DOENÇA CELÍACAJoão Batista (R1)

Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF

Orientadora: Dra. Yanna

www.paulomargotto.com.br

Brasília, 13/7/2010

DOENÇA CELÍACA

Enteropatia crônica do intestino delgado, desencadeada pelo glúten (trigo, centeio, cevada),

Resposta auto-imune em indivíduos geneticamente susceptíveis, levando à má-absorção.

Anemia, deficiência de vitaminas, osteoporose e alterações neurológicas.

APRESENTAÇÃO CLÍNICA Sinais e Sintomas Típicos

Distensão abdominal Dor abdominal Anorexia Fezes claras, volumosas e viscosas Diarréia crônica Flatulência Retardo do crescimento Perda muscular Esteatorreia Vômitos Perda de peso

APRESENTAÇÃO CLÍNICA

Alopécia areata Anemia por deficiência de

ferro Estomatite Artrite Mudanças comportamentais Ataxia cerebelar Fadiga crônica Constipação Hipoplasia do esmalte

dentário Dermatite herpetiforme Epilepsia

DRGE Esteatose hepática Infertilidade, abortos de

repetição Hipertransaminasemia

isolada Puberdade tardia Mielopatia Obesidade Osteoporose/Osteopenia Neuropatia periférica Dor abdominal recorrente B aixa estatura

oSinais e sintomas atípicos:

INTRODUÇÃO Doença Celíaca (DC) é a intolerância alimentar mais

comum na população ocidental.

Descrições mais antigas no Século 1 e 2.

Em 1887 crianças com sintomas característicos foram tratadas com restrição dietética.

PROTEÍNAS PATOGÊNICAS

Gluten (gliadina e glutenina): trigo; Hordeinas: cevada; Secalinas: centeio; Proteínas ricas em prolina que dificultam a ação de

petidases e geram fragmentos de aproximadamente 50 aminoácidos.

FATORES GENÉTICOS HLA-DQ2: alelos HLA-DQB1*0201 ou *0202, que

codifica a cadeia β, e HLA-DQA1*05, que codifica a cadeia α;

HLA-DQ8: cadeia β e cadeia α codificadas por HLA-DQB1*0302 e HLA-DQA1*03, respectivamente;

Estão presentes em 90 à 95% dos celíacos;

Não atuam como fatores isolados;

Risco proporcional à expressividade dos genes;

Alta afinidade a antígenosricos em prolina.

HLA-DQ2

TRANSGLUTAMINASE Elevadas concentrações em indivíduos com doença

celíaca; Enzima cálcio dependente liberada durante agressão

da mucosa intestinal; Função de reparar e juntar proteínas através da

ligação entre resíduos de glutamina e lisina; Na ausência de lisina pode deaminar a glutamina,

formando ácido glutâmico; Torna os peptídeos mais compatíveis com o sítio de

ligação dos receptores das células apresentadoras de antígenos (CPH de classe II);

Tal processo não é essencial na patogenese em crianças;

IMUNOPATOGÊNESE

Não se sabe ainda se os ainticorpos específicos para transglutaminase, encontrados em altos níveis em indivíduos com doença ativa, estão envolvidos na patogênese das lesões.

Linfócitos T CD4+ com diversas linhagens, cada uma específica para determinado peptídeo;

O IFN-γ é um dos principais responsável pelo dano tecidual da resposta, produzido na reação tipo Th1;

IMUNOPATOGÊNESE

A sensibilização necessita de certos fatores desencadeantes:Aumento a permeabilidade da

mucosa;Pré-ativação de células

apresentadoras de antígenos;Produção de transglutaminase

IMUNOPATOGÊNESE Fase 1:

Degradação do “gluten” em peptídeos menores; Passagem através da mucosa alterada (lesão por

processo infeccioso/inflamatório, aumento da permeabilidade);

Atuação da transglutaminase; Captação pela célula apresentadora de antígeno,

Fase 2: Reconhecimento pelo receptor da célula T CD4+

específica; Proliferação clonal e ativação de macrófagos;

Fase 3: Liberação de IFN-γ e outras citocinas responsáveis

pelo processo de lesão tecidual.

IMUNOPATOGÊNESE

IMUNOPATOGENIA A liberação de IL-15 leva a ativação de células

CD8+ com atividade citotóxica; Após a ativação, linfócitos intra-epiteliais podem

adquirir características típicas de células NK, independentes da regulação de células T CD4+, e atuar ativamente na destruição do epitélio reagindo contra moléculas liberadas no estresse tecidual;

Peptídeos aminoterminais de gliadinas-α vem sendo apontados como responsáveis por ativar linfócitos intra-epiteliais e células dendríticas a produzir IL-15.

Tais condições estão associadas ao desenvolvimento de doença celíaca refratária e linfoma de células T

EPIDEMIOLOGIA

Antes de 1970 prevalência estimada de 0,03%

Atualmente: 1% (0,5 – 1,26%);

Novos métodos diagnósticos;

Influência de fatores ambientais.

EPIDEMIOLOGIA Desenvolvimento dos métodos diagnósticos e

programas de triagem:Em 1970: EDA e biópsiaEm 1980:

HLA DQ2; Programas de triagem. Critérios clínicos: manifestações típicas, atípicas, mínimas ou extra-

intestinais Em 1990:

HLA DQ8 Desenvolvimento de testes sorológicos

específicosSubdiagnóstico: Paciente diagnosticado 1:5,5 a

1:10 pacientes não diagnosticados

EPIDEMIOLOGIAFatores de risco ambientais:

Alimentação infantil:Introdução abrupta do glúten após suspenso o

aleitamento materno aos 6 meses triplicou prevalência de DC, quando comparado às crianças em que foi introduzido gradualmente, na vigência de aleitamento materno;

Crianças cuja introdução de glúten ocorre: Durante AM: manifestações típicas (49%) e

atípicas (51%); Após AM: sintomas típicos (90%).

EPIDEMIOLOGIA

Fatores de risco ambientais:Infecções

Adenovírus tipo 12: controverso;Influência do HCV: bem documentado;Rotavírus: fator de risco para DC;Campylobacter jejuni, Giardia lamblia,

Enterovírus.Condições sócio-econômicas

Piores condições: efeito protetor contra contra o desencadeamento da DC;Variações na flora do TGI, infecções e dieta.

EPIDEMIOLOGIA

Fatores de risco genéticos:

Genes HLA (moléculas de HLA classe II) HLA-DQ2 (90%)

Homozigose p/ os genes que codificam HLA-DQ2 complicações da DC (DCR e EALCT); risco de 40% p/ desenvolver DC

HLA-DQ8• Peptídeos de gliadina deaminados têm afinidade por moléculas de

HLA-DQ2 e DQ8.

• Genes não HLA

EPIDEMIOLOGIA Distribuição por população:

HLA-DQ2: Europa Ocidental (20-30% da população branca), Norte e Oeste da África, Oriente Médio e Ásia central;

HLA-DQ8: América Latina e Norte da Europa;

Prevalência mais alta de DC: Saharawi de origem árabe que vivem na Argélia (5,6%);

Rara em japoneses e chineses.

No Brasil: 0,15% em adultos.

EPIDEMIOLOGIA

Grupos de risco Pacientes com manifestações clínicas ou com doenças extra-

intestinais associadas a DC - 1:56

Parentes de 1º. Grau - 1:22

Parentes de 2º. Grau - 1:39

Crianças com sintomas de DC - 1:25

Adultos com sintomas de DC – 1:68

EPIDEMIOLOGIA Sexo:

Feminino 2 a 3:1 Masculino Acima dos 60 anos: prodomina sexo masculino

Idade: Infância (Prevalência: 0,31 a 0,9%) Adultos (Prevalência: 1 a 2% Europa; 0,4 a 0,95% EUA) Diagnóstico tardio:

4ª. Década de vida (sexo feminino) 5ª. Década de vida (sexo masculino)

APRESENTAÇÃO CLÍNICA Sinais e Sintomas Típicos

Distensão abdominal Dor abdominal Anorexia Fezes claras, volumosas e viscosas Diarréia crônica Flatulência Retardo do crescimento Perda muscular Esteatorreia Vômitos Perda de peso

APRESENTAÇÃO CLÍNICA

Alopécia areata Anemia por deficiência de

ferro Estomatite Artrite Mudanças comportamentais Ataxia cerebelar Fadiga crônica Constipação Hipoplasia do esmalte

dentário Dermatite herpetiforme Epilepsia

DRGE Esteatose hepática Infertilidade, abortos de

repetição Hipertransaminasemia

isolada Puberdade tardia Mielopatia Obesidade Osteoporose/Osteopenia Neuropatia periférica Dor abdominal recorrente B aixa estatura

oSinais e sintomas atípicos:

APRESENTAÇÃO CLÍNICA

Doença de Addison Gastrite atrófica Hepatite auto-imune Pituitarismo auto-

imune Tireoidite auto-

imune Doença de Behcet Dermatomiosite Artrite inflamatória

Miastenia gravis Cirrose biliar primária Colangite

esclerosante primária Psoríase Síndrome de Sjogren Diabetes melitus tipo

1 Vitiligo Síndrome de Down Síndrome de Turner

Doenças Associadas

APRESENTAÇÃO CLÍNICA Forma Clássica:

reconhecida como doença da infância: Diarréia, esteatorréia e perda de peso; 6 a 18 meses de vida; Atrofia vilositária; Sintomas típicos de má-absorção.

Forma Atípica Alterações arquiteturais do intestino delgado e sintomas intestinais

menores; Sinais e sintomas extra-intestinais (Osteoporose, neuropatia periférica,

anemia e infertilidade). Forma latente

HLA DQ2 e/ou DQ8; Arquitetura normal da mucosa intestinal; Sorologia positiva; Manifestações mais tardias.

Forma silenciosa Alterações da mucosa intestinal Sorologia positiva Aparentemente assintomático.

DIAGNÓSTICODoença Celíaca?

Forte suspeita clínicaSuspeita clínica moderada ou

baixa

IgA TTG/EMASe IgA

IgG TTG/EMA

NegativoPositivoBiópsia TTG/EMA

Atrofia vilositária

DC provável

Dieta isenta de glúten

Normal

DC improvável

Outros exames

Marsh I/II

DC não excluídaRepetir biópsia

periodicamente

ANÁLISE HISTOPATOLÓGICA Classificação de Marsh

Marsh 0: mucosa normal Marsh I: linfocitose intraepitelial Marsh II: linfocitose intraepitelial + hiperplasia de

criptas Marsh III: linfocitose intraepitelial + hiperplasia de

criptas + atrofia vilositária

ANÁLISE SOROLÓGICA E GENÉTICA

EMA e TTG : mais sensíveis e específicos; AGA: só é mais sensível em crianças menores de 2 anos; Testes contra peptídeos de gliadina deaminados em

estudo; Se deficiência de IgA colher TTG/EMA IgG; Sorologia negativa não afasta possível desenvolvimento

de DC posteriormente; HLA:

HLA DQ2/DQ8 40% são saudáveis; diagnóstico improvável se ausentes; Sociedade alemã de DC recomenda TTG-IgA de 2/2 anos em adultos

e de 5/5 anos em crianças geneticamente susceptíveis.

TRATAMENTO

Exclusão do glúten da dieta!

Reposição de ferro, cálcio e vitaminas.

TRATAMENTOS ALTERNATIVOS

Redução da exposição ao glúten Manipulação ou seleção de componentes da

dieta Modificação de cereais Neutralizadores de gliadina polimérica

Degradação enzimática do glúten Inibição da permeabilidade intestinal

Inibicão à Zonulina Modulação da resposta imune

Reduz atividade imune adaptativa Reduz a inflamação- Il 10

COMPLICAÇÕES

DC REFRATÁRIA: Permanência do quadro após 12 meses de dieta sem

glutem; Mais comum em pessoas acima de 50 anos e com

diagnóstico tardio. Maior incidência de malinidades nesse grupo.

EALT (enteropatia associada a linfoma de células T): Comum na doença refratária (50%). Prognóstico ruim.

BIBLIOGRAFIA

Tack, G J et al. The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects e treatment. Nat Rev, Gastroenterol. Hepatol. 2010;7(4):204-213.

Kagnoff, M F.Celiac disease: pathogenesis of a model immunogenetic disease. J Clin Investig, Rev Series. 2003.