Controle do Ciclo Celular - ibb.unesp.br · 10/06/12 2 Ciclo celular: seqüência de eventos que leva ao crescimento e divisão celular Tempo de duração dos ciclos celulares em

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Controle do Ciclo Celular

Replicação cromossômica e crescimento celular

Divisão celular

Segregação cromossômica

Ciclo celular

Células-filhas

Seqüência de eventos controlados e coordenados

Ciclo Celular

Câncer

Problemas

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Ciclo celular: seqüência de eventos que leva ao crescimento e divisão celular

Tempo de duração dos ciclos celulares em algumas células eucarióticas

Ciclo Celular

Conhecimento sobre o ciclo celular:

Estudos em células eucarióticas: leveduras, Xenopus e mamíferos

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DIVISÃO

INTÉRFASE

G1: Crescimento celular, Metabolismo normal, Duplicação de organelas

S: Replicação do DNA e Duplicação cromossômica

G2: Crescimento celular, Preparação para mitose

Ciclo Celular: 4 fases


Ponto de Restrição

Ponto de Restrição: ponto posterior ao qual o ciclo celular irá prosseguir no ciclo celular. Caso a célula não receba os estímulos necessários para romper o ponto de restrição, ela entra em G0.

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Controle do ciclo celular em fungos: genes Cdc (cell-division-control)


Identificação de sistema de controle do ciclo celular


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Sistema de controle do ciclo celular

-unidade catalítica (quinase)

-unidade regulatória (ciclina)

quinase

ciclina

Fosforilam proteínas alvo na célula

Quinase dependente de ciclina - Cdk

ciclina-Cdk


Diferentes complexos ciclina-Cdk acionam diferentes etapas do ciclo celular em vertebrados

Em fungos, apenas uma Cdk é ativada por diferentes ciclinas

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Três classes principais de ciclinas:

-ciclina G1/S

-ciclina S -ciclina M


A regulação da concentração de ciclinas determina a atividade das Cdks

Atividade de M-Cdk

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Cdk: fosforila proteinas alvo nas células


Além da presença da ciclina, Cdk deve ser fosforilada em alguns sítios e defosforilada em outros para atuar em específicos estágios do ciclo

Quinase inibidora

Quinase ativadora

Fosfatase ativadora

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A atividade das Cdks é regulada pela degradação das ciclinas

degradação das ciclinas em proteassomos


Fosforilação e degradação de proteínas controla o avanço no ciclo celular

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Controle do Ciclo Celular Complexo ciclina-Cdk da fase M

Complexo ciclina-Cdk da fase S

Pontos de checagem e controle do ciclo celular

Ciclinas A/B/E-Cdk1/2 Entrada em S

Cdc25

Chk2

ATM/ATR

Fosforila Cdc25: marcada para ubiquitinação

Fosforila Chk2

Retirada de fosfato inibitório

Radiação !

p21CIP

p53

Fator de transcrição

Fosforila p53

Danos extensos no DNA: p53 ativa genes que levam a apoptose

Inibe Cdk

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Danos no DNA e ativação de ATM/ATR

Papel da p53 na checagem de danos no DNA

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Ciclina A-Cdk1 Ciclina B-Cdk1 Entrada em M

Chk1

ATR

Proteino-quinase que quando associada a forquilhas de replicação, fosforila Chk1

Cdc25 fosforila e inativa Cdc25, que não remove fosfato inibitório de Cdk1

Fosforilam alvos para desencadear mitose


Cdc25

Chk2

quinaseATM/R


Fosforila Chk2


Radiação !

p21CIP

p53


Fosforila p53


p21CIP

p53 ATM/R

Inibe Cdk

-Fosforilação das laminas;

-Fosforilação das nucleoporinas;

-Fosforilação de proteína integrais da membrana nuclear interna que funcionam como âncoras das fibras de cromatina;

-Fosforilação da condensina – supertorsão dos filamentos de cromatina;

-Fosforilação de proteínas associadas aos microtúbulos;

-Fosforilação de proteínas associadas ao RE e Golgi, interrompendo o tráfego vesicular.

Complexos Ciclinas-Cdk1 e seu papel na entrada da mitose

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Fosforilação das laminas nucleares

M-Cdk



Fosforilação das laminas nucleares

Fragmentação do envelope nuclear

Degradação das ciclina B-Cdk1

Inativação de Cdk1

Defosforilação das lâminas e remontagem do envelope

Ciclina B-Cdk1

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Fosforilação de proteína integrais da membrana nuclear interna que funcionam como âncoras das fibras de cromatina

Cromatina

Lamina

Lamina A Lamina B

CiclinaB/CdK1

Fosforilação da condensina – supertorsão dos filamentos de cromatina

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Condensina


Condensina


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Fosforilação de proteínas associadas ao RE e Golgi, interrompendo o tráfego vesicular

Fosforilação de tubulinas e proteínas associadas aos microtúbulos

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Chk1

ATR




Cdc20

Anáfase

Ubiquitinação da securina e das ciclinas M por APC-Cdc20


Cdc25

Chk2

quinaseATM/R


Fosforila Chk2


Radiação !

p21CIP

p53


Fosforila p53


p21CIP

p53 ATM/R

Inibe Cdk

Anáfase

Mad2

Ativa APC

Inativa Cdc20

Proteína inibidora

Separase inativa

Coesinas

APC inativo APC ativo

Separase ativa

Complexo APC e seu papel na divisão celular

Cdc20

Mutantes para cdc20 interrompem divisão celular em metáfase

Cdc20: ativador de APC

Securina

Mad2**

APC:

Complexo Promotor da Anáfase

Inibe Cdc20

**Presente em cinetócoros não associados a microtúbulos

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Chk1

ATR




Cdc20

Anáfase

Ubiquitinação da securina e das ciclinas M por APC-Cdc20

Cdc14

Defosforilação Cdk1

Tem1 Proteína do centrossomo que ativa Cdc14

Ativada somente na correta segregação dos cromossomos


Cdc25

Chk2

quinaseATM/R


Fosforila Chk2


Radiação !

p21CIP

p53


Fosforila p53


p21CIP

p53 ATM/R

Inibe Cdk

Anáfase

Mad2

Ativa APC

Inativa Cdc20

Nomenclatura das proteínas envolvidas no controle do ciclo celular

Cdc: cell division control

ATM: Ataxia Telangectasia Mutant

ATR: Ataxia Telangectasia-Related

Tem1: Tumor endothelial marker 1

Mad2: mitotic arrest deficient 2

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Atividade dos complexos ciclina-Cdks ao longo do ciclo celular em vertebrados

G0: estágio de G1 no qual determinados tipos celulares podem permanecer temporariamente ou permanentemente

Ponto de Restrição

G0: estado modificado de G1 no qual o sistema de controle do ciclo está amplamente desmantelado, podendo ocorrer o desaparecimento de várias Cdks e ciclinas.

Caso a célula não receba os estímulos necessários para romper o ponto de restrição, ela entra em G0.

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Ciclo Celular e Câncer

Muitos cânceres estão relacionados a mutações nos genes Ciclina D e Cdk4

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