dec 4088 pt - Choisir une langue | Wählen Sie eine Spracheec.europa.eu/health/documents/community-register/2001/200102064088/... · Glucophage/Glucophage Forte/Risidon/Dianben (ver

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ANEXO I

CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DOS RESUMOS DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO APRESENTADOS PELA EMEA

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CONCLUSÕES CIENTÍFICAS RESUMO GLOBAL DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE Glucophage/Glucophage Forte/Risidon/Dianben (ver Anexo II)

- Questões relativas à qualidade As secções relativas às informações farmacêuticas do RCM foram alvo de harmonização, excepto no que se refere às secções relacionadas com as autorizações de introdução nos mercados nacionais (natureza e conteúdo do recipiente, Titular da Autorização de Introdução no Mercado, número da AIM, data da primeira autorização/renovação da autorização, data da revisão do texto). O prazo de validade proposto de 5 anos foi considerado aceitável.

- Questões relativas à eficácia A metformina é uma biguanida com efeitos hipoglicemiantes que reduz tanto a glucose plasmática basal como pós-prandial. A substância não estimula a secreção de insulina, não provocando, consequentemente, hipoglicemia. A metformina pode actuar através de três mecanismos; redução da produção hepática de glucose, aumento da sensibilidade à insulina a nível muscular/melhoria da captação e utilização periférica da glucose e atraso da absorção intestinal da glucose. No homem, independentemente da sua acção sobre a glicemia, a metformina exerce efeitos favoráveis sobre o metabolismo lipídico. O dossier apresentado no pedido de autorização de introdução no mercado confirma que a metformina está indicada na diabetes mellitus de tipo 2 no adulto, em particular em doentes com peso excessivo, em que a abordagem dietética e o exercício, não permitem, por si só, obter um controlo glicémico adequado. A metformina pode ser utilizada em monoterapia ou em associação com outros agentes antidiabéticos orais, ou com insulina. O estudo prospectivo com distribuição aleatória (UKPDS) permitiu estabelecer os benefícios a longo prazo do controlo intensivo da glicemia na diabetes de tipo 2. A análise dos resultados obtidos em doentes com excesso de peso tratados com metformina após falência da abordagem exclusivamente dietética demonstrou:

- uma redução significativa do risco absoluto de quaisquer complicações relacionadas com a diabetes no grupo tratado com metformina (29,8 eventos/1000 doentes-anos) versus a abordagem exclusivamente dietética (43,3 eventos/1000 doentes-anos), P=0,0023 e versus os grupos tratados com sulfonilureia e insulina em monoterapia combinados (40,1 eventos/1000 doentes-anos), P=0,0034;

- uma redução significativa do risco absoluto da mortalidade relacionada com a diabetes: metformina, 7,5 eventos/1000 doentes-anos, abordagem exclusivamente dietética, 12,7 eventos/1000 doentes-anos, P=0,017;

- uma redução significativa do risco absoluto de mortalidade global: metformina, 13,5 eventos/1000 doentes-anos versus abordagem exclusivamente dietética, 20,6 eventos/1000 doentes-anos (P=0,011) e versus grupos tratados com sulfonilureia e insulina em monoterapia combinados, 18,9 eventos/1000 doentes-anos, (P=0,021);

- uma redução significativa do risco absoluto de enfarte do miocárdio: metformina, 11 eventos/1000 doentes-anos, abordagem exclusivamente dietética, 18 eventos/1000 doentes-anos (P=0,01).

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No que se refere à metformina utilizada como terapêutica de segunda-linha em associação com uma sulfonilureia, não foram demonstrados quaisquer benefícios em termos de resultados clínicos. A documentação que fundamenta o uso da metformina como adjuvante da insulina na diabetes de tipo 1 não satisfaz os requisitos normais de uma indicação terapêutica, e os benefícios decorrentes da adição de metformina sobre o controlo glicémico na diabetes de tipo 1 não se encontram completamente estabelecidos. Contudo, tendo em conta algumas práticas correntes e alguns dados sobre a poupança de insulina quando administrada em associação com a metformina, dever-se-á mencionar na secção 5.1 do RCM que esta associação tem sido utilizada em determinados casos de doentes. Em conformidade com a prática estabelecida, o aumento gradual e lento da dose deverá atenuar o problema da intolerância gastrintestinal, devendo utilizar-se uma dose máxima de 3 g/dia tanto em monoterapia como em associação com outros fármacos de administração oral (ou com insulina). Todos os doentes deverão manter a sua dieta com distribuição regular da ingestão de hidratos de carbono ao longo do dia. Os doentes com excesso de peso deverão manter a sua dieta hipocalórica. Uma vez que a metformina é excretada por via renal, dever-se-ão determinar os níveis de creatinina sérica antes de iniciar o tratamento e, subsequentemente, a intervalos regulares. A metformina está contra-indicada em caso de insuficiência ou disfunção renal, mesmo que moderada, bem como em situações agudas susceptíveis de alterar a função renal. As contra-indicações incluem ainda insuficiência hepática e doenças agudas ou crónicas que possam causar hipoxia tecidular.

- Questões relacionadas com a segurança A incidência de acidose láctica nos diabéticos tratados com metformina é muito reduzida (0,03 casos/1000 doentes-anos). Os casos de acidose láctica relatados em doentes tratados com metformina ocorreram principalmente em doentes diabéticos com insuficiência renal significativa. A incidência de acidose láctica poderá e deverá ser reduzida por avaliação dos factores de risco associados. Em caso de suspeita de acidose metabólica, o tratamento com metformina deverá ser interrompido, procedendo-se à hospitalização imediata do doente. Uma vez que a metformina é dialisável, recomenda-se diálise imediata dos doentes com acidose láctica devido ao uso de metformina, com o objectivo de corrigir a acidose e remover a metformina acumulada. Os principais efeitos indesejáveis incluem sintomas gastrintestinais, nomeadamente náuseas, vómitos, diarreia, dores abdominais e perda de apetite (>10%). Foi também referido sabor metálico. Observou-se ainda redução dos níveis séricos da vitamina B12 nos doentes submetidos a um tratamento prolongado com metformina; esta redução parece ser, na generalidade, desprovida de significado clínico (<0,01%).

Os dados pré-clínicos não revelaram qualquer perigo especial para o ser humano, com base nos estudos convencionais sobre segurança farmacológica, toxicidade por dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade na reprodução. Considerações sobre a relação benefício/risco Foi acumulada, ao longo de 40 anos, uma vasta experiência sobre o uso clínico e a segurança da metformina. Com base na documentação apresentada pelos Titulares da Autorização de Introdução no Mercado e no debate científico conduzido pelo Comité, o CPMP considerou que a relação benefício/risco da metformina é favorável nas indicações acordadas.

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FUNDAMENTOS PARA A ALTERAÇÃO DOS RESUMOS DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO Tendo em conta que,

- o objectivo do recurso era a harmonização dos Resumos das Características dos Medicamentos,

- o Resumo das Características do Medicamento proposto pelos Titulares da Autorização de Introdução no Mercado foi avaliado com base na documentação apresentada e no debate científico conduzido pelo Comité,

o CPMP recomendou a alteração das Autorizações de Introdução no Mercado para Glucophage/Glucophage Forte/Risidon/Dianben (ver Anexo II), cujo Resumo das Características do Medicamento é apresentado no anexo III.

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ANEXO II

LISTA DAS DENOMINAÇÕES, DA FORMA FARMACÊUTICA, DAS DOSAGENS, DA VIA DE ADMINISTRAÇÃO, DOS MEDICAMENTO, DOS TITULARES DA

AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO, DAS APRESENTAÇÕES E DIMENSÕES DA EMBALAGEN NOS ESTADOS-MEMBROSANNEX II

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ANEXO II

Estado-membro

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Denominação Dosagem

Forma farmacêutica

Via de administração

Embalagem Dimensão da embala

AUSTRIA Merck GmbH Austria Zimbagasse 5 A 1147 WIEN

Glucophage 500 mg Comprimido revestido por película

via oral Blister (PVC/alumínio)

40




200




30




100

BÉLGICA Merck Belgolabo nv Brusselsesteenweg, 288 3090 OVERIJSE



60




60




100

DINAMARCA Lipha Santé 37, rue Saint Romain 69008 LYON



100

DINAMARCA Lipha Santé 37, rue Saint Romain 69008 LYON



100

7

FINLÂNDIA Lipha Santé 37, rue Saint Romain 69008 LYON



50

FINLÂNDIA Lipha Santé 37, rue Saint Romain 69008 LYON



100

FRANÇA Lipha Santé 37, rue Saint Romain 69008 LYON



30




50




100




500




1000




10




30




50

FRANÇA Lipha Santé 37, rue Saint Romain

Glucophage 850 mg Comprimido revestido por


60

8

69008 LYON película FRANÇA Lipha Santé

37, rue Saint Romain 69008 LYON



100




300

ALEMANHA Merck KGaA Frankfurter Str.250 67293 DARMSTADT



30




120




600



via oral Frasco (polipropileno)

600




30




120




600




600

GRÉCIA N. Petsiavas S.A. Glucophage 850 mg Comprimido via oral Frasco 30

9

11 Nicodimou St. & Voulis ATHENS 105 58

revestido por película

(polipropileno)

IRLANDA Lipha Pharmaceuticals LtdHarrier House, High Street Yiewsley WEST DRAYTON, Middlesex UB7 7QG



9




21




84




100




500

IRLANDA Lipha Pharmaceuticals LtdHarrier House, High Street Yiewsley WEST DRAYTON,



8

10

Middlesex UB7 7QG IRLANDA Lipha Pharmaceuticals Ltd

Harrier House, High Street Yiewsley WEST DRAYTON, Middlesex UB7 7QG



14




56




60




300

ITÁLIA Lipha SpA Via Garibaldi 80/82 50041 CALENZANO FIRENZE



30

ITÁLIA Lipha SpA Via Garibaldi 80/82 50041 CALENZANO FIRENZE

Glucophage Forte

850 mg Comprimido revestido por película


40

LUXEMBURGO

Merck Belgolabo nv Brusselsesteenweg, 288 3090 OVERIJSE



60

11

LUXEMBURGO

Merck Belgolabo nv Brusselsesteenweg, 288 3090 OVERIJSE



100

PORTUGAL Laquifa S.A. Rua Alfredo Da Silva, 3 C 1300 LISBOA



20




50


Risidon 850 mg Comprimido revestido por película


20


Risidon 850 mg Comprimido revestido por película


60

ESPANHA Roche S.A. Josefa Valcárcel, 42 28027 MADRID

Dianben 850 mg Comprimido revestido por película


50

SUÉCIA Lipha Santé 37, rue Saint Romain 69008 LYON



1(x100)




100




400




1(x100)

SUÉCIA Lipha Santé Glucophage 850 mg Comprimido via oral Blister 100

12

37, rue Saint Romain 69008 LYON

revestido por película

(PVC/alumínio)




200

HOLANDA Merck Nederland BV Postbus 8198 1005 AD AMSTERDAM



50




90




100




90




100

REINO UNIDO Lipha Pharmaceuticals LtdHarrier House, High Street Yiewsley WEST DRAYTON, Middlesex UB7 7QG



9




21

REINO UNIDO Lipha Pharmaceuticals LtdHarrier House,

Glucophage 500 mg Comprimido revestido por


56

13

High Street Yiewsley WEST DRAYTON, Middlesex UB7 7QG

película




84




100




500




9




21

REINO UNIDO Lipha Pharmaceuticals LtdHarrier House, High Street Yiewsley WEST DRAYTON,



56

14

Middlesex UB7 7QG REINO UNIDO Lipha Pharmaceuticals Ltd

Harrier House, High Street Yiewsley WEST DRAYTON, Middlesex UB7 7QG



84

REINO UNIDO

Lipha Pharmaceuticals LtdHarrier House, High Street Yiewsley WEST DRAYTON, Middlesex UB7 7QG



60

REINO UNIDO

Lipha Pharmaceuticals LtdHarrier House, High Street Yiewsley WEST DRAYTON, Middlesex UB7 7QG



300

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ANEXO 1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO GLUCOPHAGE 500 mg comprimidos revestidos. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido contém 500 mg de cloridrato de metformina, correspondendo a 390 mg de metformina base Para excipientes, ver 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimidos revestidos. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1. Indicações terapêuticas Tratamento da diabetes mellitus tipo 2 em adultos, sobretudo doentes com excesso de peso, nos quais um tratamento à base de dieta e exercício físico não seja capaz, só por si, de proporcionar um controlo glicémico adequado. GLUCOPHAGE pode ser utilizado como terapêutica única ou em associação com outros agentes anti-diabéticos orais, ou com insulina. Observou-se uma redução das complicações diabéticas em doentes com diabetes tipo 2 e com excesso de peso, tratados com metformina como terapêutica de primeira linha, após o insucesso das medidas dietéticas (ver 5.1. Propriedades farmacodinâmicas). 4.2. Posologia e modo de administração Em monoterapia e em associação com outros fármacos antidiabéticos orais - A dose inicial habitual é de um comprimido 2 ou 3 vezes por dia, administrado durante ou após

as refeições. Ao fim de 10 a 15 dias, a dose deverá ser ajustada com base nos valores da glicémia. Um aumento ligeiro da dose pode melhorar a tolerabilidade gastrintestinal. A dose máxima recomendada de metformina é de 3 g por dia.

- Caso se proceda à substituição de outro anti-diabético oral: suspender o tratamento com o outro anti-diabético e iniciar o tratamento com metformina na dose acima indicada.

Associação com insulina Metformina e insulina podem ser utilizadas em terapêutica associada, no sentido de se obter um melhor controlo da glicémia. A metformina é administrada na dose inicial habitual de um comprimido, 2 a 3 vezes por dia, enquanto que a dose de insulina deve ser ajustada com base nos valores da glicémia. Idosos: devido a uma potencial diminuição da função renal em indivíduos idosos, a dose de metformina deverá ser ajustada com base na mesma Torna-se necessário, por isso, uma determinação regular da função renal (ver secção 4.4). Crianças: Na ausência de dados, GLUCOPHAGE não deverá ser utilizado em crianças.

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4.3. Contra-indicações - Hipersensibilidade ao cloridrato de metformina ou a qualquer dos excipientes. - Acidocetose diabética, pré-coma diabético. - Insuficiência ou disfunção renal (níveis de creatinina sérica > 135 µmol/l no homem e

> 110 µmol/l na mulher). - Situações agudas com potencial para alterar a função renal, tais como:

- desidratação, - infecção grave, - choque,

- administração intravascular de meios de contraste à base de iodo (ver 4.4, Advertências e precauções especiais de utilização).

- Doença grave ou crónica susceptível de provocar hipoxemia tecidular, como: - insuficiência cardíaca ou respiratória, - enfarte de miocárdio recente, - choque

- Insuficiência hepática, intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo - Aleitamento. 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização Acidose láctica A acidose láctica é rara, mas de carácter grave (elevada mortalidade caso não se proceda a um tratamento imediato), complicação metabólica que pode ocorrer devido à acumulação de metformina. Foram descritos casos de acidose láctica em doentes submetidos a tratamento com metformina, designadamente em doentes diabéticos com insuficiência renal significativa. A incidência de acidose láctica pode, e deve, ser reduzida, determinando-se igualmente outros factores de risco associados, tais como a diabetes mal controlada, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática e qualquer condição associada a hipoxemia. Diagnóstico A acidose láctica é caracterizada por dispneia acidótica, dor abdominal e hipotermia, seguida de coma. Os resultados das análises laboratoriais revelam uma descida no pH sanguíneo, níveis de lactato no plasma acima de 5 mmol/l, um aumento do “gap” aniónico e da relação lactato/piruvato. Caso se suspeite de acidose metabólica, a administração de metformina deverá ser suspensa e o doente imediatamente hospitalizado (ver secção 4.9). Função renal: Dado que a metformina é excretada pelo rim, deverão ser determinados os níveis de creatinina sérica antes de se dar início ao tratamento e procedendo-se regularmente à sua determinação: * pelo menos anualmente, em doentes com função renal normal, * pelo menos duas a quatro vezes ao ano, em doentes com níveis de creatinina sérica no limite

superior da normalidade e em doentes idosos. Uma diminuição da função renal nos idosos é frequente e assintomática. Dever-se-á ter especial cuidado em situações nas quais a função renal possa ser afectada, tais como, por exemplo, ao iniciar um tratamento com anti-hipertensores ou diuréticos e no início de uma terapêutica com um anti-inflamatório não esteróide. Administração de um meio de contraste iodado Uma vez que a administração intravascular de meios de contraste iodados em exames radiológicos pode conduzir a insuficiência renal, a metformina deverá ser interrompida antes

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ou na altura do exame, só podendo ser reiniciada após 48 horas da realização do mesmo e depois de a nova avaliação da função renal se revelar normal. Cirurgia O cloridrato de metformina deverá ser interrompido 48 horas antes de uma cirurgia electiva com anestesia geral, não devendo ser normalmente retomado antes de 48 horas após a intervenção. Outras precauções: - Todos os doentes deverão prosseguir a sua dieta com uma distribuição regular do

consumo de hidratos de carbono ao longo do dia. Os doentes com excesso de peso deverão continuar a sua dieta com restrição calórica.

- As análises laboratoriais habituais para controlo da diabetes deverão ser realizadas regularmente.

- A metformina, utilizada isoladamente, nunca causa hipoglicémia, embora se recomende precaução ao utilizá-la em associação com insulina ou sulfonilureias.

4.5. Interacções medicamentosas e outras Combinações não aconselhadas Álcool Aumento do risco de acidose láctica no caso de intoxicação alcoólica aguda, especialmente em situações de: - jejum ou mal nutrição, - insuficiência hepática. É de evitar o consumo de álcool e medicamentos contendo álcool. Meios de contraste iodados A administração intravascular de meios de contraste iodados pode conduzir a insuficiência renal, o que resultará na acumulação de metformina e no risco de acidose láctica. A metformina deverá ser interrompida antes de, ou na altura, do exame, não devendo ser reiniciada senão 48 horas após a realização do mesmo, e apenas quando a função renal tiver sido reavaliada e considerada normal. Associações que requerem precauções de utilização Glucocorticóides (via sistémica e local), beta-2-agonistas e diuréticos possuem actividade hiperglicémica intrínseca. O doente deverá ser informado e submetido a um controlo mais frequente da glicémia, especialmente durante o início do tratamento. Se necessário, dever-se-á ajustar a dose do antidiabético durante o tratamento com o outro medicamento, após a sua interrupção. Os inibidores ECA podem provocar uma redução nos níveis de glicose no sangue. Se necessário, ajustar a dose do antidiabético durante o tratamento com o outro medicamento, após a sua interrupção. 4.6. Gravidez e aleitamento Até ao momento não se dispõe de quaisquer dados epidemiológicos relevantes. Os estudos realizados em animais não indicam quaisquer efeitos prejudiciais com respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário ou fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver também a secção 5.3).

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Quando a doente tencionar engravidar e durante a gravidez, a diabetes não deve ser tratada com metformina, mas dever-se-á utilizar insulina para manter os níveis de glicémia o mais próximo possível dos valores normais, por forma a reduzir o risco de malformações fetais associadas a níveis anormais de glicémia. Em ratos fêmeas em fase de aleitamento foi observado que a metformina é excretada no leite. Não se dispõe de dados semelhantes ao nível do ser humano, pelo que a decisão de interromper o aleitamento ou o tratamento com metformina, deverá ser tomada considerando a importância do fármaco para a mãe. 4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas A monoterapia com GLUCOPHAGE não provoca hipoglicémia e, por isso, não tem qualquer efeito sobre a capacidade para conduzir ou utilizar máquinas. No entanto, os doentes deverão ser alertados para o risco de hipoglicémia, no caso de utilizarem metformina em associação com outros antidiabéticos (sulfonilureias, insulina, repaglinide). 4.8. Efeitos indesejáveis - Sintomas gastrintestinais tais como náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal e perda de apetite

(>10 %) são muito comuns: estes verificam-se com maior frequência durante o início do tratamento e desaparecem espontaneamente, na maioria dos casos. A fim de evitar estes sintomas gastrintestinais, recomenda-se a administração de metformina em 2 ou 3 doses diárias, durante ou após as refeições. Um aumento gradual da dose pode igualmente melhorar a tolerabilidade gastrintestinal.

- O sabor metálico (3 %) é um efeito comum - Em alguns indivíduos hipersensíveis foi descrito eritema ligeiro. A incidência de tais efeitos é

considerada como muito rara (<0,01 %) - Uma redução na absorção de vitamina B12, com redução dos níveis séricos, foi observada em

doentes em tratamento a longo prazo com metformina, não parecendo geralmente apresentar qualquer significado clínico (<0,01 %).

- A acidose láctica (0,03 casos/ 1000 doentes - ano) é muito rara (ver 4.4., Advertências e precauções especiais de utilização).

4.9. Sobredosagem Não se observou hipoglicémia com doses de metformina até 85 g, embora tenha ocorrido acidose láctica em tais circunstâncias. Uma sobredosagem elevada ou os riscos concomitantes da utilização da metformina podem conduzir a acidose láctica. A acidose láctica é uma emergência médica que deve ser tratada a nível hospitalar. O método mais eficaz para eliminar o lactato e a metformina é a hemodiálise. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propriedades farmacodinâmicas ANTIDIABÉTICOS ORAIS (A10BA02: Tracto gastrintestinal e metabolismo) A metformina é um biguanida com efeitos anti-hiperglicémicos que permite reduzir a glicose plasmática basal e pós-prandial. Não estimula a secreção de insulina e, por isso, não produz hipoglicemia.

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A metformina pode actuar através de 3 mecanismos: (1) redução da produção de glicose hepática por inibição da glicogenólise (2) no músculo, aumentando a sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização de glicose periférica (3) e retardando a absorção de glicose a nível intestinal. A metformina estimula a síntese de glicogénio intracelular actuando ao nível da glicogénio-sintetase. A metformina aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose na membrana (GLUT). No ser humano, independentemente da sua acção sobre a glicémia, a metformina exerce efeitos favoráveis sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito foi demonstrado para doses terapêuticas em estudos clínicos controlados, a médio e a longo prazo: a metformina reduz o colesterol total, o colesterol LDL e os níveis de triglicéridos. Eficácia clínica: O estudo prospectivo aleatório (UKPDS) estabeleceu os benefícios a longo prazo do controlo intensivo da glicose sanguínea, na diabetes tipo 2. A análise dos resultados em doentes com excesso de peso tratados com metformina após o insucesso de uma dieta alimentar em isolado, revelou: - uma redução significativa do risco absoluto de qualquer complicação relacionada com a

diabetes, no grupo sob metformina (29,8 ocorrências/ 1000 doentes – ano) em comparação com o grupo sob dieta isolada (43,3 ocorrências/ 1000 doentes – ano), p=0,0023, e os grupos de monoterapêutica de insulina e sulfonilureia combinada (40,1 ocorrências/ 1000 doentes - ano), p=0,0034.

- uma redução significativa do risco absoluto de mortalidade relacionada com a diabetes: metformina 7,5 ocorrências/ 1000 doentes - ano, dieta isolada 12,7 ocorrências/ 1000 doentes - ano, p=0,017;

- uma redução significativa do risco absoluto de mortalidade global: metformina 13,5 ocorrências/ 1000 doentes - ano em comparação com os grupos sob dieta isolada 20,6 ocorrências/ 1000 doentes - ano (p=0,011), e os grupos de monoterapêutica de insulina e sulfonilureia combinada 18,9 ocorrências/ 1000 doentes - ano (p=0,021);

- uma redução significativa do risco absoluto de enfarte de miocárdio: metformina 11 ocorrências/ 1000 doentes - ano, dieta isolada 18 ocorrências/ 1000 doentes - ano (p=0,01)

Quando a metformina é utilizada como terapêutica de segunda linha, em associação com uma sulfonilureia, os benefícios relativos ao resultado clínico não foram demonstrados. Na diabetes tipo 1, a combinação de metformina e insulina foi utilizada em doentes seleccionados, mas os benefícios clínicos desta combinação não foram formalmente estabelecidos. 5.2. Propriedades farmacocinéticas Absorção: Após uma dose oral de metformina, a Tmax é atingida em 2,5 horas. A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de 500 mg ou 850 mg de metformina é de aproximadamente 50-60 % em indivíduos saudáveis. Após uma dose oral, a fracção não absorvida recuperada nas fezes foi de 20-30 %. Após administração oral, a absorção de metformina é saturável e incompleta. Presume-se que a farmacocinética da absorção de metformina é não-linear. Nas doses e esquemas de dosagem normais de metformina, as concentrações plasmáticas em “steady-state”são atingidas no prazo de 24 a 48 horas e são geralmente inferiores a 1 µg/ml.

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Em estudos clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos de metformina (Cmax) não excederam 4 µg/ml, mesmo com as doses mais elevadas. A ingestão de alimentos reduz a extensão e retarda ligeiramente a absorção da metformina. Após administração de uma dose de 850 mg, observou-se uma concentração plasmática máxima 40 % menor, uma redução de 25 % na AUC (área sob a curva) e um prolongamento de 35 minutos no tempo para atingir a concentração plasmática máxima. Desconhece-se a importância clínica destas reduções. Distribuição: A ligação às proteínas plasmáticas é negligenciável. A metformina distribuí-se pelos eritrócitos. O pico sanguíneo é mais baixo do que o pico plasmático e verifica-se aproximadamente ao mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos representam, provavelmente, um compartimento secundário de distribuição. O volume de distribuição médio situou-se entre 63-276 L Metabolismo: A metformina é excretada na urina, sob a forma inalterada. Não foram identificados quaisquer metabolitos em seres humanos. Eliminação: A eliminação renal da metformina é > 400 ml/min, o que indica que a metformina é eliminada por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a semi-vida de eliminação terminal aparente é de, aproximadamente, 6,5 horas. No caso de alteração da função renal, a depuração renal diminui proporcionalmente à depuração da creatinina e, assim, a semi-vida de eliminação é prolongada, o que dá origem a níveis mais elevados de metformina no plasma. 5.3. Dados de segurança pré-clínica Os dados pré-clínicos não evidenciaram qualquer risco especial para o ser humano, com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade na reprodução. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista de excipientes Núcleo: Povidone K 30 estearato de magnésio revestimento: Hipromelose 6.2. Incompatibilidades Não se aplica 6.3. Prazo de validade 5 anos

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6.4. Precauções especiais de conservação Não são necessárias precauções especiais de conservação. 6.5. Natureza e conteúdo do recipiente {Ver Anexo II} 6.6. Instruções de utilização, manipulação e descarte Não existem requisitos especiais 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO {Nome e morada do Titular da Autorização de Introdução no Mercado; Ver Anexo II} 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO 10. DATA DE REVISÃO DESTE TEXTO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON 850 mg, comprimidos revestidos. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido contém 850 mg de cloridrato de metformina, correspondendo a 662,9 mg de metformina base Para excipientes, ver 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimidos revestidos 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1. Indicações terapêuticas Tratamento da diabetes mellitus tipo 2 em adultos, sobretudo doentes com excesso de peso, nos quais um tratamento à base de dieta e exercício físico não seja capaz, só por si, de proporcionar um controlo glicémico adequado. GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON pode ser utilizado como terapêutica única ou em associação com outros agentes anti-diabéticos orais, ou com insulina. Observou-se uma redução das complicações diabéticas em doentes com diabetes tipo 2 e com excesso de peso, tratados com metformina como terapêutica de primeira linha, após o insucesso das medidas dietéticas (ver 5.1. Propriedades farmacodinâmicas). 4.2. Posologia e modo de administração Em monoterapia e em associação com outros fármacos antidiabéticos orais - A dose inicial habitual é de um comprimido 2 ou 3 vezes por dia, administrado durante ou após

as refeições. Ao fim de 10 a 15 dias, a dose deverá ser ajustada com base nos valores da glicémia. Um

aumento ligeiro da dose pode melhorar a tolerabilidade gastrintestinal. A dose máxima recomendada de metformina é de 3 g por dia. - Caso se proceda à substituição de outro anti-diabético oral: suspender o tratamento com o outro

anti-diabético e iniciar o tratamento com metformina na dose acima indicada. Associação com insulina Metformina e insulina podem ser utilizadas em terapêutica associada, no sentido de se obter um melhor controlo da glicémia. A metformina é administrada na dose inicial habitual de um comprimido, 2 a 3 vezes por dia, enquanto que a dose de insulina deve ser ajustada com base nos valores da glicémia. Idosos: devido a uma potencial diminuição da função renal em indivíduos idosos, a dose de metformina deverá ser ajustada com base na mesma. Torna-se necessário, por isso, uma determinação regular da função renal (ver secção 4.4).

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Crianças: Na ausência de dados, GLUCOPHAGE / GLUCOPHAGE FORTE / DIANBEN / RISIDON não deverá ser utilizado em crianças. 4.3. Contra-indicações - Hipersensibilidade ao cloridrato de metformina ou a qualquer dos excipientes. - Acidocetose diabética, pré-coma diabético. - Insuficiência ou disfunção renal (níveis de creatinina sérica > 135 µmol/l no homem e

> 110 µmol/l na mulher). - Situações agudas com potencial para alterar a função renal, tais como:

- desidratação, - infecção grave, - choque,

- administração intravascular de meios de contraste à base de iodo (ver 4.4, Advertências e precauções especiais de utilização).

- Doença grave ou crónica susceptível de provocar hipoxemia tecidular, como: - insuficiência cardíaca ou respiratória, - enfarte de miocárdio recente, - choque

- Insuficiência hepática, intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo - Aleitamento. 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização Acidose láctica A acidose láctica é rara, mas de carácter grave (elevada mortalidade caso não se proceda a um tratamento imediato), complicação metabólica que pode ocorrer devido à acumulação de metformina. Foram descritos casos de acidose láctica em doentes submetidos a tratamento com metformina, designadamente em doentes diabéticos com insuficiência renal significativa. A incidência de acidose láctica pode, e deve, ser reduzida, determinando-se igualmente outros factores de risco associados, tais como a diabetes mal controlada, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática e qualquer condição associada a hipoxemia. Diagnóstico A acidose láctica é caracterizada por dispneia acidótica, dor abdominal e hipotermia, seguida de coma. Os resultados das análises laboratoriais revelam uma descida no pH sanguíneo, níveis de lactato no plasma acima de 5 mmol/l, um aumento do “gap” aniónico e da relação lactato/piruvato. Caso se suspeite de acidose metabólica, a administração de metformina deverá ser suspensa e o doente imediatamente hospitalizado (ver secção 4.9). Função renal: Dado que a metformina é excretada pelo rim, deverão ser determinados os níveis de creatinina sérica antes de se dar início ao tratamento e procedendo-se regularmente à sua determinação: * pelo menos anualmente, em doentes com função renal normal, * pelo menos duas a quatro vezes ao ano, em doentes com níveis de creatinina sérica no

limite superior da normalidade e em doentes idosos. Uma diminuição da função renal nos idosos é frequente e assintomática. Dever-se-á ter especial cuidado em situações nas quais a função renal possa ser afectada, tais como, por exemplo, ao iniciar um tratamento com anti-hipertensores ou diuréticos e no início de uma terapêutica com um anti-inflamatório não esteróide.

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Administração de um meio de contraste iodado Uma vez que a administração intravascular de meios de contraste iodados em exames radiológicos pode conduzir a insuficiência renal, a metformina deverá ser interrompida antes ou na altura do exame, só podendo ser reiniciada após 48 horas da realização do mesmo e depois de a nova avaliação da função renal se revelar normal. Cirurgia O cloridrato de metformina deverá ser interrompido 48 horas antes de uma cirurgia electiva com anestesia geral, não devendo ser normalmente retomado antes de 48 horas após a intervenção. Outras precauções: - Todos os doentes deverão prosseguir a sua dieta com uma distribuição regular do

consumo de hidratos de carbono ao longo do dia. Os doentes com excesso de peso deverão continuar a sua dieta com restrição calórica.

- As análises laboratoriais habituais para controlo da diabetes deverão ser realizadas regularmente.

- A metformina, utilizada isoladamente, nunca causa hipoglicémia, embora se recomende precaução ao utilizá-la em associação com insulina ou sulfonilureias.

4.5. Interacções medicamentosas e outras Combinações não aconselhadas Álcool Aumento do risco de acidose láctica no caso de intoxicação alcoólica aguda, especialmente em situações de: - jejum ou mal nutrição, - insuficiência hepática. É de evitar o consumo de álcool e medicamentos contendo álcool. Meios de contraste iodados A administração intravascular de meios de contraste iodados pode conduzir a insuficiência renal, o que resultará na acumulação de metformina e no risco de acidose láctica. A metformina deverá ser interrompida antes de, ou na altura, do exame, não devendo ser reiniciada senão 48 horas após a realização do mesmo, e apenas quando a função renal tiver sido reavaliada e considerada normal. Associações que requerem precauções de utilização Glucocorticóides (via sistémica e local), beta-2-agonistas e diuréticos possuem actividade hiperglicémica intrínseca. O doente deverá ser informado e submetido a um controlo mais frequente da glicémia, especialmente durante o início do tratamento. Se necessário, dever-se-á ajustar a dose do antidiabético durante o tratamento com o outro medicamento, após a sua interrupção. Os inibidores ECA podem provocar uma redução nos níveis de glicose no sangue. Se necessário, ajustar a dose do antidiabético durante o tratamento com o outro medicamento, após a sua interrupção. 4.6. Gravidez e aleitamento

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Até ao momento não se dispõe de quaisquer dados epidemiológicos relevantes. Os estudos realizados em animais não indicam quaisquer efeitos prejudiciais com respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário ou fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver também a secção 5.3). Quando a doente tencionar engravidar e durante a gravidez, a diabetes não deve ser tratada com metformina, mas dever-se-á utilizar insulina para manter os níveis de glicémia o mais próximo possível dos valores normais, por forma a reduzir o risco de malformações fetais associadas a níveis anormais de glicémia. Em ratos fêmeas em fase de aleitamento foi observado que a metformina é excretada no leite. Não se dispõe de dados semelhantes ao nível do ser humano, pelo que a decisão de interromper o aleitamento ou o tratamento com metformina, deverá ser tomada considerando a importância do fármaco para a mãe. 4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas A monoterapia com GLUCOPHAGE / GLUCOPHAGE FORTE / DIANBEN / RISIDON não provoca hipoglicémia e, por isso, não tem qualquer efeito sobre a capacidade para conduzir ou utilizar máquinas. No entanto, os doentes deverão ser alertados para o risco de hipoglicémia, no caso de utilizarem metformina em associação com outros antidiabéticos (sulfonilureias, insulina, repaglinide). 4.8. Efeitos indesejáveis - Sintomas gastrintestinais tais como náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal e perda de

apetite (>10 %) são muito comuns: estes verificam-se com maior frequência durante o início do tratamento e desaparecem espontaneamente, na maioria dos casos. A fim de evitar estes sintomas gastrintestinais, recomenda-se a administração de metformina em 2 ou 3 doses diárias, durante ou após as refeições. Um aumento gradual da dose pode igualmente melhorar a tolerabilidade gastrintestinal.

- O sabor metálico (3 %) é um efeito comum - Em alguns indivíduos hipersensíveis foi descrito eritema ligeiro. A incidência de tais

efeitos é considerada como muito rara (<0,01 %) - Uma redução na absorção de vitamina B12, com redução dos níveis séricos, foi

observada em doentes em tratamento a longo prazo com metformina, não parecendo geralmente apresentar qualquer significado clínico (<0,01 %).

- A acidose láctica (0,03 casos/ 1000 doentes - ano) é muito rara (ver 4.4., Advertências e precauções especiais de utilização).

4.9. Sobredosagem Não se observou hipoglicémia com doses de metformina até 85 g, embora tenha ocorrido acidose láctica em tais circunstâncias. Uma sobredosagem elevada ou os riscos concomitantes da utilização da metformina podem conduzir a acidose láctica. A acidose láctica é uma emergência médica que deve ser tratada a nível hospitalar. O método mais eficaz para eliminar o lactato e a metformina é a hemodiálise. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propriedades farmacodinâmicas

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ANTIDIABÉTICOS ORAIS (A10BA02: Tracto gastrintestinal e metabolismo) A metformina é um biguanida com efeitos anti-hiperglicémicos que permite reduzir a glicose plasmática basal e pós-prandial. Não estimula a secreção de insulina e, por isso, não produz hipoglicemia. A metformina pode actuar através de 3 mecanismos: (1) redução da produção de glicose hepática por inibição da glicogenólise (2) no músculo, aumentando a sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização de glicose periférica (3) e retardando a absorção de glicose a nível intestinal. A metformina estimula a síntese de glicogénio intracelular, actuando ao nível da glicogénio-sintetase. A metformina aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose na membrana (GLUT). No ser humano, independentemente da sua acção sobre a glicémia, a metformina exerce efeitos favoráveis sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito foi demonstrado para doses terapêuticas em estudos clínicos controlados, a médio e a longo prazo: a metformina reduz o colesterol total, o colesterol LDL e os níveis de triglicéridos. Eficácia clínica: O estudo prospectivo aleatório (UKPDS) estabeleceu os benefícios a longo prazo do controlo intensivo da glicose sanguínea, na diabetes tipo 2. A análise dos resultados em doentes com excesso de peso tratados com metformina após o insucesso de uma dieta alimentar em isolado, revelou: - uma redução significativa do risco absoluto de qualquer complicação relacionada com a

diabetes, no grupo sob metformina (29,8 ocorrências/ 1000 doentes – ano) em comparação com o grupo sob dieta isolada (43,3 ocorrências/ 1000 doentes – ano), p=0,0023, e os grupos de monoterapêutica de insulina e sulfonilureia combinada (40,1 ocorrências/ 1000 doentes - ano), p=0,0034.

- uma redução significativa do risco absoluto de mortalidade relacionada com a diabetes: metformina 7,5 ocorrências/1000 doentes - ano, dieta isolada 12,7 ocorrências/ 1000 doentes - ano, p=0,017;

- uma redução significativa do risco absoluto de mortalidade global: metformina 13,5 ocorrências/ 1000 doentes - ano em comparação com os grupos sob dieta isolada 20,6 ocorrências/ 1000 doentes - ano (p=0,011), e os grupos de monoterapêutica de insulina e sulfonilureia combinada 18,9 ocorrências/ 1000 doentes - ano (p=0,021);

- uma redução significativa do risco absoluto de enfarte de miocárdio: metformina 11 ocorrências/ 1000 doentes - ano, dieta isolada 18 ocorrências/ 1000 doentes - ano (p=0,01)

Quando a metformina é utilizada como terapêutica de segunda linha, em associação com uma sulfonilureia, os benefícios relativos ao resultado clínico não foram demonstrados. Na diabetes tipo 1, a combinação de metformina e insulina foi utilizada em doentes seleccionados, mas os benefícios clínicos desta combinação não foram formalmente estabelecidos. 5.2. Propriedades farmacocinéticas Absorção: Após uma dose oral de metformina, a Tmax é atingida em 2,5 horas. A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de 500 mg ou 850 mg de metformina é de aproximadamente 50-

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60 % em indivíduos saudáveis. Após uma dose oral, a fracção não absorvida recuperada nas fezes foi de 20-30 %. Após administração oral, a absorção de metformina é saturável e incompleta. Presume-se que a farmacocinética da absorção de metformina é não-linear. Nas doses e esquemas de dosagem normais de metformina, as concentrações plasmáticas em “steady-state”são atingidas no prazo de 24 a 48 horas e são geralmente inferiores a 1 µg/ml. Em estudos clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos de metformina (Cmax) não excederam 4 µg/ml, mesmo com as doses mais elevadas. A ingestão de alimentos reduz a extensão e retarda ligeiramente a absorção da metformina. Após administração de uma dose de 850 mg, observou-se uma concentração plasmática máxima 40 % menor, uma redução de 25 % na AUC (área sob a curva) e um prolongamento de 35 minutos no tempo para atingir a concentração plasmática máxima. Desconhece-se a importância clínica destas reduções. Distribuição: A ligação às proteínas plasmáticas é negligenciável. A metformina distribuí-se pelos eritrócitos. O pico sanguíneo é mais baixo do que o pico plasmático e verifica-se aproximadamente ao mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos representam, provavelmente, um compartimento secundário de distribuição. O volume de distribuição médio situou-se entre 63-276 L Metabolismo: A metformina é excretada na urina, sob a forma inalterada. Não foram identificados quaisquer metabolitos em seres humanos. Eliminação: A eliminação renal da metformina é > 400 ml/min, o que indica que a metformina é eliminada por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a semi-vida de eliminação terminal aparente é de, aproximadamente, 6,5 horas. No caso de alteração da função renal, a depuração renal diminui proporcionalmente à depuração da creatinina e, assim, a semi-vida de eliminação é prolongada, o que dá origem a níveis mais elevados de metformina no plasma. 5.3. Dados de segurança pré-clínica Os dados pré-clínicos não evidenciaram qualquer risco especial para o ser humano, com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade na reprodução. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista de excipientes Núcleo: Povidone K 30 estearato de magnésio revestimento: Hipromelose 6.2. Incompatibilidades

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Não se aplica 6.3. Prazo de validade 5 anos 6.4. Precauções especiais de conservação Não são necessárias precauções especiais de conservação. 6.5. Natureza e conteúdo do recipiente {Ver Anexo II} 6.6. Instruções de utilização, manipulação e descarte Não existem requisitos especiais 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO {Nome e morada do Titular da Autorização de Introdução no Mercado; Ver Anexo II} 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO 10. DATA DE REVISÃO DESTE TEXTO

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