Cristiana Teixeira do Nascimento

UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DO AMAZONAS

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL MESTRADO EM DOENÇAS TROPICAIS E INFECCIOSAS

DESCRIÇÃO CLINICA DA MALÁRIA EM GESTANTES DE UMA UNIDADE DE REFERÊNCIA PARA DOENÇAS INFECCIOSAS NA AMAZÔNIA OCIDENTAL

CRISTIANA TEIXEIRA DO NASCIMENTO

MANAUS 2009

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Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em Convênio com a Fundação de Medicina Tropical do Amazonas, para a obtenção do título de Mestrado em Doenças Tropicais e Infecciosas.

Orientadora: Prof ª Dra. Flor Ernestina Martinez Espinosa

MANAUS 2009

Nascimento, Cristiana Teixeira do Malária e gravidez. Descrição clínica da malária em gestantes de um Hospital de

Referência para Doenças Infecciosas na Amazônia Ocidental. Cristiana Teixeira do Nascimento – Manaus, 2009.

xi, 71f. Dissertação de Mestrado – Universidade do Estado do Amazonas. Fundação de Medicina Tropical do Amazonas. Programa de Pós-graduação em Doenças Tropicais e Infecciosas. Malaria and pregnancy. Clinical description of malaria in pregnant women of a

Reference Hospital for Infectious Diseases in Western Amazon. 1. Malária 2. Gravidez 3. Quadro clínico 4. Gravidade 5. Região Amazônica

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FOLHA DE JULGAMENTO



“Essa Dissertação foi julgada adequada para obtenção do Título de Mestre em Doenças Tropicais e Infecciosas, aprovada em sua forma final pelo Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em convênio com a Fundação de Medicina Tropical do Amazonas”. Banca Julgadora: __________________________________________ Profª Dra. Flor Ernestina Martinez Espinosa __________________________________________ Prof° Dr. Marcus Vinícius Guimarães de Lacerda __________________________________________ Profª Dra. Ione Rodrigues Brum

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À minha filha Ana Letícia, pela compreensão e

tolerância ao tempo que deixei de dedicar à ela.

À memória do meu pai, Geraldo, por me

ensinar o valor do aprendizado científico.

À minha mãe Etelvina e aos meus irmãos,

Waldívia e Geraldo Júnior, pelo apoio e

incentivo incondicionais.

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AGRADECIMENTOS

• À Dra. Flor Ernestina Martinez Espinosa, minha orientadora, pelos

ensinamentos compartilhados, compreensão e exemplo de dedicação à

pesquisa.

• À Dra. Graça Barbosa, coordenadora da Pós-Graduação em Doenças

Tropicais e Infecciosas, pelas palavras de conforto, incentivo e orientações.

• Ao Dr. Franklin Simões de Santana Filho, pela amizade, incentivo e apoio

constantes.

• À Sra. Conceição Tuffic e Marcos Castro, secretários da Pós-Graduação em

Doenças Tropicais e Infecciosas, pela gentileza e facilidades que me

concederam.

• A todos os colegas da turma de 2007 de Pós-Graduação em Doenças

Tropicais e Infecciosas, pelo companheirismo durante a fase de obtenção dos

créditos.

• À toda a equipe: médicos, bolsistas e bioquímicos, que participaram

ativamente na realização deste trabalho.

• Aos amigos do Centro de Referência para Imunobiológicos Especiais (CRIE),

pela compreensão e apoio durante a execução desse trabalho.

• Aos amigos dos setores da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar,

Educação Continuada, Fisioterapia e Nutrição da Maternidade Moura

Tapajoz, pelo carinho e incentivo durante toda essa jornada.

• Aos funcionários da Gerência de Malária da Fundação de Medicina Tropical

do Amazonas (FMTAM), pela realização das gotas espessas.

v

• Aos funcionários do Laboratório de Análises Clínicas da FMTAM, pelo apoio

na realizações dos exames de Hemograma, Bioquímica e Urina tipo 1.

• À Universidade Estadual do Amazonas, pela oportunidade, através do

Programa de Pòs-Graduação em Doenças Tropicais e Infecciosas.

• À Fundação de Medicina Tropical do Amazonas, por conceder sua estrutura

física para o atendimento ambulatorial das pacientes.

• À Fundação de Amparo à Pesquisa do Amazonas, que financiou este estudo.

• Às pacientes gestantes com malária, sem as quais esse trabalho não existiria.

MEUS SINCEROS AGRADECIMENTOS!

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"Nas grandes batalhas da vida, o primeiro passo para a

vitória é o desejo de vencer!"

( Mahatma Gandhi )

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RESUMO

Introdução: a forma de apresentação clinica da malária em gestantes é potencializada pelas alterações fisiológicas da gravidez e portanto as complicações observadas são multifactoriais. Identificar entre as gestantes as características que sugerem evolução para formas graves permitiria aos sistemas de saúde estabelecer prioridades para melhor alocar os recursos disponíveis. Objetivos: descrever a forma de apresentação clinica, a gravidade dos episódios e possíveis fatores associados às formas graves de malária em gestantes. Métodos: um estudo observacional de serie de casos de pacientes que procuraram espontaneamente a Fundação de Medicina Tropical do Amazonas, um centro de referencia para doenças infecciosas em Manaus. Foi definida como malária grave aquela que preenche os critérios usados pela OMS; como malária leve, quando não houve critérios clínicos sugestivos de gravidade e os parâmetros laboratoriais estavam dentro dos valores de referencia; malária moderada foi definida como aquela em que não houve critérios nem clínicos nem laboratoriais de gravidade mas em que estes últimos estavam fora dos valores de referencia.Como potenciais fatores de risco foram testados a adolescência materna, a primeira gestação e a primeira infecção malárica assim como a espécie causadora do episódio. Resultados e Discussão: Entre Janeiro de 2005 e Julho de 2007 foram diagnosticados e acompanhados 533 episódios de malária em 417 gestantes, sendo 76,5% causados pelo P. vivax, 21,2% causados pelo P. falciparum e 1,9% por ambos os plasmódios, 22% dos episódios foram diagnosticados nas primeiras 48 horas Os episódios foram classificados como casos de malária grave (10,2%), moderada (74,4%) e leve (15,4%). Não houve diferença estatisticamente significativa entre a gravidade do quadro e a espécie que o causou nem houve nenhum óbito materno. Conclusão: predominaram as formas de malária moderada e grave em gestantes a despeito do tempo de evolução dos sintomas e das espécies causadoras, não sendo possível identificar potenciais fatores de risco para as formas definidas como graves. Os resultados deste estudo sugerem que esforços devem ser feitos para privilegiar o diagnostico e tratamento precoce da malária nas gestantes considerando todos os casos como de potencial gravidade. Palavras chaves: malária, gravidez, forma clinica, gravidade, Região Amazônica.

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ABSTRACT Introduction: The clinical presentation of malaria in pregnant women is exacerbated by the physiologic changes of pregnancy and therefore the complications are multifactorial. To identify characteristics that suggest evolution to a severe form of malaria among pregnant women, would allow health systems to prioritize allocation of resources available. Objectives: To describe the clinical presentation, severity of the episodes and to identify possible risk factors associated with severe forms of malaria in pregnant women. Methods: A descriptive case series study was carried out at the Tropical Medicine Foundation of Amazonas, a reference center for infectious diseases in Manaus. Severe malaria case was defined with the same criteria used by the WHO, mild malaria case was denominated when there was no clinical criteria suggestive of severity and laboratory parameters were within the reference values; moderate malaria case was defined when there was no clinical criteria suggestive of severity but laboratory parameters were above the reference values without reaching the definition of severity used by WHO. Like a potential risk factors were tested the teenager mothers, first pregnancy, first malaria infection and falciparum as a cause of the malaria episode. Results and Discussion: Between January 2005 and July 2007 were diagnosed and followed up 533 episodes of malaria in 417 pregnant women, 76.5% caused by P. vivax, 21.2% caused by P. falciparum and 1.9% by both parasites; 22% of the episodes were diagnosed within 48 hours after the beginning of symptoms. The episodes were classified as severe in 10.2%, moderate in 74.4% and mild in 15.4 % malaria case in the pregnant women; there was not maternal death. There was no statistically significant difference between severe and not severe malaria cases regarding the potential risk factors tested. Conclusion: The high frequency of moderate and severe cases and the lack of association between potential risk factors tested in this study and the severity of the clinical evolution suggest that efforts should be made for the early diagnosis and early treatment of malaria considering all cases as a potential severe disease. Key words: malaria, pregnancy, a clinical severity, the Amazon region

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LISTA DE FIGURAS

Figura 1- Distribuição dos sintomas por espécie causadora em gestantes com

malária, FMTAM, 2005- 2007....................................................................................26

LISTA DE TABELAS Tabela 1 - Média dos achados laboratoriais segundo espécie causadora em

mulheres grávidas com malária atendidas na FMT-AM.............................................27

Tabela 2 - Distribuição das gestantes com malária segundo a classificação da

gravidade do quadro, com base nos parâmetros laboratoriais segundo a espécie

causadora do episódio...............................................................................................28

Tabela 3 - Média de possíveis fatores de risco para desenvolvimento de formas

graves de malária em grávidas atendidas na FMTAM..............................................28

Tabela 4 - Frequência de condições associadas à malária grave em grávidas

atendidas na FMTAM................................................................................................29

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ABREVIATURAS

DES Dia de evolução dos sintomas DP Desvio padrão D0 Dia da primeira avaliação clínico-parasitária FMTAM Fundação de Medicina Tropical do Amazonas FAPEAM Fundação de Amparo à Pesquisa do Amazonas Hb Hemoglobina IL Interleucina ITU Infeção do trato urinário FNT Fator de necrose tumoral MS Ministério da Saúde OMS Organização Mundial de Saúde OPAS Organização Pan-Americana de Saúde P. vivax Plasmodium vivax P. falciparum Plasmodium falciparum SIVEP Sistema de Vigilância Epidemiológica SIVEP- Malária Sistema de Informação de Vigilância Epidemiológica – Notificação de casos de Malária TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

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SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 01 1.1 Etiologia .............................................................................................................. 01 1.2 Epidemiologia .................................................................................................... 02 1.3 Fisiopatogenia .................................................................................................... 03 1.4 Imunologia ........................................................................................................ 07 2 QUADRO CLÍNICO ............................................................................................... 10 2.1 Malária assintomática ......................................................................................... 10 2.2 Malária não-grave ............................................................................................... 11 2.3 Malária grave ...................................................................................................... 12 3 INFECÇÃO DO TRATO URINÁRIO X GRAVIDEZ ............................................... 13 4 OBJETIVOS .......................................................................................................... 16 4.1 Objetivo Geral ......................................................................................................16 4.2 Objetivos Específicos ..........................................................................................16 5 MATERIAL E MÉTODOS....................................................................................... 17 5.1 Modelo de Estudo ............................................................................................... 17 5.2 Universo de estudo ............................................................................................. 17 5.3 População de estudo .......................................................................................... 17 5.4 Critérios de Elegibilidade .................................................................................... 17 5.5 Procedimentos ................................................................................................... 18 5.6 Definições de caso ............................................................................................. 18 5.7 Análise dos resultados ........................................................................................19 6 RESULTADOS E DISCUSSÃO ............................................................................. 20 7 CONCLUSÃO ........................................................................................................ 34 8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.......................................................................35 9 APÊNDICES .......................................................................................................... 40 9.1 Glossário ............................................................................................................ 40 9.2 Consentimento Livre e Esclarecido .................................................................... 46 9.3 Questionário ....................................................................................................... 49 9.4 Orçamento.......................................................................................................... 56 9.5 Registro no CEP ................................................................................................ 56 9.6 Equipe de trabalho ............................................................................................. 56 9.6 Fluxograma de atendimento............................................................................... 57 9.7 Instruções aos autores – PAHO ......................................................................... 58

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1. INTRODUÇÃO

1.1 ETIOLOGIA

A malária humana é uma doença infecciosa febril aguda, não contagiosa, causada

por quatro espécies de protozoários pertencentes ao filo Apicomplexa, classe

Sporozoea, ordem Eucocciida e família Plasmodiidae: Plasmodium falciparum, P.

vivax, P. ovale e P. malariae (Garnham, 1998; Gilles, 1998).

As espécies P. vivax e P falciparum causam a maioria das infecções no homem.

O P. falciparum é a espécie mais associada às formas mais graves enquanto o P.

vivax é o mais disperso geograficamente. O P. vivax e o P. ovale possuem um

estágio de “latência” hepática, os hipnozoítas, que podem reativar (“recaídas”) e

causar malária vários meses ou anos após a picada do mosquito infectado. O

Plasmodium malariae produz infecção de longa duração e, se não tratada, pode

persistir assintomática no hospedeiro humano por anos (CDC, 2008).

Os principais vetores da malária no Brasil são: Anopheles darlingi, An. aquasalis, e

algumas espécies do complexo An. albitarsis (Rocha JA, 2008). O A. darlingi é a

espécie de maior importância epidemiológica no Brasil pela sua abundância, pela

sua ampla distribuição no território nacional, atingindo todo o interior do País, pelo

seu alto grau de antropofilia e endofagia e pela sua capacidade de transmitir

diferentes espécies de Plasmodium (MS,2006).

1.2 EPIDEMIOLOGIA

MALÁRIA NO MUNDO

Estima-se que a população exposta à malária seja cerca de 3,3 bilhões de

pessoas. Ao menos um milhão de pessoas morrem a cada ano em decorrência

desta patologia (WHO, 2008). O P. falciparum é responsável pela maioria dos casos

de malária grave e fatal, entretanto, fora da África, os casos de infecção por P. vivax

representam quase metade dos casos de malária, com até 390 milhões de infecções

a cada ano. (Nicholas et al, 2009).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22da%20Rocha%20JA%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus

2

Em países endêmicos, pressupondo que qualquer grávida pode se infectar

com malária, independentemente dos sintomas, parece ser conveniente uma

abordagem para essa moléstia. Isso significa que as mulheres grávidas devem ser

sistematicamente testadas para a infecção de malária. Recentemente foi

recomendado pela OMS, embora não tenha sido amplamente implementado, que o

exame de gota espessa fizesse parte do pré natal. Detecção ativa de infecção por

malária entre mulheres grávidas podem ter um grande impacto em aborto

espontâneo, parto pré-termo e mortalidade materna (Tahita et al, 2013)

MALÁRIA NAS AMÉRICAS

Nas Américas, no ano de 2007, foram notificados cerca de 797.900 casos de

malária, sendo o Plasmodium vivax responsável por 75% destes casos. Os casos de

malária têm diminuído 32% na América Latina e Caribe, desde 2000, e as mortes

caíram quase 40%. No entanto, mais de 140 milhões de pessoas na região

continuam em risco de adoecer. Brasil, Colômbia, Guiana Francesa, Guiana,

Suriname e Venezuela também referem casos devidos ao P. malariae, o que

representa menos de 0,1% do total dos casos notificados na região. (OPAS, 2008).

MALÁRIA NO BRASIL

No Brasil, a malária continua a ser uma doença de grande importância

epidemiológica por causa do alto número de casos na Região Amazônica. Infecções

por Plasmodium sp durante a gravidez são um problema significativo de saúde

pública com riscos substanciais para a mulher grávida, o feto e o recém-nascido.

(Mem Inst Oswaldo Cruz, 2014).

A transmissão da malária no Brasil está concentrada na Amazônia Legal,

onde se registram 99,5% dos casos (312.990/314.563). No município de Manaus

foram registrados 24.953 casos desta patologia, em 2008. Na Fundação de Medicina

Tropical do Amazonas (FMTAM), um Centro de Referência em doenças tropicais,

notificou, em 2008, 6.876 adoecimentos por malária, predominando o P. vivax,

representando 87,68% do número total de casos (SIVEP – Malária, 2009).

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MALÁRIA NA REGIÃO AMAZÔNICA

A malária continua sendo um grave problema de Saúde Pública na Região

Amazônica, devido sua alta incidência e efeitos debilitantes para as pessoas

acometidas, principalmente crianças e gestantes. Nos últimos anos, o Ministério da

Saúde, tem intensificado as ações de controle da malária na Amazônia, alcançando

resultados positivos. Apesar desses avanços, a elevada incidência da malária e a

persistência de fatores ambientais e socioeconômicos predisponentes exigem o

permanente aperfeiçoamento do Programa Nacional de Controle da Malária (PNCM)

(MS, 2006).

A espécie de Plasmodium mais associada à infecção malárica em grávidas na

Região Amazônica é o P. vivax. A malária notificada em gestantes na FMTAM nos

anos de 2007 e 2008 foi de 594 e 265 casos respectivamente, sempre prevalecendo

a espécie do Plasmodium vivax (SIVEP – Malária, 2009).

Estudos sobre malária na gravidez tem sido desenvolvidos no Estado do

Amazonas descrevendo a frequência do evento e algumas características

relacionadas ao efeito da malária sobre a gravidez e sobre o recém nascido

(Martinez-Espinosa, 1998; Alecrim WD et al, 2000). Outros estudos sugerem que a

susceptibilidade por espécies na gestação pode ser diferenciada e que a chance de

infecção por P. falciparum, seja maior durante a gestação, mesmo numa área onde o

P. vivax é o mais endêmico o que pode ter implicações para saúde pública porque

essa espécie é considerada a mais associada à letalidade (Martinez-Espinosa et al,

1998, 2003, 2004).

1.3 FISIPATOGENIA DA MALÁRIA

MALÁRIA NÃO GRAVE

A característica mais relevante na fisiopatogenia da malária é a destruição da

hemácia parasitada, onde componentes do parasito e da própria hemácia entram em

contato com a circulação e induzem à reação imunológica do hospedeiro. No interior

da hemácia, o parasita degrada proteínas intracelulares como a hemoglobina, que

por sua vez, no processo de metabolização da partícula “heme”, libera a hemozoína,

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Alecrim%20WD%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstract

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um pigmento malárico que induz à destruição dessa hemácia (Claire et al, 2004;

Fievet et al, 2002).

A lise da hemácia libera glicolipídeos semelhantes às endotoxinas bacterianas,

que induzem a ativação de uma cascata de citocinas liberadas por macrófagos,

principalmente o fator de necrose tumoral (FNT) e a interleucina 1 (IL-1). O FNT

estimula a produção de outras citocinas como a IL-6 e a IL-8, que têm ação pró-

inflamatórias (White, 1996).

O sequestro de células parasitadas ocorre principalmente durante a fase

eritrocítica assexuada do parasita, havendo a adesão de parasitos maduros por

células endoteliais através de receptores na superfície da hemácia parasitada, os

“KNOB’s”. Alguns estudos identificaram, in vitro, várias moléculas de superfície nas

hemácias parasitadas, incluindo trombospondina, CD36, molécula de adesão

intercelular 1 (ICAM-1), molécula de adesão de células vasculares, E-seletina,

sulfato de condroitina A (CSA), CD31 e ácido hialurônico. Além de aderir às células

endoteliais e sinciciotrofoblastos, as hemácias parasitadas também podem aderir a

hemácias não-infectadas, formando rosetas ou formando grupos com plaquetas, a

autoaglutinação (Rogerson et al, 2007; Claire, 2004).

MALÁRIA GRAVE

Os quadros graves de malária são caracterizados pelo seqüestro de

eritrócitos nos leitos vasculares profundos de órgãos vitais, devido aos fenômenos

de citoaderência, autoaglutinação ou roseteamento, assim produzindo malária

cerebral, insuficiência renal, disfunção hepática ou insuficiência respiratória. No

entanto, trombocitopenia e anemia grave são produzidas por hemólise, redução da

deformidade das células parasitadas e eritrócitos não parasitados, pelo aumento da

depuração esplênica, redução da sobrevida plaquetária, diminuição da produção

plaquetária e aumento da captação esplênica de plaquetas (Kochar et al, 2005).

A hipovolemia é uma característica importante da malária grave e, quando

agravada pela anemia e obstrução da microvasculatura por parasitas infectados,

diminui o fornecimento de oxigênio aos tecidos, levando ao metabolismo anaeróbio e

acidose láctica, culminando com acidose metabólica (Claire, 2004).

5

A presença de malária cerebral, anemia grave, insuficiência renal ou

insuficiência respiratória necessitando suporte ventilatório em maior grau, enquanto

idade adulta ou a gravidez em menor grau, foram identificados como indicadores de

risco em um estudo que avaliou a relação entre a presença de algumas

complicações e mortalidade. Não houve diferença na mortalidade entre sexo

masculino e feminino neste estudo (Mishra et al. 2007).

Anemia

Anemia em mulheres grávidas, de países em desenvolvimento, é geralmente por

deficiência nutricionais (principalmente de ferro), parasitoses intestinais, infecções e

hemonoglobinopatias. O Plasmodium vivax é um importante fator de risco para a

anemia grave em áreas endêmicas. Em áreas de resistência à cloroquina, este é

agravado ainda mais pela demora da depuração do parasita e infecções

recrudescentes (Nicholas, 2009; Rogerson et al., 2007; Broek and Letsky, 2000).

A fisiopatologia da anemia associada à malária é multifatorial. Os mecanismos

mais prováveis incluem: a hemólise direta ou destruição parasitária de glóbulos

vermelhos que ocorre tanto no espaço intravascular e pelo seqüestro na micro

circulação, principalmente no baço; respostas imunes específicas/ inespecíficas, em

que a sobrevivência de glóbulos vermelhos é reduzida; a produção ineficiente de

glóbulos vermelhos, que deprime a eritropoiese, inibe a liberação reticulócitos e

destruição de hemácias imaturas durante a maturação na medula óssea e

hiperesplenismo, não só causando anemia, mas também trombocitopenia e

leucopenia (WHO,2000).

A média de hemoglobina é significativamente menor entre as mulheres com

infecção malárica e menor ainda em situação de casos graves. A redução da

hemoglobina tem sido relatada em áreas de transmissão instável, bem como em

áreas com transmissão estável, contudo independentemente da área de transmissão

e do nível pré-gravidez de imunidade contra a malária, anemia materna continua a

ser a mais freqüente conseqüência da malária durante a gravidez (Adam et

al.,2005).

O P. falciparum tem capacidade de invadir hemácias do todas as idades, o que

explica a potencialidade de produzir elevada carga parasitaria diferente ao que

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ocorre com o P. vivax que só consegue infectar hemácias jovens; isto porque só

reticulócitos apresentam o receptor Duffi na sua superfície e este é necessário para

a adesão do parasita à hemácia. Por ser o percentual de reticulócitos em condições

normais em torno de 1%, este seria o limite para a densidade parasitária causada

por esta espécie (Suarez-Mutis et. al, 2005).

Insuficiência renal

A citoaderência de hemácias parasitadas nos capilares glomerulares é

ocasionalmente visto nas alterações renais encontradas em pacientes com malária.

Há uma redução na perfusão cortical durante a fase aguda da doença, como em

outras formas de necrose tubular aguda. O aumento da viscosidade sanguínea e

hipovolemia foram considerados fatores contribuintes. A maioria dos pacientes com

insuficiência renal aguda em malária tem pouca ou nenhuma proteinúria e discreto

sedimento urinário granular. A ausência da hipertensão, a rápida resolução sem

seqüelas e a predominância em adultos em vez de em crianças, juntamente com os

achados do sedimento urinário, sugerem que a insuficiência renal é por necrose

tubular aguda e não glomerulonefrite (WHO, 2000).

Há relatos de infecção por P. vivax associada à falha renal por microangiopatia

trombótica e síndrome hemolítico-urêmica (Anstey et al, 2009).

Malária “cerebral”

O termo "malária cerebral" tem sido usado para descrever as alterações clínicas

e laboratoriais do sistema nervoso central (SNC) presentes em uma infecção de

malária. É necessário, porém, excluir todas as outras causas que possam levar a

distúrbios da consciência ou encefalites como, por exemplo, hipoglicemia,

hiponatremia, uremia e as meningites bacterianas e virais. Estas alterações podem

estar ausentes se o paciente morre após vários dias de tratamento, e não são

específicas para a malária cerebral (Newton et al, 2000).

A patogênese da malária no sistema nervoso central (“malária cerebral”) envolve

a aderência de hemácias parasitadas no endotélio vascular cerebral, através de

protuberâncias formadas em suas superfícies, os “knobs”. A ligação é realizada

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entre os “knobs” protuberantes da superfície dos eritrócitos parasitados e um ligante

no endotélio, levando, em última instância, ao impedimento de fluxo sangüíneo

cerebral. Em alguns casos, outros fatores, como por exemplo, aglutinação de

hemácias parasitadas, microtrombos e alterações vasculares endoteliais contribuem

para a obstrução microvascular (Berg M A et al, 2002).

No P. falciparum, a malária cerebral é essencialmente atribuída ao seqüestro de

eritrócitos infectados nos vasos cerebrais, enquanto que na malária por P. vivax não

há este sequestro, sendo o coma devido a outros distúrbios metabólicos sistêmicos

(Rogerson e Carter, 2008).

Lesão pulmonar A lesão pulmonar aguda na malária por P. vivax provavelmente resulta do

aumento da permeabilidade alveolar e alteração da eliminação alveolar do fluido

provocados provavelmente por ação das citocinas (Nicholas, et al, 2009).

Edema pulmonar agudo é particularmente comum em gestantes e inicia-se com

hiperventilação e febre alta. As formas mais graves caracterizam-se por intensa

transudação alveolar, com grave redução da pressão arterial de oxigênio (síndrome

da angústia respiratória do adulto) (MS, 2001).

Choque

Existem várias hipóteses para explicar a fisiopatogenia do choque na malária,

mas nenhuma é totalmente satisfatória. A isquemia por si só não conta para a

excelente recuperação neurológica. Recentemente tem sido sugerido que o óxido

nítrico pode estar envolvido no processo. No entanto, alguns estudos dizem que o

coma pode ser um fator neuroprotetor, devido a um fornecimento inadequado de

oxigênio e nutrientes, reduzindo demandas energéticas (WHO, 2000).

Ruptura esplênica

A ruptura esplênica é uma complicação grave da infecção por P. vivax, inclusive

com risco de vida, porém é rara em comparação com outras manifestações de

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doença grave. Ruptura é freqüentemente precedida por trombocitopenia e

hematoma esplênico (Anstey et al, 2009).

Trombocitopenia Redução do número de plaquetas pode ser causada, na infecção malárica, por

seqüestro esplênico e diminuição da meia-vida da plaqueta em até 2-3 dias (VN = 7-

10 dias). O papel dos fatores imunológicos permanece incerto, como a redução do

número de plaquetas ser diretamente proporcional à gravidade da doença e a sua

normalização ser rapidamente alcançada com a recuperação da infecção. A taxa de

recuperação do número de plaquetas após o início de tratamento para a malária é

relatado como variável entre 4 a 10 dias, mas varia com a gravidade da malária e

tratamento antimalárico prescrito. A própria gravidez também pode causar

trombocitopenia por razões que não são totalmente esclarecidas. Em mulheres

grávidas, o tempo médio de recuperação de plaquetas observado foi de sete dias. A

trombocitopenia na malária é geralmente assintomática. Poucas mulheres relatam

sangramento espontâneo e hemorragia não é significativamente associada com

contagem de plaquetas (Tan et al, 2008).

1.4 IMUNOLOGIA DA MALÁRIA

Os mecanismos da imunidade antimalárica tem sido extensamente pesquisados,

porém ainda persistem lacunas de conhecimento sobre o assunto.

Citocinas anti-inflamatórias têm sido implicadas na patogênese da malária, como

a interleucina-10 e o fator de necrose tumoral (FNT). O fator de necrose tumoral é

aumentado em pessoas com malária grave, sendo elevado também na malária

placentária e associado ao baixo peso ao nascer (Mackintosh et al, 2004). A

resposta inflamatória, assim como a produção de citocinas durante infecções por P.

vivax são mais elevada do que em infecções por P. falciparum (Nicholas, et al,

2009).

9

Suscetibilidade de gestantes à malária

A gravidez é uma fase que exige que o sistema imune da mãe seja tolerante para

o feto e, ainda assim, se manter competente contra microorganismos. Vários

estudos têm documentado uma alteração da resposta imune mediada por células

durante a gravidez em associação com aumento da susceptibilidade à malária.

Durante a gravidez normal, a resposta imune predominante é a do tipo humoral.

Quando a resposta imune celular é mais forte, há maior ocorrência de anemia

materna, aborto espontâneo e parto prematuro (Rogerson et al., 2007; Fievet et al,

2002).

A placenta é uma estrutura circular, medindo aproximadamente 20 cm de

diâmetro e 2,5 cm de espessura, que tem várias funções importantes ao longo da

gestação, sendo o principal deles o de fornecer alimento para o desenvolvimento do

feto. A porção fetal da placenta consiste na placa coriônica e dos seus vilos, que

rodeia o espaço interviloso e cobre o tecido materno. A porção materna da placenta

repousa sobre o estrato basal e é caracterizada por grandes células poliédricas. A

placenta é também um local onde há o sequestro do parasita da malária,

principalmente o P. falciparum (Uneke, 2007).

Os eritrócitos infectados se acumulam na face vascular materna da placenta, o

espaço interviloso, onde a densidade parasitária é maior do que na circulação

periférica. Esquizontes e trofozoítos, que estão ausentes na circulação periférica,

estão seqüestrados na placenta. Há, também, o aumento de células fagocitárias,

principalmente, monócitos, no espaço interviloso e depósito de hemozoína, ou

pigmento malárico, um subproduto da digestão da hemácia parasitada, em

leucócitos e depósitos de fibrina no espaço interviloso (Rogerson, 2007).

Na primeira gravidez, a mulher desenvolve uma imunidade específica contra o

Plasmodium, que a protege durante as gravidezes subseqüentes. Esta hipótese é

apoiada pelo fato de que mulheres multíparas, em áreas endêmicas têm anticorpos

contra o parasito da malária placentária adquirida durante a gravidez anterior e que

estes anticorpos inibem a citoaderência de parasitas no sinciciotrofoblasto humano

(Fievet et al, 2002).

Acredita-se que as gestantes são fonte de alimento preferíveis para a fêmea do

Anofelino. Dois fatores podem ser responsáveis por isso: aumento do calor corporal

10

e aumento da liberação de substâncias voláteis da superfície da pele. O

conhecimento desses fatores é importante na intervenção de estratégias destinadas

a proteger este grupo de risco contra a malária (Lindsay S et al, 2000).

Em áreas de alta transmissão, a imunidade antes da gravidez geralmente é alta,

portanto as conseqüências para a mãe e o feto são menos graves, entretanto, a

doença tende a ser mais grave nas primíparas do que nas multíparas. Nas gestantes

previamente não imunes, a gravidade não varia muito com a paridade. Em áreas de

baixa transmissão, onde o grau de imunidade é baixo, a doença pode ser grave

tanto na mãe quanto para o feto (Rogerson e Carter, 2008; Rogerson, 2007; Clark,

2006).

A paridade aparece como um fator importante em áreas de intensa transmissão. A

prevalência parasitária é maior em mulheres primigestas do que em multíparas, pois

as primeiras são os grupos mais vulneráveis em áreas de malária estável. Onde a

transmissão não é estável e não há imunidade, a infecção manifesta-se clinicamente

de forma intensa, sem guardar relação com o número de gestações (Adam I et al,

2005; McGregor,1984).

A relação parasita-hospedeiro que ocorre na placenta determina as

características da malária associada à gestação. A placenta humana é um sítio ideal

para o acúmulo de parasitas da malária principalmente por Plasmodium falciparum.

Durante infecções por P. falciparum, a placenta pode abrigar uma grande densidade

de parasitas, macrófagos e pigmento malárico. Esses parasitas são detectados no

espaço interviloso, porém eritrócitos infectados podem estar presentes também no

citoplasma dos macrófagos. O seqüestro dos eritrócitos infectados devido à

citoaderência de várias estirpes de P. falciparum ao sulfato de condroitina A, ácido

hialurônico e outras moléculas expressas pelo trofoblasto é considerado um ponto-

chave na patogênese da malária placentária (Brabin et al, 2004; Fievet et al, 2002).

11

2. QUADRO CLÍNICO

Infecção malárica assintomática e óbito são os pontos extremos do largo espectro

do quadro cínico causado pelo parasito da malária. Febre, calafrios, cefaléia,

mioartralgias, náuseas e vômitos são os sinais e sintomas mais comuns, que podem

variar em intensidade e quantidade dependendo da área de endemicidade para

malária e do grau de imunidade do indivíduo (Bardaijí et al, 2008; Mendis e Carter,

1995).

Imunidade naturalmente adquirida, carga parasitária, virulência do parasito, idade

do hospedeiro e fatores genéticos são prováveis variáveis para modular, de

diferentes maneiras, a expressão clínica da malária (Nunes M e Ferreira M, 2007).

Mulheres gestantes de áreas endêmicas experimentam uma série de efeitos

adversos secundários à infecção malárica, incluindo anemia materna, acúmulo de

parasitas na placenta ocasionando várias conseqüências ao concepto e exposição

fetal à infecção materna, as quais estão associadas à mortalidade no primeiro ano

de vida (Menendez, 2007, 2006, 1999; Phillips-Howard, 1999; Steketee, 2001;

Parise, 2003).

2.1 PORTADOR ASSINTOMÁTICO DE MALÁRIA

Embora mulheres grávidas com malária, de áreas endêmicas, terem maiores

taxas de parasitemia e densidade parasitária em comparação às mulheres não

grávidas, a infecção em sua maioria, pode não ser grave ou pode ser assintomática,

pois algum grau de imunidade pré-existente é mantida durante a gravidez. A maioria

dos pacientes afebris e aqueles com baixa parasitemia podem apresentar apenas

cefaléia persistente ou intermitente e/ou dor muscular. Embora febre possa tornar-se

menos intensa com o aumento da idade e tempo de residência na Amazônia, mialgia

e artralgia são percebidas mais em indivíduos idosos, enquanto dor abdominal é

percebido mais por indivíduos com mais tempo em áreas endêmicas. (Nunes M e

Ferreira M, 2007).

Um dos primeiros estudos sobre portador assintomático de malária observou que

crianças dentro da mesma faixa etária, tinham o mesmo ou muito semelhante nível

de proteção. Isso sugere que a aquisição da proteção clínica nas zonas onde a

12

malária é altamente endêmica implica numa diminuição progressiva e homogênea

da probabilidade de ter um “ataque” de malária (ataques ocorrem com menor

freqüência), conforme a idade aumenta. As diferenças entre o número de ataques

clínicos observados em crianças pequenas e as suas presumíveis exposições

sugerem que mecanismos protetores se tornam eficazes a partir da primeira re-

infecção em diante e são independentes da exposição cumulativa para uma grande

variedade de antígenos (Rogier e Trape, 1993).

Em um estudo realizado em aldeias indígenas de Rondônia observou-se que

pessoas são infectadas com o Plasmodium muito cedo na vida e por isso a

prevalência da infecção assintomática é de 4,5 vezes mais em relação ao quadro

clínico clássico. Segundo este estudo, malária sintomática ocorreu principalmente

em pacientes de grupos etários mais jovens. Em contrapartida, houve uma

significativa associação de portadores assintomáticos de malária em grupos etários

mais avançados, enquanto as idades medianas, a forma clínica predominante foi de

malária sintomática, indicando que os indivíduos tornam-se imune à malária em

função da idade (Alves et al, 2002).

2.2 MALÁRIA NÃO-GRAVE

Segundo a Organização Mundial de Saúde (WHO), os sinais e sintomas da

malária, tais como febre, calafrios, dores de cabeça e anorexia, geralmente são

inespecíficos. O diagnóstico clínico de malária pode variar de acordo com a

localidade, a intensidade da transmissão, as espécies de parasita prevalentes da

malária e a incidência das outras causas de febre (WHO, 2000).

A tríade febre, dor de cabeça e calafrios é a sintomatologia mais freqüente das

infecções maláricas não complicadas. Outros sinais e sintomas mais comuns são:

mialgia, artralgia, dor abdominal, náuseas, vômitos, tontura, tosse, dispnéia e

diarréia. Os achados mais comuns do exame físico são esplenomegalia,

hepatomegalia e palidez cutâneo mucosa (Rogerson et al, 2007; Kochar et al, 2005;

Claire et al, 2004; Echeverri et al, 2003; Don H et al, 2001;Nunes M e Ferreira M,

2007).

Os achados laboratoriais encontrados em pacientes com malária são: leucopenia,

anemia, hipoglicemia, trombocitopenia, aumentos das transaminases hepáticas,

13

aumento de bilirrubinas e alteração das escórias renais (Bardají et al, 2008; Don H et

al, 2001).

Trombocitopenia é um achado comum em infecções por P. falciparum e P. vivax,

porém a sua presença não está relacionada com a gravidade da infecção e sua

associação com sangramento ou síndrome de coagulação intravascular disseminada

(CIVD) é incomum (Echeverri et al, 2003).

2.3 MALÁRIA GRAVE

Malária grave é definida pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como a

presença de uma ou mais das seguintes formas clínicas: malária cerebral ou estado

de coma sem causa aparente em presença de formas assexuadas de Plasmodium

sp., no sangue periférico; edema pulmonar; coagulação intravascular disseminada;

colapso vascular ou choque; anemia grave da malária ou concentração de Hg<7

g/dL; insuficiência renal aguda ou concentração de creatinina > 3g/dL e/ou diurese

menor de 400ml/24horas; hipoglicemia (concentração de glicose <40 g/dL);

plaquetopenia grave da malária (Plaquetas <20.000/mm3). Existem manifestações

clínicas de gravidade como: prostração, nível de consciência alterado, perturbações

respiratórias (respiração acidótica), convulsões, icterícia e hemoglobinúria. As

formas complicadas de malária podem ser potencializadas na mulher gestante pelas

alterações fisiológicas da gravidez (WHO, 2000).

A malária grave é um transtorno sistêmico complexo muito semelhante à sepse.

Clinicamente, este transtorno pode ser visto como uma acidose metabólica, cuja

patogênese não é totalmente compreendida. A hipovolemia, quando agravada por

anemia e obstrução microvascular de parasitas, pode levar à diminuição da oferta de

oxigênio aos tecidos, metabolismo anaeróbico e acidose láctica. Processos auto-

imunes também são reconhecidos como tendo um papel importante na malária

grave, com citocinas pró-inflamatórias levando a alterações metabólicas. (Claire,

2004)

Algumas manifestações clínicas são comuns em mulheres grávidas e não

grávidas, apesar de algumas não significarem a mesma gravidade, são elas:

prostração, nível de consciência alterado, perturbações respiratórias (respiração

acidótica), convulsões, colapso circulatório (choque), edema pulmonar,

14

plaquetopenia grave, sangramento anormal, icterícia, hemoglobinúria e anemia

grave. A malária complicada na mulher grávida pode consistir de qualquer uma das

síndromes clínicas observados acima, contudo as gestantes têm suas

particularidades. Mulheres grávidas são particularmente suscetíveis à hipoglicemia,

edema pulmonar, contrações uterinas, trabalho de parto prematuro (WHO, 2000).

O quadro clínico da malária cerebral, segundo Newton e colaboradores, é uma

encefalopatia difusa com sinais neurológicos focais, como meningismo. O paciente

encontra-se febril e inconsciente com olhar fixo e divergente, porém tal apresentação

não é muito comum (Newton et al, 2000).

A Insuficiência renal aguda pode ser caracterizada pela redução do volume

urinário a menos de 400 mililitros ao dia e aumento da uréia e da creatinina

plasmáticas. A hipoglicemia é mais freqüente em gestantes e crianças, os níveis de

glicose sangüínea são inferiores a 30 mg/dl e a sintomatologia pode estar ausente

ou ser mascarada pela sintomatologia da malária. Edema pulmonar agudo é

particularmente comum em gestantes e inicia-se com hiperventilação e febre alta,

podendo evoluir para a síndrome da angústia respiratória do adulto) (MS, 2001).

A anemia grave foi a alteração mais freqüente, sendo observados também

desconforto respiratório e alteração da consciência (malária cerebral). Sintomas

neurológicos estavam presentes em casos graves de qualquer das espécies

(Rogerson e Carter, 2008).

3. INFECÇÃO DO TRATO URINÁRIO X GRAVIDEZ

Infecção do trato urinário (ITU) é uma complicação comum da gravidez. Diversas

alterações anatômicas e hormonais em mulheres grávidas podem levar a dilatação

ureteral e estase urinária, que contribuem para o risco aumentado de desenvolver

infecções do trato urinário. A Incidência de ITU é mais alta no final do segundo e

início do terceiro trimestres. A infecção sintomática ocorre em 1% a 2% das

gestações, enquanto bacteriúria assintomática foi relatada em 2% a 13% das

grávidas (Car, 2006; Heiberg e Schor , 2003).

Pode-se definir infecção do trato urinário como o crescimento e multiplicação de

bactérias dentro do trato urinário provocando lesões de graus variáveis. No entanto,

durante a gravidez, o entendimento desta definição deve ser ampliado,

15

considerando-se os riscos potenciais de suas complicações. Existe também a

bacteriúria assintomática, que caracteriza-se pela colonização bacteriana do trato

urinário e não apresenta nenhuma manifestação clínica, necessitando de suporte

laboratorial para sua caracterização (Duarte et al, 2002).

No indivíduo adulto os sintomas clínicos característicos de cistite são a disúria,

polaciúria ou aumento da freqüência urinária, urgência miccional, dor em baixo

ventre, arrepios de frio ou calafrios, com presença ou não de dor lombar (Heiberg e

Schor , 2003).

Dentre as complicações perinatais das ITU, destacam-se o parto prematuro,

recém-nascidos de baixo peso, ruptura prematura de membranas amnióticas,

restrição de crescimento intra-uterino, paralisia cerebral/retardo mental e óbito

perinatal. Gestações complicadas por infecção urinária estão associadas também a

aumento de mortalidade fetal.

Considera-se a urinocultura como padrão-ouro para o diagnóstico laboratorial das

ITU. Tem como inconvenientes o preço, o tempo gasto para se obter o número de

colônias bacterianas e antibiograma. Por outro lado, pode-se levar em consideração

o exame de urina tipo 1, onde as alterações encontradas são a leucocitúria,

hematúria, proteinúria e cilindros no sedimento urinário. O tratamento empírico da

ITU pode ser apropriado, visto às conseqüências maléficas nas grávidas.

O quadro clínico das duas patologias pode ser confundido, pois elas têm

sintomatologia semelhantes, podendo atrasar o diagnóstico de malária. Tal fato,

pode estar associado ao desenvolvimento de formas graves de malária.

Nos últimos anos, as políticas de saúde pública no Brasil têm se modificado no

sentido de atingir as metas de controle da OMS para malária usando, entre outras

armas, o diagnóstico e tratamento precoces da infecção e a introdução de

combinações terapêuticas baseadas em derivados de artemisinina (ACTs). No caso

do Brasil, a introdução do Coartem pode ter tido um importante papel na redução

dos casos de malária por P. falciparum.

Outro recurso usado para o controle da malária, foi a descentralização do

atendimento e tratamento dos pacientes com esta moléstia, porém, a cidade de

Manaus possui peculiaridades, como difícil acesso a algumas comunidades e a falta

de pessoas capacitadas no manejo com mulheres grávidas.

16

Com o objetivo de observar a freqüência de ocorrência da malária grave, suas

formas de apresentação clinica e fatores epidemiológicos associados, este estudo foi

realizado através do diagnóstico, tratamento e acompanhamento clinico de mulheres

gestantes em Hospital de Referência para doenças infecciosas e parasitárias na

Amazônia Ocidental.

17

4 OBJETIVOS

4.1 Geral

Descrever o quadro clínico de malária em gestantes que consultam de forma

espontânea a Fundação de Medicina Tropical do Amazonas (FMTAM), no período

de março de 2005 a julho de 2007.

4.2 Específicos

• Descrever a apresentação clínica e laboratorial de malária nas gestantes,

usando como indicadores:

a. dias de evolução dos sintomas;

b. freqüência de sinais e sintomas;

c. as alterações da hemoglobina, glicose e provas de função hepática e renal;

• Estimar a frequência de malária grave em gestantes, utilizando a definição de

malária grave da Organização Mundial da Saúde (OMS);

• Estabelecer possíveis associações entre fatores ligados ao hospedeiro e ao

parasita (como a idade materna, o número de infecções prévias, a paridade e o

trimestre da gestação), com a evolução clínica das gestantes;

• Estimar a freqüência de infecção do trato urinário (ITU) nas gestantes

avaliadas e sua possível associação com o retardo do diagnóstico da malária.

18

5 MATERIAL E MÉTODOS

5.1 Modelo de estudo

Trata-se de um estudo observacional descritivo, tipo série de casos.

5.2 Universo de estudo

O universo de estudo foi composto por pacientes que procuraram atendimento

espontaneamente na FMTAM, que é uma Instituição de assistência, ensino e

pesquisa para Doenças Infecciosas e Parasitárias localizada na região ocidental da

Amazônia Brasileira. As pacientes deste estudo eram, em sua maioria, procedentes

do município de Manaus, outras do interior do Estado do Amazonas e também de

outros Estados.

5.3 População do estudo

A população de estudo foi de mulheres grávidas, com lâmina positiva para

qualquer um dos Plasmodium, no momento do diagnóstico, provenientes da

demanda espontânea do Laboratório de Malária ou do Ambulatório especial de

grávidas da Fundação de Medicina Tropical do Amazonas, no período de março de

2005 a julho de 2007.

5.4 Critérios de elegibilidade

• Gravidez confirmada clínica, laboratorial ou ultrasonograficamente;

• Aceitar participar do estudo, assinando o Termo de Consentimento Livre e

Esclarecido.

19

5.5 Procedimentos

Uma vez realizado o diagnóstico hematoscópico, a paciente foi encaminhada

para o Ambulatório especial de malária na gravidez, onde o Termo de consentimento

livre e esclarecido (apêndice 2) foi oferecido. Aquela que aceitou participar do estudo

foi incluída, foi preenchido o questionário (apêndice 3), coletado material biológico

(sangue) e feito o agendamento dos retornos. A que não aceitou, foi avaliada

clinicamente, recebeu tratamento e orientação e seus dados foram consignados no

prontuário da FMTAM, mas não se preencheu o questionário (Apêndice 5). O

tratamento realizado foi baseado nas normas do Programa de Malária do Ministério

da Saúde do Brasil vigentes no momento do estudo, qual seja a cloroquina para o P.

vivax e com Mefloquina ou Quinino/Clindamicina para P. falciparum.

O estado gestacional foi estabelecido através da clínica, laboratório e

ultrasonografia. Ao momento da análise, esta idade gestacional foi corrigida pela

idade estimada da duração da gestação pelo método de Capurro (Capurro, 1978).

O diagnóstico hematoscópico foi feito através do exame de gota espessa (WHO,

1978). A lâmina foi lida em óleo de imersão com uma ampliação de 750x, sendo

avaliados 300 campos, antes de ser considerada negativa. A densidade parasitária

foi determinada a partir de esfregaço de sangue periférico estabelecendo número de

trofozoítas em 200 leucócitos. No dia do diagnóstico foi colhido sangue para

hemograma e bioquímica. A urina foi colhida no 1° dia de sintomatologia da infecção

malárica, para o exame de urina tipo I.

A presente análise considerou unicamente os casos de malária ocorridos durante

a gravidez.

5. 6 Definições de caso

Para efeito de análise de dados, foram consideradas as seguintes definições:

• DES (dias de evolução dos sintomas): período transcorrido entre o início dos

sintomas e o dia que é realizado o diagnóstico;

• Malária grave; é o caso que preenche um ou mais de um dos critérios acima

descritos pela organização mundial da saúde (WHO);

20

• Malária moderada: foi considerada como aquela em que não houve quadro

clinico sugestivo de gravidade mas os parâmetros laboratoriais estavam fora do

valores de referência, porém sem atingir os parâmetros de gravidade descritos

para malária grave pela Organização Mundial de Saúde.

• Malária leve: aquele caso em que não houve nenhuma alteração clinica

sugestiva de gravidade e em que os parâmetros laboratoriais mostraram-se

dentro dos valores de referência

Foram definidos como possíveis fatores de risco:

• Adolescência materna: definida como a gestante com menos de 20

anos de idade;

• Primiparidade: é a mulher em sua primeira gravidez;

• Primoinfecção: estar apresentando o primeiro episódio de malária.

5.7 Análise dos Resultados

Os dados foram tabulados e analisados no programa EPI 6.04. Durante a análise,

foram usados os testes de Qui-quadrado com correção de Yates para comparação

de proporções e o teste t de Student para a comparação das médias. Também foi

estimado o Odds Ratio usando intervalo de confiança de 95% para medir a força de

associação entre duas variáveis. Foi considerado um intervalo de confiança de 95%

e um nível de significância estatística menor ou igual a 5% para rejeitar a hipótese

nula.

21

6. RESULTADOS

Os resultados e a discussão estão sendo apresentados em forma de artigo.

DESCRIÇÃO CLINICA DA MALÁRIA EM GESTANTES DE UMA UNIDADE DE REFERÊNCIA PARA DOENÇAS INFECCIONAS NA AMAZÔNIA OCIDENTAL

1Cristiana Teixeira do Nascimento, 2Jandira Menezes de Medeiros, 2Camila Helena Bôtto Menezes, 1,2,4Franklin Simões de Santana Filho, 1,2,4Eda Cristina das Chagas, 1Felipe Sardinha, 1,3,4Flor Ernestina Martinez-Espinosa 1Fundação de Medicina Tropical do Amazonas, 2Universidade Federal do Amazonas, 3Instituto Leônidas e Maria Deane/FIOCRUZ, 4.UniNiltonLins.

Endereço para correspondência: Dra. Cristiana Teixeira do Nascimento [email protected] e Dra Flor Ernestina Martinez-

Espinosa [email protected] Av. Pedro Teixeira 25, Dom Pedro, 69 040-000 Manaus, AM. Tel: 55+ (92) 3656 8269

Este trabalho faz parte da Dissertação de Mestrado apresentada no Programa de Pós-graduação em Medicina Tropical da

Universidade do Estado do Amazonas/Fundação de Medicina Tropical do Amazonas e foi financiado com recursos da

FAPEAM/CNPq programa DCR outorgado a Martinez-Espinosa, FÉ.

RESUMO

Introdução: a forma de apresentação clinica da malária em gestantes é potencializada pelas alterações fisiológicas da gravidez e, portanto as complicações observadas são multifatoriais. Identificar entre as gestantes as características que sugerem evolução para formas graves permitiria aos sistemas de saúde estabelecer prioridades para melhor alocar os recursos disponíveis. Objetivos: descrever a forma de apresentação clinica, a gravidade dos episódios e possíveis fatores associados às formas graves de malária em gestantes. Métodos: um estudo observacional de serie de casos de pacientes que procuraram espontaneamente a Fundação de Medicina Tropical do Amazonas, um centro de referencia para doenças infecciosas em Manaus. Foi definida como malária grave aquela que preenche os critérios usados pela OMS; como malária leve, quando não houve critérios clínicos sugestivos de gravidade e os parâmetros laboratoriais estavam dentro dos valores de referencia; malária moderada foi definida como aquela em que não houve critérios nem clínicos nem laboratoriais de gravidade, mas em que estes últimos estavam fora dos valores de referencia. Como potenciais fatores de risco foram testados a adolescência materna, a primeira gestação e a primeira infecção malárica assim como a espécie causadora do episódio. Resultados e Discussão: Entre Janeiro de 2005 e Julho de 2007 foram diagnosticados e acompanhados 533 episódios de malária em 417 gestantes, sendo 76,5% causados pelo P. vivax, 21,2% causados pelo P. falciparum e 1,9% por ambos os plasmódios, 22% dos episódios foram diagnosticados nas primeiras 48 horas Os episódios foram classificados como

mailto:[email protected]


22

casos de malária grave (10,2%), moderada (74,4%) e leve (15,4%). Não houve diferença estatisticamente significativa entre a gravidade do quadro e a espécie que o causou nem houve nenhum óbito materno. Conclusão: predominaram as formas de malária moderada e grave em gestantes a despeito do tempo de evolução dos sintomas e das espécies causadoras, não sendo possível identificar potenciais fatores de risco para as formas definidas como graves. Os resultados deste estudo sugerem que esforços devem ser feitos para privilegiar o diagnóstico e tratamento precoce da malária nas gestantes considerando todos os casos como de potencial gravidade. Palavras chaves: malária, gravidez, forma clinica, gravidade, Região Amazônica.

Introdução

A forma de apresentação clinica de malária varia de infecção assintomática a

doença grave com óbito. A freqüência estimada de casos clínicos e óbitos ao redor

do mundo segundo a OMS foi de 350 a 500 milhões e um milhão respectivamente

em 2004, letalidade de 0,2 a 0,28- e de 247 milhões e 881.000 em 2006, letalidade

de (0,35%), embora se estime que somente um de cada cinco casos seja notificado

(WHO, 2008).

Estima-se que de cada 500 pessoas expostas que recebem inóculos infectantes,

200 desenvolvem a infecção, metade dos infectados adoecem, 2% dos doentes

evoluem com formas complicadas de malária e um deles morre [1], o que não se

sabe ao certo é o que determina a evolução de um a outro estado. A forma de

apresentação clinica é o resultado da interação de múltiplos e variados fatores

dentre eles, ambientais (vetores e fatores sócio-econômicos), do hospedeiro

(imunidade, comportamentais, nutricionais, genéticos) e do parasito (–virulência-

como o ciclo parasitário mais curto, a maior produção de merozoítos a cada ciclo

extra e intra-eritrocitário, a capacidade de invadir qualquer hemácia e de produzir

seqüestro próprias do P. falciparum [1].

São considerados como grupos de risco para o desenvolvimento de formas

complicadas de malária adultos não imunes (como viajantes), as crianças e as

gestantes.

A gravidez faz da mulher um hospedeiro diferenciado mais suscetível à infecção

e mais vulnerável à doença [2], [3] características como paridade, trimestre de

gestação e imunidade pré-gestacional (por sua vez influenciada pela experiência de

se infectar e adoecer ao longo da sua vida) potencializariam esta vulnerabilidade [2].

23

A gestação pode fazer da mulher uma fonte de alimento mais atraente para a fêmea

anofelina, e a microvasculatura da placenta que oferece ao P. falciparum um

ambiente propício a multiplicação parasitaria permite que ela continue infectada por

mais tempo.

Malária grave é definida pela Organização Mundial de Saúde (OMS), como a

presença de uma ou mais das seguintes formas clínicas: malária cerebral ou estado

de coma sem causa aparente em presença de formas assexuadas de Plasmodium

sp, no sangue periférico; edema pulmonar, coagulação intravascular disseminada;

colapso vascular ou choque; anemia grave da malária ou concentração de Hg<7

g/dL; insuficiência renal aguda ou concentração de Creatinina > 3g/dL e/ou diurese

menor de 400ml/24horas; hipoglicemia (concentração de glicose <40 g/dL);

plaquetopenia grave (Plaquetas <20000/mm3). Existem manifestações clínicas de

gravidade como: prostração, nível de consciência alterado, perturbações

respiratórias (respiração acidótica), convulsões, icterícia e hemoglobinúria. As

formas complicadas de malária podem ser potencializadas na mulher gestante pelas

alterações fisiológicas que traz consigo a gestação [4].

É cada vez mais freqüente na literatura, o relato de formas graves de malária

causadas pelo P. vivax, espécie considerada como menos virulenta devido a que

somente as hemácias imaturas – nucleadas (reticulócitos) seriam suscetíveis a sua

infecção; sendo que estas células representam menos de 2% das hemácias

circulantes isto controlaria a densidade parasitária que é um dos principais fatores de

virulência do P. falciparum. No caso da malária vivax, o tratamento curativo em

gestantes não pode ser administrado devido à contra-indicação da primaquina,

droga esquizonticida tecidual permitindo que as recidivas sejam mais freqüentes [5].

Cada novo episódio está associado à maior intensidade da anemia, e a alterações

do curso da gestação; esta ultima complicação deve ser levada a serio, não só pela

sua alta freqüência como pelo risco de interrupção da gestação que leva ao parto

prematuro com um recém nato que, no melhor dos casos, demanda UTI neonatal [6].

Em anos recentes, as políticas de saúde pública no Brasil tem se modificado no

sentido de atingir as metas da OMS para malária usando entre outras armas de

controle, o diagnostico e tratamento precoce da infecção e a introdução de

combinações terapêuticas baseadas em derivados de artemisinina (ACTs). No caso

do Brasil a introdução do Coartem, pode ter tido um importante papel na redução

24

dos casos de malária falciparum nos últimos anos desde sua introdução como

medicamento de escolha para o tratamento da malária causada por esta espécie.

Com o objetivo de observar a freqüência de ocorrência da malária grave, suas

formas de apresentação clinica e fatores epidemiológicos associados, foi realizado

um estudo de diagnóstico, tratamento e acompanhamento clinico de mulheres

gestantes em Hospital de referência para doenças infecciosas e parasitárias na

Amazônia Ocidental.

Entre as atuais políticas de saúde voltadas à malária, uma delas foi a

descentralização do atendimento e tratamento dos pacientes com esta moléstia,

porém, a cidade de Manaus possui peculiaridades como difícil acesso a algumas

comunidades e a falta de pessoas capacitadas no manejo com mulheres grávidas.

Este trabalho visa descrever o quadro clínico da malária na gravidez, suas

intercorrências e conseqüências visando melhorar o atendimento dessa população

específica nos diversos níveis de complexidade do sistema de atenção em saúde.

População e métodos

Local e População do estudo A Fundação de Medicina Tropical do Amazonas é uma instituição de assistência,

ensino e pesquisa para doenças infecciosas e parasitarias na região ocidental da

Amazônia brasileira. Entre os meses de Janeiro e Agosto de 2009 foram realizados

65688 atendimentos ambulatoriais, 23745 no pronto atendimento e 1015

internações. No mesmo período foram realizados 21658 lâminas de malária sendo

3605 delas positivas. A casuística aqui descrita representa uma serie de casos de

mulheres grávidas captadas no laboratório da gerência de malária na ocasião do

diagnóstico da infecção no período de dezembro 2005 a julho de 2007, sendo a

demanda deste hospital espontânea por parte da população. Todas as pacientes

aqui descritas concordaram em participar do estudo e o protocolo foi aprovado pela

CEP sob o numero de 0836-05. Todas as pacientes foram abordadas após declarar

que estavam gestantes e receberem o diagnostico de malária feito por gota espessa

sendo a lâmina lida em óleo de imersão com uma ampliação de 750x, avaliando 300

campos, antes de ser considerada negativa (WHO, 1978).

25

Após a inclusão no estudo, a gravidez era confirmada pelos achados clínicos,

laboratoriais e ultrassonográficos. A presente análise considera unicamente os casos

de malária ocorridos durante a gravidez. Antes do inicio do tratamento, que foi

realizado com cloroquina para o P. vivax e com Mefloquina ou Quinino-clindamicina

para o P. falciparum, de acordo com as normas do Programa de Malária do

Ministério da Saúde do Brasil, vigentes naquele momento, amostras de sangue para

hemograma e bioquímica foram coletadas.

Definições de caso Para efeitos de análise foram consideradas as seguintes definições: dias de

evolução dos sintomas (DES), o período transcorrido entre o inicio dos sintomas e o

dia que é realizado o diagnostico. Quanto aos critérios de gravidade foram usados

as definições da Organização Mundial da Saúde (WHO), sendo caracterizados como

malária grave, moderada ou malária leve. Foram levantados como possíveis fatores

de risco a adolescência materna definida como a gestante com menos de 20 anos, a

primiparidade, definida como a gestante na sua primeira gestação e primoinfecção

definida como estar apresentando o primeiro episódio de malária referido pela

paciente.

Análise dos Resultados Os dados foram tabulados e analisados no programa EPI 6.04. Durante a análise,

foram usados os testes de Qui-quadrado com correção de Yates para comparação

de proporções e o teste t de Student para a comparação das médias. Também foi

estimado o Odds Ratio usando intervalo de confiança de 95% para medir a força de

associação entre duas variáveis. Foi considerado um intervalo de confiança de 95%

e um nível de significância estatística menor ou igual a 5% para rejeitar a hipótese

nula.

26

RESULTADOS

Entre Dezembro de 2005 e Julho de 2007, foram identificados 533 episódios de

malária em 417 gestantes. Episódios de recorrência parasitaria representaram

29,3% (127/533), desta casuística; cada episódio foi objeto de analise

separadamente. Durante o mesmo período 1132 casos de malária foram

diagnosticados em Manaus por tanto os dados aqui apresentados representam

47,1% dos casos notificados no município (SIVEP).

A média de idade das gestantes ao momento do diagnostico de cada episódio foi

de 23,9± anos com uma variação entre 9,5 e 44,6 anos. A distribuição dos casos por

espécie foi de 76,5% causados pelo P. vivax, 21,2% causados pelo P. falciparum e

1,9% por ambos os plasmódios. As características epidemiológicas assim como a

evolução da gestação desta casuística foram descritas em outra publicação [6].

As gestantes mostraram as seguintes características obstétricas: a média de

paridade foi de 2,7 ± 1,9 partos por paciente sendo que as primigestas

representaram 20,6%. A média de amenorréia encontrada foi de 25,0 ± 8,8

semanas, ao momento do episódio 68 (12,8%), 232 (43,5%) e 233 (43,7%) das

gestantes encontravam-se no primeiro, segundo e terceiro trimestre de gestação,

respectivamente.

Apresentação clinica dos episódios Em relação ao tempo de evolução dos sintomas ao momento do diagnostico

6,1% das pacientes tinham menos de 24 horas de evolução do quadro, 15,9%

estavam entre 24 horas e 48 horas, e 15,3% entre 48 e 72 horas. A média de

evolução ao momento do diagnostico foi de 4,7 ± 5,5 dias de sintomatologia.

A freqüência dos sintomas segundo a espécie, aparece descrita na figura 1. Cada

um dos sintomas que compõem a tríade clássica do paroxismo malárico se

apresentaram assim: cefaléia em 86,5%, febre em 82,2% e calafrio em 78,4%. A

tríade completa foi observada em 69,7% dos episódios. Não houve diferença

estatisticamente significativa na freqüência de cada um dos sintomas por espécie

(dado não mostrado). Em relação aos sintomas que sugerem alterações do curso da

27

gestação foram descritos: contrações uterinas em 20,6%, amniorexe em 4,5% e

sangramento vaginal em 3,9%.

Fig. 1- Distribuição dos sintomas segundo espécie parasitaria em mulheres gestantes com malária na FMTAM.2005-2007

90,889,9

83,282,481,381,3

7469,4

57,930,226,824,5

175,14,3

410

88,882,8

8081,1

72,272,1

66,857,2

53,528,326,4

22,515,7

4,32,95,5

0,31,1

CefaleiaFebre

LombalgiaCalafrioArtralgia

MialgiaSudorese

ColúriaVômitoDisúria

ACGCU

DiarreiaSU

AnúriaAmniorexe

ConvulsõesECU

Frequência dos sintomas (%)

020406080100120 0 20 40 60 80 100

P. falciparum P. vivax

Quando feita a avaliação laboratorial no D0 foram observados os valores médios que

aparecem referidos na tabela 1.

Tabela 1. Média dos achados laboratoriais segundo espécie causadora em mulheres

grávidas com malária atendidas na FMT-AM.

Plasmodium falciparum Plasmodium vivax P X ± dp X ± dp

Hemoglobina 10,9 ± 1,5 10,7 ± 1,5 0,32 Hematócrito 30,4 ± 4,7 31,3 ± 5,4 0,83 Plaquetas 176666,7 ± 85915,1 180432,6 ± 94914,1 0,71 Glicose 80,6 ± 19,2 82,6 ± 19,4 0,36

Creatinina 0,7 ± 0,2 0,7 ± 0,2 0,86 Bilirrubina total 0,9 ± 0,8 1,1 ± 0,9 0,20

Bil. Indireta 0,6 ± 0,5 0,7 ± 0,8 0,16 Bil. Direta 0,4 ± 0,6 0,5 ± 0,6 0,38

TGO 29,3 ± 18,6 32,1 ± 22,6 0,25 TGP 37,4 ± 20,6 39,8 ± 33,1 0,5

28

Gravidade do quadro clinico de malária Os episódios foram classificados como casos de malária grave, moderada ou

leve segundo os achados clínicos e/ou laboratoriais e foram assim distribuídos:

malaria grave em 10,2% dos episódios, malária moderada em 74,4% dos episódios

e malária leve em 15,4% dos episódios. Sinais indicadores de malária grave foram

evidenciados em 53 pacientes sendo estes exclusivamente clínicos em 17 episódios,

exclusivamente laboratoriais em 34 episódios e tanto clínicos como laboratoriais em

2 episódios. A forma clinica de gravidade predominante foi a alteração do estado de

consciência (17/53-32,1%) seguida de convulsões (2/53-3,8%). Embora fosse feita

avaliação clinica da anemia e da icterícia na análise foi privilegiado o valor da

hemoglobina e das bilirrubinas. Entre as formas laboratoriais de gravidade

predominaram as alterações hepáticas dadas por graves alterações das bilirrubinas

e/ou das transaminases. Duas pacientes apresentaram mais de um critério

laboratorial de malária grave. Não foram diagnosticados casos de malária cerebral,

edema pulmonar, insuficiência renal, coagulação intravascular disseminada, choque

ou óbito materno.

Tabela 2. Distribuição das gestantes com malária segundo a classificação da

gravidade do quadro, com base nos parâmetros laboratoriais segundo a espécie

causadora do episódio.

MALÁRIA P. vivax P. falciparum

Grave Moderada Leve Grave Moderada Leve Hemoglobina 3(0,7%) 225(55,6%) 177(43,7%) 1(0,9%) 65(58,6%) 45(40,5%)

Plaquetas 1(0,2%) 174(43,2%) 228(56,6%) 1(0,9%) 46(41,4%) 64(57,7%) Glicose 5(1,3%) 76(20,2%) 295(78,5%) 3(2,9%) 25(23,8%) 77(73,3%)

Creatinina 0(0,0%) 14(3,8%) 355(96,2%) 0(0,0%) 3(3,1%) 95(96,9%) Bilirrubina total 11(2,9%) 129(34,6%) 233(62,5%) 2(2,0%) 29(28,7%) 70(69,3%)

TGO 3(0,8%) 42(11,3%) 328(87,9%) 1(1,0%) 7(6,9%) 93(92,1%) TGP 8(2,3%) 41(11,6%) 304(86,1%) 0(0,0%) 12(12,6%) 83(87,4%)

Possíveis fatores de risco para evoluir com complicações da malária Como possíveis fatores de risco foram testados a idade materna, a primeira

gestação, o primeiro episódio de malária e a espécie parasitária causadora do

29

episódio. Quando comparados os casos classificados como de malária grave com os

que não preencheram esta definição, não foi observada diferença estatisticamente

significativa nas médias da idade materna, paridade e de evolução dos sintomas,

mas a media idade gestacional se mostrou significativamente menor entre as que

desenvolveram casos graves de malária (p<0,05) Os resultados da associação entre

estas exposições e a forma grave de malária está na tabela 4. Tabela 3. Média de possíveis fatores de risco para desenvolvimento de formas graves de malária em grávidas atendidas na FMTAM.

Malária grave X ± dp

Malária não grave X ± dp

Valor de p

Idade 23,6 ± 5,8 23,9 ± 5,9 0,87 Amenorréia 22,4 ± 9,3 25,3 ± 8,7 0,03

Paridade 2,8 ± 1,8 2,7 ± 2,0 0,8 DES 6 ± 9,2 4,7 ± 5 0,13

Tabela 4. Frequência de condições associadas à malária grave em grávidas atendidas na FMTAM.

Tipo de exposição

Malária grave

Malária não grave

[IC<OR<IC] Valor de p

Espécie P. falciparum

16/51 97/478 [091<1,8<3,55] 0,09

Adolescente 13/51 131/480 [0,44<0,91<1,85] 0,91 Primigesta 14/51 156/475 [0,38<0,77<1,54] 0,53

Primoinfecção 12/51 98/473 [0,55<1,16<2,41] 0,79 Densidade

parasitária alta 3/50 26/452 [0,24<1,05<3,86] 0,8

Recorrência parasitária

11/46 114/390 [0,31<0,68<1,45] 0,36

Discussão

A clínica da malária em gestantes é descrita frequentemente como exuberante.

Nos locais onde existem programas de controle de malária que possibilitam o

diagnostico e tratamento precoce é freqüente observar uma duração curta da

30

infecção; quando isto ocorre, a possibilidade de desenvolver premunição é limitada e

por tanto as infecções assintomáticas são provavelmente devidas a períodos pré-

patentes menores aos períodos de incubação. No Brasil, desde 2006 existe uma

recomendação do Ministério de Saúde para que o exame de malária faça parte dos

exames de rotina dentro do controle pré-natal mais esta medida ainda não é conduta

rotineira. Segundo os dados do Sivep 4,7% dos casos de malária diagnosticados em

gestantes em 2008 no Estado do Amazonas, Brasil foram assintomáticos. Dados

sobre infecção assintomática em gestantes já foram descritos nas áreas de

transmissão das Américas. Na Guiana Francesa,o estudo de Carles observou que

21,1% da série de 194 episódios maláricos observados em 143 gestantes foram

assintomáticos e só foram levantados em procura sistemática de plasmódios durante

o controle pré-natal[9]. Ladeia Andrade relatou o caso ocorrido no Acre, Amazônia

brasileira, de uma gestante que durante um hemograma de rotina mostrou a

presença de P. falciparum na semana 14 de gestação, recebeu tratamento; e

quando avaliada novamente na semana 31, uma nova parasitemia foi evidenciada

sem que aparentemente tivesse retornado ao local de provável infecção e sem

apresentar qualquer sintomatologia. Nesta oportunidade não recebe tratamento e

subitamente esta parasitemia desapareceu sem nenhuma intervenção [10].

Na maioria dos casos, a infecção é sintomática e neste estudo observamos a

predominância de casos moderados e graves. A tríade febre, cefaléia e calafrio é

quase uma constante nas pacientes sintomáticas, sendo relatada na maior parte dos

estudos [11][12][13]. Estes sintomas são comuns mas não devem ser considerados

como irrelevantes toda vez que a febre está associada a atividade uterina que pode

diminuir a duração da gestação tendo como conseqüência parto prematuro uma

razão que explica a alta freqüência com que os Recém Nascidos destas mulheres

requerem de unidades de terapia intensiva neonatal . O quadro clínico é (ou pode

ser) freqüentemente confundido com infecção de vias urinárias [11][14][15]. No

estudo de base comunitária realizado em Coari, quando cerca de seis mil mulheres

foram entrevistadas antes de realizar a pesquisa de plasmódio, respectivamente

13%, 14,7% e 51,2% das entrevistadas referiram ter apresentado febre, cefaléia e

calafrio nos trinta dias que precederam ao exame. Os sintomas mostraram ter uma

alta sensibilidade mas uma baixa especificidade para predizer a infecção malárica. A

cefaléia mostrou ser o sintoma mais sensível (93,2%) e a febre o mais específico

31

(87,4%). A tríade completa, febre, cefaléia e calafrio, teve uma especificidade

estimada em 92,6%[16].

Em relação as formas de malária grave, nossos resultados evidenciaram

alterações hematológicas e hepáticas. A anemia grave da malária (Hb <7g/dl) é a

forma de malária complicada mais referida nos diferentes estudos; tanto relacionada

à infecção por P.falciparum como por P. vivax[17][13][12][18][19][20]. Dados

similares foram encontrados por Yecê, no Pará quando das 293 pacientes

estudadas, 55 foram avaliadas hematologicamente durante o episódio de malária,

sendo observado níveis de hemoglobina entre 2,3 g/dl a 12,3 g/dl, e 95%

apresentaram anemia. Na casuística também hospitalar de uma maternidade pública

em Rio Branco, Brasil, Jarude relata uma freqüência de anemia em 22/149 (14,8%)

gestantes com malária vivax e em 48/122 (39,3%) gestantes com malária falciparum.

[21]. Na Bolívia, Brutus refere que a infecção por P. vivax está associada a um risco

2,3 vezes maior de anemia grave (Hb<8g/dl), com um risco atribuível (PAR) de

anemia grave na malária vivax de 6,5% [22]. Na Guiana Francesa, Carles relatou

que 89,8% das pacientes apresentaram anemia com uma hemoglobina materna

entre 4,6 e 10,9 g/dl, média de 8,4g/dl, valor abaixo da apresentada por gestantes da

população geral, onde a média é de 9,6g/dl [9]. Outros estudos que apontam a

ocorrência de alterações hematológicas na malária são os de Pinheiro, em gestantes

do Pará, Brasil, relatando anemia em 4/15 pacientes com malária falciparum [23];

Cunha, em Belém do Pará, também relata anemia em 42,1% (8/19) da sua

casuística [24] e Fernandez, em Honduras, relatou leucopenia nas pacientes [20].

A hipoglicemia também foi observada neste estudo associada à infecção por

ambas as espécies como ocorrido em outras series relatadas no continente

Americano [17][24]. Mas outras formas graves de malária relatadas em séries mais

antigas como a malária cerebral, insuficiência renal aguda, edema pulmonar e óbito

materno [25] [17][26] não foram evidenciadas no presente estudo mostrando uma

diminuição do espectro clinico grave da malária. Surpreende porem sua elevada

freqüência. Mesmo considerando a tendência a concentrar casos de malária grave

em centros terciários de atendimento, o melhor cenário possível mostra que a

freqüência deste evento em Manaus foi de 4,7% entre gestantes durante a

realização do estudo e isto representa mais do dobro do esperado segundo a

projeção de Marsh [1]. Estas duas ultimas observações sugerem que algo mudou

32

recentemente pois persistem as formas de malária grave que são multifatoriais e

foram desaparecendo do espectro formas que seriam mais atribuíveis ao diagnostico

tardio e ao tratamento menos eficiente. Duas medidas que podem ser responsáveis

por estes eventos: a multiplicação dos locais de diagnostico e a política da vigilância

da resistência aos antimaláricos que tem permitido a introdução de esquemas

terapêuticos baseados em ACTs para malária falciparum. Adicionalmente o

tratamento precoce diminui a transmissão de falciparum já que inibe a circulação de

gametócitos e com isto o repasto sanguíneo infectante para a fêmea anofelina;

assim que quanto maior o percentual de casos de falciparum diagnosticados nas

primeiras 48 horas após o inicio dos sintomas, mais eficiente o programa de malária.

Por último, a falta de fatores de risco facilmente identificáveis para uma evolução

desfavorável do quadro coloca todas as gestantes no mesmo patamar de risco a

despeito da idade materna, espécie causadora, paridade, e antecedentes de

infecção, mostrando ao sistema de saúde a necessidade de dar prioridade ao

acompanhamento de gestantes de uma maneira geral.

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34

Brasileira de Medicina Tropical. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. 1996;29(1996):169.

35

7. CONCLUSÃO

• Predominaram as formas de malária moderada e grave em gestantes, a

despeito do tempo de evolução dos sintomas e das espécies causadoras.

• A tríade febre, cefaléia e calafrio foi a sintomatologia mais freqüente nas

pacientes sintomáticas.

• O estudo evidenciou que as alterações hematológicas e hepáticas foram as

mais observadas em relação às formas de malária grave.

• A anemia grave da malária (Hb <7g/dl) é a alteração laboratorial mais

evidenciada.

• Outras formas graves de malária como a malária cerebral, insuficiência renal

aguda, edema pulmonar e óbito materno não foram evidenciadas no presente

estudo.

• O quadro clínico pode ser, freqüentemente, confundido com infecção de vias

urinárias, postergando o tratamento da malária.

• Os resultados sugerem que as gestantes devem ser colocadas no mesmo

patamar de risco a despeito da idade materna, espécie causadora, paridade, e

antecedentes de infecção, para efeitos de diagnóstico e tratamento.

36

8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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41

9. APÊNDICES

9.1 Glossário

Anemia: redução dos níveis de hemoglobina no sangue para valores abaixo dos

limites estabelecidos como normais, de acordo com a idade, o sexo e a condição

fisiológica (MS, 2008).

Aborto espontâneo: interrupção da gravidez por expulsão do embrião / feto antes

de 22 de semana de gestação ou peso inferior a 500 gramas.

Aborto induzido: é a interrupção voluntária da gravidez, usado para por fim em uma

gravidez já estabelecida (ou seja, um método que atua após nidação).

Adolescência: termo para para definir indivíduos com idade entre 10 e 19

anos.Fonte: A saúde reprodutiva de adolescentes: uma estratégia de acção, uma

delegação conjunta da OMS / FNUAP / UNICEF

Declaração, World Health Organization, Geneva, 1989.

Anopheles: um mosquito do gênero, alguns dos quais podem transmitir a malária

humana (MS, 2001).

Ataque: Fase aguda da infecção malárica, que pode se apresentar com um ou mais

períodos febris, muitas vezes acompanhados de outros sintomas. Denomina-se

“ataque primário” o primeiro ataque que ocorre depois do período de incubação (MS,

2001).

Antropofílicos: são os mosquitos (fêmeas) que preferem sangue humano para

fazerem a maturação de seus ovos (MS, 2001).

Baixo peso ao nascer: menos 2.550 gramas na ocasião do nascimento.

42

Caso de malária: Qualquer caso de infecção malárica com presença do parasito no

sangue, confirmada laboratorialmente, com ou sem sintomas clínicos (MS, 2001).

Cesariana: parto abdominal do recém nascido, por laparotomia e secção do útero.

Citocinas: proteínas de baixo peso molecular que atuam de forma semelhante a

hormônios, potencializando a resposta imune; em geral atuam localmente,

diferentemente dos hormônios, que tem ação mais sistêmica (MS, 2006).

Cura clínica: Supressão dos sintomas da malária, com ou sem eliminação completa

da infecção (MS, 2001).

Cura radical: Eliminação completa dos parasitos que se encontram no organismo,

de tal maneira que fique excluída qualquer possibilidade de recidivas (MS, 2001).

Gestação a termo: gestação de 37 semanas completas e menos de 42 semanas completas ou 259 a 293 dias de gestação. Gestação pré-termo: gestação com menos de 37 semanas completas ou menos de 259 dias de gestação.

Gota espessa: técnica laboratorial que se baseia na visualização do parasita da

malária através de microscopia ótica, após coloração com corante vital (azul de

metileno e Giemsa), permitindo a diferenciação específica dos parasitos a partir da

análise da sua morfologia e pelos estágios de desenvolvimento dos parasitos

encontrados no sangue periférico (MS, 2001).

Endemia: onde a doença ocorre de forma consistente durante todo o ano (MS,

2006). Eritrócitos: glóbulos vermelhos (hemácias) (MS, 2008).

Hemoglobina: célula que transporta oxigênio encontrada nas células vermelhas do

sangue (MS, 2008).

43

Hipnozoítas: forma inativa do parasita da malária encontrados em células

hepáticas. Hipnozoítas ocorrem somente com Plasmodium vivax e P. ovale. Após os

esporozoítas (inoculados pelo mosquito) invadirem células do fígado, alguns deles

evoluem para formas latentes (os hipnozoítas), que não causam qualquer sintoma.

Hipnozoitas pode tornar-se ativos meses ou anos após a infecção inicial, produzindo

uma recaída.

Idade Gestacional: a duração da gestação é medida a partir do primeiro dia da última menstruação normal. A idade gestacional é expresso em dias ou semanas completas.

Imunidade: Proteção gerada pelo sistema imunitário do organismo, em resposta aos

ataques anteriores de malária, resultando na habilidade de controlar ou diminuir um

novo episódio da doença (MS, 2001).

Imunidade celular: imunidade adaptativa (específica, adquirida) mediada por

linfócitos T, macrófagos ativados e suas citocinas (MS, 2006).

Malária cerebral: Uma complicação da malária por Plasmodium falciparum na qual

as hemácias parasitadas obstruem a circulação sangüínea nos pequenos vasos

sanguíneos no cérebro. Quando a malária cerebral está presente, a doença é

classificada como malária grave (MS, 2001).

Malária assintomática: confirmação laboratorial de parasitemia em uma pessoa

sem história recente de sinais e / ou sintomas da malária (WHO,2000).

Malária não complicada: um paciente com sinais e / ou sintomas da malária não

complicada, com confirmação laboratorial do diagnóstico (WHO,2000).

Malária grave: uma pessoa com sinais e / ou sintomas de malária grave, que requer

hospitalização, com confirmação laboratorial do diagnóstico (WHO,2000).

Morte Fetal: morte do produto da concepção antes de sua completa expulsão ou

extração de sua mãe, independentemente da duração da gravidez.

44

Se a gestação for inferior a 20 semanas completas e menos de 28 semanas

completas, então a morte é chamada de morte fetal precoce. Morte materna: é a morte de uma mulher durante a gravidez ou no prazo de 42 dias

de interrupção da gravidez, independentemente da duração e local da gravidez, por

qualquer causa relacionada ou agravada pela gravidez ou a sua gestão, mas não de

ser acidental ou incidental causas (WHO, 1992).

Natimorto: nascimento de um bebê sem sinais de vida. Para fins taxas de

mortalidade perinatal, é considerado como natimortos apenas recém-nascidos com

peso de 1000 gramas ou mais (a partir de 1989 recomenda-se que o limite inferior

de peso deve ser de 500 gr). Quando o natimorto não é pesado, é considerada a

idade gestacional de 28 semanas completas ou um comprimento do corpo de 35 cm. Parasitemia: é a presença de parasitas no sangue. O termo também pode ser

usado para expressar a quantidade de parasitas no sangue (por exemplo, "uma

parasitemia de 2%") (MS, 2001).

Parto: o processo pelo qual os fetos nascem. Este procedimento pode ser de modo

normal ou por cesariana.

Parto normal: nascimento via vaginal do recém nascido.

Peso ao nascer: é o peso de um recém-nascido determinado imediatamente após o

parto ou logo depois quanto possível e deve ser expresso em gramas.

Período de incubação: O intervalo de tempo entre a infecção por um

microorganismo e do surgimento da doença e os primeiros sintomas da doença. Em

malária, a incubação é entre o mosquito pica e os primeiros sintomas. Períodos de

incubação variam de 7 a 40 dias, dependendo da espécie (MS, 2001).

Período Reprodutivo: é um período de bem estar completo – físico, mental e social,

abordando as funções do sistema reprodutivo em todas as fases da vida. Implica no

45

fato de que as pessoas têm uma vida sexual segura, capacidade de reproduzir e a

liberdade de decidir se, quando e quantas vezes fazê-lo (WHO, 1994).

Plasmodium: O gênero do parasita que causa a malária. O gênero inclui quatro

espécies que infectam humanos: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax,

Plasmodium malariae e Plasmodium ovale (MS, 2001).

Pré-natal: Período anterior ao nascimento da criança, em que um conjunto de ações

é aplicado à saúde individual e coletiva das mulheres grávidas. Nota: nesse período,

as mulheres devem ser acompanhadas a partir da gestação, de forma que lhes seja

possível, quando necessário, realizar exames clínico-laboratoriais, receber

orientação e tomar medicação profilática e/ou vacinas (MS, 2006).

Quimioprofilaxia: Tomada de antimaláricos para prevenir a doença (MS, 2001).

Recaída: é a recidiva da doença após ter sido aparentemente curada. Em malária,

as recaídas são causados pela reativação, no fígado, da fase inativa dos parasitas

(hipnozoítas) encontradas em Plasmodium vivax e P. ovale (MS, 2001).

Recidiva: Reaparecimento de manifestações (sintomas clínicos, parasitemia, ou

ambos) de uma infecção malárica, depois de transcorrido um período de tempo

superior ao da periodicidade normal dos acessos. Podem empregar-se os

qualificativos “precoce” e “tardia” para as recidivas que ocorrem, respectivamente,

antes ou depois de passados dois meses do ataque primário. O termo “recidiva”

deve ser reservado para as novas manifestações de uma infecção provocada pelas

formas exoeritrocíticas do parasito (MS, 2001).

Recrudescência: Reaparecimento, a curto prazo, das manifestações clínicas de

uma infecção malárica, causada pela sobrevivência de formas eritrocíticas (MS,

2001).

46

Sistema imunitário: Tentativa do organismo através de células, tecidos e órgãos de

resistir à infecção e doença mediante a produção de anticorpos e / ou células que

inibem a multiplicação do agente infeccioso.

47

9.2 Consentimento Livre e Esclarecido

MALÁRIA & GRAVIDEZ NA REGIÃO AMAZÔNICA:

Diagnostico tratamento e acompanhamento clínico-laboratorial de pacientes da Fundação de Medicina Tropical do Amazonas.

CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Eu, -------------------------------------------------------------------------------, RG--------------------------------,

domiciliada nesta cidade, à rua ---------------------------------------------------------------------------------

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------,

declaro de livre e espontânea vontade querer participar do estudo “Malária & gravidez na

região Amazônica: diagnostico, tratamento e acompanhamento clínico-laboratorial das

pacientes da ‘Fundação de Medicina Tropical do Amazonas”. Autorizo o uso dos dados

obtidos da minha participação só para fines do presente estudo e sempre que se guarde

sigilo absoluto sobre a minha pessoa. Declaro que me foi explicado que as informações que

eu fornecerei ajudarão no conhecimento de como a malária e as outras doencas que fazem

parte dos exames de rotina da gestacao como HIV, CMV, SÍFILIS e TOXOPLASMOSE,

afetam as mulheres e no caso das grávidas como afeta as crianças. Me foi informado

também que minha participação consiste em responder algumas perguntas e que algumas

amostras de sangue serão tiradas da minha veia, a fim de que se realizem testes

hematológicos, bioquimicos e sorológicos de malária, HIV, CMV, Sífilis e Toxoplasmose. A

cada controle uma amostra de sangue será tirada do meu dedo e na hora do parto sangue

do cordão do meu bebê recém-nascido, e que alguns pedacinhos da placenta serão

guardados para estudos posteriores. Sei que posso me negar a fazer parte do estudo a

qualquer momento que eu desejar e que em tal caso não sofrerei eu nem minha família

nenhum tipo de castigo por isto, também não deixarei de ter atendimento médico e terei

direito a tratamento se eu chegar a ter malária. Em caso de malária só receberei a

medicação que o Ministério da Saúde recomenda para minha idade e minha condição.

Minha participação na pesquisa não representara para mim nenhum risco e também não

terei nenhum pagamento em dinheiro nem em outra espécie. Se eu sofrer algum dano como

consequencia da minha participacão no estudo, além de assistencia integral, terei direito a

indenizacão. Sei que em caso de dúvida posso procurar informação e/ou ajuda a qualquer

momento na pessoa da Dra Flor Martínez ([email protected]) responsável pelo

estudo, e dos outros pesquisadores que nele participam na Gerência de Malária da

48

Fundação de Medicina Tropical do Amazonas (FMT-Am) ou em caso de Urgência nos

telefones que aparecem no fim desta página

Pesquisador Telefone celular Telefone residencial

Flor Martinez-Espinosa 99021158 32285748

Camila Menezes 81169650 36342903

Isabel 81220881 32383538

Jandira Menezes 81397659 36562661

Mônica Silva dos Santos 81356386 36452933

FMTAM GERÊNCIA DE MALÁRIA 21273443 RAMAL 219

__________________________________________________ Data ___/___/___

Assinatura do Sujeito da Pesquisa ou do Responsável (No caso de menores de idade)

49


AMBULATÓRIO ESPECIAL

Diagnostico, tratamento e acompanhamento clínico-laboratorial de pacientes da Fundação de Medicina Tropical do Amazonas.

Cara Paciente,

A senhora sofreu um ou mais episódios de malária durante sua gravidez. A malária não

produz malformações congênitas nos bebes, ou seja, ela não causa deformidades no seu

bebê, mas a malária pode fazer com que você fique mais doente do que ficaria se não

estivesse grávida e em alguns casos pode fazer necessário que fique internada. Outro

grande problema da malária é que ela pode interromper a gestação e fazer com que a

senhora tenha um aborto ou um parto antes da hora. Quando uma criança nasce antes da

hora costuma ter mais problemas para sobreviver que uma criança normal. Outra coisa que

a malária pode fazer é diminuir o sangue que alimenta o bebê e fazer com que ele nasça

com baixo peso o que também provoca dificuldades no primeiro ano de vida do seu filho.

Por isso saiba quando procurar ajuda: No Hospital Tropical

• Se tiver febre, dor de cabeça ou qualquer mal estar que a faça pensar que a malária

voltou.

• Se tiver dor na urina

Na Maternidade:

• Se não sentir o bebê mexer

• Se tiver contrações uterinas (dor no útero)

• Se tiver sangramento vaginal

• Se tiver saída de líquido amniótico (estourar a bolsa das águas)

• Se tiver uma dor de cabeça intensa acompanhada de desconforto com a luz e o

barulho.

É IMPORTANTE ENTENDER QUE O ACOMPANHAMENTO NO AMBULATÓRIO DE

MALÁRIA NÃO SUBSTITUI O CONTROLE PRÉ-NATAL QUE DEVE CONTINUAR NO

POSTO DE SAÚDE OU NA MATERNIDADE, SEGUNDO O CASO.

NÃO DEIXE DE VIR AOS RETORNOS MARCADOS, MAS SE POR ALGUMA RAZÃO ISTO

NÃO FOR POSSÍVEL, PEÇA QUE O AGENTE DE SAÚDE VÁ ATÉ SUA CASA PARA

FAZER A LÂMINA E TRAGA O RESULTADO NA PRÓXIMA CONSULTA. MESMO ASSIM

NÃO DEIXE DE VIR NAS DATAS MARCADAS COM VERMELHO NO SEU CARTÃO DE

RETORNOS.

50

9.3 Questionário


AMBULATÓRIO ESPECIAL

Diagnostico, tratamento e acompanhamento clínico-laboratorial de pacientes da Fundação de Medicina Tropical do Amazonas.

Identificação Nome:___________________________________ Data nasc.:__/__/____ Idade: _________

Local de nascimento: _________________________Estado: _________

Local de residência: __________________________Estado: _________

Endereço em Manaus: _______________________________________________________

Bairro:_____________________ cep:_______________celular: __________________

Ponto de referência: ____________________________telefone: _______________

Estado civil: união estável ( ) tempo:___________ solteira ( ) divorciada ( ) viúva ( )

No de anos completos na escola: ____________________

Profissão: _____________________________ ocupação: __________________________

Antecedentes médicos Doença crônica de base: s ( ) n ( ) quais? _____________________________________

Doença familiar: s ( ) n ( ) quais? ______________________________________________

Faz uso de álcool? Nunca ( ); no passado ( ); atualmente ( ) diário ( ) sem ( ) mensal ( )

ocasional ( ) duração ______ abstinência: ____ quantidade: ____ tipo:______________

Fumante? Nunca ( ); no passado ( ); atualmente ( ) diário ( ) semanal ( ) mensal ( )

ocasional ( ) duração________ abstinência: _____ quantidade: ________ tipo:__________

Faz uso de medicamentos? N ( ) s ( ) para que _______________

Faz uso de drogas ilícitas? Nunca ( ); no passado ( ); atualmente ( ) diário ( ) semanal ( )

mensal ( ) ocasional ( ) duração______ abstinência: _____ quantidade: _____ tipo: ______

Antecedentes Ginecológicos Menarca: ____________ ciclos: ____dias por ____dias.

Gestações: _____ Partos ______ Abortos _________ Vivos______

Data do primeiro parto: __/__/____ filhos nasceram vivos: _______

filhos nasceram mortos: ______ filhos que morreram depois de nascer ____________

DUM (normal em tempo e duração): __/__/____ Está grávida? S ( ) N ( ) NS ( )

Amenorreia:_______ DPP: __/__/____ faz CPN? S ( ) N ( ) no cons.: _____

Vida sexual ativa? S ( ) N ( ) método anticoncepcional? S ( ) N ( )

51

Qual? __________________ tempo de uso:________________

Antecedentes de malária No. de episódios anteriores de malária:0( ) 1 ( ) 2( ) 3( ) 4( ) >4 ( )

1ª. vez Data: __/__/____ Espécie: _____ Idade:____ grávida? S( ) N( ) Internada: S( ) N( )

Outro Data: __/__/____ Espécie: _____ Idade:____ grávida? S( ) N( ) Internada: S( ) N( )



Último. Data: __/__/____ Espécie: _____ Idade:____ grávida? S( ) N( ) Internada: S( ) N( )

52


AMBULATÓRIO ESPECIAL Diagnostico, tratamento e acompanhamento clínico-laboratorial de pacientes da

Fundação de Medicina Tropical do Amazonas.

MALÁRIA & GESTAÇÃO NA REGIÃO AMAZÔNICA: ESTUDO DE PACIENTES NA FMTAM

No. Projeto: ___________ No. Prontuário: ___________ Data da avaliação: __/__/____

Nome:____________________ data nasc.:__/__/____ idade: ___ Grávida?____

Sem.gestação: ____ Data diagnostico:___/___/___ Data inicio tto:___/___/___ D: ____

Malária atual (Primeiro episódio_____ recaída ___) Data episódio anterior __ / __ / ___ P. vivax: ( ) P. falciparum ( ) Pv+Pf ( ) fg Pf : ( ) *Esquizontes Pf.:( ) <+/2 ( ) +/2 ( ) + ( ) 2+ ( ) *3+ ( ) *>3+ ( ) Densidade parasitaria: ____ 100 leucócitos

Onde esteve nos últimos 30 dias? ______________________________________________

Data de início dos sintomas: __/__/____ dias de evolução dos sintomas: ____

____ 1 febre: s( ) n ( )

____ 2 calafrio: s( ) n( )

____ 3 cefaléia: s( ) n( )

____ 4 sudorese: s( ) n( )

____ 5 vômito: s( ) n( )

____ 6 diarréia: s( ) n( )

____ 7 artralgia: s( ) n( )

____ 8 mialgia: s( ) n( )

___ 9 lombalgia s( ) n( )

____ 10 disúria: s ( ) n ( )

____ 11 colúria: s ( ) n ( )

____ 12 *anuria s ( ) n ( )

____ 13 *convulsões s ( ) n ( )

____ 14 *sangramento: s ( ) n ( )

____ 15 *Sangramento vaginal: s ( ) n ( )

____ 16 *Contrações uterinas: s ( ) n ( )

____ 17 *Amniorréia: s ( ) n ( )

____ 18 *Expulsão de conteúdo uterino: s( ) n( )

Outros: __________________________________________________________________

Exame físico Peso: ____________ Altura:___________ IMC: _________ AU: _______

To. axilar: ________ FC:_________ FR:__________ PAS:____ PAD: _____

Normocorado: ( )

hipocorado + ( ) palidez conjuntiva

hipocorado ++ ( ) palidez cutâneo mucosa

*hipocorado +++ ( ) palidez em pliegues das mãos Anicterico ( )

53

Icterícia + ( ) acometimento de escleras

Icterícia ++ ( ) acometimento de mucosas (dorso da língua) e pele (região facial)

*Icterícia +++ ( ) acometimento de palmas das mãos sem pressão. Respiratório:_________________* Dificuldade respiratória? _____________________ Cardíaco:_______________________________________________ * CHOQUE? _____

Edema em membros inferiores:________________________________________________

Abdômen: _________________________________________________________________

hepatometria:___________________________ esplenometria:__________________

Útero palpável? S( ) N ( ) *movimentos fetais? S( ) N ( ) *BCF audível? S( ) N ( )

Neurológico (glasgow): _______________________________________ *< 15/15?_____

Abertura dos

olhos

Espontânea

Ao comando verbal

Á dor

Nunca

4

3

2

1

Resposta verbal Orientada

Confusa

Palavras inapropriadas

Sons incompreensíveis

Ausente

5

4

3

2

1

Resposta motora Espontânea

Obedece instruções

Localiza a dor

Resposta em flexão ao estímulo

doloroso

Resposta em extensão á estímulo

doloroso

Ausente

6

5

4

3

2

1

Total 3 – 15

54

Tratamento Resultados laboratoriais

Infecção Aguda

Data

Leucócitos

Hb

Hto

Plaquetas

Glicemia

Bilirrubina total

Bil. Indta Hematuria

Bil dta Proteinuria

Tgo Nitritos

Tgp Piocituria

Creatinina Bacteriuria

Para efeitos do tratamento

Colocar o(s) numero(s) correspondente(s) do sintoma na pagina anterior: Intercorrencias: ameaça de aborto__ aborto__ ameaca de parto prematuro PPT___ PPT_____

Quimioprofilaxia Data de inicio ___________; Data de suspensão _________ Duração __________ semanas

Intercorrencias: ameaça de aborto__ aborto__ ameaca de parto prematuro PPT___ PPT_____

Recaída na vigência da quimioprofilaxia: _________

Resultado de ultra-som Data:__________ Semanas: _______ mov fetais:______ mov resp. Fetais:____________

Mov card.fetais: _____________ âmnios:______________ Dooppler:________________

Maturidade placentária ______________________________________________________

Sofrimento fetal? S ( ) N ( ) tipo:_____________________________________________

Dia Medicamento Dose

55

Código____________ AVALIAÇÃO DO PESO MATERNO

56

CURVA ALTURA UTERINA/IDADE GESTACIONAL

Gestação em semanas

Alt

ura

uter

ina

em c

m

57

9.4 Orçamento

Este subprojeto faz parte do Projeto “Malária & Gravidez na Região Amazônica”,

que já foi orçado e é financiado pelo Fundo de Amparo à Pesquisa no Amazonas

(FAPEAM).

9.5 Registro no conselho de ética em Pesquisa (CEP)

Este projeto foi aprovado junto ao CEP sob o nº 0836-05/2005-FMT-AM.

9.6 Equipe de trabalho

NOME FUNÇÃO

Dra. Flor Martinez Martinez-Espinosa Orientadora

Cristiana Teixeira Mestranda

Eda Chagas Franklin Simões de Santana Filho

Médicos colaboradores

Camila Bôtto Menezes Isabel Cristina de Carvalho Costa

Jandira Menezes de Medeiros Janicéia Lopes Simplício

Kelly Cristina Barroso Gomes Mônica Caroline Silva dos Santos

Susy Caroline Lopes Silva Camila Fabbri

Bolsistas

Eva Batista da Silva C. Felipe Sardinha

Yonne F. Cheuan Mônica Manso

Laboratório

58

Mulher Gestante

GE +

Consulta de 1ª. vez com a equipe M&G

Abrir prontuário

Consentimento informado

sim

Inclusão no projeto de M&G

Ambulatório de malária

Não

9.7 ORGANOGRAMA DE ATENDIMENTO DE 1ª. VEZ

INSTRUCTIONS FOR AUTHORS – MALARIA JOURNAL

Research Articles

Submission process | Preparing main manuscript text | Preparing illustrations and figures |Preparing tables | Preparing additional files | Style and language See 'About this journal' for descriptions of different article types and information about policies and the refereeing process.

Submission process

Manuscripts must be submitted by one of the authors of the manuscript, and should not be submitted by anyone on their behalf. The submitting author takes responsibility for the article during submission and peer review.

Please note that Malaria Journal levies an article-processing charge on all accepted Research Articles; if the submitting author's institution is a BioMed Central member the cost of the article-processing charge may be covered by the membership (see About page for detail). Please note that the membership is only automatically recognised on submission if the submitting author is based at the member institution. To facilitate rapid publication and to minimize administrative costs, Malaria Journal prefers online submission. Files can be submitted as a batch, or one by one. The submission process can be interrupted at any time; when users return to the site, they can carry on where they left off.

See below for examples of word processor and graphics file formats that can be accepted for the main manuscript document by the online submission system. Additional files of any type, such as movies, animations, or original data files, can also be submitted as part of the manuscript. During submission you will be asked to provide a cover letter. Use this to explain why your manuscript should be published in the journal, to elaborate on any issues relating to our editorial policies in the'About Malaria Journal' page, and to declare any potential competing interests. You will be also asked to provide the contact details (including email addresses) of potential peer reviewers for your manuscript. These should be experts in their field, who will be able to provide an objective assessment of the manuscript. Any suggested peer reviewers should not have published with any

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#submission-process

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#preparing-main-manuscript

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#preparing-figures


http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#preparing-tables

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#preparing-additional-files

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#style-and-language

http://www.malariajournal.com/about

http://www.biomedcentral.com/libraries/membership

http://www.biomedcentral.com/libraries/membership

http://www.malariajournal.com/about/#apc

http://www.malariajournal.com/manuscript

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#file_formats

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#figs_file_formats

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#additional-files-format

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#additional-files-format

http://www.malariajournal.com/about#trials

60

of the authors of the manuscript within the past five years, should not be current collaborators, and should not be members of the same research institution. Suggested reviewers will be considered alongside potential reviewers recommended by Editorial Board members or other advisers. Assistance with the process of manuscript preparation and submission is available from BioMed Central customer support team. We also provide a collection of links to useful tools and resources for scientific authors on our Useful Tools page. File formats The following word processor file formats are acceptable for the main manuscript document:

• Microsoft word (DOC, DOCX) • Rich text format (RTF) • Portable document format (PDF) • TeX/LaTeX (use BioMed Central's TeX template) • DeVice Independent format (DVI)

TeX/LaTeX users: Please use BioMed Central's TeX template and BibTeX stylefile if you use TeX format. During the TeX submission process, please submit your TeX file as the main manuscript file and your bib/bbl file as a dependent file. Please also convert your TeX file into a PDF and submit this PDF as an additional file with the name 'Reference PDF'. This PDF will be used by internal staff as a reference point to check the layout of the article as the author intended. Please also note that all figures must be coded at the end of the TeX file and not inline. If you have used another template for your manuscript, or if you do not wish to use BibTeX, then please submit your manuscript as a DVI file. We do not recommend converting to RTF.

For all TeX submissions, all relevant editable source must be submitted during the submission process. Failing to submit these source files will cause unnecessary delays in the publication procedures.

Preparing main manuscript text

General guidelines of the journal's style and language are given below. Overview of manuscript sections for Research Articles Manuscripts for Research Articles submitted to Malaria Journal should be divided into the following sections (in this order):


http://www.biomedcentral.com/authors/authortools

http://www.biomedcentral.com/authors/tex


http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#style-and-language

61

• Title page • Abstract • Keywords • Background • Methods • Results and discussion • Conclusions • List of abbreviations used (if any) • Competing interests • Authors' contributions • Authors' information • Acknowledgements • Endnotes • References • Illustrations and figures (if any) • Tables and captions • Preparing additional files The Accession Numbers of any nucleic acid sequences, protein sequences or atomic coordinates cited in the manuscript should be provided, in square brackets and include the corresponding database name; for example, [EMBL:AB026295, EMBL:AC137000, DDBJ:AE000812, GenBank:U49845, PDB:1BFM, Swiss-Prot:Q96KQ7, PIR:S66116]. The databases for which we can provide direct links are: EMBL Nucleotide Sequence Database (EMBL), DNA Data Bank of Japan (DDBJ), GenBank at the NCBI (GenBank), Protein Data Bank (PDB), Protein Information Resource (PIR) and the Swiss-Prot Protein Database (Swiss-Prot). You can download a template (Mac and Windows compatible; Microsoft Word 98/2000) for your article. For reporting standards please see the information in the About section. Title page The title page should:

• provide the title of the article • list the full names, institutional addresses and email addresses for all

authors • indicate the corresponding author

Please note:

• the title should include the study design, for example "A versus B in the treatment of C: a randomized controlled trial X is a risk factor for Y: a case control study"

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#formatting-title

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#formatting-abstract

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#formatting-keywords

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#formatting-background

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#formatting-methods

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#formatting-results

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#formatting-conclusions

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#formatting-abbreviations

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#formatting-competing

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#formatting-contributions

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#formatting-information

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#formatting-acknowledgements

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#formatting-endnotes

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#formatting-references


http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#preparing-tables

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#preparing-additional-files

http://www.ebi.ac.uk/embl/

http://www.ddbj.nig.ac.jp/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Genbank/index.html

http://www.rcsb.org/pdb/

http://pir.georgetown.edu/

http://us.expasy.org/sprot/

http://www.biomedcentral.com/download/templates/BMC154n.dot

http://www.malariajournal.com/about/

62

• abbreviations within the title should be avoided Abstract The Abstract of the manuscript should not exceed 350 words and must be structured into separate sections: Background, the context and purpose of the study; Methods, how the study was performed and statistical tests used; Results, the main findings; Conclusions, brief summary and potential implications. Please minimize the use of abbreviations and do not cite references in the abstract. Trial registration, if your research reports the results of a controlled health care intervention, please list your trial registry, along with the unique identifying number (e.g. Trial registration: Current Controlled Trials ISRCTN73824458). Please note that there should be no space between the letters and numbers of your trial registration number. We recommend manuscripts that report randomized controlled trials follow the CONSORT extension for abstracts. Keywords Three to ten keywords representing the main content of the article.

Background The Background section should be written in a way that is accessible to researchers without specialist knowledge in that area and must clearly state - and, if helpful, illustrate - the background to the research and its aims. Reports of clinical research should, where appropriate, include a summary of a search of the literature to indicate why this study was necessary and what it aimed to contribute to the field. The section should end with a brief statement of what is being reported in the article.

Methods The methods section should include the design of the study, the setting, the type of participants or materials involved, a clear description of all interventions and comparisons, and the type of analysis used, including a power calculation if appropriate. Generic drug names should generally be used. When proprietary brands are used in research, include the brand names in parentheses in the Methods section.

For studies involving human participants a statement detailing ethical approval and consent should be included in the methods section. For further details of the journal's editorial policies and ethical guidelines see 'About this journal'. For further details of the journal's data-release policy, see the policy section in 'About this journal'.

http://www.consort-statement.org/index.aspx?o=1190




63

Results and discussion The Results and discussion may be combined into a single section or presented separately. Results of statistical analysis should include, where appropriate, relative and absolute risks or risk reductions, and confidence intervals. The Results and discussion sections may also be broken into subsections with short, informative headings.

Conclusions This should state clearly the main conclusions of the research and give a clear explanation of their importance and relevance. Summary illustrations may be included.

List of abbreviations If abbreviations are used in the text they should be defined in the text at first use, and a list of abbreviations can be provided, which should precede the competing interests and authors' contributions.

Competing interests A competing interest exists when your interpretation of data or presentation of information may be influenced by your personal or financial relationship with other people or organizations. Authors must disclose any financial competing interests; they should also reveal any non-financial competing interests that may cause them embarrassment were they to become public after the publication of the manuscript.

Authors are required to complete a declaration of competing interests. All competing interests that are declared will be listed at the end of published articles. Where an author gives no competing interests, the listing will read 'The author(s) declare that they have no competing interests'.

When completing your declaration, please consider the following questions:

Financial competing interests • In the past five years have you received reimbursements, fees, funding, or

salary from an organization that may in any way gain or lose financially from the publication of this manuscript, either now or in the future? Is such an organization financing this manuscript (including the article-processing charge)? If so, please specify.

• Do you hold any stocks or shares in an organization that may in any way gain or lose financially from the publication of this manuscript, either now or in the future? If so, please specify.

64

• Do you hold or are you currently applying for any patents relating to the content of the manuscript? Have you received reimbursements, fees, funding, or salary from an organization that holds or has applied for patents relating to the content of the manuscript? If so, please specify.

• Do you have any other financial competing interests? If so, please specify.

Non-financial competing interests Are there any non-financial competing interests (political, personal, religious, ideological, academic, intellectual, commercial or any other) to declare in relation to this manuscript? If so, please specify.

If you are unsure as to whether you, or one your co-authors, has a competing interest please discuss it with the editorial office.

Authors' contributions In order to give appropriate credit to each author of a paper, the individual contributions of authors to the manuscript should be specified in this section.

According to ICMJE guidelines, An 'author' is generally considered to be someone who has made substantive intellectual contributions to a published study. To qualify as an author one should 1) have made substantial contributions to conception and design, or acquisition of data, or analysis and interpretation of data; 2) have been involved in drafting the manuscript or revising it critically for important intellectual content; 3) have given final approval of the version to be published; and 4) agree to be accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved. Each author should have participated sufficiently in the work to take public responsibility for appropriate portions of the content. Acquisition of funding, collection of data, or general supervision of the research group, alone, does not justify authorship. We suggest the following kind of format (please use initials to refer to each author's contribution): AB carried out the molecular genetic studies, participated in the sequence alignment and drafted the manuscript. JY carried out the immunoassays. MT participated in the sequence alignment. ES participated in the design of the study and performed the statistical analysis. FG conceived of the study, and participated in its design and coordination and helped to draft the manuscript. All authors read and approved the final manuscript.

http://www.icmje.org/recommendations/browse/roles-and-responsibilities/defining-the-role-of-authors-and-contributors.html

65

All contributors who do not meet the criteria for authorship should be listed in an acknowledgements section. Examples of those who might be acknowledged include a person who provided purely technical help, writing assistance, or a department chair who provided only general support.

Authors' information You may choose to use this section to include any relevant information about the author(s) that may aid the reader's interpretation of the article, and understand the standpoint of the author(s). This may include details about the authors' qualifications, current positions they hold at institutions or societies, or any other relevant background information. Please refer to authors using their initials. Note this section should not be used to describe any competing interests.

Acknowledgements Please acknowledge anyone who contributed towards the article by making substantial contributions to conception, design, acquisition of data, or analysis and interpretation of data, or who was involved in drafting the manuscript or revising it critically for important intellectual content, but who does not meet the criteria for authorship. Please also include the source(s) of funding for each author, and for the manuscript preparation. Authors must describe the role of the funding body, if any, in design, in the collection, analysis, and interpretation of data; in the writing of the manuscript; and in the decision to submit the manuscript for publication. Please also acknowledge anyone who contributed materials essential for the study. If a language editor has made significant revision of the manuscript, we recommend that you acknowledge the editor by name, where possible.

The role of a scientific (medical) writer must be included in the acknowledgements section, including their source(s) of funding. We suggest wording such as 'We thank Jane Doe who provided medical writing services on behalf of XYZ Pharmaceuticals Ltd.'

Authors should obtain permission to acknowledge from all those mentioned in the Acknowledgements section.

Endnotes Endnotes should be designated within the text using a superscript lowercase letter and all notes (along with their corresponding letter) should be included in the Endnotes section. Please format this section in a paragraph rather than a list.

66

References All references, including URLs, must be numbered consecutively, in square brackets, in the order in which they are cited in the text, followed by any in tables or legends. Each reference must have an individual reference number. Please avoid excessive referencing. If automatic numbering systems are used, the reference numbers must be finalized and the bibliography must be fully formatted before submission.

Only articles, datasets, clinical trial registration records and abstracts that have been published or are in press, or are available through public e-print/preprint servers, may be cited; unpublished abstracts, unpublished data and personal communications should not be included in the reference list, but may be included in the text and referred to as "unpublished observations" or "personal communications" giving the names of the involved researchers. Obtaining permission to quote personal communications and unpublished data from the cited colleagues is the responsibility of the author. Footnotes are not allowed, but endnotes are permitted. Journal abbreviations follow Index Medicus/MEDLINE. Citations in the reference list should include all named authors, up to the first 30 before adding 'et al.'.. Any in press articles cited within the references and necessary for the reviewers' assessment of the manuscript should be made available if requested by the editorial office. Style files are available for use with popular bibliographic management software:

• BibTeX • EndNote style file • Reference Manager • Zotero Examples of the Malaria Journal reference style are shown below. Please ensure that the reference style is followed precisely; if the references are not in the correct style they may have to be retyped and carefully proofread. All web links and URLs, including links to the authors' own websites, should be given a reference number and included in the reference list rather than within the text of the manuscript. They should be provided in full, including both the title of the site and the URL, in the following format: The Mouse Tumor Biology Database [http://tumor.informatics.jax.org/mtbwi/index.do]. If an author or group of authors can clearly be associated with a web link, such as for weblogs, then they should be included in the reference.


http://www.biomedcentral.com/download/endnote/biomedcentral.ens

http://www.biomedcentral.com/download/refman/biomedcentral.os

http://www.zotero.org/styles/bmc-bioinformatics/dev?install=1

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#reference-style

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Examples of the Malaria Journal reference style Article within a journal Koonin EV, Altschul SF, Bork P: BRCA1 protein products: functional motifs. Nat Genet 1996,13:266-267.

Article within a journal supplement Orengo CA, Bray JE, Hubbard T, LoConte L, Sillitoe I: Analysis and assessment of ab initio three-dimensional prediction, secondary structure, and contacts prediction. Proteins 1999, 43(Suppl 3):149-170. In press article Kharitonov SA, Barnes PJ: Clinical aspects of exhaled nitric oxide. Eur Respir J, in press. Published abstract Zvaifler NJ, Burger JA, Marinova-Mutafchieva L, Taylor P, Maini RN: Mesenchymal cells, stromal derived factor-1 and rheumatoid arthritis [abstract]. Arthritis Rheum 1999, 42:s250. Article within conference proceedings Jones X: Zeolites and synthetic mechanisms. In Proceedings of the First National Conference on Porous Sieves: 27-30 June 1996; Baltimore. Edited by Smith Y. Stoneham: Butterworth-Heinemann; 1996:16-27. Book chapter, or article within a book Schnepf E: From prey via endosymbiont to plastids: comparative studies in dinoflagellates. InOrigins of Plastids. Volume 2. 2nd edition. Edited by Lewin RA. New York: Chapman and Hall; 1993:53-76. Whole issue of journal Ponder B, Johnston S, Chodosh L (Eds): Innovative oncology. In Breast Cancer Res 1998, 10:1-72. Whole conference proceedings Smith Y (Ed): Proceedings of the First National Conference on Porous Sieves: 27-30 June 1996; Baltimore. Stoneham: Butterworth-Heinemann; 1996. Complete book Margulis L: Origin of Eukaryotic Cells. New Haven: Yale University Press; 1970. Monograph or book in a series Hunninghake GW, Gadek JE: The alveolar macrophage. In Cultured Human Cells and Tissues. Edited by Harris TJR. New York: Academic Press; 1995:54-56. [Stoner G (Series Editor): Methods and Perspectives in Cell Biology, vol 1.]

68

Book with institutional author Advisory Committee on Genetic Modification: Annual Report. London; 1999. PhD thesis Kohavi R: Wrappers for performance enhancement and oblivious decision graphs. PhD thesis.Stanford University, Computer Science Department; 1995. Link / URL The Mouse Tumor Biology Database [http://tumor.informatics.jax.org/mtbwi/index.do] Link / URL with author(s) Corpas M: The Crowdfunding Genome Project: a personal genomics community with open source values [http://blogs.biomedcentral.com/bmcblog/2012/07/16/the-crowdfunding-genome-project-a-personal-genomics-community-with-open-source-values/] Dataset with persistent identifier Zheng, L-Y; Guo, X-S; He, B; Sun, L-J; Peng, Y; Dong, S-S; Liu, T-F; Jiang, S; Ramachandran, S; Liu, C-M; Jing, H-C (2011): Genome data from sweet and grain sorghum (Sorghum bicolor).GigaScience Database. http://dx.doi.org/10.5524/100012. Clinical trial registration record with persistent identifier Mendelow, AD (2006): Surgical Trial in Lobar Intracerebral Haemorrhage. Current Controlled Trials. http://dx.doi.org/10.1186/ISRCTN22153967

Preparing illustrations and figures

Illustrations should be provided as separate files, not embedded in the text file. Each figure should include a single illustration and should fit on a single page in portrait format. If a figure consists of separate parts, it is important that a single composite illustration file be submitted which contains all parts of the figure. There is no charge for the use of color figures.

Please read our figure preparation guidelines for detailed instructions on maximising the quality of yourfigures. Formats The following file formats can be accepted:

• PDF (preferred format for diagrams) • DOCX/DOC (single page only)

http://dx.doi.org/10.5524/100012

http://dx.doi.org/10.1186/ISRCTN22153967

http://www.biomedcentral.com/authors/figures

http://www.biomedcentral.com/authors/figuretypes

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• PPTX/PPT (single slide only) • EPS • PNG (preferred format for photos or images) • TIFF • JPEG • BMP Figure legends The legends should be included in the main manuscript text file at the end of the document, rather than being a part of the figure file. For each figure, the following information should be provided: Figure number (in sequence, using Arabic numerals - i.e. Figure 1, 2, 3 etc); short title of figure (maximum 15 words); detailed legend, up to 300 words.

Please note that it is the responsibility of the author(s) to obtain permission from the copyright holder to reproduce figures or tables that have previously been published elsewhere. Preparing a personal cover page If you wish to do so, you may submit an image which, in the event of publication, will be used to create a cover page for the PDF version of your article. The cover page will also display the journal logo, article title and citation details. The image may either be a figure from your manuscript or another relevant image. You must have permission from the copyright to reproduce the image. Images that do not meet our requirements will not be used.

Images must be 300dpi and 155mm square (1831 x 1831 pixels for a raster image).

Allowable formats - EPS, PDF (for line drawings), PNG, TIFF (for photographs and screen dumps), JPEG, BMP, DOC, PPT, CDX, TGF (ISIS/Draw).

Preparing tables

Each table should be numbered and cited in sequence using Arabic numerals (i.e. Table 1, 2, 3 etc.). Tables should also have a title (above the table) that summarizes the whole table; it should be no longer than 15 words. Detailed legends may then follow, but they should be concise. Tables should always be cited in text in consecutive numerical order.

Smaller tables considered to be integral to the manuscript can be pasted into the end of the document text file, in A4 portrait or landscape format. These will be typeset and

70

displayed in the final published form of the article. Such tables should be formatted using the 'Table object' in a word processing program to ensure that columns of data are kept aligned when the file is sent electronically for review; this will not always be the case if columns are generated by simply using tabs to separate text. Columns and rows of data should be made visibly distinct by ensuring that the borders of each cell display as black lines. Commas should not be used to indicate numerical values. Color and shading may not be used; parts of the table can be highlighted using symbols or bold text, the meaning of which should be explained in a table legend. Tables should not be embedded as figures or spreadsheet files.

Larger datasets or tables too wide for a landscape page can be uploaded separately as additional files. Additional files will not be displayed in the final, laid-out PDF of the article, but a link will be provided to the files as supplied by the author.

Tabular data provided as additional files can be uploaded as an Excel spreadsheet (.xls ) or comma separated values (.csv). As with all files, please use the standard file extensions.

Preparing additional files

Although Malaria Journal does not restrict the length and quantity of data included in an article, we encourage authors to provide datasets, tables, movies, or other information as additional files. Please note: All Additional files will be published along with the article. Do not include files such as patient consent forms, certificates of language editing, or revised versions of the main manuscript document with tracked changes. Such files should be sent by email [email protected], quoting the Manuscript ID number. Results that would otherwise be indicated as "data not shown" can and should be included as additional files. Since many weblinks and URLs rapidly become broken, Malaria Journal requires that supporting data are included as additional files, or deposited in a recognized repository. Please do not link to data on a personal/departmental website. The maximum file size for additional files is 20 MB each, and files will be virus-scanned on submission. Additional files can be in any format, and will be downloadable from the final published article as supplied by the author. We recommend CSV rather than PDF for tabular data.


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Certain supported files formats are recognized and can be displayed to the user in the browser. These include most movie formats (for users with the Quicktime plugin), mini-websites prepared according to our guidelines, chemical structure files (MOL, PDB), geographic data files (KML).

If additional material is provided, please list the following information in a separate section of the manuscript text:

• File name (e.g. Additional file 1) • File format including the correct file extension for example .pdf, .xls, .txt,

.pptx (including name and a URL of an appropriate viewer if format is unusual) • Title of data • Description of data

Additional files should be named "Additional file 1" and so on and should be referenced explicitly by file name within the body of the article, e.g. 'An additional movie file shows this in more detail [see Additional file 1]'.

Additional file formats Ideally, file formats for additional files should not be platform-specific, and should be viewable using free or widely available tools. The following are examples of suitable formats.

• Additional documentation o PDF (Adode Acrobat)

• Animations o SWF (Shockwave Flash)

• Movies o MP4 (MPEG 4) o MOV (Quicktime)

• Tabular data o XLS, XLSX (Excel Spreadsheet) o CSV (Comma separated values)

As with figure files, files should be given the standard file extensions.

Mini-websites Small self-contained websites can be submitted as additional files, in such a way that they will be browsable from within the full text HTML version of the article. In order to do this, please follow these instructions:

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1. Create a folder containing a starting file called index.html (or index.htm) in the root.

2. Put all files necessary for viewing the mini-website within the folder, or sub-folders.

3. Ensure that all links are relative (ie "images/picture.jpg" rather than "/images/picture.jpg" or "http://yourdomain.net/images/picture.jpg" or "C:\Documents and Settings\username\My Documents\mini-website\images\picture.jpg") and no link is longer than 255 characters.

4. Access the index.html file and browse around the mini-website, to ensure that the most commonly used browsers (Internet Explorer and Firefox) are able to view all parts of the mini-website without problems, it is ideal to check this on a different machine.

5. Compress the folder into a ZIP, check the file size is under 20 MB, ensure that index.html is in the root of the ZIP, and that the file has .zip extension, then submit as an additional file with your article.

Style and language

General Currently, Malaria Journal can only accept manuscripts written in English. Spelling should be US English or British English, but not a mixture. There is no explicit limit on the length of articles submitted, but authors are encouraged to be concise.

Malaria Journal will not edit submitted manuscripts for style or language; reviewers may advise rejection of a manuscript if it is compromised by grammatical errors. Authors are advised to write clearly and simply, and to have their article checked by colleagues before submission. In-house copyediting will be minimal. Non-native speakers of English may choose to make use of a copyediting service. Help and advice on scientific writing The abstract is one of the most important parts of a manuscript. For guidance, please visit our page onWriting titles and abstracts for scientific articles. Tim Albert has produced for BioMed Central a list of tips for writing a scientific manuscript. American Scientist also provides a list of resources for science writing. For more detailed guidance on preparing a manuscript and writing in English, please visit the BioMed Central author academy. Abbreviations Abbreviations should be used as sparingly as possible. They should be defined when first used and a list of abbreviations can be provided following the main manuscript text.

http://www.biomedcentral.com/authors/abstracts

http://www.biomedcentral.com/authors/report

http://www.americanscientist.org/issues/pub/the-science-of-scientific-writing

http://www.biomedcentral.com/authors/authoracademy

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Typography • Please use double line spacing. • Type the text unjustified, without hyphenating words at line breaks. • Use hard returns only to end headings and paragraphs, not to rearrange

lines. • Capitalize only the first word, and proper nouns, in the title. • All pages should be numbered. • Use the Malaria Journal reference format. • Footnotes are not allowed, but endnotes are permitted. • Please do not format the text in multiple columns. • Greek and other special characters may be included. If you are unable to

reproduce a particular special character, please type out the name of the symbol in full. Please ensure that all special characters used are embedded in the text, otherwise they will be lost during conversion to PDF.

Units SI units should be used throughout (liter and molar are permitted, however).

http://www.malariajournal.com/authors/instructions/research#formatting-references