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Myéloproliférations
DIU Hématologie et cancérologie du sujet âgé
Ph Rousselot2020
Les syndromes myéloprolifératifs
CML: 15%
PMF: 5%MPDothers:
5%
CMMLatypical CML
JMMLMPD/MPS
Mastocytosis25%
PV: 15%
ET: 25-30%
Mr HOR 75 ans
Consulte pour une anomalie de la NFS réalisée dans le cadre d’un amaigrissement récent
NFS : Leucocytes 18.7 G/L ; Hb 19.5 g/dL ; Ht 64,3% ; VGM 79,5 µ3 ; CCMH 30,4 g/dL ; Plaquettes 308 G/LFerritinémie 31 µg/L (normale 20-300)CRP < 5 mg/L6 mois auparavant, une NFS avait retrouvé un Ht à 61.2%
ATCDDiabète non insulino dépendantHTANephro-uretectomie à gauche pour une tumeur urothéliale il y a 4 ansRésection d’une tumeur de vessie avec atteinte de la loge prostatique il y a 2 ansGoutteTabagisme à 40 PA sevré, BPCO
Traitements : Diamicron, Fortzaar, Glucophage, Kardegic, Mediatensyl, Tenordate, Zyloric
Perte de poids de 95Kg à 85Kg sur 6 mois, Rate 2 cm, TA 12/7
Critères diagnostiques PV
JAK2 V617F
Un dosage de l’érythropoïétine endogène a été réalisé et retrouve un taux à 1.2 UI
2016 : 16.5g/dL and 16 or Ht > 49% and 48%
2016 Major criteria
Physiopathologie
Kralovics R. N Engl J Med 2005 ; 352 : 1779-1790.
Goldman J. N Engl J Med 2005 ; 352 : 1779-1790
James C. Nature 2005 ; prepublished
Baxter E. Lancet 2005 ; 365 : 1054-1061.
Physiopathologie
• Mutation V617F ou exon 12
– Pousse spontanée BFU, Mega
– Perte d’hétérozygotie dans les PV
• > 95% des PV
• 50% des TE– Autres : MPL, …
Si JAK2 négatif ?
• Rechercher mutation hors exon 12 (exon 8)• Mutation de MPL
• Se poser la question d’une polyglobulie secondaire
Circonstances de diagnostic
• NFS systématique
• Hyperhémie cutanée, conjonctivale• Splénomégalie• Signes d’hyperviscosité
– Céphalées, vertiges, troubles visuels, confusion
• Complication thrombotique– Veineuse– Artérielle – Erythromélalgies
• Complication hémorragique (rare)• Prurit
Quel traitement ?
Risque vasculaire
• Complications vasculaires : PV
– Risque de thrombose : 40% au cours de l’évolution
– 20% des causes de décès
• Facteurs de risque
– Taux Ht
– Terrain (age, ATCD)
Spivak J. N Engl J Med 2004 ; 350 : 99-100.
En « urgence »
• Saignées
– Déplétion érythrocytaire
– Hémodilution
Traitements ultérieurs ?
• Saignées
• Hydroxyurée : Hydréa®, gel à 500 mg
• Pipobroman (Vercyte)
• Phosphore 32 : arrêté
• Interféron pegylé : hors AMM, sujets jeunes
• Ruxolitinib : Jakavi®, en cas de myélofibrose ou d’intolérance/échec de HU
Contrôle de l’hématocriteObjectif 45%
• Saignées : à la phase initiale
• Hydroxyurée (Hydréa®) : risque leucémogènediscuté
• Pipobroman (Vercyte®) : risque leucémogèneaccru
• P32 : abandonné
Aspirine
• Prise en charge du risque vasculaire– Etude ECLAP : 518 patients randomisés
(cohorte de 1638 patients dans 12 pays)
– Aspirine 100 mg/j vs placebo
• Contrôle de l’hématocrite– Libre dans l’étude ECLAP
Landolfi R. N Engl J Med 2004 ; 350 : 114-124.
ECLAP : résultats
Mr HOR est maintenant suivi depuis 3 ans avec un RDV tous les 6 mois
Il revient à la consultation habituelle
La NFS est bien équilibrée
NFS : Leucocytes 8.7 G/L ; Hb 12.5 g/dL ; Ht 44,3% ; VGM 100 µ3, Plaquettes 308 G/L
Rate non palpable
Depuis 2 mois il présente une ulcération sus malléolaire à Dte qui ne guérit pas malgré des soins locaux adaptés
Complications cutanées de l’hydréa
• Photosensibilité– Kératite actinique
– Tumeurs cutanées
• Sécheresse et fragilité cutanée
• Ulcères de jambe
• Il faut arrêter l’hydréa le temps de la cicatrisation
• Relai par Vercyte
Mr HOR est maintenant suivi depuis 8 ans
Il revient à la consultation et a interrompu l’hydréa depuis 2 moissuite à un appel dans le service pour une anémie notée sur une NFS de contrôle
NFS : Leucocytes 3.7 G/L ; Hb 10.5 g/dL ; Plaquettes 106 G/L
Frottis sanguin : présence de quelques dacryocytes
Présence de sueurs nocturnesPerte poidsRate palpable à 4 cm sous le débord costalBonne tolérance clinique, dyspnée à la montée des escaliers
Que suspecter ?
• Pancytopénie et PV : faire un myélogramme
– Toxicité médicamenteuse : réversible• Vercyte >> hydréa
– Transformation aigue
– Myélofibrose : BOM
Evolution hématologique• Complications hématologiques : PV > TE
– Myélofibrose
– Myélodysplasie5 à 15% à 10 ans
– Leucémies aiguës
• Facteurs de risque– Age– Durée d’évolution– Traitement par P32, pipobroman, busulphan
Finazzi G. Blood 2005 ; 105 : 2664-2670.
Quel traitement ?
• Traitement symptomatique– Paradoxalement transfusions– Irradiation splénique à faible dosimétrie– Corticothérapie faible dose– Hydréa® – Splénectomie
• Ruxolitinib (Jakavi®) : anti-JAK2– AMM, 15 mgx2, majore l’anémie – Traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à
la maladie chez l’adulte atteint de myélofibrose primitive, de myélofibrose secondaire à la maladie de Vaquez ou de myélofibrose secondaire à la thrombocytémie essentielle
Etude COMFORT: n=219 (JAK2+ ou -)
Harrison C, NEJM 2012
RESPONSE Study Design
• Ruxolitinib-randomized patients were individually titrated for efficacy and safety (to a maximum of 25 mg BID)
• Investigator-selected best available therapy (BAT) as monotherapy(hydroxyurea, IFN/peg-IFN, anagrelide, pipobroman, IMIDs, or observation); BAT could be changed in case of lack of response or BAT-related toxicity requiring drug discontinuation
BAT
Week 32(primary endpoint)
Week 80
n = 110
n = 112
Crossover to ruxolitinib
• Resistance to or intolerance of hydroxyurea(modified ELN criteria)
• Phlebotomy requirement
• Splenomegaly
Pre-randomization (day -28 to day -1)
Hct 40%-45%
Rand
omiz
ed (1
:1)
ExtendedTreatment phaseRuxolitinib
10 mg BID
Week 208
Week 208
Week 48a
aThe primary analysis occurred after all patients completed week 48. Vannucchi AM, et al. NEJM, 2015; 372:426-35.
RESPONSE: Primary Response
• 77% of patients randomized to ruxolitinib met at least 1 component of the primary endpoint
SV, spleen volume
•Primary endpoint (composite): Percentage of patients who achieved both Hctcontrol (Hct <45% and no phlebotomy) and spleen response (reduction of SV to <35% from baseline assessed by MRI) at week 32.
21%
38%
60%
1% 1%
20%
0
10
20
30
40
50
60
70
Primary Composite Endpoint ≥ 35% Reduction in SV Hct Control
Pat
ien
ts, %
Ruxolitinib
BAT
P<.0001OR, 28.64
(95% CI, 4.50-1206)
Primary Composite Endpoint >35% Reduction in SV Hct Control
Primary endpoint Individual components of primary endpoint
21%
38%
60%
1% 1%
20%
RuxolitinibBAT
Vannucchi AM, et al. NEJM, 2015; 372:426-35.
Patient Global Impression of Changeat Week 32
,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
Very MuchImproved
MuchImproved
MinimallyImproved
No Change MinimallyWorse
Much Worse Very MuchWorse
Pa
tie
nts
, %
Rux
BAT
• A greater proportion of patients receiving Rux compared with BAT reported their symptoms as “very much improved” or “much improved”
BAT, best available therapy; Rux, ruxolitinib; Vannucchi AM, et al. NEJM, 2015; 372:426-35.
Mr C Ma, 69 ans
ATCDPancréatite aigue en 2000Appendicectomie en 1982Diabète de type2 insulinotraité depuis 1986.HTA ancienne non traitée
Examen cliniquePas de splénomégaliePas de paresthésies, ROT présentsTA 154/82
NFS16500 GB/mm3, 10120 PNN, 3700 lymphocytes, 2000 monocytes, 480 éosinophiles, 70 basophilesHb 13.7 g/dl, VGM 94 µ3, CCMH 33 g/dL1281000 PlaquettesVS 14 mm
JAK2 V617F : dans 50% des casAutres mutations : MPL
CALR or MPL
Nouveauté : mutation CALR exon 9
Eliminer la LMC si triple négatif : BCR-ABL +++
Complications
• Complications thrombotiques: 11–25% des patients1
• Hémorragie: 13–63% des patients2-5
• Occlusions microvasculaires: 30–40% des patients6
• Myélofibrose
• Progression en LA: rare7
1. Elliot MA, Tefferi A. Brit J Haematol 2004; 128: 275-2902. Buss DH et al. Am J Hematol 1985; 20: 365-3723. Bellucci S et al. Cancer 1986; 58: 2440-24474. Hehlmann R et al. Cancer 1988; 61: 2487-24965. Kessler CM et al. Brit J Haematol 1982; 50: 157-1676. Barbui T. Semin Hematol 2003; 40 (1) (Suppl 1): 22-257. Brière JB. Orphanet J Rare Dis 2007; 2 (3): 1-17
Stratification par groupes de risque
Faible risque Patients <60 ans et:Pas d’ATCD de thromboses
Plaquettes <1500 x 109/L
Intermediaire Patients 40–60 ans et:Présence de facteurs de risques cardiovasculaires ou thrombophilie familiale
Plaquettes < 1500 x 109/L
Haut risque Patients >60 years Ou présence de:ATCD de throboses ou accident hémorragiquemajeur
OU
Plaquettes >1500 x 109/L
1. Finazzi G, Harrison C. Semin Hematol 2005; 42: 230-238
Traitement (TE Ht risque)
• Prise en charge du risque vasculaire
– Hydroxyurée : si haut risque ou risque intermédiaire
– Antiagrégants
Cortelazzo S. N Engl J Med 1995 ; 332 : 1132-1137.
Mr C Ma est maintenant sous hydréa depuis 6 ans
La NFS est bien équilibrée
NFS6500 GB, Hb 12.7 g/dl, VGM 96 µ3, 381000 Plaquettes
Il revient sur les conseil de son dermatologue qui lui a traité un carcinome spinocellulaire par exérèse et qui se pose la question d’alternatives à l’hydréa
Que proposez vous ?
Option thérapeutiques
• Anagrélide
• Vercyte
• Interféron pégylé
Anagrélide : AMM seconde ligne
• Etude MRC PT1• Anagrélide + aspirine vs Hydréa + aspirine• 809 patients à haut risque (age, plaquettes)• Suivi médian de 89 mois• Risque complication vasculaire : 1.57 (p=0.03)
Anagrelide Hydroxyurée OR
Thromboses artérielles 37 17 2.16Thromboses veineuse 3 14 0.27Hémorragies 22 8 2.61
Green A. ASH 2004 abst 6.
Mr C Ma est traité par l’anagrélide à la dose de 1 mg/j (2 cps/j)
La NFS est bien équilibrée
Il revient avant sa date habituelle de RDV car il a noté depuis 3 jours des gonflements des membres inférieurs et un essoufflement à l’effort
Que proposez vous ?
Myélofibrose et pré MF
Pré MF
Mr HUG, 72 ansConsulte pour une anomalie de la NFS plaquette de découverte fortuite
A fumé pendant 10 ans et a arrêté le tabac depuis 20 ans Diabète non insulino dépendantHTA
HDMLe patient a fait pratiqué un bilan de santé il y a 3 mois qui a retrouvé une anomalie de la NFS plaquettes
EXAMEN CLINIQUEApyrétique, Pas d’adénopathies, pas de splénomégalie
BIOLOGIELeucocytes 25,6 G/l ; Hémoglobine 15,7 g/dl ; Hématocrite 48.5 % ; VGM 85.5 fl ; C.C.M.H 32.4 g/dl; Plaquettes 219 G/l ; Poly. Neutrophiles 21.98 G/l ; Lymphocytes 2.56 G/L ; Monocytes 0.671 G/l ;Poly. Eosinophiles 0.256 G/l ; Poly. Basophiles 0.100 G/l.
Frottis sanguin : Métamyélocytes 5%, Myélocytes à 3%.VS à la première heure 2 mmCRP 1 mg / LUne NFS pratiquée 3 mois auparavant avait retrouvé des leucocytes à 13.2 G/L alors que 2 ans auparavant elle était normale.
FROTTIS SANGUIN : Myélémie
RECHERCHE DU TRANSCRIT BCR-ABL DANS LE SANG
Test de biologie moléculaire
MYELOGRAMME et CARYOTYPE
LMC : chromosome Ph1
Présentation et score pronostic
• Score de SOKAL
– Au diagnostic• Taille de la rate
• Age
• Plaquettes
• % de blastes dans le sang
Sokal score and age(Spleen size, platelets, % blast, Age)
• Case 1 : Spleen 0cm, platelets 400 109/L, Blast 0%
Age 35 45 55 65 75 85
Sokal 0.56 0.62 0.70 0.79 0.88 0.99
• Case 2 : Spleen 2cm, platelets 600 109/L, Blast 0%
Age 35 45 55 65 75 85
Sokal 0.62 0.70 0.78 0.88 0.99 1.11
• Case 3 : Spleen 6cm, platelets 1000 109/L, Blasts 2%
Age 35 45 55 65 75 85
Sokal 0.88 0.99 1.11 1.25 1,4 1.57
The biais of clinical trials in CML
Rohrbacher and Hasford, Best Practice & Research Clinical Haematology 22 (2009) 295–302
Imatinib (Glivec) et survie
Une espérance de vie très proche de la « normale »
Bower H et al., J Clin Oncol 2016;34:2851-2857
Tyrosine Kinase inhibitor:Imatinib mesylate (STI571, CGP57148,
Glivec®)
Bcr-Abl
ATP
Substrat
STI571
Bcr-Abl
Substrat
PPP
P
Substrat
Effecteur
Inactive formActive form
Bcr-Abl
ATP
Substrat
STI571
Bcr-Abl
Substrat
PPP
P
Substrat
Effecteur
Inactive formActive formActive form Inactive form
Batch 1:331 mg, 26 August 1992
Prognostic value of age across therapy (and time!)
Hydroxyurea Interferon Imatinib(p=0,006) (p=0,07) NS
Berger, Leukemia 2003. Cortes, Cancer 2003Berger Leukemia 2003
Age < or ≥ 60 y
Option thérapeutiques ?
• Glivec (imatinib), 400 mg/j• Tasigna (nilotinib), 600 mg/j
• Sprycel (dasatinib), 100 mg/j
• Bosulif (bosutinib), 400 mg/j
• Iclusig (ponatinib), 45 mg/j
• Hydréa
AFR04 : a prospective study for elderly (≥ 70y) patients with CML
• Inclusion criteria : de novo CP-CML (<12 months)
• No previous TKI therapy• Age ≥ 70y• MMS ≥ 25• Recruitment : March 2002 – Oct 2004• Imatinib 400 mg/d first line therapy
Ph Rousselot, Am J Hematol. 2013 Jan;88(1):1-4.
AFR04 : Patients characteristics
• 30 patients enrolled• Median age (range): 75y (70 – 90)
• Sex ratio M/F (%) 63.3/36.7 - 1.72• Median follow-up (range): 5.75 years (0 – 7.66)
• Sokal score– Low : 32%– Int : 36%– High : 32%
• Comorbidity CIRS-G score– Median (range): 6 (0 – 12)
– Severity index : 1.5– 65.5% of the patients had a cardiovascular disease
• MMS : 29 (22 to 30)
Ph Rousselot, Am J Hematol. 2013 Jan;88(1):1-4.
• Hematological AEs IM trials
– Anemia <10 g/dL …..........................30% 7%
• R-hu erythropoietin therapy : 37%
– All grade neutropenia : ……………..22.2% 20%
• R-hu G-CSF therapy : 3.6%
– All grade thrombocytopenia : ………21.4% 10%
• Extra Hematological Aes– G1-2 oedemas (no G3-4) : ……...……51.7% 36%
– Cramps : 7.8%
– GI (including one patient with G4) : ……...32.1% 24%
AFR04 : Tolerance
Ph Rousselot, Am J Hematol. 2013 Jan;88(1):1-4.
AFR04 : responses
Month 6 Month 12 Month 24 Month 36 Month 48 Month 60 Month 720
25
50
75
100
CCRMMRCMR
78.5%
66.6%
44%
71.4%
25%
Time
% o
f re
spo
nse
s
Ph Rousselot, Am J Hematol. 2013 Jan;88(1):1-4.
AFR04 : overall survival
Overall Survival
0 12 24 36 48 60 72 84 96 1080
25
50
75
100
80.8%
Months
Per
cen
t su
rviv
al
Death on study : n=1Death after study drug discontinuation : n=4Death from CML : n=0
Ph Rousselot, Am J Hematol. 2013 Jan;88(1):1-4.
Mr HUG, 72 ans
Le patient est maintenant traité par l’imatinib à la dose de 400 mg/j depuis 6 mois
La NFS retrouve5500 GB, Hb 10.7 g/dl, VGM 96 µ3, 282000 Plaquettes
Mr H se plaint de crampes et présente des œdèmes autour des paupières
Un caryotype a été réalisé qui retrouve sur 20 métaphases, 5 metaphases Ph+ et 15 métaphases normales
Le taux de transcrit BCR-ABL est à 9%
Que proposez vous ?
0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 20000.001
0.01
0.1
1
10
100
Jours
% B
CR
-AB
L/A
BL
Pente 2
Pente 1
MajorMolecular Response
Imatinib 400 mg/d
Suivi moléculaire sous imatinib
Curve 1
Curve 2
Days
MR4
MR5
ELN 2020 recommendations
Hochhaux A. et al. Leukemia 2020; 34:966–984.
Chez les sujets âgés, les critères de réponse optimale ne sont pas forcément intéressants car ils n’ont pas d’impact sur la survie. Il faut surtout s’attacher à respecter les critères d’échec.
Mr HUG, 72 ans
Le patient est maintenant traité par l’imatinib à la dose de 400 mg/j depuis 12 mois
Un caryotype a été réalisé qui retrouve sur 20 métaphases, 2 metaphases Ph+ et 18 métaphases normales
Le taux de transcrit BCR-ABL est à 3%
Que proposez vous ?
Echec primaire aux ITKs
• Vérifier la compliance au traitement
• Chercher la présence de mutations de résistance aux ITKs
BCR-ABL TK domain mutations
ActivationLoop
CatalyticLoop
P Loop
0’Hare, Blood 2007
Dasatinib – NilotinibIC50 for mutations in vitro
O’Hare et al. Blood 2007;110:2242.
Second generation tyrosine kinase inhibitors : also for elderly
patients ?
Second generation TKIs
Boschelli DH, et al. J Med Chem. 2005;48:3891-3902; Golas JM, et al. Cancer Res. 2003;63:375-381;Golas JM, et al. Cancer Res. 2005;65:5358-5364;Puttini M, et al. Cancer Res. 2006;66:11314-22.
N
C N
H N
C l C l
O
O
ON
N
Bosutinib is approved for the treatment of chronic, accelerated, or blast phase Philadelphia chromosome positive CML in adult patients with resistance or intolerance to prior therapy
Courtesy of L. Scapozza and A. Shaheen, University of Geneva, Switzerland.
BosutinibA Dual Inhibitor of Src and Abl Kinases
Dasatinib et patients agés
• No specific study study 034
• Personal experience with dasatinib as second line therapy
• N=14 ≥ 70y• Pleural effusions : 5/14, 37.7% 13%• Still on dasatinib : 78.6%• Last dasatinib dose : median=50 mg/d• Major molecular response : 69.2%
Nilotinib Cardio-vascular events
Hochhaus A, et al. Leukemia (2016) 30, 1044–1054
The role of the cardio–vascular risk
Réa et al. Leukemia. 2015 May;29(5):1206-9.
Low riskInt risk
High riskVery high risk
Ponatinib : inhibiteur de 3ème G
PonatinibFacteurs de risques
Conclusions • Polyglobulie
– Mutation JAK2– Surtout hydrea + aspegic– Le ruxolitinib est bien toléré et est l’option de seconde ligne
même à faibles doses• TE
– Attention à la prescription trop systématique d’aspirine : selon le risque vasculaire
• LMC– l’imatinib est l’ITK de choix du fait de l’absence d’effet
vasculaire ou pleuro-pulmonaire– Les critères d’échec permettent de guider les changements de
traitement