Desenvolvimento neurológico de Desenvolvimento neurológico de prematuros com insuficiência prematuros com insuficiência

respiratória grave descrito em estudo respiratória grave descrito em estudo randomizado de Óxido Nítrico Inalatório randomizado de Óxido Nítrico Inalatório

Gustavo Santana FerreiraGustavo Santana Ferreira

Danila Araújo e SilvaDanila Araújo e Silva

Coordenação: Dr. Paulo R. MargottoCoordenação: Dr. Paulo R. Margotto

Escola Superior de Ciências da Saúde/SES/DFEscola Superior de Ciências da Saúde/SES/DF

www.paulomargotto.com.brwww.paulomargotto.com.br

Hintz SR et al

IntroduçãoIntrodução

O prognóstico de sobrevivência dos O prognóstico de sobrevivência dos prematuros aumentou consideravelmente prematuros aumentou consideravelmente com avanços no cuidado perinatal e com avanços no cuidado perinatal e neonatal, porém os resultados do neonatal, porém os resultados do desenvolvimento neurológico não desenvolvimento neurológico não apresentam o mesmo progressoapresentam o mesmo progresso..

IntroduçãoIntrodução

Resultados cognitivos dentre 18 a 22 Resultados cognitivos dentre 18 a 22 meses de idade corrigida são descritos meses de idade corrigida são descritos como piores , inalterados ou apresentam como piores , inalterados ou apresentam discreto progresso.discreto progresso.

Necessita-se descobrir intervenções para Necessita-se descobrir intervenções para melhoras os resultados do melhoras os resultados do desenvolvimento neurológicodesenvolvimento neurológico

IntroduçãoIntrodução

Resultados de um estudo randomizado em Resultados de um estudo randomizado em um único centro demonstrou que o um único centro demonstrou que o tratamento com óxido nítrico inalatório tratamento com óxido nítrico inalatório (iNO) reduziu significantemente a morte, (iNO) reduziu significantemente a morte, doença crônica pulmonar e atraso no doença crônica pulmonar e atraso no desenvolvimento de crianças com 2 anos.desenvolvimento de crianças com 2 anos.

IntroduçãoIntrodução Recente estudo multicêntrico de Recente estudo multicêntrico de

prematuros tratados com iNO em menos prematuros tratados com iNO em menos de 48 horas mostrou redução em morte ou de 48 horas mostrou redução em morte ou displasia broncopulmonar (DBP) em displasia broncopulmonar (DBP) em subgrupo dos nascidos entre 1000 e 1250gsubgrupo dos nascidos entre 1000 e 1250g

Outro estudo multicêntrico em prematuros Outro estudo multicêntrico em prematuros demonstrou uma maior taxa de demonstrou uma maior taxa de sobrevivência sem DBP em prematuros sobrevivência sem DBP em prematuros tratados com iNO após 7 dias de vida.tratados com iNO após 7 dias de vida.

Objetivo Objetivo

O estudo tem como objetivo demonstrar O estudo tem como objetivo demonstrar que o uso de iNO não reduziria morte ou que o uso de iNO não reduziria morte ou atraso do desenvolvimento neurológico atraso do desenvolvimento neurológico em crianças com 18 a 22 meses de idade em crianças com 18 a 22 meses de idade corrigida.corrigida.

MétodosMétodos

Realizado estudo multicêntrico, Realizado estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego ocorrido de 4 de randomizado, duplo cego ocorrido de 4 de janeiro de 2001 até 26 de setembro de janeiro de 2001 até 26 de setembro de 2006.2006.

O resultado primário para análise é morte O resultado primário para análise é morte ou BDP, sendo BDP definida como ou BDP, sendo BDP definida como oxigenioterapia com 36 semanas de idade oxigenioterapia com 36 semanas de idade gestacional.gestacional.

MétodosMétodos O estudo foi aprovado em todos os O estudo foi aprovado em todos os

centros participantes inclusive o centros participantes inclusive o acompanhamento do acompanhamento do desenvolvimento neurológico pelo desenvolvimento neurológico pelo comitês de revisão institucionais.comitês de revisão institucionais.

Consentimento livre e esclarecido foi Consentimento livre e esclarecido foi obtido dos pais ou guardiões legais.obtido dos pais ou guardiões legais.

MétodosMétodos

Critérios de inclusão no estudo: Critérios de inclusão no estudo: <34 semanas de idade gestacional;<34 semanas de idade gestacional; Peso ao nascimento entre 401 a 1500g;Peso ao nascimento entre 401 a 1500g; Uso de ventilação mecânica; Uso de ventilação mecânica; Insuficiência respiratória severa Insuficiência respiratória severa

( definida por critérios específicos);( definida por critérios específicos);

MétodosMétodos Uso de Surfactante pelo menos 4 horas antes Uso de Surfactante pelo menos 4 horas antes

de ter se encontrado o índice de oxigenação de ter se encontrado o índice de oxigenação (OI) para entrada no estudo, sendo esse (OI) para entrada no estudo, sendo esse definido como OI definido como OI ≥10 em 2 medidas ≥10 em 2 medidas consecutivas de gasometria arterial com 30 consecutivas de gasometria arterial com 30 minutos e 12 horas de diferença no máximo.minutos e 12 horas de diferença no máximo.

O critério de OI foi mudado durante o estudo: O critério de OI foi mudado durante o estudo: OI de pelo menos 5 seguido de OI de pelo OI de pelo menos 5 seguido de OI de pelo menos 7.5 com diferença de 30 minutos a 24 menos 7.5 com diferença de 30 minutos a 24 horas, devido uma taxa de mortalidade maior horas, devido uma taxa de mortalidade maior que a esperada em ambos os grupos.que a esperada em ambos os grupos.

MétodosMétodos Randomização do uso de iNO foi estratificada Randomização do uso de iNO foi estratificada

de acordo com o centro e peso ao nascer de acordo com o centro e peso ao nascer (401-750g, 751-1000g, 1001-1500g)(401-750g, 751-1000g, 1001-1500g)

Foram colhidos dados demográficos, Foram colhidos dados demográficos, perinatais e infantis, incluindo morbidades e perinatais e infantis, incluindo morbidades e tratamentos de cada centro usando tratamentos de cada centro usando definições comuns aos pesquisadores do definições comuns aos pesquisadores do estudo como descritos anteriormente.estudo como descritos anteriormente.

MétodosMétodos

O modo de ventilação não foi imposto pelo O modo de ventilação não foi imposto pelo estudo ou mesmo um fator de estudo ou mesmo um fator de randomização. randomização.

O gás estudado foi iniciado a uma 5ppm e O gás estudado foi iniciado a uma 5ppm e poderia ser aumentado para 10ppm. A poderia ser aumentado para 10ppm. A máxima exposição do gás estudado foram máxima exposição do gás estudado foram 14 dias.14 dias.

MétodosMétodos

A duração de exposição para o grupo iNO A duração de exposição para o grupo iNO foi 76+73 horas (N= 210) e para o grupo foi 76+73 horas (N= 210) e para o grupo placebo foi 39+65 horas (N=208).placebo foi 39+65 horas (N=208).

Recrutamento foi terminado em 95% do Recrutamento foi terminado em 95% do estudo devido a maior incidência de estudo devido a maior incidência de Hemorragia intraventricular (IVH) e Hemorragia intraventricular (IVH) e Leucomalácia periventricular (LPV) no Leucomalácia periventricular (LPV) no grupo de iNOgrupo de iNO

MétodosMétodos Análise final dos dados não demonstrou Análise final dos dados não demonstrou

diferença significativa na taxa de IVH ou PVL diferença significativa na taxa de IVH ou PVL ou na taxa de morte ou DBP entre os grupos ou na taxa de morte ou DBP entre os grupos estudados.estudados.

Análise de subgrupos sugerem que o uso de Análise de subgrupos sugerem que o uso de iNO está associado a redução da prevalência iNO está associado a redução da prevalência de mortalidade ou BDP em bebês com peso de mortalidade ou BDP em bebês com peso >1000g e aumento na prevalência de IVH e >1000g e aumento na prevalência de IVH e LPV severos em neonatos LPV severos em neonatos ≤ 1000g≤ 1000g

Métodos-acompanhamentoMétodos-acompanhamento O primeiro resultado a ser visto no estudo era O primeiro resultado a ser visto no estudo era

a morte ou atraso neuropsicomotor (NDI) nos a morte ou atraso neuropsicomotor (NDI) nos 18 a 22 meses de idade corrigida18 a 22 meses de idade corrigida

NDI foi definida por moderada a severa NDI foi definida por moderada a severa Encefalopatia não-progressiva infantil (CP), Encefalopatia não-progressiva infantil (CP), cegueira bilateral, surdez, Escala de cegueira bilateral, surdez, Escala de desenvolvimento Infantil de Bayley (BSID) II desenvolvimento Infantil de Bayley (BSID) II índice de desenvolvimento mental (MDI) ou índice de desenvolvimento mental (MDI) ou Indice de desenvolvimento psicomotor (PDI) < Indice de desenvolvimento psicomotor (PDI) < 70. 70.

Métodos-acompanhamentoMétodos-acompanhamento Morte foi definida por morte durante ou após Morte foi definida por morte durante ou após

a hospitalização inicial no período de 18 a 22 a hospitalização inicial no período de 18 a 22 meses de acompanhamento.meses de acompanhamento.

Resultados secundários incluem: morte ou Resultados secundários incluem: morte ou moderada a severa CP; NDI e seus moderada a severa CP; NDI e seus componentes no acompanhamento; “atraso componentes no acompanhamento; “atraso isolado” definido como MDI ou PDI <70 na isolado” definido como MDI ou PDI <70 na ausência de CP, cegueira ou surdez; “status ausência de CP, cegueira ou surdez; “status não definido” como MDI ou PDI não definido” como MDI ou PDI ≥85 com ≥85 com ausência CP, surdez ou cegueira.ausência CP, surdez ou cegueira.

Métodos- acompanhamentoMétodos- acompanhamento Os elementos do acompanhamento Os elementos do acompanhamento

foram baseados no NICHD NRN estudo foram baseados no NICHD NRN estudo em bebês de extremo baixo peso. em bebês de extremo baixo peso.

Todos os exames neurológicos foram Todos os exames neurológicos foram realizados por profissionais certificados realizados por profissionais certificados e treinados em um workshop anual com e treinados em um workshop anual com 2 dias de duração.2 dias de duração.

Métodos- acompanhamentoMétodos- acompanhamento CP foi definida como doença não progressiva CP foi definida como doença não progressiva

do SNC caracterizada por alteração do tônus do SNC caracterizada por alteração do tônus muscular em pelo menos 1 extremidade e muscular em pelo menos 1 extremidade e controle anormal do movimento e postura.controle anormal do movimento e postura.

CP moderada foi definida quando criança CP moderada foi definida quando criança conseguia sentar-se independentemente ou conseguia sentar-se independentemente ou com apoio, mas não era capaz de deambular com apoio, mas não era capaz de deambular de forma independente.de forma independente.

Métodos-acompanhamentoMétodos-acompanhamento CP severo significava incapacidade de CP severo significava incapacidade de

deambular ou sentar-se mesmo com apoio.deambular ou sentar-se mesmo com apoio.

Perímetro cefálico e curvas de peso foram Perímetro cefálico e curvas de peso foram corrigidas para prematuridade. Alterações corrigidas para prematuridade. Alterações visuais e auditivas foram estabelecidas por visuais e auditivas foram estabelecidas por meio de entrevista, exame físico e relato meio de entrevista, exame físico e relato médico em prontuário. médico em prontuário.

Foram padronizados questionários para Foram padronizados questionários para informações sócio-econômicas. informações sócio-econômicas.

Métodos-análise estatísticaMétodos-análise estatística

Características clínicas e resultados Características clínicas e resultados não ajustáveis dos dois grupos foram não ajustáveis dos dois grupos foram comparados utilizando-se o teste do comparados utilizando-se o teste do qui-quadrado e teste de Fisher para qui-quadrado e teste de Fisher para variáveis categóricas, variáveis categóricas, t t teste pra teste pra variáveis contínuas e Wilcoxon para variáveis contínuas e Wilcoxon para medianas e intervalos de confiança. medianas e intervalos de confiança.

Métodos-análise estatísticaMétodos-análise estatística

Diferenças no tratamento para Diferenças no tratamento para resultados primários e secundários resultados primários e secundários foram analisados por risco relativo e foram analisados por risco relativo e Intervalo de confiança a 95%, Intervalo de confiança a 95%, calculados por 2 Modelos de calculados por 2 Modelos de regressão de Poisson. Porém apenas regressão de Poisson. Porém apenas 1 modelo pode ser aplicado. 1 modelo pode ser aplicado.

ResultadosResultados Dos 420 pacientes inclusos no Dos 420 pacientes inclusos no

estudo, 109 pacientes do grupo iNO estudo, 109 pacientes do grupo iNO (52%) e 98 recebendo placebo (47%) (52%) e 98 recebendo placebo (47%) faleceram antes de completarem 18 faleceram antes de completarem 18 a 22 semanas de idade corrigida (p a 22 semanas de idade corrigida (p ajustado=27)ajustado=27)

10 pacientes de cada grupo 10 pacientes de cada grupo perderam o seguimento;perderam o seguimento;

ResultadosResultados A taxa de seguimento dos A taxa de seguimento dos

sobreviventes foi de 90% (91/101) sobreviventes foi de 90% (91/101) nos pacientes do grupo iNO e de 91% nos pacientes do grupo iNO e de 91% (102/112) no grupo placebo.(102/112) no grupo placebo.

O resultado primário foi capaz de ser O resultado primário foi capaz de ser determinado em 198 (95%) dos determinado em 198 (95%) dos pacientes do grupo iNO e 200 que pacientes do grupo iNO e 200 que receberam placebo (95%)receberam placebo (95%)

ResultadosResultados Dentre todos os pacientes que os Dentre todos os pacientes que os

resultados primários foram morte ou resultados primários foram morte ou alterações de desenvolvimento alterações de desenvolvimento neurológico, não ocorreram diferenças de neurológico, não ocorreram diferenças de características demográficas e perinatais características demográficas e perinatais entre os grupos. entre os grupos.

Não houveram diferenças significativas em Não houveram diferenças significativas em relação as características clinicas tardias relação as características clinicas tardias associadas a alteração do desenvolvimento associadas a alteração do desenvolvimento neurológico no seguimento de coorte.neurológico no seguimento de coorte.

ResultadosResultados As taxas de mortalidade ou NDI foram As taxas de mortalidade ou NDI foram

elevadas em ambos os grupos ( 78% no elevadas em ambos os grupos ( 78% no grupo iNO e 73% no grupo placebo), não grupo iNO e 73% no grupo placebo), não havendo diferença significativa entre eles. havendo diferença significativa entre eles. (RR ajustado 1.06; 95% CI, 0.95-1.17; (RR ajustado 1.06; 95% CI, 0.95-1.17; p=0,30)p=0,30)

As taxas de mortalidade e CP moderada e As taxas de mortalidade e CP moderada e severa não apresentaram diferenças severa não apresentaram diferenças significativas nos grupos significativas nos grupos

ResultadosResultados Nos grupos de seguimento não Nos grupos de seguimento não

houve diferenças significativas para houve diferenças significativas para risco de NDI, MDI <70, PDI <70, risco de NDI, MDI <70, PDI <70, surdez , cegueira, atraso isolado ou surdez , cegueira, atraso isolado ou status indefinido. status indefinido.

O RR (95% CI) para CP moderada a O RR (95% CI) para CP moderada a severa foi 2.41 (95%CI, 1.01-5.75; severa foi 2.41 (95%CI, 1.01-5.75; p=0.48)p=0.48)

ResultadosResultados Foram feitas análises “post hoc” para Foram feitas análises “post hoc” para

explorar os potenciais efeitos do peso ao explorar os potenciais efeitos do peso ao nascer e modo de ventilação (HFV-nascer e modo de ventilação (HFV-ventilação de alta frequência- vs ventilação de alta frequência- vs convencional) nos resultados. convencional) nos resultados.

Bebês com peso de nascimento <1000g Bebês com peso de nascimento <1000g que receberam iNO apresentaram risco que receberam iNO apresentaram risco maior de morte e de CPmaior de morte e de CP

ResultadosResultados A interação entre peso ao nascer e grupo A interação entre peso ao nascer e grupo

de tratamento em relação a morte foi de tratamento em relação a morte foi significativa (P=0.2)significativa (P=0.2)

Bebês que receberam iNO por meio de Bebês que receberam iNO por meio de ventilação convencional apresentaram ventilação convencional apresentaram maior risco para morte (P=0.2) e para maior risco para morte (P=0.2) e para morte e CP moderada a severa do que no morte e CP moderada a severa do que no grupo placebo (P=0.2)grupo placebo (P=0.2)

Resultados Resultados A interação entre modo de ventilação e A interação entre modo de ventilação e

tratamento foi significante (P= 0.4,) , tratamento foi significante (P= 0.4,) , mas para morte ou CP moderado a mas para morte ou CP moderado a grave em seu seguimento não foi grave em seu seguimento não foi significante ( P =0.22 e P =0.35 significante ( P =0.22 e P =0.35 respectivamente). Não houve relação respectivamente). Não houve relação entre peso ao nascer e modo de entre peso ao nascer e modo de ventilação em todo o estudo (P=0.79)ventilação em todo o estudo (P=0.79)

ResultadosResultados Subestratificando resultados com base no Subestratificando resultados com base no

peso ao nascer: Bebês com peso entre 401 peso ao nascer: Bebês com peso entre 401 a 750g , 73% (69/94) do grupo iNO faleceu a 750g , 73% (69/94) do grupo iNO faleceu comparado com 56% (55/99) do grupo comparado com 56% (55/99) do grupo placebo.placebo.

81% do grupo iNO faleceu ou apresentaram 81% do grupo iNO faleceu ou apresentaram CP moderado a grave CP, comparado a 62% CP moderado a grave CP, comparado a 62% do grupo placebo (P=0.0039).do grupo placebo (P=0.0039).

DiscussãoDiscussão Neste pequeno estudo piloto com o Neste pequeno estudo piloto com o

uso de óxido nítrico inalatório em uso de óxido nítrico inalatório em prematuros pesando mais de 1500 prematuros pesando mais de 1500 gramas e com menos de 34 semanas gramas e com menos de 34 semanas de idade gestacional, com insuficiência de idade gestacional, com insuficiência respiratória severa,não houve redução respiratória severa,não houve redução na taxa de mortalidade e/ou DBP após na taxa de mortalidade e/ou DBP após o ajuste do índice de oxigenaçãoo ajuste do índice de oxigenação

DiscussãoDiscussão Esta informação deve ser considerada Esta informação deve ser considerada

no contexto dos resultados disponíveis no contexto dos resultados disponíveis de um grande ensaio clínico de um grande ensaio clínico randomizado sobre o uso precoce de randomizado sobre o uso precoce de iNO em prematurosiNO em prematuros

Há pouca informação disponível a Há pouca informação disponível a respeito da utilização de iNO em respeito da utilização de iNO em prematuros com mais de 1500g e prematuros com mais de 1500g e abaixo de 34 semanasabaixo de 34 semanas

DiscussãoDiscussão O estudo de Schreiber et al relata uma O estudo de Schreiber et al relata uma

redução de DBP e/ou mortalidade em redução de DBP e/ou mortalidade em prematuros abaixo de 34 semanas prematuros abaixo de 34 semanas dependentes de ventilação mecânicadependentes de ventilação mecânica

A análise de um subgrupo com peso de A análise de um subgrupo com peso de nascimento superior a 1500g(n=27) nascimento superior a 1500g(n=27) demonstrou maior taxa de sobrevivência demonstrou maior taxa de sobrevivência entre aqueles receberam iNO (100% vs entre aqueles receberam iNO (100% vs 83%)83%)

DiscussãoDiscussão Tanto o estudo da NICHD da rede de Tanto o estudo da NICHD da rede de

pesquisas neonatais quanto o trabalho de pesquisas neonatais quanto o trabalho de Kinsella et al não demonstraram redução na Kinsella et al não demonstraram redução na mortalidade e DBP nos principais estudos mortalidade e DBP nos principais estudos apesar das significantes diferenças dos tipos apesar das significantes diferenças dos tipos de estudos; entretanto a análise baseada no de estudos; entretanto a análise baseada no peso ao nascer em ambos os trabalhos peso ao nascer em ambos os trabalhos revelou que recém-nascidos com mais de revelou que recém-nascidos com mais de 1000g foram beneficiados,apresentando 1000g foram beneficiados,apresentando menores taxas de mortalidade e DBP. menores taxas de mortalidade e DBP.

DiscussãoDiscussão No resultado do estudo NICHD foi No resultado do estudo NICHD foi

observada uma significativa interação observada uma significativa interação entre peso de nascimento e tratamentoentre peso de nascimento e tratamento

Recém-nascidos com menos de 1000g Recém-nascidos com menos de 1000g (N=316) tiveram aumento nas taxas de (N=316) tiveram aumento nas taxas de DBP e/ou mortalidade quando tratados DBP e/ou mortalidade quando tratados com iNO, bem como elevação nas taxas de com iNO, bem como elevação nas taxas de hemorragia intracraniana severa ou LPVhemorragia intracraniana severa ou LPV

DiscussãoDiscussão Enquanto isso, prematuros pesando mais Enquanto isso, prematuros pesando mais

de 1000g(n=104) apresentaram redução de 1000g(n=104) apresentaram redução estatisticamente significativa nas taxas de estatisticamente significativa nas taxas de DBP e/ou mortalidade quando tratados DBP e/ou mortalidade quando tratados com iNO (50% vs 69% RR 0,72 ; intervalo com iNO (50% vs 69% RR 0,72 ; intervalo de confiança de 95%:0,54 a 0,96; p =0,03)de confiança de 95%:0,54 a 0,96; p =0,03)

No estudo de Kinsella et al foi encontrada No estudo de Kinsella et al foi encontrada significativa interação entre os intervalos significativa interação entre os intervalos de peso ao nascer e o tratamentode peso ao nascer e o tratamento

DiscussãoDiscussão Prematuros com peso ao nascer entre 1000 e Prematuros com peso ao nascer entre 1000 e

1250g (n=129) tratados com iNO tiveram 1250g (n=129) tratados com iNO tiveram reduções significativas nas taxas de reduções significativas nas taxas de mortalidade e DBPmortalidade e DBP

Estudos de Schreiber et al e Kinsella et al Estudos de Schreiber et al e Kinsella et al demonstraram menores taxas de lesões demonstraram menores taxas de lesões neurológicasneurológicas

Mestan et al também relatam o efeito Mestan et al também relatam o efeito neuroprotetor do iNO em seu estudo neuroprotetor do iNO em seu estudo retrospectivo, com melhora do desenvolvimento retrospectivo, com melhora do desenvolvimento neurológico nas crianças que usaram iNOneurológico nas crianças que usaram iNO

DiscussãoDiscussão O resultado do neurodesenvolvimento O resultado do neurodesenvolvimento

de 29 prematuros demonstrou que de 29 prematuros demonstrou que não houve qualquer diferença na taxa não houve qualquer diferença na taxa de NDIde NDI

Entretanto esta não foi mais alta Entretanto esta não foi mais alta como sugerido no estudo como sugerido no estudo retrospectivo de Hintz et alretrospectivo de Hintz et al

Existem muitas limitações a esta Existem muitas limitações a esta análise, sendo que a principal foi o análise, sendo que a principal foi o pequeno tamanho da amostra pequeno tamanho da amostra

DiscussãoDiscussão A seleção aplicada ao estudo PiNO (Preemie A seleção aplicada ao estudo PiNO (Preemie

Inhaled Nitric Oxide trial) no centro NICHD Inhaled Nitric Oxide trial) no centro NICHD havia sugerido que o número de bebês havia sugerido que o número de bebês pesando mais de 1500 g e que preenchessem pesando mais de 1500 g e que preenchessem os critérios de seleção poderia ser baixoos critérios de seleção poderia ser baixo

Uma decisão foi incluir crianças com peso Uma decisão foi incluir crianças com peso superior a 1500g em um grupo paralelo e superior a 1500g em um grupo paralelo e exigir mais alto índice de oxigenação para exigir mais alto índice de oxigenação para associar a casos graves de doença com o associar a casos graves de doença com o estudo principal estudo principal

DiscussãoDiscussão Outra limitação foi a forma de administração Outra limitação foi a forma de administração

do iNOdo iNO Kinsella et al sugeriu que o efeito benéfico do Kinsella et al sugeriu que o efeito benéfico do

iNO no desenvolvimento pulmonar perinatal iNO no desenvolvimento pulmonar perinatal poderia estar relacionado com seu uso poderia estar relacionado com seu uso prolongadoprolongado

Neste estudo o iNO foi usado durante curto Neste estudo o iNO foi usado durante curto período e foi descontinuado em prematuros período e foi descontinuado em prematuros sem melhora da oxigenação após o início do sem melhora da oxigenação após o início do mesmomesmo

DiscussãoDiscussão A gravidade da doença mensurada A gravidade da doença mensurada

pelo índice de oxigenação para esta pelo índice de oxigenação para esta coorte de 29 crianças pesando mais de coorte de 29 crianças pesando mais de 1500g e com menos de 34 semanas de 1500g e com menos de 34 semanas de idade gestacional foi notávelidade gestacional foi notável

Embora 420 prematuros com menos de Embora 420 prematuros com menos de 1500g tenham sido acompanhados no 1500g tenham sido acompanhados no estudo principal por 2 anos e 9 meses, estudo principal por 2 anos e 9 meses, apenas 29 com mais de 1500g foram apenas 29 com mais de 1500g foram inscritos além desse período no estudoinscritos além desse período no estudo

ConclusãoConclusão

A incidência de insuficiência respiratória A incidência de insuficiência respiratória grave não responsiva ao uso de grave não responsiva ao uso de surfactante e cuidados intensivos é surfactante e cuidados intensivos é incomumincomum

Por isso, estudos com uso de iNO como Por isso, estudos com uso de iNO como terapia de resgate para prematuros com terapia de resgate para prematuros com mais de 1500g, menos de 34 semanas e mais de 1500g, menos de 34 semanas e com grave insuficiência respiratória serão com grave insuficiência respiratória serão de difícil execuçãode difícil execução

ConclusãoConclusão Não houve decréscimo significante nas Não houve decréscimo significante nas

taxas de mortalidade e BPD após a taxas de mortalidade e BPD após a regulação de seu índice de oxigenaçãoregulação de seu índice de oxigenação

Limitações no tamanho da amostra Limitações no tamanho da amostra dificultaram conclusões definitivas que dificultaram conclusões definitivas que resguardassem os benefícios do resguardassem os benefícios do tratamento com iNO para estes tratamento com iNO para estes prematurosprematuros

AbstractAbstract  Objectives Objectives

We hypothesized that inhaled nitric oxide (iNO) would not We hypothesized that inhaled nitric oxide (iNO) would not decrease death or neurodevelopmental impairment (NDI) in decrease death or neurodevelopmental impairment (NDI) in infants enrolled in the National Institute of Child Health and infants enrolled in the National Institute of Child Health and Human Development Preemie iNO Trial (PiNO) trial, nor Human Development Preemie iNO Trial (PiNO) trial, nor improve neurodevelopmental outcomes in the follow-up improve neurodevelopmental outcomes in the follow-up group.group.

Study design Study design

Infants <34 weeksInfants <34 weeks of age, weighing <1500 g, with severe of age, weighing <1500 g, with severe respiratory failure were enrolled in the multicenter, respiratory failure were enrolled in the multicenter, randomized, controlled trial. NDI at 18 to 22 months randomized, controlled trial. NDI at 18 to 22 months corrected age was defined as: moderate to severe cerebral corrected age was defined as: moderate to severe cerebral palsy (CP; Mental Developmental Index or Psychomotor palsy (CP; Mental Developmental Index or Psychomotor score Developmental Index <70), blindness, or deafness.score Developmental Index <70), blindness, or deafness.

Results Results

Of 420 patients enrolled, 109 who received iNO (52%) and Of 420 patients enrolled, 109 who received iNO (52%) and 98 who received placebo (47%) died. The follow-up rate in 98 who received placebo (47%) died. The follow-up rate in survivors was 90%. iNO did not reduce death or NDI (78% survivors was 90%. iNO did not reduce death or NDI (78% versus 73%; relative risk [RR], 1.07; 95% CI, 0.95-1.19), or versus 73%; relative risk [RR], 1.07; 95% CI, 0.95-1.19), or NDI or Mental Developmental Index <70 in the follow-up NDI or Mental Developmental Index <70 in the follow-up group. Moderate-severe CP was slightly higher with iNO (RR, group. Moderate-severe CP was slightly higher with iNO (RR, 2.41; 95% CI, 1.01-5.75), as was death or CP in infants 2.41; 95% CI, 1.01-5.75), as was death or CP in infants weighing <1000 g (RR, 1.22; 95% CI, 1.05-1.43).weighing <1000 g (RR, 1.22; 95% CI, 1.05-1.43).

Conclusions Conclusions

In this extremely ill cohort, iNO did not reduce death or NDI In this extremely ill cohort, iNO did not reduce death or NDI or improve neurodevelopmental outcomes. Routine iNO use or improve neurodevelopmental outcomes. Routine iNO use in premature infants should be limited to research settings in premature infants should be limited to research settings until further data are available.until further data are available.

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