Agência Nacional de Vigilância Sanitária

www.anvisa.gov.br

Consulta Pública nº 40, de 22 de junho de 2009. D.O.U de 30/06/09 A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso das atribuições que lhe

confere o inciso IV do art. 11 e o art. 35 do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto nº 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso V e nos §§ 1º e 3º do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria nº 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunião realizada em 16 de junho de 2009, e

considerando que é responsabilidade da ANVISA a atualização e revisão periódica da Farmacopéia

Brasileira; considerando o Processo de Revisão de Monografias da Farmacopéia Brasileira por instituições de

ensino superior; considerando que devem ser observadas as especificações de qualidade determinadas pela

Farmacopéia Brasileira, para fins de controle de qualidade, registro e análises fiscais de produtos sujeitos ao regime de vigilância sanitária.

adota a seguinte Consulta Pública e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação: Art. 1º Fica aberto, a contar da data de publicação desta Consulta Pública, o prazo de 30 (trinta)

dias, para que sejam apresentadas sugestões aos textos das monografias de especialidades farmacêuticas que foram objeto do Projeto de Revisão de Monografias da Farmacopéia Brasileira.

Art. 2º Informar que as monografias de especialidades farmacêuticas revisadas, listadas no Anexo,

estarão disponíveis, na íntegra, durante o período de consulta no endereço eletrônico www.anvisa.gov.br. Art. 3º As contribuições deverão ser encaminhadas à ANVISA, identificando a monografia, a sugestão

e respectiva justificativa. Poderão ser encaminhadas por escrito para: Agência Nacional de Vigilância Sanitária/DIMCB/Farmacopéia Brasileira, SIA, Trecho 5, Área Especial 57, Bloco D, 5º Andar - Brasília/DF, CEP 72.205-050, ou Fax: (061) 3462-6791 ou e-mail: cp40.farmacopéia@anvisa.gov.br.

Art. 4º Findo o prazo estipulado no Art. 1º, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária submeterá à

Comissão da Farmacopéia Brasileira as contribuições enviadas para avaliação e os encaminhamentos devidos.

DIRCEU RAPOSO DE MELLO

Anexo – Lista de monografias revisadas de especialidades farmacêuticas

1 ácido nalidíxico, comprimidos

2 cetoconazol, xampu

3 cloridrato de difenidramina, solução oral

4 cloridrato de tetraciclina, cápsulas

5 hipoclorito de sódio, solução diluída

6 metronidazol,solução injetável

7 nitrato de prata, solução oftálmica

8 rifampicina, suspensão oral

ANEXO A

Formulário para envio de contribuições em Consulta Pública

FORMULÁRIO PARA ENVIO DE CONTRIBUIÇÕES EM CONSULTA PÚBLICA

Apresentação e orientações Este Formulário possui a finalidade de enviar contribuições da sociedade para subsidiar a tomada de decisão sobre uma Consulta Pública elaborada pela Anvisa. Por favor, para o preenchimento do Formulário observe as instruções abaixo: • Após o preenchimento, este Formulário poderá ser enviado para a Anvisa por e-mail, fax ou correio, nos

endereços indicados na Consulta Pública. • Preencha todos os campos deste Formulário e envie seus comentários durante o período em que a

Consulta Pública estiver aberta ao recebimento de contribuições. • As contribuições recebidas fora do prazo, ou que não forem enviadas neste Formulário, não serão

consideradas na elaboração do texto final do regulamento. • A insuficiência ou imprecisão das informações prestadas neste Formulário poderá prejudicar a sua

utilização pela Anvisa. • As contribuições recebidas pela Anvisa serão publicadas e permanecerão à disposição de toda a

sociedade no sítio eletrônico da Anvisa na internet. • Esse processo contribuirá para a transparência e participação da sociedade e auxiliará a Anvisa na

elaboração do texto final do regulamento proposto. Muito obrigado pela sua participação! FORMULÁRIO PARA ENVIO DE CONTRIBUIÇÕES

EM CONSULTA PÚBLICA Consulta Pública: nº _____ / ano ______ I. Identificação do participante Nome Completo:

_brdrsp Endereço:

Cidade: UF:

Telefone: ( ) Fax: ( ) E-mail:

1. Por favor, aponte abaixo qual o seu segmento. (Marque apenas uma opção) ( ) Consumidor (pessoa física) ( ) Associação ou entidade de defesa e proteção do consumidor ( ) Profissional de saúde (pessoa física) ( ) Entidade de classe ou categoria profissional de saúde ( ) Empresário ou proprietário de estabelecimento empresarial ( ) Associação ou entidade representativa do setor regulado ( ) Academia ou instituição de ensino e pesquisa ( ) Órgão ou entidade do Governo (Federal, Estadual ou Municipal) ( ) Outro. Especifique:

2. Como você tomou conhecimento desta Consulta Pública? (Pode marcar mais de uma resposta) ( ) Diário Oficial da União ( ) Site da Anvisa ( ) Ofício ou carta da Anvisa ( ) Outros sites ( ) Televisão ( ) Rádio ( ) Jornais e revistas ( ) Associação, entidade de classe ou instituição representativa de categoria ou setor da sociedade civil ( ) Amigos, colegas ou profissionais de trabalho ( ) Outro. Especifique: 3. De uma forma geral, qual sua opinião sobre a proposta em discussão? (Marque apenas uma opção) ( ) Fortemente favorável ( ) Favorável ( ) Parcialmente favorável ( ) Parcialmente desfavorável ( ) Desfavorável ( ) Fortemente desfavorável

II. Contribuições para a Consulta Pública

Texto atual publicado (quando houver)

Proposta (inclusão, exclusão ou nova redação)

Justificativa:

Texto atual publicado (quando houver)

Proposta (inclusão, exclusão ou nova redação)

Justificativa:

Texto atual publicado (quando houver)

Proposta (inclusão, exclusão ou nova redação)

Justificativa:

Texto atual publicado (quando Proposta (inclusão, exclusão ou nova redação)

houver)

Justificativa:

Apêndice I Roteiro de instruções para Consulta Pública 1- A participação no procedimento de consulta pública far-se-á mediante identificação dos interessados e utilização de formulário próprio. 2 - O formulário para envio de contribuições estará disponível no site da Anvisa no endereço www.anvisa.gov.br e poderá ser retirado na sede da Agência em Brasília ou ser obtido por fax mediante solicitação do interessado junto ao setor responsável pela consulta pública, conforme indicado no respectivo ato de convocação. 3- Serão recebidas as contribuições entregues pessoalmente na sede da Agência em Brasília ou enviadas por e-mail, fax ou carta, conforme orientações disponibilizadas no ato de convocação da consulta pública. 4- Todas as contribuições recebidas serão examinadas pela Anvisa e permanecerão à disposição do público no site da Agência no endereço www.anvisa.gov.br. 5- Não serão consideradas as contribuições enviadas fora do prazo estabelecido, as contribuições sem identificação ou as contribuições não contidas no formulário correspondente. 6- Ao término do prazo da consulta e após deliberação da Diretoria Colegiada será disponibilizado relatório contendo a análise das contribuições e justificativa do posicionamento institucional. 7- A resultado da análise das contribuições poderá conter respostas consolidadas em blocos. 8 - O Relatório de Análise de Contribuições permanecerá disponível no site da Anvisa no endereço www.anvisa.gov.br e poderá ser retirado na sede da Agência em Brasília ou ser obtido por e-mail ou fax mediante solicitação do interessado junto ao setor responsável pela consulta pública, conforme indicado no respectivo ato de convocação. 9 – Após deliberação da Diretoria Colegiada também será disponibilizada a versão consolidada da minuta do ato normativo submetido à consulta pública. 10- As dúvidas relacionadas à consulta pública deverão ser esclarecidas ao público pelo setor responsável pela consulta, conforme indicado no respectivo ato de convocação.

ÁCIDO SALICÍLICO Acidum Salicylicum

OH

COOH

C7H6O3 138,12 00340 Ácido salicílico

Contém, no mínimo, 99,5% e, no máximo, 101,0% das quantidades declaradas de C7H6O3, calculado em relação à substância seca. DESCRIÇÃO

Características físicas. Pó esponjoso, branco e cristalino; é inodoro e de sabor a princípio adocicado, passando a acre, inalterável ou cristais brancos, geralmente em forma de agulhas finas. O produto sintético é branco e inodoro. O obtido de substâncias naturais é ligeiramente corado de amarelo ou róseo e com leve odor de salicilato de metila.

Solubilidade. Pouco solúvel em água, muito solúvel em acetona, facilmente solúvel em etanol e éter etílico, ligeiramente solúvel em clorofórmio e óleos graxos.

Constantes físico-químicas Faixa de Fusão (V.2.2): 158° e 161°C.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14) da amostra dessecada sobre sílica-gel, e dispersa em brometo de potássio apresenta máximos de absorção nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de ácido salicílico SQR, preparado de maneira idêntica.

B. Solubilizar 0,1 g da amostra a frio em ácido sulfúrico R. Adicionar alguns cristais de nitrato

de sódio R. Produz-se coloração vermelha. C. Adicionar a uma solução aquosa saturada, 1 gota de cloreto férrico SR. Produz-se coloração roxa que, pela adição de amônia R, se torna pardo-esverdeada. Os ácidos minerais fortes, algumas bases e diferentes sais impedem esta reação. ENSAIO DE PUREZA Metais pesados (V.3.2.3). Dissolva 0,5 g em 25 ml de acetona R, adicione 2 ml de água e 10 ml de sulfeto de hidrogênio SR; a coloração produzida não deve ser mais intensa do que a obtida numa solução padrão, preparada com 25 ml de acetona R, 1 ml da solução de chumbo para provas de comparação Pb SR e 10 ml de sulfeto de hidrogênio SR. No máximo 0,002% (20 ppm). Cloreto (V.3.2.1). Aquecer 1,5 g com 75 ml de água destilada até completar dissolução; deixe esfriar, adicione água destilada até completar o volume o volume inicial e filtre; 25 ml do filtrado não devem conter mais cloreto do que o correspondente a 0,10 ml do ácido clorídrico 0,02 N. No máximo 0,014% (140 ppm). Sulfato (V.3.2.2). A 25 ml do filtrado, obtido no ensaio para cloreto, adicione 2 gotas de ácido clorídrico R e 5 gotas de cloreto de bário SR; não deve produzir-se turvação mais intensa do que a apresentada por 0,1 ml do ácido sulfúrico 0,02 N. No máximo 0,02% (200 ppm). Fenol. Dissolva 0,5 g em 10 ml de carbonato de sódio SR e agite com 10 ml de éter R; deixe repousar algum tempo, decante o éter, desseque-o com sulfato de sódio anidro R e filtre; 5 ml do filtrado, abandonados à evaporação espontânea, devem deixar, no máximo 0,001 g de resíduo; este, dissolvido em água quente e adicionado de amônia R e de algumas gotas de hipoclorito de sódio SR, deve apresentar coloração azul. Cinzas Sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g de amostra. No máximo 0,05%. Substâncias Facilmente Carbonizáveis. Dissolva 0,5 g em 5 ml de ácido sulfúrico R; não deve produzir coloração nitidamente parda antes de 20 minutos. DOSEAMENTO Pesar, exatamente, cerca de 0,5 g da amostra, previamente dessecados sobre sílica-gel durante três horas, em 25 ml de etanol previamente neutralizado com hidróxido de sódio 0,1 M. Titular com

hidróxido de sódio 0,1 M SV empregando fenolftaleína SI como indicador, até o aparecimento da coloração rósea. Cada ml de hidróxido de sódio 0,1 M SV equivale a 13,812 mg de C7H6O3. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Em recipientes bem fechados. ROTULAGEM Observar a legislação vigente. CLASSE TERAPÊUTICA Queratolítico.

CETOCONAZOL XAMPU

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de C26H28Cl2N4O4. IDENTIFICAÇÃO

O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida no método de Doseamento, corresponde àquele do pico principal da solução padrão.

CARACTERÍSTICAS Determinação de volume (V.1.2). Cumpre o teste.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLOGICA

Contagem de microorganismos viáveis totais (V.5.1.6). Bactérias totais: no máximo 1000 UFC/ml; Fungos e leveduras: no máximo 100 UFC/ml.

Identificação de patógenos (V .5.1.7). Cumpre o teste

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 232 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 μm), mantida à temperatura de 40 ºC; fluxo da fase móvel 1,5 ml/minuto

Tampão fosfato pH 7,0: Dissolver 2,8 g de hidrogenofosfato de sódio, em 1000 ml de água. Ajustar o pH para 7,0 com ácido fosfórico.

Fase móvel: Preparar uma mistura de acetonitrila, metanol, tetrahidrofurano e tampão fosfato pH 7,0 (390:95:15:500), acrescentando 2,5 ml de hidróxido de tetrametilamônio (25% em metanol), filtrada e degaseificada.

Solução amostra: Transferir uma quantidade cuidadosamente pesada de xampu, equivalente a 20 mg de cetoconazol para um balão volumétrico de 100 ml. Adicionar ao balão 70 ml de metanol e sonificar por 30 minutos para dissolver. Completa-se o volume com metanol e filtra-se em papel de filtro. Transfere-se 2,5 ml desta preparação para um balão volumétrico de 10 ml, acresenta-se 1,5 ml de metanol. Completa-se o volume com água e mistura.

Solução padrão: Pesar exatamente, cerca de 10 mg de padrão de cetoconazol e transferir para um balão volumétrico de 100 ml. Adicionar ao balão 70 ml de metanol e sonificar para dissolver. Completar o volume com metanol e misturar. Tomar uma alíquota de 5 ml para balão volumétrico de 10 ml. Acrescentar 1 ml de metanol e completar o volume com água.

O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é maior que 2%. Procedimento: Injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão e amostra, registrar os

cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C26H28Cl2N4O4 na amostra a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes hermeticamente fechados e ao abrigo do calor excessivo

ROTULAGEM Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA Antifúngico

CLORIDRATO DE DIFENIDRAMINA SOLUÇÃO ORAL

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de C17H21NO.HCl. IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14) da amostra apresenta máximos de

absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de difenidramina SQR preparado de maneira idêntica. Transferir uma quantidade de solução oral contendo 50 mg de cloridrato de difenidramina para um funil de separação. Adicionar 0,5 ml de ácido sulfúrico 2 M e extrair com 3 porções de 15 ml de éter, descartando os extratos. Em um segundo funil, dissolver 50 mg de cloridrato de difenidramina SQR em 25 ml de água. Tratar as soluções como segue: adicionar 2 ml de hidróxido de sódio 1 M e e extrair com 75 ml de n-heptano. Lavar o extrato de n-heptano com 10 ml de água, evaporar até secura e dissolver o resíduo em 4 ml de clorofórmio. Filtrar se necessário para clarificar a solução. Determinar rapidamente o espectro de absorção no infravermelho das soluções filtradas, padrão e amostra, usando clorofórmio como branco, em cela de 0,1 mm ou 1 mm e entre 7µm a 15 µm.

B. Evaporar à secura 1 ml da solução (1). Dissolver o resíduo em 0,15 ml de água e adicionar 2

ml de ácido sulfúrico; produz-se cor amarela, que, pela adição de 0,5 ml de ácido nítrico, muda para vermelha. Adicionar 15 ml de água, esfriar, adicionar 5 ml de clorofórmio, agitar; a camada clorofórmica passa a violeta.

Solução (1): acidificar volume de solução oral contendo 50 mg de cloridrato de difenidramina com ácido clorídrico 2 M , agitar com três porções de 20 ml de éter; descartar este último. Extrair com duas porções de 20 ml de clorofórmio, secar os extratos combinados sob sulfato de sódio anidro, filtrar, evaporar o clorofórmio e dissolver o resíduo em 5 ml de clorofórmio.

C. Adicionar um excesso de hidróxido de sódio 1 M. Ocorre desprendimento de vapores de

amônio com odor característico, que pode ser reconhecido com o desenvolvimento de coloração vermelha quando um papel filtro fica exposto aos vapores desprendidos.

CARACTERÍSTICAS

pH (V.2.19). 4,0 a 6,0

ENSAIOS DE PUREZA

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica gel H, como suporte, e mistura de metanol e clorofórmio (20:80), como fase móvel. Aplicar, separadamente à placa, 5 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas à seguir.

Solução (1): utilizar a solução (1) descrita no teste B de Identificação.

Solução (2): diluir 1 volume da solução (1) para 100 volumes com clorofórmio.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar, nebulizar com solução diluída de iodobismutato de potássio SR. Nenhuma mancha secundária obtida na solução (1) é mais intensa que aquela obtida na solução (2). DOSEAMENTO

Cloridrato de difenidramina Acidificar volume da solução oral contendo exatamente cerca de 0,1 g de cloridrato de

difenidramina com ácido clorídrico 2 M, agitar e extrair com três porções de 20 ml de éter etílico. Descartar as frações etéreas. Alcalinizar a fração aquosa com hidróxido de sódio 5 M e extrair com quatro porções de 25 ml de éter etílico. Lavar os extratos etéreos combinados com duas porções de 5 ml de água; extrair as águas de lavagem com 15 ml de éter etílico e reunir os extratos etéreos e evaporar à secura. Dissolver o resíduo em 15 ml de ácido sulfúrico 0,05 M SV e titular o excesso de ácido com hidróxido de sódio 0,1 M SV, usando vermelho de metila como indicador. Cada ml de ácido sulfúrico 0,05 M SV corresponde a 29,180 mg de C17H21NO.HCl

Cloreto de Amônio

Obs.: Realizar o doseamento do Cloreto de amônio quando estiver presente na formulação. Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da quantidade declarada de NH4Cl.

Dissolver um volume da solução oral contendo exatamente cerca de 1 g de cloreto de amônio em

20 ml de água. Juntar uma mistura de 5 ml de formaldeído neutralizado previamente em presença de fenolftaleína e 20 ml de água. Após 1 a 2 minutos, titular lentamente com hidróxido de sódio M SV em presença de 0,2 ml do mesmo indicador. Cada ml de hidróxido de sódio M SV corresponde a 53,490 mg de NH4Cl. Se a amostra for colorida, tratar previamente com carvão ativo para remoção do corante.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM Observar a legislação vigente.

CLORIDRATO DE TETRACICLINA CÁPSULAS

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 125,0% da quantidade declarada de C22H24N2O8.HCl. IDENTIFICAÇÃO

A. Pesar e homogeneizar o conteúdo das cápsulas. Utilizar quantidade de pó equivalente a 25 mg

de cloridrato de tetraciclina, adicionar 25ml de metanol e deixar em repouso por 20 min. Filtrar e evaporar o filtrado em banho-maria até resíduo. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14) do resíduo obtido, dessecado em estufa a 60°C, sob pressão reduzida, até peso constante e disperso em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de cloridrato de tetraciclina SQR.

B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida no

método C de Doseamento, corresponde àquele do pico principal da solução padrão. C. Adicionar a 2 mg do resíduo obtido no teste A de Identificação, 5 ml de ácido sulfúrico. Produz-se coloração violeta avermelhada. A adição de 2,5 ml de água a solução anterior torna a coloração amarela. D. O resíduo obtido no teste A de Identificação responde às reações do íon cloreto (V.3.1.1). CARACTERÍSTICAS Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste Teste de desintegração (V.1.4.1). No máximo 45 minutos. Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste. Proceder conforme descrito no método A de Doseamento. TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5) Meio de dissolução: água, 900 ml Aparelhagem: pás, 75 rpm

Tempo: 60 minutos (90 minutos para cápsulas de 500 mg) Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução, filtrar e diluir em água até concentração adequada. Medir as absorvâncias das soluções em 276 nm (V.2.14), utilizando água para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C22H24N2O8.HCl dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução de cloridrato de tetraciclina SQR na concentração de 0,0015% (p/V), preparada no mesmo solvente. Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade declarada de C22H24N2O8.HCl se dissolvem em 60 minutos (90 minutos para cápsulas de 500 mg). ENSAIOS DE PUREZA

Limite de cloridrato de 4-epianidrotetraciclina. Proceder conforme descrito no método C de Doseamento. Preparar as soluções como descrito a seguir

Solução (1): utilizar a solução amostra descrita no método B de Doseamento. Solução (2): solução de cloridrato de 4-epianidrotetraciclina SQR a 10 µg/ml em Fase móvel. Injetar, separadamente 20 µl das soluções (1) e (2), registrar os cromatogramas e medir as áreas

dos picos. A área de qualquer pico correspondente à 4-epianidrotetraciclina no cromatograma obtido com a solução (1) não é superior à área do pico principal obtido com a solução (2). No máximo 3,0 %.

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g da amostra, em estufa a 60 ºC, sob pressão reduzida de não mais que 5 mm de Hg, por 3 horas, até peso constante. No máximo 2,0%. DOSEAMENTO Empregar um dos métodos descritos a seguir. A. Por Ensaio microbiológico de antibióticos

Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico de antibióticos (V.5.2.17), pelo método de difusão em ágar, utilizando cilindros.

Microrganismo: Staphylococcus epidermidis ATCC 12228.

Meios de cultura: meio de cultura número 1 para manutenção do microrganismo, solução salina

estéril para padronização do inóculo, meio de cultura número 1 para camada base e para preparação do inóculo.

Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 20 mg da amostra para balão volumétrico de

100 ml com auxílio de 70 ml de ácido clorídrico 0,01 M.. Agitar, completar o volume com solução com o mesmo solvente. Diluir, sucessivamente, até concentrações de 2 μg/ml, 4 μg/ml e 8 μg/ml, utilizando água estéril.

Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 20 mg de cloridrato de tetraciclina SQR para

balão volumétrico de 100 ml com auxílio de 70 ml de ácido clorídrico 0,01 M.. Agitar, completar o volume com solução com o mesmo solvente. Diluir, sucessivamente, até concentrações de 2 μg/ml, 4 μg/ml e 8 μg/ml, utilizando água estéril.

Procedimento: adicionar 20 ml de meio número 1 em cada placa, esperar solidificar, adicionar 5

ml de inóculo a 2% e proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico de antibióticos (V.5.2.17), adicionando aos cilindros, 200 μl das soluções recentemente preparadas.

B. Por Espectrofotometria de absorção no ultravioleta Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14). Preparar solução a 0,05% (p/V) da amostra em ácido clorídrico 0,01 M. Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. Diluir 3 ml de cada solução para 100 ml com hidróxido de sódio 0,25 M. Homogeneizar e deixar em repouso por 6 minutos. Preparar branco em paralelo diluindo 3 ml de ácido clorídrico 0,01 M para 100 ml com hidróxido de sódio 0,25 M. Medir as absorvâncias das soluções em 380 nm, utilizando o branco para ajuste do zero. Calcular o teor de C22H24N2O8.HCl nas cápsulas, em µg por miligrama, a partir da potência do padrão e das leituras obtidas.

C. Por Cromatografia líquida de alta eficiência

Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4) Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 365 nm; coluna de 150 mm de comprimento e 4,5 mm de diâmtero interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de 0,8 ml/minuto.

Fase móvel: mistura de ácido oxálico 0,01 M, metanol e acetonitrila (70:20:10). Solução amostra: transferir 50 mg da amostra para balão volumétrico de 100 ml, adicionar 70 ml

de Fase móvel, deixar em ultra-som por 15 minutos e completar o volume com o mesmo solvente. Transferir alíquota equivalente a 5,0 ml para balão volumétrico de 25 ml e completar o volume com o mesmo solvente, obtendo solução a 100 µg/ml.

Solução padrão: transferir 25 mg de cloridrato de tetraciclina SQR para balão volumétrico de 50

ml, adicionar 35 ml de Fase móvel, deixar em ultra-som por 15 minutos e completar o volume com o mesmo solvente. Transferir alíquota equivalente a 5,0 ml para balão volumétrico de 25 ml e completar o volume com o mesmo solvente, obtendo solução a 100 µg/ml.

Solução de resolução: preparar solução contendo cloridrato de tetraciclina SQR a 100 µg/ml e

cloridrato de 4-epianidrotetraciclina a 25 µg/ml utilizando como solvente a Fase móvel. Injetar 20 µl da solução de resolução. A resolução entre 4-epianidrotetraciclina e tetraciclina não

é menor que 2. Injetar replicatas de 20 µl da solução padrão. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 µl das soluções padrão e amostra, registrar os

cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular o teor de C22H24N2O8.HCl nas cápsulas a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes opacos, bem-fechados e ao abrigo da luz. ROTULAGEM

Observar a legislação vigente. CLASSE TERAPÊUTICA

Antimicrobiano.

HIPOCLORITO DE SÓDIO SOLUÇÃO DILUÍDA Solução aquosa de hipoclorito de sódio. Contém, no mínimo, 2,0% (p/V) e, no máximo, 3,0% (p/V) de NaClO, equivalente a, no mínimo, 1,9% (p/V) e, no máximo, 2,9% (p/V) de cloro ativo. IDENTIFICAÇÃO A. Misturar 5 ml da amostra com 1 ml de iodeto de potássio a 15% (p/V). Desenvolve-se rapidamente coloração alaranjada que logo desaparece. Adicionar, em seguida, cinco gotas de ácido clorídrico 2 M e gotas de amido SR. A solução adquire cor azul. B. Misturar 1 ml da amostra com 50 mg de fenolftaleína. O líquido torna-se avermelhado. C. A 5 ml da amostra adicionar cinco gotas de ácido clorídrico 2 M. Ocorre aumento da intensidade da coloração esverdeada e formam-se bolhas de cloro gasoso. D. Imergir, em 1 ml da amostra, papel de tornassol vermelho. A coloração do papel passa para azul, descorando-se em seguida. E. A solução acidificada obtida no teste C responde ao teste de chama para íons sódio (V.3.1.1). CARACTERÍSTICAS Descrição. Líquido límpido de cor amarelo-pálida esverdeada com odor de cloro. É suscetível à luz e deteriora gradualmente. Determinação de volume (V.1.2). Cumpre o teste. pH (V.2.19). Acima de 11. ENSAIOS DE PUREZA Cálcio. Transferir 10 g da amostra para béquer de 150 ml, adicionar 10 ml de água, 5 ml de ácido clorídrico e 1 g de iodeto de potássio. Aquecer por 5 minutos, resfriar e adicionar 2 ml de peróxido de hidrogênio a 30% (V/V). Evaporar até secura, resfriar, adicionar 2 ml de ácido

clorídrico e 2 ml de peróxido de hidrogênio a 30% (V/V). Lavar as paredes internas do béquer com poucos mililitros de água e filtrar, se necessário. Adicionar ao filtrado 3 ml de hidróxido de amônio e 5 ml de oxalato de amônio a 3,5% (p/V). Transferir quantitativamente para tubo de Nessler, completar o volume para 25 ml e homogeneizar. Nenhuma turbidez produzida dentro 15 minutos excede à da preparação padrão obtida submetendo-se 10 ml de solução padrão de cálcio (10 ppm Ca) ao mesmo tratamento dado à amostra. No máximo 0,001% (10 ppm). DOSEAMENTO Transferir, exatamente, 3 ml da amostra ou volume contendo entre 60 mg e 90 mg de NaClO ou entre 57 mg e 87 mg de cloro ativo para erlenmeyer de 250 ml com tampa. Adicionar cerca de 50 ml de água, 1 g de iodeto de potássio e 10 ml de ácido acético 6 M. Tampar, agitar e deixar em repouso, ao abrigo da luz, por 15 minutos. Lavar as paredes do frasco com poucos mililitros de água e titular o iodo formado com tiossulfato de sódio 0,1 M SV. Adicionar 1 ml de amido SR quando a coloração da solução se tornar amarelo esverdeada. Continuar a titulação até desaparecimento da cor azul. Cada ml de tiossulfato de sódio 0,1 M SV equivale a 3,723 mg de NaClO e a 3,545 mg de cloro ativo. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Em recipientes bem-fechados e opacos, preferencialmente em temperatura abaixo de 25 ºC. ROTULAGEM Observar a legislação vigente.

METRONIDAZOL SOLUÇÃO INJETÁVEL Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de C6H9N3O3. IDENTIFICAÇÃO A. Transferir volume da solução injetável equivalente a cerca de 0,1 g de metronidazol para funil de separação e agitar com 9 g de cloreto de sódio por 5 minutos. Extrair com 20 ml de acetona. Separar a camada superior e evaporar até a secura. Utilizar o resíduo e proceder conforme descrito no teste A de Identificação da monografia de Metronidazol. B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida no método B de Doseamento, corresponde àquele do pico principal da solução padrão. CARACTERÍSTICAS Determinação de volume (V.1.2). Cumpre o teste pH (V.2.19). 4,5 a 7,0. TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA Esterilidade (V.5.1.1). Cumpre o teste. Endotoxinas bacterianas (V.5.1.9). No máximo 0,35 UE/mg de metronidazol. DOSEAMENTO Empregar um dos métodos descritos a seguir. A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14). Transferir volume da solução injetável equivalente a 50 mg de metronidazol para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com ácido clorídrico 0,1 M. Diluir, sucessivamente, com ácido clorídrico 0,1 M até concentração de 0,002% (p/V). Preparar solução padrão na mesma

concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 277 nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C6H9N3O3 na solução injetável a partir das leituras obtidas. B. Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 320 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (3 μm a 10 μm); fluxo da fase móvel de 2 ml/minuto. Fase móvel: mistura de fosfato de potássio monobásico a 0,073% (p/V) e metanol (93:7). Ajustar o pH em 4,0 ± 0,5 com ácido fosfórico 0,1 M. Solução amostra: transferir volume da solução injetável equivalente a 25 mg de metronidazol para balão volumétrico de 25 ml, e completar o volume com água. Transferir 2 ml da solução obtida para balão volumétrico de 10 ml contendo 2 ml de metanol e completar o volume com fase móvel. Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 25 mg de metronidazol SQR para balão volumétrico de 25 ml, dissolver em metanol e completar o volume com o mesmo solvente. Transferir 2 ml da solução obtida para balão volumétrico de 10 ml contendo 2 ml de água e completar o volume com fase móvel. Injetar replicatas de 20 μl da solução padrão. O fator de cauda não é maior que 2,0. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é maior que 2,0%. Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C6H9N3O3 na solução injetável a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Em recipientes bem-fechados. ROTULAGEM Observar a legislação vigente.

NITRATO DE PRATA SOLUÇÃO OFTÁLMICA Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% de AgNO3. A solução oftálmica é tamponada pela adição de acetato de sódio. IDENTIFICAÇÃO A. A solução oftálmica responde às reações do íon prata (V.3.1.1). B. A solução oftálmica responde às reações do íon nitrato (V.3.1.1). CARACTERÍSTICAS Determinação de volume (V.1.2). Cumpre o teste. pH (V.2.19). 4,5 a 6,0. ENSAIOS DE PUREZA Aspecto da solução. A solução oftálmica é límpida (V.2.25) e incolor (V.2.12). TESTE DE SEGURANÇA BIOLÓGICA Esterilidade (V.5.1.1). Cumpre o teste. DOSEAMENTO Transferir volume da solução oftálmica equivalente a 50 mg de nitrato de prata para erlenmeyer, diluir com 20 ml de água, adicionar 1 ml de ácido nítrico, 1 ml de sulfato férrico amoniacal SR e homogeneizar. Titular com tiocianato de amônio 0,02 M SV até coloração amarelo-avermelhada. Cada ml de tiocianato de amônio 0,02 M SV equivale a 3,397 mg de AgNO3.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Em recipientes bem-fechados, inertes, protegidos da luz. ROTULAGEM Observar a legislação vigente.

RIFAMPICINA SUSPENSÃO ORAL

Contém, no mínimo, 90% e, no máximo, 110% da quantidade declarada de C48H58N4O12.

IDENTIFICAÇÃO

Para uma quantidade de 0,1 g de rifampicina, adicionar 30 ml de água e agitar com duas

quantidades de 50 ml de clorofórmio. Secar os extratos combinados com sulfato de sódio anidro, filtrar e evaporar o filtrado seco a uma temperatura que não exceda 70°C. O resíduo, após lavagem com 1 ml de éter e secagem a 70°C cumpre com os seguintes teste:.

A.O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14) da amostra apresenta máximos de absorção nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de rifampicina SQR.

B.O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14), na faixa de 220 nm a 500 nm, da solução

amostra obtida no Doseamento, exibe máximos em 237 nm, 254 nm, 334 nm e 475 nm idênticos aos observados no espectro da solução padrão.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de volume. (V.1.2). Cumpre o teste.

pH (V.2.19). 4.2 a 4.8 (após reconstituição). Determinação do índice de acidez (V.3.3.7). Cumpre teste. ENSAIOS DE PUREZA Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta

eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 120 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica-gel quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 µm); fluxo da fase móvel de 1,5 ml/min. Injetar 20 µl de cada solução.

Fase móvel: Misturar 35 volumes de acetonitrila e 65 volumes de uma solução contendo 0,1%

(V/V) de ácido fosfórico, 1,9 g/l de perclorato de sódio, 5,9 g/l de ácido cítrico e 20,9 g/l de fosfato monopotássico.

Mistura de solventes: Para 10 volumes de solução de ácido cítrico 210,1 g/l juntar 23 volumes de

solução de fosfato monopotássico a 136,1 g/l, 77 volumes de solução de fosfato dipotássico a 174,2 g/l, 250 volumes de acetonitrila e 640 volumes de água e homogeneizar.

Preparar a solução amostra e a solução padrão imediatamente antes da utilização. Solução 1: Adicionar 5 ml de água a uma quantidade de suspensão oral contendo 20 mg de

rifampicina e extrair com quatro porções de 10 ml de diclorometano. Filtrar os extratos combinados e evaporar a seco a uma temperatura que não exceda 40°C. Dissolver o resíduo em 10 ml de acetonitrila e diluir 5 ml da solução para 50 ml da mistura de solventes.

Solução 2: Diluir 1 volume da solução 1 para 100 volumes. Solução 3: Contém 0,0003% (p/V) de rifampicina quinona SQR. Solução 4: Contém 0,0002% (p/V) de rifampicina N-oxido SQR. Solução 5: Contém 0,001% (p/V) de 3-formilrifamicina SQR. Solução 6: Diluir 1 volume da solução 3 para 1,5 volumes e homogeneizar 1 volume da solução

resultante com 1 volume da solução 2. Procedimento: Injetar a solução 6. Ajustar a sensibilidade do detector de modo que a altura dos

dois picos principais represente, pelo menos, metade da escala total do registrador. O ensaio só será válido se a resolução entre os dois picos principais não for inferior a 4,0. Se necessário, ajustar a concentração de acetonitrila na fase móvel. Injetar a solução 1 e permitir ao cromatógrafo proceder por pelo menos 3 vezes o tempo de retenção do pico característico da rifampicina. A área de qualquer pico correspondente à rifampicina quinona não é superior à área do pico do cromatograma obtido com a solução 3 (1,5%); a área de qualquer pico correspondente a rifampicina N-oxido não é superior à área do pico do cromatograma obtido com a solução 4 (1%); a área de qualquer pico correspondente a 3-formilrifamicina SV não é superior à área do pico do cromatograma obtido com a solução 5 (5%), e a área de qualquer pico secundário não é superior à área do pico do cromatograma obtido com a solução 2 (1%). Desconsiderar qualquer pico com tempo de retenção mais baixo que o pico característico da rifampicina quinona.

TESTE DE SEGURANÇA BIOLÓGICA Contagem de microrganismos viáveis totais (V.5.1.6). Bactérias totais: no máximo 1000

UFC/ml. Fungos e leveduras: no máximo 100 UFC/ml. Pesquisa e identificação de patógenos (V.5.1.7). Cumpre o teste.

DOSEAMENTO Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14). Diluir

uma quantidade contendo o equivalente a 0,4 g da amostra em 500 ml de metanol e homogeneizar. Diluir 2 ml da solução em 100 ml de tampão fosfato pH 7 e medir a absorvância da solução em um máximo a 475 nm. Calcular o conteúdo de C48H58N4O12 tomando 187 como valor de A (1%, 1 cm) a 475 nm. Determinar o peso por ml da suspensão oral e calcular o conteúdo de C48H58N4O12 (p/V) tomando 187 como valor da absorvância específica.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. ROTULAGEM Observar a legislação vigente

XII.2 REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES Acetonitrila CAS – 75-05-8 Sinonímia- cianeto de metil, etanonitrilo Fórmula e massa molecular – CH3CN – 41,05 Descrição – líquido, incolor, odor próprio. Características- solúvel em água, acetona e metanol. Clorofórmio CAS- 67-66-3 Sinonímia- Triclorometano Fórmula e massa molecular- CHCl3 - 119,4 Descrição- líquido, límpido, incolor. Características físicas- pouco solúvel na água, miscível com o álcool. Éter CAS- 60-29-7 Sinonímia – Éter dietílico. Fórmula e massa molecular - C4H10O - 74,1 Descrição- líquido muito móvel, límpido, incolor, volátil, muito inflamável, higroscópico. Características físicas- solúvel na água, miscível com o álcool. Atenção: nunca destilar o éter se não satisfizer ao ensaio seguinte:

Peróxidos. Numa proveta com rolha esmerilhada de 12 ml de capacidade e cerca de 1,5 cm de diâmetro introduzir 8 ml de solução amidada de iodeto de potássio R. Encher completamente com a amostra, agitar energicamente e deixar em repouso, ao abrigo da luz, durante 30 min. Não se desenvolve qualquer coloração. Metanol Sinonímia - álcool metílico Fórmula e massa molecular - CH4O - 32,04 Descrição – líquido límpido, incolor, inflamável. Características físicas - miscível com a água e com o álcool. XII.4. TAMPÃO Tampão fosfato pH 7,4 Especificação: A 393,4 ml de hidróxido de sódio 0,1 M junte 250,0 ml de solução de fosfato monopotássico 0,2 M.