentes tóxico

• Reconhecer os principais mecanismos de Reconhecer os principais mecanismos de interação dos toxicantes com o sistema interação dos toxicantes com o sistema biológicobiológico

• Reconhecer o espectro de efeitos Reconhecer o espectro de efeitos apresentados pelo organismo expostoapresentados pelo organismo exposto

CONCEITO DE TOXICOLOGIACONCEITO DE TOXICOLOGIA

É o estudo da interação entre agentes É o estudo da interação entre agentes

químicos e sistemas biológicos com o químicos e sistemas biológicos com o

objetivo de determinar, objetivo de determinar,

quantitativamente, o potencial dos quantitativamente, o potencial dos

agentes químicos em produzir danos que agentes químicos em produzir danos que

resultam em efeitos adversos em resultam em efeitos adversos em

organismos vivosorganismos vivos

(BALLANTYNE, 1999)(BALLANTYNE, 1999)

ToxicologiaToxicologiade alimentosde alimentos

ToxicologiaToxicologiaambientalambiental

Toxicologia deToxicologia demedicamentosmedicamentos

ToxicologiaToxicologiaocupacionalocupacional

ToxicologiaToxicologiasocialsocial

ClínicoClínico AnalíticoAnalítico LegislaçãoLegislação Investigação Investigação

ASPECTOSASPECTOS

Áreas de AtuaçãoÁreas de Atuação

Toxicologia AmbientalToxicologia Ambiental

Estuda os efeitos nocivos Estuda os efeitos nocivos

causados pela interação entre os causados pela interação entre os

agentes químicos contaminantes agentes químicos contaminantes

do ambiente – do ambiente – água, solo, arágua, solo, ar - -

com o organismo com o organismo


Toxicologia OcupacionalToxicologia Ocupacional


produzidos pela interação produzidos pela interação

entre os agentes químicos e entre os agentes químicos e

os contaminantes do os contaminantes do

ambiente de trabalho ambiente de trabalho

com o indivíduo expostocom o indivíduo exposto


Toxicologia de AlimentosToxicologia de Alimentos

Estuda as condições em que Estuda as condições em que

os alimentos podem ser os alimentos podem ser

ingeridos, sem causar danos ingeridos, sem causar danos

ao organismoao organismo


Toxicologia de Medicamentos Toxicologia de Medicamentos

e Cosméticose Cosméticos


produzidos pela interação de produzidos pela interação de

medicamentos ou cosméticos medicamentos ou cosméticos

com o organismo, decorrentes de com o organismo, decorrentes de

uso inadequado ou da uso inadequado ou da

suscetibilidade individualsuscetibilidade individual


Toxicologia Social

Estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso não médico de drogas ou fármacos, causando prejuízo ao próprio indivíduo e à sociedade

Áreas de Atuação

CiênciasCiências

BásicasBásicas

QuímicaQuímicaBiologiaBiologiaFisiologiaFisiologia

FarmacologiaFarmacologiaPatologiaPatologiaMedicinaMedicina

TOXICOLOGIATOXICOLOGIAGeralGeral

Áreas Áreas fundamentaisfundamentais

AnalíticaAnalítica ExperimentalExperimental

Áreas Áreas aplicadasaplicadas

ENSINOENSINO

SocialSocial

TOXICOLOGIA REGULATÓRIATOXICOLOGIA REGULATÓRIA

AlimentosAlimentos

MedicamentosMedicamentos

ClínicaClínica

AmbientalAmbiental ECOTOXICOLOGIAECOTOXICOLOGIA

OcupacionalOcupacional

Fonte: Repetto, 1997Fonte: Repetto, 1997

CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIACONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

Agente tóxico ou toxicanteAgente tóxico ou toxicante

Substância química capaz de causar dano a um sistema Substância química capaz de causar dano a um sistema biológico, alterando uma função ou levando-o à morte, biológico, alterando uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição.sob certas condições de exposição.

XenobióticoXenobiótico

Termo usado para designar substâncias químicas Termo usado para designar substâncias químicas estranhas ao organismo. Não possuem papel fisiológico estranhas ao organismo. Não possuem papel fisiológico conhecido.conhecido.

Toxina Toxina

Refere-se à substância tóxica produzida por um sistema Refere-se à substância tóxica produzida por um sistema biológico (plantas, animais, fungos e bactérias).biológico (plantas, animais, fungos e bactérias).

VenenoVeneno


Termo de uso popular utilizado para designar a Termo de uso popular utilizado para designar a substância química, ou mistura de substâncias substância química, ou mistura de substâncias químicas, que provoca a intoxicação ou a morte químicas, que provoca a intoxicação ou a morte com baixas doses. com baixas doses.

Segundo alguns autores, é um termo utilizado Segundo alguns autores, é um termo utilizado especificamente para designar substâncias especificamente para designar substâncias provenientes de animaisprovenientes de animais e plantas, nos quaise plantas, nos quais teriam importantes funções de autodefesa ou de teriam importantes funções de autodefesa ou de predação.predação.

Ex. animais: veneno de cobra, de abelhaEx. animais: veneno de cobra, de abelha

plantas: comigo-ninguém-pode, saia branca plantas: comigo-ninguém-pode, saia branca


FármacoFármaco

Toda substância de estrutura química definida capaz Toda substância de estrutura química definida capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, em benefício do organismo estado patológico, em benefício do organismo receptorreceptor

DrogaDroga

TToda substância capaz de modificar ou explorar o oda substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada com ou sem intenção de benefício do organismo com ou sem intenção de benefício do organismo receptor. receptor. A palavra droga tem aceitação popular para A palavra droga tem aceitação popular para designar fármacos, medicamentos, matéria-prima de designar fármacos, medicamentos, matéria-prima de medicamentos, alucinógenos e agentes tóxicosmedicamentos, alucinógenos e agentes tóxicos

ToxicidadeToxicidade

Capacidade inerente a um agente tóxico Capacidade inerente a um agente tóxico

de produzir um efeito deletério no de produzir um efeito deletério no

organismo. Ou seja, é a medida relativa organismo. Ou seja, é a medida relativa

do potencial tóxico da substância.do potencial tóxico da substância.


Dose Letal 50 (DLDose Letal 50 (DL5050) )

Dose, obtida estatisticamente, em mg/kg, de uma Dose, obtida estatisticamente, em mg/kg, de uma determinada substância, necessária para matar determinada substância, necessária para matar 50% de uma população de animais50% de uma população de animais


AGENTEAGENTE DLDL5050 (mg/kg) (mg/kg)

Etanol 10.0002Cloreto de sódio 4.000Sulfato ferroso 1.500

Morfina 900Estricnina 2Nicotina 1

Dioxina (TCDD) 0,001Toxina botulínica 0,00001

TOXICIDADE AGUDATOXICIDADE AGUDA

CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO

Extremamente tóxica: DL50 < ou = 1 mg/kgExtremamente tóxica: DL50 < ou = 1 mg/kg

Altamente tóxica: DL50 > 1 a 50 mg/kgAltamente tóxica: DL50 > 1 a 50 mg/kg

Moderadamente tóxica: DL50 > 50 a 500 mg/kgModeradamente tóxica: DL50 > 50 a 500 mg/kg

Levemente tóxica: DL50 > 0,5 a 5 g/kgLevemente tóxica: DL50 > 0,5 a 5 g/kg

Relativamente não tóxica: DL50 acima de 5 g/kgRelativamente não tóxica: DL50 acima de 5 g/kg



Risco = Toxicidade X ExposiçãoRisco = Toxicidade X Exposição

Termo que traduz a probabilidade Termo que traduz a probabilidade estatística de uma substância química estatística de uma substância química provocar efeitos nocivos em condições provocar efeitos nocivos em condições definidas de exposiçãodefinidas de exposição

Substância com alta toxicidade mas baixa exposição baixa probabilidade de causar intoxicações


Efeito tóxicoEfeito tóxico

Alteração anormal, indesejável ou nociva, decorrente Alteração anormal, indesejável ou nociva, decorrente

da exposição a substâncias potencialmente tóxicasda exposição a substâncias potencialmente tóxicas

Ação tóxicaAção tóxica

Maneira pela qual um agente tóxico exerce sua Maneira pela qual um agente tóxico exerce sua atividade sobre as estruturas teciduaisatividade sobre as estruturas teciduais


Antídoto e AntagonistaAntídoto e Antagonista

Agente capaz de neutralizar ou reduzir os Agente capaz de neutralizar ou reduzir os efeitos de uma substância potencialmente efeitos de uma substância potencialmente tóxicatóxica

AntídotoAntídoto é a sustância que se opõe ao é a sustância que se opõe ao efeito tóxico, atuando sobre o próprio efeito tóxico, atuando sobre o próprio toxicantetoxicante

AntagonistaAntagonista é a s é a substância que exerce ubstância que exerce uma ação oposta à do agente tóxico uma ação oposta à do agente tóxico (agonista)(agonista)

PORTANTOPORTANTO

Antídoto: mecanismos de açãoAntídoto: mecanismos de ação

• • neutralizaçãoneutralização

-- antígeno-anticorpoantígeno-anticorpo

• • impedir absorçãoimpedir absorção

-- adsorção (carvão ativado, Terra de Füller)adsorção (carvão ativado, Terra de Füller)

- ligação com proteína (albumina, clara de ovo)- ligação com proteína (albumina, clara de ovo)

• • quelaçãoquelação

- metais (Pb-EDTA)- metais (Pb-EDTA)


CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOSCLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS

•Características químicas: Características químicas:

aminas aromáticas, hidrocarbonetos halogenados,

álcoois

•Características físicas: Características físicas:

sólidos, líquidos, gases, vapores, partículas

• Estabilidade ou reatividade química: Estabilidade ou reatividade química:

explosivo, inflamável, oxidante, radioativo


• Ação tóxica:Ação tóxica:

local - irritanteslocal - irritantes

sistêmica - asfixiantes, depressores,sistêmica - asfixiantes, depressores,

hepatotóxicos, carcinogênicoshepatotóxicos, carcinogênicos

• Potencial de toxicidade:Potencial de toxicidade:

extremamente tóxicos, moderadamente tóxicos

• Usos:Usos:

praguicidas, solventes, aditivos alimentares


• Efeitos tóxicos: Efeitos tóxicos:

carcinogênicos, mutagênicos, teratogênicos

hepatotóxicos, nefrotóxicos, neurotóxicos

• Mecanismo de ação:Mecanismo de ação:

anticolinesterásicos, metemoglobinizantes

COMPORTAMENTO CINÉTICO DO AGENTE TÓXICO COMPORTAMENTO CINÉTICO DO AGENTE TÓXICO NO ORGANISMONO ORGANISMO

TOXICANTETOXICANTE

Vias de introdução

Absorção

DISTRIBUIÇÃO (SANGUE)DISTRIBUIÇÃO (SANGUE)

Tóxico livre Tóxico combinadoTóxico livre Tóxico combinado

Produto de biotransformaçãoProduto de biotransformação

CINÉTICACINÉTICA

InteraçãoInteração

EfeitosEfeitosEliminaçãoEliminação BiotransformaçãoBiotransformação

ACUMULAÇÃOACUMULAÇÃO

Combinado LivreCombinado Livre

DINÂMICADINÂMICA

SÍTIO DE AÇÃOSÍTIO DE AÇÃO

(receptores)(receptores)

Fonte: Azevedo; Lima, 2003

FASES DA INTOXICAÇÃO

Fonte: Moraes et al., 1991

. absorção

. distribuição

. eliminação

. biotransformação

Dose ou concentraçãoDose ou concentração

Vias de introduçãoVias de introdução

Duração e freqüência da exposiçãoDuração e freqüência da exposição

Propriedades físico-químicas das substânciasPropriedades físico-químicas das substâncias

Fatores relacionados à suscetibilidade individualFatores relacionados à suscetibilidade individual

FASE I – EXPOSIÇÃOFASE I – EXPOSIÇÃO

Depende:Depende:

Fase de contato das superfícies externas ou internas do Fase de contato das superfícies externas ou internas do organismo que entram em contato com o toxicanteorganismo que entram em contato com o toxicante

Dose: é a quantidade de um agente Dose: é a quantidade de um agente administrado para um indivíduo e expressa em administrado para um indivíduo e expressa em unidades de massa por massa (mg de unidades de massa por massa (mg de toxicante/Kg de peso corpóreo)toxicante/Kg de peso corpóreo)


• Dose efetiva 50 (DE50)

• Dose letal média (DL50)


Concentração: aplica-se à exposição do Concentração: aplica-se à exposição do indivíduo a uma determinada concentração de indivíduo a uma determinada concentração de um agente presente em um compartimento um agente presente em um compartimento (ex. solo, água e ar). É expressa em unidades (ex. solo, água e ar). É expressa em unidades de massa por volume do meio (ex. mg de de massa por volume do meio (ex. mg de toxicante/mtoxicante/m33 de ar; mg de toxicante/L de água; de ar; mg de toxicante/L de água; mg de toxicante/mmg de toxicante/m33 de solo ou em ppm e ppb) de solo ou em ppm e ppb)

• Concentração efetiva 50 (CE50)

• Concentração letal média (CL50)

IntravenosaIntravenosa

RespiratóriaRespiratória

DérmicaDérmica

IntraperitonialIntraperitonial

Sub-cutâneaSub-cutânea

IntramuscularIntramuscular

IntradérmicaIntradérmica

OralOral

Intensidade do Intensidade do Efeito Tóxico Efeito Tóxico

X X Rapidez de RespostaRapidez de Resposta

= superior a= superior a

Via de introduçãoVia de introdução

... Via Respiratória... Via Respiratória

... Via Oral... Via Oral

... Via Dérmica... Via Dérmica

Via de introduçãoVia de introdução

... Via Respiratória... Via Respiratória

... Via Oral... Via Oral

... Via Dérmica... Via Dérmica


DURAÇÃO E FREQÜÊNCIA DA EXPOSIÇÃO

AgudaAguda

SobreagudaSobreaguda

SubcrônicaSubcrônica

CrônicaCrônica Administração Administração única única

(repetida < 24 h)(repetida < 24 h)

Exposição repetidaExposição repetida < 1 mês< 1 mês

Exposição repetidaExposição repetida > 1 mês e < 3 meses> 1 mês e < 3 meses

Exposição repetida > 3 meses

Propriedades físico-químicas das substânciasPropriedades físico-químicas das substâncias

SolubilidadeSolubilidade

Pressão de vaporPressão de vapor

Constante de ionizaçãoConstante de ionização

Tamanho da partículaTamanho da partícula

Reatividade químicaReatividade química

EstabilidadeEstabilidade

Coeficiente de partiçãoCoeficiente de partição


Fatores relacionados ao organismoFatores relacionados ao organismo


DistribuiçãoDistribuição

BiotransformaçãoBiotransformação

Espécie Espécie

IdadeIdade

Sexo Sexo

Peso Peso

Diferenças genéticasDiferenças genéticas

Estado de saúdeEstado de saúde

Estado nutricionalEstado nutricional

Condições metabólicasCondições metabólicas


FASE II – TOXICOCINÉTICAFASE II – TOXICOCINÉTICA

Inclui todos os processos envolvidos na Inclui todos os processos envolvidos na relação entre a disponibilidade química e a relação entre a disponibilidade química e a concentração do toxicante nos diferentes concentração do toxicante nos diferentes tecidos do organismo tecidos do organismo

Intervêm nesta fase:Intervêm nesta fase:

• • AbsorçãoAbsorção

•• DistribuiçãoDistribuição

•• BiotransformaçãoBiotransformação

• • ExcreçãoExcreção

EXTERIOREXTERIOR

FLUIDO INTERSTICIALFLUIDO INTERSTICIAL

PLASMAPLASMA

FLUIDO INTERSTICIALFLUIDO INTERSTICIAL

FLUIDO INTRACELULARFLUIDO INTRACELULAR

respiratóriarespiratória

digestivadigestiva

ocularocular

pelepele

mucosamucosa MembranaMembrana

Membrana capilarMembrana capilar



PASSOS DA ABSORÇÃOPASSOS DA ABSORÇÃO

Vias de introduçãoVias de introduçãoCaracterística da membranaCaracterística da membrana

Fatores relacionados Fatores relacionados à substância químicaà substância química

Fatores relacionados aoFatores relacionados aoorganismoorganismo

FATORES QUE INFLUENCIAMFATORES QUE INFLUENCIAM

Fonte: Repetto, 1997

CARACTERÍSTICA DA MEMBRANACARACTERÍSTICA DA MEMBRANA

TRANSPORTE ATRAVÉS DA MEMBRANATRANSPORTE ATRAVÉS DA MEMBRANA

1.Transporte passivo1.Transporte passivo Difusão simplesDifusão simples FiltraçãoFiltração

2. Transportes especializados2. Transportes especializados

Transporte ativoTransporte ativo

Difusão facilitadaDifusão facilitada

EndocitoseEndocitose

MECANISMOS DE TRANSPORTE MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte PassivoTransporte Passivo

- contínuo movimento de moléculas e íons em líquidos ou gases

- depende da lipossolubilidade, gradiente de concentração, coeficiente de partição óleo-água e grau de ionização

Difusão simples Difusão simples

Membrana lipídica

intracelularextracelularextracelular

Toxicante Toxicante Toxicante Toxicante

Ex: álcoois, medicamentosEx: álcoois, medicamentos

• depende do tamanho, carga e forma das partículasdepende do tamanho, carga e forma das partículas

FiltraçãoFiltração

extracelular intracelularextracelular intracelular

Toxicante Toxicante Toxicante Toxicante

membranamembrana

celularcelular

MECANISMOS DE TRANSPORTE MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte PassivoTransporte Passivo

Transporte Ativo Transporte Ativo

Requer um “transportador” Requer um “transportador”

Realiza-se contra gradiente de concentraçãoRealiza-se contra gradiente de concentração

Implica gasto de energia (ATP)Implica gasto de energia (ATP)

Utilizado apenas por substâncias de peso Utilizado apenas por substâncias de peso molecular elevado, hidrossolúveis ou molecular elevado, hidrossolúveis ou ionizadasionizadas

Mecanismo utilizado por ácidos e bases Mecanismo utilizado por ácidos e bases fortesfortes

MECANISMOS DE TRANSPORTE MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte EspecializadoTransporte Especializado

TRANSPORTE ATIVO TRANSPORTE ATIVO

Líquido extra-celular

Citoplasma

Sítios de fixação de K+

Bomba K+/ Na+

Sítios de fixação de Na+

Fonte: http://sis.nlm.nih.gov/enviro/toxtutor/Tox2/index.html

Difusão facilitadaDifusão facilitada

• a favor de um gradiente de concentração,

• depende de transportador que torna a substância a ser transposta solúvel em lipídios.

MECANISMOS DE TRANSPORTE MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte EspecializadoTransporte Especializado

DIFUSÃO FACILITADADIFUSÃO FACILITADA

Líquido extra-celularPartícula insolúvel em

lipídios

Proteína transportadora

Citoplasma


• ocorre por quebra da tensão superficial de ocorre por quebra da tensão superficial de vacúolos e formação de vacúolos e formação de vesículas fagocíticas vesículas fagocíticas ou pinocíticasou pinocíticas

Ex: proteínas de alto peso molecularEx: proteínas de alto peso molecular

MECANISMOS DE TRANSPORTE MECANISMOS DE TRANSPORTE Transportes EspecializadosTransportes Especializados

EndocitoseEndocitose

ENDOCITOSEENDOCITOSE

Líquido extra-celular

Citoplasma

Membrana


FATORES RELACIONADOS À FATORES RELACIONADOS À

SUBSTÂNCIA QUÍMICASUBSTÂNCIA QUÍMICA

Hidrossolubilidade: OH, COOH, NH2 , SH, C=O Lipossolubilidade : alquílicos, fenílicos,

naftílicos, halogênios, acetila (CH3COO-)

Solubilidade

Grau de ionização do toxicanteGrau de ionização do toxicante

• valores de pKavalores de pKa (logaritmo negativo da constante (logaritmo negativo da constante de dissociação) do toxicantede dissociação) do toxicante

• pH do meiopH do meio (plasma, estômago, intestino, urina (plasma, estômago, intestino, urina etc.) etc.)

determinarão a proporção entre formas Ionizadas (I) determinarão a proporção entre formas Ionizadas (I) e Não Ionizadas (NI) nos compartimentose Não Ionizadas (NI) nos compartimentos

FATORES RELACIONADOS À FATORES RELACIONADOS À SUBSTÂNCIA QUÍMICASUBSTÂNCIA QUÍMICA

EQUAÇÃO DE HANDERSON-HASSELBACHEQUAÇÃO DE HANDERSON-HASSELBACH

GRAU DE IONIZAÇÃO DO TOXICANTEGRAU DE IONIZAÇÃO DO TOXICANTE

pH do meiopH do meio pKa do toxicantepKa do toxicante

para ácidos fracos: Rpara ácidos fracos: RCOOH COOH RCOO RCOO-- H H++

pKa - pH =pKa - pH =

para bases fracas: Rpara bases fracas: R NH NH33+ + RNH RNH22 H H++

pKa - pH pKa - pH ==log log I I

NINI

log log NINI

[I][I]

Onde:

I = forma ionizada

NI = forma não ionizada

PlasmaPlasma(pH = 7,4)(pH = 7,4)

R-COOHR-COOH

R-COOR-COO-- + H+ H++

NINI

II

Suco gástrico(pH = 1,4)

R-COOH

R-COO- + H+

NI

I

10210-4

Composto ácido: AAS (pKa = 3,4)Composto ácido: AAS (pKa = 3,4)

M

E

M

B

RA

N

A

PASSAGEM DE UM COMPARTIMENTO A OUTRO SEGUNDO O pH

pH alto pH baixo

BASESBASES ÁCIDOSÁCIDOS


MMEEMMBBRRAANNAA

Fortes ÁCIDOS pKa BASES FracosFortes ÁCIDOS pKa BASES Fracos

Cafeína*Cafeína*DapsonaDapsonaOxazepan*Oxazepan*Nitrazepan*Nitrazepan*DiazepanDiazepanQuininaQuininaQuinidinaQuinidinaClordiazepóxidoClordiazepóxidoProfoxifenoProfoxifenoReserpinaReserpinaKanamicinaKanamicinaLidocaínaLidocaínaQuininaQuininaQuinidinaQuinidinaMeperidinaMeperidinaProcainamidaProcainamidaEfedrinaEfedrinaAnfetaminaAnfetaminaTolazolinaTolazolinaMecamilaminaMecamilaminaGuanetidinaGuanetidina

00

11

22

33

44

55

66

77

88

99

1010

1111

1212

1313

1414

PenicilinasPenicilinasÁcido salicílicoÁcido salicílicoÁcido acetilsalicílicoÁcido acetilsalicílicoWarfarinaWarfarinaTolbutamidaTolbutamidaSulfadimetoxinaSulfadimetoxinaFenobarbitalFenobarbitalTiopentalTiopentalFenitoínaFenitoínaTeofilinaTeofilinaGlutetimidaGlutetimida*Nitrazepan*Nitrazepan*Oxazepan*Oxazepan

CafeínaCafeínaFracosFracos FortesFortes

VALORES APROXIMADOS DE pKa DE ALGUNS ÁCIDOS E BASESVALORES APROXIMADOS DE pKa DE ALGUNS ÁCIDOS E BASES

ABSORÇÃOABSORÇÃO

ConceitoConceito:: é o processo de transferência do

agente químico do local de administração

para a circulação geral. Esse processo se

dá através das membranas biológicas


VIAS DE INTRODUÇÃO

Agente Agente tóxicotóxico

Barreira Biológica

Sistema Sistema biológicobiológico

Cutânea

Gastrintestinal

Alveolar

Vascular

Hemato-encefálica

Placentária

ABSORÇÃO GASTRINTESTINAL

• Fatores que influenciamFatores que influenciam

Relacionados ao toxicante

- lipossolubilidade

- dissociação

- propriedades irritativas

e eméticas

- resistência ao pH estomacal,

enzimas digestivas e enzimas

da microflora intestinal

Estado de plenitude ou vacuidade GI

Interação físico-química entre compostos no conteúdo intestinal

• 100% via oral100% via oral• 50% via retal50% via retal• 0% via 0% via

sublingualsublingual

EFEITO DA PRIMEIRA PASSAGEM OU ELIMINAÇÃO PRÉ-SISTÊMICA

ABSORÇÃO PULMONAR

• Extensa área de absorção

área alveolar ~90 m2

• Rápida intoxicação

pulmão coração

• Absorção

Gases

Vapores

Partículas sólidas e

líquidas

P ar alveolar > P sangue: absorçãoP ar alveolar > P sangue: absorçãoP ar alveolar < P sangue: eliminaçãoP ar alveolar < P sangue: eliminação

ABSORÇÃO PULMONAR

ABSORÇÃO PULMONAR DE GASES E VAPORES

• Solubilidade no sangueSolubilidade no sangue propriedades físico-propriedades físico-

químicas do solutoquímicas do soluto

• Equilíbrio sangue-alvéoloEquilíbrio sangue-alvéolo rápido para substâncias rápido para substâncias

pouco solúveis no sanguepouco solúveis no sangue lento para substâncias lento para substâncias

muito solúveis no sanguemuito solúveis no sangue

• Fatores limitantes da absorçãoFatores limitantes da absorção circulação: equilíbrio rápidocirculação: equilíbrio rápido respiração: equilíbrio lentorespiração: equilíbrio lento

Alvéolos

Partículas > 5 m remoção mecânica

Partículas 1-5 m remoção mucociliar

Partículas < 1 m absorção

ABSORÇÃO PULMONAR MATERIAL PARTICULADO

ABSORÇÃO CUTÂNEA

• Dificultada pelo extrato córneo

Fatores que influenciam Ligados ao agente

lipossolubilidade, grau de dissociação, peso lipossolubilidade, grau de dissociação, peso

molecular, volatilidade, viscosidademolecular, volatilidade, viscosidade

Ligados ao indivíduo

região da pele, integridade da pele, região da pele, integridade da pele,

pilosidades locais, vascularizaçãopilosidades locais, vascularização

Ligados às condições de contato ou da exposição

duração e tipo do contato, temperatura local duração e tipo do contato, temperatura local

da pele e do ambienteda pele e do ambiente

ABSORÇÃO CUTÂNEA

DISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃO

FATORES LIGADOS AO AGENTE TÓXICO FATORES LIGADOS AO AGENTE TÓXICO

• • lipossolubilidade - lipossolubilidade - quanto maior a lipossolubilidade mais

rápida a chegada aos órgãos-alvo

• grau de ionização – grau de ionização – quanto menor a ionização maior a absorção

• afinidade com moléculas orgânicas – afinidade com moléculas orgânicas – quanto maior a afinidade mais lenta a distribuição aos órgãos-alvo

Ex: CO e Hb, chumbo e ossos, clorados e tecido adiposo, Ex: CO e Hb, chumbo e ossos, clorados e tecido adiposo,

metais e grupos SHmetais e grupos SH

• grau de oxidação do toxicantegrau de oxidação do toxicante

Ex: AsEx: As3+3+ (cumulativo) e As (cumulativo) e As5+ 5+ (eliminado)(eliminado)


DISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃO

FATORES LIGADOS AO ORGANISMOFATORES LIGADOS AO ORGANISMO

• Fluxo sangüíneo (fígado, baço, rins, pulmões)Fluxo sangüíneo (fígado, baço, rins, pulmões)

• Conteúdo hídrico (rins) ou lipídico (SNC) do órgãoConteúdo hídrico (rins) ou lipídico (SNC) do órgão

• Capacidade de biotransformação Capacidade de biotransformação

• integridade do órgão integridade do órgão



SÍTIOS DE ARMAZENAMENTOSÍTIOS DE ARMAZENAMENTO

1 - AFINIDADE POR DIFERENTES TECIDOS

• Ligação às proteínas plasmáticas

competição entre toxicantes

condições patológicas

concentração do agente

concentração protéica

pH

idade



1 - AFINIDADE POR DIFERENTES TECIDOS

• Ligações celulares

tecido adiposo

tecido ósseo

leite materno

COMPLEXAÇÃO DE AGENTES TÓXICOS COM COMPLEXAÇÃO DE AGENTES TÓXICOS COM PROTEÍNASPROTEÍNAS




2- PRESENÇA DE MEMBRANAS OU BARREIRAS DE EXCLUSÃO

• Barreira hematoencefálica

• Barreira placentária

PRINCIPAIS SÍTIOS DE PRINCIPAIS SÍTIOS DE ARMAZENAMENTOARMAZENAMENTO

• fígadofígado

• rinsrins

• SNCSNC

• ossosossos

• cabeloscabelos

• leite materno, etc.leite materno, etc.


BIOTRANSFORMAÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃO

Conceito:Conceito:

Conjunto de Conjunto de alterações químicas (ou alterações químicas (ou

estruturais)estruturais) que as substâncias sofrem no que as substâncias sofrem no

organismo, geralmente por processos organismo, geralmente por processos

enzimáticos, para formar derivados enzimáticos, para formar derivados mais mais

polarespolares e e mais hidrossolúveismais hidrossolúveis, e facilitando , e facilitando

a excreção renal. a excreção renal.

Fase II – ToxicocinéticaFase II – ToxicocinéticaFASE II – TOXICOCINÉTICAFASE II – TOXICOCINÉTICA

I N ATI VOS( destoxifi cação)

ATI VOS( bioativação)

METABÓLI TOS

XEN O BI Ó TI CO

BIOTRANSFORMAÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃO

• Natureza químicaeletrofílicosnucleofílicosradicais livres

• Moléculas celulares alvosDNAproteínaslipídios

METABÓLITOS TÓXICOSMETABÓLITOS TÓXICOS

METABÓLITOS TÓXICOSMETABÓLITOS TÓXICOS

BIOATIVAÇÃO E DESTOXIFICAÇÃO DO BIOATIVAÇÃO E DESTOXIFICAÇÃO DO

PARACETAMOLPARACETAMOL

Glicunonidação Paracetamol Sulfatação

Metabólito eletrofílicoMetabólito eletrofílico

reativoreativo

Glutationa Proteínas hepáticas

Destoxificação Morte celular

Citocromo P450

• Etapas sucessivas

• Diferentes enzimas

estrutura química do substrato

• Classificação das reações

Reações de fase I (não sintéticas)Reações de fase II (sintéticas)

REAÇÕES DE BIOTRANSFORMAÇÃO

-OH

FASE IFASE I FASE IIFASE II

BENZENO FENOL FENIL SULFATOBENZENO FENOL FENIL SULFATO

-OSO3H

FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃOFASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO


• Fase I

grupo funcional inserido ou exposto

(-OH, -NH2, -SH, -COOH)

pequeno aumento da hidrofilicidade

metabólito quimicamente mais reativo

substrato para a fase II

• Fase II

combinação com um doador endógeno

grande aumento da hidrofilicidade


• Oxidação (perda de eOxidação (perda de e--))

Adição de oxigênioAdição de oxigênio

hidroxilaçãohidroxilação

epoxidaçãoepoxidação

sulfoxidaçãosulfoxidação

DesidrogenaçãoDesidrogenação

DesaminaçãoDesaminação

DessulfuraçãoDessulfuração

DesalquilaçãoDesalquilação

• Redução

Azo-redução

Nitro-redução

Desalogenação redutora

Redução de carbonila

• Hidrólise

REAÇÕES DE FASE I

• Citocromo P-450Citocromo P-450

• Álcool desidrogenaseÁlcool desidrogenase

• Aldeído desidrogenaseAldeído desidrogenase

• Xantina oxidaseXantina oxidase

• Monoamina oxidaseMonoamina oxidase

• Diamina oxidaseDiamina oxidase

• Flavina monooxigenasesFlavina monooxigenases

ENZIMAS OXIDATIVASENZIMAS OXIDATIVAS

• Conjunto de cerca de 50 enzimas

(hemeproteínas) no homem localizadas nos

microssomos

• CYP 2D6 (família, subfamília, gene)

• Metabolizam a maioria dos xenobióticos

lipossolúveis

• Várias reações enzimáticas distintas

epoxidação, hidroxilação, desalquilação,

oxidação, dessulfuração, desalogenação,

desaminação

CITOCROMO P-450CITOCROMO P-450

CICLO OXIDATIVO DO CITOCROMO P-450CICLO OXIDATIVO DO CITOCROMO P-450

1. Cit P450 oxidado + xenobiótico

2. Doação de um e- pelo NADPH para a flavoproteína, que reduz o complexo cit P-450 + xenobiótico

3. Complexo citP-450 + xenobiótico liga-se ao O2 e capta mais um e-. Ambos os e- são transferidos ao O2 desmembrando-o

4. Um O liga-se ao substrato e o outro entra na produção de uma H2O. Enzima se oxida novamente

REAÇÕES DE OXIDAÇÃO: ADIÇÃO DE O2

hidroxilaçãohidroxilação

sulfoxidaçãosulfoxidação

OXIDAÇÃO POR ADIÇÃO DE O2

epox

idaç

ão

epox

idaç

ão

REAÇÕES DE OXIDAÇÃO

desaminaçãodesaminação

desidro

genação

desidro

genação

REAÇÕES DE OXIDAÇÃO

dessulfuraçãodessulfuração

desalquilaçãodesalquilação

• Substrato ganha elétrons

• Enzimas do citocromo P-450 são mais

importantes, mas também existem

enzimas citosólicas e da microflora

intestinal

• Citocromo P-450 transfere e- direto ao

substrato ao invés de ativar o O2

• Geralmente são reações de bioativação

REAÇÕES DE REDUÇÃO

REAÇÕES DE REDUÇÃO

• Adição de uma molécula de água

• Grupo -OH inserido em um metabólito e -H em outro

• Xenobióticos que apresentem ligação éster ou amida

• Biotransformação de moléculas grandes (ésteres, amidas, hidrazinas, carbamatos)

• Enzimas não microssomais

REAÇÕES DE HIDRÓLISE

REAÇÕES DE HIDRÓLISE

• Enzimas citosólicas (principalmente)sintetasestransferases

• Doadoresác. glicurônico (glicuronidação)sulfato (sulfatação)acetil-CoA (acetilação)S-adenosilmetionina (metilação)glicina (conjugação com glicina)glutationa (conjugação com glutationa)

REAÇÕES DE FASE II

• Ocorre no REOcorre no RE• Reação mais importante Reação mais importante

em mamíferosem mamíferos• Substratos contendo Substratos contendo

-OH, -SH, -NH-OH, -SH, -NH22,, -COOH, -COOH,

-CH-CH• Excreção biliarExcreção biliar

-glicuronidase-glicuronidase

(microflora)(microflora)

reabsorçãoreabsorção

FASE II: glicuronidação

• Ocorre no citosolOcorre no citosol• Importante em Importante em

mamíferosmamíferos• Substratos Substratos

contendocontendo

-OH aromático, -OH aromático,

-NH-NH2 2 aromático, aromático, álcooisálcoois

• Excreção renalExcreção renal

FASE II: sulfatação

• Reação entre um Reação entre um aminoácido aminoácido endógeno endógeno (glicina) e um (glicina) e um ácido carboxílico ácido carboxílico aromáticoaromático

FASE II: conjugação peptídica

FASE II: conjugação com glutationa

• Citoplasma e RECitoplasma e RE• Importante para metabólitos eletrofílicos Importante para metabólitos eletrofílicos

(epóxidos, oxiarenos, hidroxilaminas)(epóxidos, oxiarenos, hidroxilaminas)

Glutationa S-transferaseGlutationa S-transferase

Glutâmico, cisteína, glicina

CONSEQÜÊNCIAS DA BIOTRANSFORMAÇÃOCONSEQÜÊNCIAS DA BIOTRANSFORMAÇÃO

Favorecer a excreção por formação de Favorecer a excreção por formação de compostos mais polarescompostos mais polares

Reduzir a toxicidade do agente tóxico (caso Reduzir a toxicidade do agente tóxico (caso mais freqüente)mais freqüente)

• Transformar o produto original em compostos Transformar o produto original em compostos mais ativosmais ativos

FATORES QUE MODIFICAM A FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃO

constitucionais: constitucionais: espécie, gênero, espécie, gênero,

variabilidade genética, idadevariabilidade genética, idade•FATORES FATORES INTERNOS INTERNOS condicionais: condicionais: dieta e estado dieta e estado nutricional, estado patológiconutricional, estado patológico

FATORES QUE MODIFICAM A FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃO

indução enzimáticaindução enzimática• FATORES EXTERNOSFATORES EXTERNOS

inibição enzimáticainibição enzimática

EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃOEXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO

ConceitoConceito::

ExcreçãoExcreção - processo pelo qual uma substância - processo pelo qual uma substância é expulsa do organismoé expulsa do organismo

Eliminação por biotransformaçãoEliminação por biotransformação - processo - processo pelo qual as substâncias mudam de estrutura, pelo qual as substâncias mudam de estrutura, mas continuam no organismo sob a forma de mas continuam no organismo sob a forma de metabólitosmetabólitos


EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃOEXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO

VIASVIAS::

Renal (através da urina)Renal (através da urina) Pulmonar (através do ar expirado)Pulmonar (através do ar expirado) Biliar (através da bile)Biliar (através da bile) SuorSuor SalivaSaliva LeiteLeite Gastrintestinal (pelas fezes)Gastrintestinal (pelas fezes)


Fonte: Repetto, 1997Fonte: Repetto, 1997

EFEITO DO pH URINÁRIO SOBRE A REABSORÇÃO EFEITO DO pH URINÁRIO SOBRE A REABSORÇÃO E EXCREÇÃO DE UMA SUBSTÂNCIA IONIZADAE EXCREÇÃO DE UMA SUBSTÂNCIA IONIZADA

ParedeParede Urina pHUrina pH

PlasmaPlasma tubulartubular ácidoácido

HX HX H H++ + X + X--

Urina pHUrina pH ParedeParede

básicobásico tubular tubular PlasmaPlasma

XX-- + H + H++ HX HX

Á

C

I

D

O

S

F

R

A

C

O

S

Forma de Forma de

transportetransporte

Forma Forma ativaativa Forma Forma

ativaativa

PRODUTOS PRODUTOS NOCIVOSNOCIVOS


Fluido extracelularFluido extracelular

Drogas em forma Drogas em forma ativaativa

Drogas em forma de Drogas em forma de transportetransporte

Produtos inativosProdutos inativos

Local de açãoLocal de ação

principalprincipal

Local de ação Local de ação

secundáriosecundário

EstímuloEstímulo

EstímuloEstímulo

RelaçãoRelaçãoestímuloestímulo

efeitoefeito

RelaçãoRelaçãoestímuloestímulo

efeitoefeito

EfeitosEfeitoscolateraiscolaterais

Efeito Efeito

terapêutico terapêutico ou tóxicoou tóxico

Ativação Ativação metabólicametabólica

Degradação Degradação

metabólicametabólica

XENOBIÓTICO

XENOBIÓTICO

Ligado a proteínasLigado a proteínas


FASE III – TOXICODINÂMICAFASE III – TOXICODINÂMICA

Compreende os mecanismos de Compreende os mecanismos de

interação entre as moléculas do interação entre as moléculas do

toxicante e os sítios de ação, toxicante e os sítios de ação,

específicos ou não, dos órgãos e, específicos ou não, dos órgãos e,

conseqüentemente, o aparecimento conseqüentemente, o aparecimento

de desequilíbrio homeostáticode desequilíbrio homeostático

Organismo OrganismoSítio de Ação

Efeito tóxico

Dose administradado toxicante

Concentraçãoadequada

Alterações bioquímicase fisiológicas

Bioativação

• Xenobiótico original chumbo, tetrodotoxina, cianetochumbo, tetrodotoxina, cianeto

• Metabólito do xenobiótico fluoroacitrato (fluoracetato), ácido oxálico fluoroacitrato (fluoracetato), ácido oxálico

(etilenoglicol)(etilenoglicol)

• Espécies reativas de oxigênio ou de nitrogênio OHOH (diquate, doxorubicina)(diquate, doxorubicina)

• Compostos endógenos bilirrubina deslocada da albumina pela bilirrubina deslocada da albumina pela

sulfonamidasulfonamida

DESENCADEADORES DO EFEITO TÓXICO

CLASSIFICAÇÃO DOS TÓXICOS QUANTO CLASSIFICAÇÃO DOS TÓXICOS QUANTO AOS SEUS MODOS DE AÇÃOAOS SEUS MODOS DE AÇÃO

• InespecíficosInespecíficosefeito depende de suas propriedades efeito depende de suas propriedades

físico-químicasfísico-químicasácidos ou bases que são irritantes e ácidos ou bases que são irritantes e

corrosivos nos tecidos de contatocorrosivos nos tecidos de contato

• EspecíficosEspecíficosefeito mais seletivo pois atuam em efeito mais seletivo pois atuam em

uma “estrutura-alvo” (enzimas, uma “estrutura-alvo” (enzimas, moléculas transportadoras, canais moléculas transportadoras, canais iônicos, ácidos nucleicos, etc)iônicos, ácidos nucleicos, etc)

FATORES QUE DETERMINAM A SELETIVIDADE DE AÇÃO DE UM TÓXICO

• Ligação seletiva do tóxico a um determinado componente celular ou bioquímico

bloqueador de canais de Nabloqueador de canais de Na++

influenciará células excitáveisinfluenciará células excitáveis

• Distribuição seletivaPorosidade do endotélio capilarPorosidade do endotélio capilar

favorece acúmulo e ação de xenobióticos nos favorece acúmulo e ação de xenobióticos nos rins e fígadorins e fígado

Transporte de membrana especializadoTransporte de membrana especializado paraquate entra no pneumócito através de uma paraquate entra no pneumócito através de uma

proteína carreadoraproteína carreadora

Ligação a compostos intracelularesLigação a compostos intracelulares ligação do MPTP à melanina presente na ligação do MPTP à melanina presente na

substância negrasubstância negra

FATORES QUE DETERMINAM A SELETIVIDADE DE AÇÃO DE UM TÓXICO

"SOMENTE A DOSE CORRETA DIFERENCIA O VENENO DO REMÉDIO.”

Paracelsus (1493-1541)

0

20

40

60

80

100

Dose

Re

sp

os

ta

Sem efeito Efeito pequeno

Efeito moderado

Efeito grave

Morte

• Quanto maior a dose, maiores são os efeitos

• Existem níveis de exposição seguros para a saúde humana (exceção para substâncias mutagênicas)

RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA OU CONCENTRAÇÃO-RESPOSTA

RELAÇÕES DOSE-RESPOSTA

• QuantitativaMaior a dose, mais intenso o efeitoEx: hipertrofia hepática, freqüência

cardíaca

• QuantalMaior a dose, maior o número de

indivíduos que respondemEx: morte, convulsão

CURVAS DOSE-RESPOSTA

• Para efeitos que apresentam limiar de segurança (threshold)

• Para efeitos que não apresentam limiar de segurança

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

log dose

% r

esp

ost

a0

20

40

60

80

100

log dose

% r

esp

ost

a

Threshold

MECANISMOS DE TOXICIDADE

• Alteração da expressão gênica

• Alteração química de proteínas específicas

• Alteração do funcionamento de células excitáveis

• Prejuízo da síntese de ATP

• Aumento de Ca2+ intracelular

• Estresse oxidativo

EXPRESSÃO GÊNICAEXPRESSÃO GÊNICA

EXPRESSÃO GÊNICAEXPRESSÃO GÊNICA

Região estrutural

Região reguladora

Codificaaa

Modulaexpressão

Genes

Alteração

Níveisinadequados

proteínas

CromossomoAlteração

Alteraçãoestruturaprotéica

EXPRESSÃO GÊNICA

Extracelular

Citoplasma

Núcleo

Sinal externo (ligantes)(fatores de crescimento, citocinas, hormônios)

Receptores de membrana

Ativação de proteínaquinases

Ativação da cascata de fosforilação proteica

Ativação de fatorde transcrição

Ligação à regiãoreguladora do gene

Transcrição gênica

Síntese proteica

Ligante(hormônios)

Citoplasma

ALTERAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICAALTERAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA• Influência na produção de sinais externos

herbicida amitrole TSH tumores tireoidenanos

• Influência na transdução de sinaisestímulo de PK efeito proliferativo

forbolester mimetiza diacilglicerolforbolester mimetiza diacilglicerolinibição de fosfatase efeito proliferativo

arsenitoarsenitoinibição de PK efeito anti-proliferativo

estaurosporina induz apoptoseestaurosporina induz apoptose

• Alteração da transcriçãointeração com fatores de transcrição

Cd substitui Zn no fator MTF1Cd substitui Zn no fator MTF1dietilestibestrol substitui estrógeno na ligação dietilestibestrol substitui estrógeno na ligação ao receptor de estrógenoao receptor de estrógeno

interação com a região reguladoracompostos genotóxicos que se ligam à região compostos genotóxicos que se ligam à região alterando transcriçãoalterando transcrição

Sinal externo

Receptores de membrana

Ativação de proteínaquinase

Ativação da cascata de fosforilação proteica

Ativação de fator de transcrição

Ligação à regiãoreguladora do gene

Transcrição gênica

Síntese proteica

Ligante

• Metais complexam-se com -SH inibição Hg + proteínas do citoesqueleto prejuízo

da migração neuronal durante o desenvolvimento desalinhamento de neurônios corticais

Pb + proteínas envolvidas na síntese do heme anemia

ALTERAÇÃO QUÍMICA DE PROTEÍNAS ESPECÍFICAS

• Organofosforados fosforilam enzima acetilcolinesterase

CÉLULAS EXCITÁVEIS E CONTROLE

Junçãoneuromuscular

SinapseJunçãoneuro-efetora

M. liso e cardíaco

M. esquelético Neurônio

Liberação do neurotransmissor (NT) Término da ação do NT

Fonte: Silverthorn D. U. Fisiologia Humana – uma abordagem integrada. SP: Manole, 2003

NEUROTRANSMISSÃO

1

2

3

1) Recaptura2) Metabolização3) Difusão sangüínea

ALTERAÇÃO DO FUNCIONAMENTO DE CÉLULAS EXCITÁVEIS

• Alteração da disponibilidade do NT alteração da liberação

toxina botulínica toxina botulínica Ach Ach anfetamina anfetamina DA, 5-HT, NA DA, 5-HT, NA

alteração da metabolização organofosforados inibem AChEorganofosforados inibem AChE

alteração da recaptura cocaína inibe recaptura de DA, 5-HT, NAcocaína inibe recaptura de DA, 5-HT, NA


• Interação com o receptor Agonista

LSD em receptores 5HT2ALSD em receptores 5HT2A THC em receptores canabinóides THC em receptores canabinóides

Antagonista curare em receptores nicotínicoscurare em receptores nicotínicos estricnina em receptores glicinérgicosestricnina em receptores glicinérgicos aldrin em receptores GABA-Aaldrin em receptores GABA-A


• Ação em canais iônicos bloqueio

tetrodotoxina em canais de Natetrodotoxina em canais de Na++ no músculo no músculo esqueléticoesquelético

antidepressivos tricíclicos em canais de Naantidepressivos tricíclicos em canais de Na++ cardíacocardíaco

abertura batracotoxina e organoclorados em canais de batracotoxina e organoclorados em canais de

NaNa++

• Alteração da fluidez da membranasolventes

SÍNTESE DE ATPCitoplasma

Matriz mitocondrial

Cristas mitocondriaisFonte: Lehninger A.L. et al. Princípios de Bioquímica. SP: Sarvier, 1996.

Esta figura ilustra a força próton-motora. Note que, à medida que e - vão passando pelas proteínas da cadeia respiratória, H+ vão sendo colocados para fora. Como a membrana mitocondrial interna é impermeável aos íons H+, cria-se um gradiente eletroquímico no espaço intramembrana. A proteína ATP-sintase permite a passagem desses íons H+ e, quando os mesmos atravessam por ela, a energia eletroquímica impulsiona esta proteína a catalisar a incorporação de um fosfato ao ADP, formando o ATP.

Fonte: Silverthorn D. U. Fisiologia Humana – uma abordagem integrada. SP: Manole, 2003

ALTERAÇÃO DA SÍNTESE DE ATP

• Inibição da formação de acetil-CoAdepletores da Co-A

etanoletanol

inibidores da glicólise iodoacetatoiodoacetato

inibidores da oxidação de ácidos graxos

ácido 4-pentenóicoácido 4-pentenóico

inibidores da piruvato desidrogenase arsenitoarsenito


• Inibição do ciclo do ácido cítrico

inibidores da aconitase

fluoroaceatofluoroaceato

inibidores da isocitrato desidrogenase

diclorovinilcisteínadiclorovinilcisteína

inibidores da -cetoglutarato desidrogenase

etanoletanol

inibidores da succinato desidrogenase

diclorovinilcisteína, diclorovinilcisteína, fungicidasfungicidas

Acetil-CoA

Citrato

Isocitrato

-cetoglutarato

Succinil-CoASuccinato

Fumarato

Malato

Oxaloacetato

Citrato sintase

Aconitase

Isocitratodesidrogenase

-cetoglutaratodesidrogenase

Succinil-CoAsintetase

Succinatodesidrogenase

Fumarase

Malatodesidrogenase

• Inibição do transporte de e-

aceptores de e-

CClCCl44, doxorrubicina, doxorrubicina

inibidores dos complexos transportadores

I: rotenona, paraquateI: rotenona, paraquate III: antimicina-AIII: antimicina-A IV: cianeto, CO IV: cianeto, CO inibidores de múltiplos inibidores de múltiplos

locais: MPPlocais: MPP++, dinitroanilina, dinitroanilina


Fonte: Lehninger A.L. et al. Princípios de Bioquímica. SP: Sarvier, 1996.


• Inibição da chegada de oxigênio à cadeia transportadoraagentes que causam paralisia respiratória

depressores SNC, convulsivantesdepressores SNC, convulsivantes

agentes que causam isquemia alcalóides do ergot, cocaínaalcalóides do ergot, cocaína

agentes que inibem o transporte de oxigênio pela hemoglobina CO, agentes metemoglobinizantes (nitrito)CO, agentes metemoglobinizantes (nitrito)


• Inibidores da fosforilação do ADPInibidores da ATP sintase

oligomicina, DDT, clordeconaoligomicina, DDT, clordecona

Inibidores do transportador de fosfato p-benzoquinonap-benzoquinona

Desacopladores (prejudicam potencial de membrana mitocondrial) ionóforos: pentaclorofenol, ionóforos: pentaclorofenol,

herbicidas, amiodaronaherbicidas, amiodarona

CÁLCIO INTRACELULAR

• Importante para várias funções celulares

• Excesso citotoxicidade

• Mecanismos de controle dos níveis intracelulares de Ca2+

Bomba de Ca2+ e Ca2+/Na+

Seqüestro pelo retículo endoplasmático e pelas mitocôndrias

AUMENTO DO CA2+ INTRACELULAR• Aumento do influxo

Abertura de canais iônicos glutamatoglutamato

Dano à membrana plasmática ionóforos: clordecona, metilmercúrioionóforos: clordecona, metilmercúrio enzimas hidrolíticas: fosfolipases ofídicasenzimas hidrolíticas: fosfolipases ofídicas peroxidação lipídica: CClperoxidação lipídica: CCl44

• Diminuição do efluxo Inibição dos transportadores de Ca2+ na membrana

celular, retículo ou mitocôndria ligantes covalentes: paracetamol, clorofórmio, CClligantes covalentes: paracetamol, clorofórmio, CCl44

diminuição da síntese de ATP: cianetodiminuição da síntese de ATP: cianeto

• Mobilização de reservatórios intracelulares Dano à membrana mitocondrial

hidroperóxidos, MPPhidroperóxidos, MPP++, ROS, ROS

Ação no retículo endoplasmático lindano (agonista de receptor IPlindano (agonista de receptor IP33))

AUMENTO DO CA2+ INTRACELULAR

ESTRESSE OXIDATIVO

RL: radicais livres; ROS: espécie reativa de oxigênio; RNS: espécie reativa de nitrogênio

RL, ROSou RNS

Sistema antioxidante

Injúria celular

INDUÇÃO DE ESTRESSE OXIDATIVO PORAGENTES TÓXICOS

• Geração de radicais livresparacetamol, paraquate, doxorrubicina,

Cr, Pb

• Redução da atividade do sistema de defesa antioxidanteinibição da atividade dos componentes

Pb, HgPb, Hgdepleção dos componentes por excesso

de produção de RL

ALVOS DOS RADICAIS LIVRES

A lterações dasm em branas

Perox idaçãolip íd ica

Lip ídeosinsaturados

M utações

M odificaçãode bases

Ácidosnucle icos

A lterações estrutura ise m etabólicas

Inativação

Proteínas

D espolim erização

Polissacarídeos

R adica is liv res

MECANISMOS DE TOXICIDADE CONSIDERAÇÕES FINAIS

• Muitos são os mecanismos de toxicidade e eles podem ocorrer Concomitantemente

Pb altera quimicamente proteínas Pb altera quimicamente proteínas específicas, mobiliza Caespecíficas, mobiliza Ca2+2+ intracelular, intracelular, leva a estresse oxidativoleva a estresse oxidativo

Seqüencialmente geração de RL pelo paraquate lesará geração de RL pelo paraquate lesará

membrana e então haverá membrana e então haverá de Ca de Ca2+ 2+

intracelularintracelular

• Existem agentes com mecanismos mais seletivos e, portanto, efeito mais localizado curare

• Outros têm múltiplos mecanismos e induzem múltiplos efeitos Pb

efeitos hematológicos por inibir enzimas com efeitos hematológicos por inibir enzimas com grupamento -SHgrupamento -SH

efeitos centrais por alterar neurotransmissãoefeitos centrais por alterar neurotransmissão hipertensão por estresse oxidativo e alteração hipertensão por estresse oxidativo e alteração

de Cade Ca2+2+


• Alguns efeitos resultam de múltiplos mecanismos

hipertensão induzida pelo Pb

ROS são vasoconstritoresROS são vasoconstritores

Inibição da NO sintase Inibição da NO sintase NO, que é NO, que é

vasodilatadorvasodilatador

CaCa2+2+ na musculatura lisa na musculatura lisa tônus vascular tônus vascular

CaCa2+2+ nas células justaglomerulares libera nas células justaglomerulares libera

reninarenina


INTERAÇÕESINTERAÇÕES

MECANISMOS DE INTERAÇÕESMECANISMOS DE INTERAÇÕES• Toxicocinético

fenilbutazona e varfarinabicarbonato e barbituratos

• Toxicodinâmicoálcool e benzodiazepínicosopióides e naloxona

• Químicometais e quelantes

Resultado da interação

Sinergismo

Diminuição do efeito

Antagonismo

Aumento do efeito

Adição Potenciação

Farmacológico FuncionalFisiológico

Químico

Competitivo Não Competitivo

ILUSTRAÇÃO DOS DIFERENTES TIPOS DE INTERAÇÕES

InteraçãoEfeito do agente A

Efeito do agente B

Efeito de A + B

Adição 20% 30% 50%

Sinergismo 20% 30% 100%

Potenciação 0% 30% 50%

Antagonismo 20% 30% 5%

Fonte: modificado de http://www.sis.nlm.nih.gov/enviro/toxtutor/Tox1/a42.htm

ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO COMPETITIVO

• O antagonista compete com o agonista pelo receptor

• O antagonismo pode ser revertido aumentando-se a concentração do agonista

Agonista Antagonista competitivo

Antagonista não competitivo

Agonista

ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO NÃO COMPETITIVO

A ligação do antagonista altera o sítio de ligação do agonista, impedindo-o de se ligar

O antagonismo não pode ser revertido aumentando-se a concentração do agonista

ANTAGONISMO FISIOLÓGICO FUNCIONAL

• Agentes atuam em diferentes receptores produzindo efeitos opostos que se contrabalançam

DDT e benzodiazepínicos

DDT DDT fechamento canais Na fechamento canais Na++ hiperexcitabilidade neuronalhiperexcitabilidade neuronal

Benzodiazepínicos Benzodiazepínicos ação do GABA ação do GABA depressão neuronaldepressão neuronal

ANTAGONISMO QUÍMICO

• Interação química direta entre dois agentes

metais e quelantes

FASE IV – CLÍNICAFASE IV – CLÍNICA

É a É a fase em que há evidências de sinais e fase em que há evidências de sinais e

sintomas, ou ainda alterações patológicas sintomas, ou ainda alterações patológicas

detectáveisdetectáveis mediante provas mediante provas

diagnósticas, caracterizando os efeitos diagnósticas, caracterizando os efeitos

nocivos provocados pela interação do nocivos provocados pela interação do

toxicante com o organismotoxicante com o organismo

INTOXICAÇÃOINTOXICAÇÃO

Processo patológico causado por substâncias Processo patológico causado por substâncias químicas e caracterizado por desequilíbrio químicas e caracterizado por desequilíbrio fisiológico secundários a modificações fisiológico secundários a modificações bioquímicas no organismo.bioquímicas no organismo.

Processo evidenciado por sinais e sintomas Processo evidenciado por sinais e sintomas ou mediante exames laboratoriaisou mediante exames laboratoriais


Distribuição para o alvoDistribuição para o alvo

ReabsorçãoReabsorção

AtivaçãoAtivação

Eliminação pré-sistêmicaEliminação pré-sistêmica

Distribuição longe do alvoDistribuição longe do alvo

ExcreçãoExcreção

DestoxificaçãoDestoxificação

Fonte: Gregus; Klaassen (2001) Fonte: Gregus; Klaassen (2001)

Local de exposição: pele, trato GI, trato respiratório, placentaLocal de exposição: pele, trato GI, trato respiratório, placenta

ToxicanteToxicante

PROCESSO DE ALCANCE DO SÍTIO

DE AÇÃO PELO TOXICANTE

Molécula-alvoMolécula-alvo (proteína, lipídio, ácido nucléico e (proteína, lipídio, ácido nucléico e

macromolécula) ou macromolécula) ou sítio-alvosítio-alvo de ação de ação

Toxicante finalToxicante final

XXXXXXXX

ESPECTRO DOS EFEITOS TÓXICOSESPECTRO DOS EFEITOS TÓXICOS

Efeito localEfeito local Efeito sistêmicoEfeito sistêmico

efeito reversívelefeito reversível efeito irreversívelefeito irreversível

Efeito imediatoEfeito imediato Efeito tardioEfeito tardio

alterações genéticasalterações genéticas mutagênicosmutagênicos carcinogênicoscarcinogênicos teratogênicosteratogênicos

SUBSTÂNCIASUBSTÂNCIATÓXICATÓXICA PELE OU MUCOSAPELE OU MUCOSA TECIDO CELULARTECIDO CELULAR

ÓRGÃOÓRGÃO

Fonte: Ballantyne et al., 1999 apud Paoliello, 2003

FIGURA-BASE PARA A CLASSIFICAÇÃO GERALFIGURA-BASE PARA A CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS EFEITOS TÓXICOSDOS EFEITOS TÓXICOS

VIA DE EXPOSIÇÃOVIA DE EXPOSIÇÃO ABSORÇÃOABSORÇÃO

TOXICIDADE LOCALTOXICIDADE LOCAL TOXICIDADE SISTÊMICATOXICIDADE SISTÊMICA

CLASSIFICAÇÃO E EVOLUÇÃO DA INTOXICAÇÃO EM FUNÇÃO DO TEMPO


INTOXICAÇÃO A LONGO PRAZO:

ACUMULAÇÃO DO TOXICANTE NO ORGANISMO

Fonte: Lauwerys & Lauenne apud Chasin; Azevedo, 2003

INTOXICAÇÃO A LONGO PRAZO:

SOMA DOS EFEITOS DO TOXICANTE

Fonte: Lauwerys & Lauenne apud Chasin; Azevedo, 2003

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CONCEIÇÃO A. TURINI ESTEFÂNIA GASTALDELLO MOREIRA [email protected] FUNDAMENTOS DE DE TOXICOLOGIA CURSO DE TOXICOLOGIA