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DISFUNÇÃO NA REGULAÇÃO AUTONÔMICA VAGAL
CARDÍACA EM PACIENTES COM HIPERTIREOIDISMO
SUBCLÍNICO SEM CARDIOPATIA APARENTE
Renata Boschi Portella
Dissertação de Mestrado apresentada ao
Programa de Pós-graduação em
Endocrinologia, da Universidade Federal
do Rio de Janeiro, como parte dos
resultados necessários à obtenção do
título de Mestre em Endocrinologia.
Orientador: Prof. Alexandru Buescu
Co-orientador: Dr. Roberto Coury Pedrosa
Rio de Janeiro
Fevereiro/2006
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DISFUNÇÃO NA REGULAÇÃO AUTONÔMICA VAGAL CARDÍACA EM
PACIENTES COM HIPERTIREOIDISMO SUBCLÍNICO SEM
CARDIOPATIA APARENTE
Renata Boschi Portella
Orientador: Prof. Alexandru Buescu
Co-orientador: Dr. Roberto Coury Pedrosa
Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-graduação em
Endocrinologia, da Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ, como parte
dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Endocrinologia.
Aprovada por:
_________________________________________
_____________________________________
_____________________________________
Rio de Janeiro
Fevereiro/2006
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Portella, Renata Boschi Disfunção na regulação autonômica vagal cardíaca em pacientes com hipertireoidismo subclínico sem cardiopatia aparente / Renata Boschi Portella. - Rio de Janeiro: UFRJ/Endocrinologia, 2006. xiii, 63f.: il.; 29,7 cm. Orientador: Alexandru Buescu Dissertação (mestrado) UFRJ/Endocrinologia, 2006. Referências Bibliográficas: f. 53-65. 1. Hipertireoidismo subclínico. 2. Disautonomia cardiovascular. I. Buescu, Alexandru. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Endocrinologia. III. Disfunção na regulação autonômica vagal cardíaca em pacientes com hipertireoidismo subclínico sem cardiopatia aparente.
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RESUMO
DISFUNÇÃO NA REGULAÇÃO AUTONÔMICA VAGAL CARDÍACA EM
PACIENTES COM HIPERTIREOIDISMO SUBCLÍNICO SEM CARDIOPATIA
APARENTE
Renata Boschi Portella
Orientador: Prof. Alexandru Buescu
Co-orientador: Dr. Roberto Coury Pedrosa
Resumo da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-
graduação em Endocrinologia, da Universidade Federal do Rio de Janeiro –
UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em
Endocrinologia.
O hipertireoidismo subclínico é uma condição cujo estudo é recente,
devido aos novos ensaios para dosagem de tireotropina (TSH), sendo definido
como um TSH sérico abaixo do limite inferior da normalidade, com tiroxina livre
e triiodotironina normais. Algumas alterações cardiovasculares podem ser
atribuídas ao hipertireoidismo subclínico, como alterações morfológicas
cardíacas, menor tolerância ao exercício, maior incidência de arritmias cardíacas
atriais e alteração do equilíbrio simpático-parassimpático. A disautonomia se
relaciona com um pior prognóstico nos pacientes com diabetes mellitus e pós-
infarto agudo do miocárdio. O objetivo deste estudo foi avaliar a reserva vagal e o
comportamento do vago diante de um estímulo simpático em pacientes jovens e
de meia-idade com hipertireoidismo subclínico e sem nenhum outro
5
comprometimento cardiovascular. Utilizamos o teste tilt, com registro
eletrocardiográfico em repouso, durante a manobra da arritmia sinusal
respiratória (ASR) e após inclinação, para analisar a variabilidade da freqüência
cardíaca no domínio da freqüência (% alta freqüência – HF – e relação baixa/alta
freqüência – LF/HF) em 16 pacientes do sexo feminino com hipertireoidismo
subclínico há mais de 6 meses e comparamos os resultados com 16 mulheres
saudáveis, com média de idade semelhante. Encontramos diferença
estatisticamente significativa entre pacientes e controles na diferença entre %HF
durante a ASR e o repouso (respectivamente -9,4±35,8 vs 35,5±19,1, p<0,001),
que representa a reserva vagal, e na diferença entre a relação LF/HF durante a
inclinação e o repouso (respectivamente 1,8±2,8 vs 7,0±7,0, p=0,02), que
representa a modulação vagal pelo estímulo simpático. Concluímos que estas
pacientes apresentam uma alteração funcional do equilíbrio simpático-
parassimpático cardiovascular.
Palavras-chave: hipertireoidismo subclínico, disautonomia, cardiovascular,
variabilidade da freqüência cardíaca, teste tilt.
Rio de Janeiro
Fevereiro/2006
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ABSTRACT
CARDIAC AUTONOMIC VAGAL DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH
SUBCLINICAL HYPERTHYROIDISM WITHOUT APPARENT CARDIAC DISEASE
Renata Boschi Portella
Orientador: Prof. Alexandru Buescu
Co-orientador: Dr. Roberto Coury Pedrosa
Abstract da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-
graduação em Endocrinologia, da Universidade Federal do Rio de Janeiro –
UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em
Endocrinologia.
Subclinical hyperthyroidism is a novel entity and has been studied since
the development of more sensitive thyrotropin (TSH) assays. It is defined as a low
serum TSH with normal free thyroxine and triiodothyronine. Some
cardiovascular changes may be attributed to this condition, such as morphologic
cardiac changes, exercise intolerance, a higher incidence of atrial arrhythmias
and a sympathovagal imbalance. Disautonomy is related to a worse prognosis in
diabetic patients and after acute myocardial infarction. The aim of this study was
to evaluate the vagal reserve and the vagal modulation by a sympathetic
stimulus in young and middle-aged patients with subclinical hyperthyroidism
without any other cardiovascular alteration. We used the tilt test, with
electrocardiographic register at rest, during the respiratory sinus arrhythmia
(RSA) maneuver and after tilt, to analyse the heart rate variability in the
7
frequency domain (% high frequency – HF – and low/high frequency ratio –
LF/HF) in 16 female patients with at least 6 months of subclinical
hyperthyroidism compared to 16 healthy female with the same mean age. We
found a significant difference between patients and controls regarding the
difference between %HF during the RSA and at rest (respectively –9.4±35.8 vs
35.5±19.1, p<0.001), which represents a small vagal reserve in patients. Vagal
modulation after a sympathetic stimulus was also worse in patients, as
expressed by a lower difference between LF/HF ratio after tilt and at rest
(respectively 1.8±2.8 vs 7.0±7.0, p=0.02). We conclude that these patients have a
functional cardiovascular sympathovagal imbalance.
Key-words: subclinical hyperthyroidism, sympathovagal imbalance,
cardiovascular, heart rate variability, tilt test.
Rio de Janeiro
Fevereiro/2006
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AGRADECIMENTOS
Agradeço a todos que possibilitaram que este trabalho se concretizasse.
Primeiro, às pacientes, que se prontificaram a realizar exames cujo
significado era difícil de entender para leigos, mas que sabiam da importância do
estudo para o entendimento da repercussão clínica da sua doença.
Depois, aos meus orientadores, Buescu e Pedrosa, que foram incansáveis
na leitura dos milhões de arquivos com a tese, que eu modificava o tempo todo.
Buescu me deu espaço para seguir o caminho que eu achasse melhor, mas
sempre contribuiu para me direcionar através de críticas construtivas. Pedrosa
não só realizou todos os testes tilt, como me deu inúmeras aulas de
disautonomia, e foi o “consultor cardiológico” da tese.
Agradeço aos meus pais e ao meu marido, que me motivaram durante os
dois anos do mestrado a fazer tudo com o maior empenho possível.
Não poderia deixar de lembrar dos meus colegas de mestrado, que me
mandavam pacientes e sempre me ajudaram quando precisei.
E finalmente agradeço ao chefe do Serviço de Endocrinologia da UFRJ,
Prof. Mario Vaisman, que é um grande incentivador da pesquisa clínica na UFRJ
e procura integrar a Endocrinologia com as mais diversas especialidades,
enriquecendo os trabalhos e contribuindo para o avanço da Medicina.
Renata Boschi Portella
9
SUMÁRIO
I. Capítulos
I. Introdução ................................................................................................ p.14
II. Hipertireoidismo Subclínico
II 1. Aspectos clínicos ........................................................................ p.17
II 2. Avaliação da interação entre os hormônios tireoideanos e o sistema
cardiovascular usando o hipertireoidismo franco como modelo ..................... p.17
II 3. Hipertireoidismo subclínico e o sistema cardiovascular ............... p.19
III. Avaliação do controle autonômico cardiovascular
III 1. Considerações gerais ................................................................. p.22
III 2. Metodologia de avaliação do controle autonômico cardiovascular
III 2.1 Análise da variabilidade da freqüência cardíaca (VFC) .... p.26
III 2.2 Teste da arritmia sinusal respiratória (ASR) ................... p.27
III 2.3 Teste de Inclinação (teste tilt) ......................................... p.29
IV. Hipertireoidismo subclínico e o sistema nervoso autônomo ..................... p.31
V. Fundamentação teórica ........................................................................... p.36
VI. Objetivo .................................................................................................. p.37
VII. Casuística e métodos
VII 1. Características do estudo ......................................................... p.37
VII 2. Seleção de indivíduos ............................................................... p.38
VII 3. Procedimentos específicos
VII 3.1 Coleta de sangue e testes hormonais ............................ p.39
VII 3.2 Exame clínico ............................................................... p.40
VII 3.3 Avaliação do envolvimento do sistema nervoso autônomo
.................................................................................................................... p.40
10
VIII. Considerações éticas ............................................................................ p.43
IX. Análise estatística ................................................................................... p.44
X. Resultados
X 1. Características gerais da amostra ............................................... p.45
X 2. Resultados no domínio da freqüência no grupo de pacientes
com hipertireoidismo subclínico e no grupo controle
X 2.1 Relação entre baixa e alta freqüência (LF/HF) ................ p.45
X 2.2 Componente de alta freqüência (%HF) ............................. p.46
X 2.3 Correlações entre variáveis hormonais e clínicas dos pacientes
e as variáveis do domínio da freqüência ....................................................... p.46
XI. Discussão ............................................................................................... p.47
XII. Conclusões ............................................................................................ p.52
II. Referências bibliográficas .................................................................... p.53
III. Tabelas
Tabela 1 - Perfil clínico e laboratorial das pacientes com hipertireoidismo
subclínico .................................................................................................... p.66
Tabela 2 - Perfil clínico e laboratorial do grupo controle ............................... p.67
Tabela 3 - Resultados da análise da variabilidade da freqüência cardíaca no
domínio da freqüência através do teste tilt nas pacientes com hipertireoidismo
subclínico .................................................................................................... p.68
Tabela 4 - Resultados da análise da variabilidade da freqüência cardíaca no
domínio da freqüência através do teste tilt no grupo controle ....................... p.69
11
IV. Figuras
Figura 1 – Ilustração de um teste tilt, com a indicação dos tempos em que foram
realizadas a manobra de arritmia sinusal respiratória (ASR), em posição supina,
e a inclinação da maca ................................................................................. p.70
Figura 2 – Box plot da diferença entre a relação LF/HF durante o ortostatismo e
em repouso (dif LF/HF) em pacientes com hipertireoidismo subclínico e controles
saudáveis (modulação do sistema nervoso autônomo cardiovascular sob um
estímulo simpático) ...................................................................................... p.71
Figura 3 - Box plot da diferença entre o componente de %HF durante a manobra
de arritmia sinusal respiratória e o repouso (dif %HF) em pacientes com
hipertireoidismo subclínico e controles saudáveis (reserva vagal) .................. p.72
V. Anexos
Anexo I – Ficha de Avaliação Clínica ............................................................ p.73
Anexo II – Aprovação pela Comissão de Ética e Pesquisa do HUCFF ............ p.77
VI. Lista de Siglas e Abreviaturas .............................................................. p.12
12
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
# - número do paciente
% HF – percentual do poder total no domínio da freqüência que corresponde à
alta freqüência
AR – artrite reumatóide
ASR – arritmia sinusal respiratória
ATP – adenosina trifosfato
Cr - creatinina
Dif %HF – diferença entre %HF durante a manobra de ASR e o repouso
Dif LF/HF – diferença entre a relação LF/HF após a inclinação e em repouso
DN – data de nascimento
DPRR – desvio-padrão dos intervalos R-R normais
ECG – eletrocardiograma
End – endereço
FC – freqüência cardíaca
GJ – glicemia em jejum
GLUT-4 – transportador de glicose transmembrana
HF – alta freqüência
HUCFF – Hospital Universitário Clementino Fraga Filho
Hz – Hertz
IMC – índice de massa corporal (peso em quilogramas/quadrado da altura em
metros)
INCL - inclinado
LF – baixa freqüência
MAPA – monitorização ambulatorial da pressão arterial
ms – milissegundos
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PA – pressão arterial
PNN50 - percentual de batimentos consecutivos que apresentam entre si
diferença igual ou superior a 50 milissegundos
Relação baixa/alta – relação entre o componente de baixa freqüência e o de alta
freqüência no domínio da freqüência
Relação LF/HF – relação baixa/alta freqüência
REP - repouso
RMSSD - raiz quadrada da média da soma dos quadrados das diferenças entre
ciclos consecutivos no período avaliado
SIV – septo interventricular
SNA – sistema nervoso autônomo
T3 – triiodotironina
T4 - tiroxina
T4l – tiroxina livre
Tel – telefone
TSH – hormônio tireotrófico
UFRJ – Universidade Federal do Rio de Janeiro
ULF – freqüência ultra-baixa
VE – ventrículo esquerdo
VFC – variabilidade da freqüência cardíaca
VLF – freqüência muito baixa
VR – valor de referência
14
I-Introdução
Nas duas últimas décadas surgiu a disponibilidade comercial de ensaios
para o hormônio tireotrófico (TSH) de segunda e terceira gerações, capazes de
identificar diferentes graus de supressão tireotrófica (Burmeister & Flores, 2002).
Isto possibilitou a identificação do chamado hipertireoidismo subclínico, definido
como um valor de TSH abaixo do limite inferior da normalidade, com a tiroxina
livre (T4l) e a triiodotironina (T3) normais (Col et al, 2004; Helfand, 2004;
Braverman & Pearce, 2002; McDermott et al, 2003), confirmados com nova
dosagem, ou TSH ≤ 0,1 mcU/mL e T4 e T3 normais (Toft, 2001). Devem ser
excluídos o eutireóideo doente, as doenças hipotálamo-hipofisárias, a gravidez, a
idade avançada e o uso de drogas que interfiram com o TSH (por exemplo,
corticosteróides, amiodarona, dopamina), exceto a levotiroxina sódica (Surks et
al, 2004; Biondi et al, 2005). Nenhuma definição considera a presença ou não de
sintomatologia para o diagnóstico.
Ainda que apresentando critérios de diagnóstico puramente laboratoriais,
o hipertireoidismo subclínico pode cursar com alterações clínicas importantes,
desde sintomas semelhantes a um estado hiperadrenérgico (Biondi et al, 1994;
Biondi et al, 2000; Biondi et al, 2005) até repercussões no aparelho
cardiovascular (Biondi et al, 1993; Fazio et al, 1995; Biondi et al, 1996; Mercuro
et al, 2000; Sgarbi et al, 2003; Smit et al, 2005), redução da densidade mineral
óssea após a menopausa (Faber & Galloe, 1994; Uzzan et al, 1996; Foldes et al,
1993; Faber et al, 1998) com aumento do risco de fraturas nas mulheres com
TSH ≤ 0,1 mU/L (Bauer et al, 2001) e comprometimento da qualidade de vida
(Biondi et al, 1994; Biondi et al, 2000; Mercuro et al, 2000).
Por representar um distúrbio relativamente novo, há poucos estudos
acerca da mortalidade nos pacientes com hipertireoidismo subclínico. O estudo
15
de Parle e cols. recrutou ao longo de um ano 1191 indivíduos livres de doença
tireoideana conhecida, sem uso de levotiroxina, com média de idade inicial de 70
anos. A mortalidade destes pacientes foi reavaliada anualmente até 10 anos após
o início do estudo, comparando-se aqueles com TSH inicial abaixo do limite
inferior da normalidade (n=71) com os indivíduos com TSH normal estudados e
com a população geral da mesma faixa etária e sexo. Na avaliação inicial, um
terço dos pacientes com TSH diminuído tinha bócio e 1/70 paciente estava em
fibrilação atrial. O grupo com TSH abaixo do limite inferior da normalidade,
mesmo quando acima de 0,1 mcU/mL, com T4l e T3l normais, apresentou maior
mortalidade por todas as causas e por doença cardiovascular até 5 anos de
acompanhamento, mas esta diferença não se manteve até o décimo ano de
análise. Apenas três pacientes apresentavam hipertireoidismo franco, mas
nenhum deles faleceu durante o estudo. Este aumento da mortalidade não tem
causa definida. Não foi descrito se houve exclusão dos pacientes eutireóideos
doentes ou com hipotireoidismo central nem quantos utilizavam drogas que
diminuíssem o TSH (Parle et al, 2001). Sessenta por cento dos pacientes com
TSH baixo evoluíram com normalização do TSH após o primeiro ano de
acompanhamento (76% daqueles com TSH baixo detectável normalizaram o TSH
e 87,5% daqueles com TSH indetectável permaneceram com TSH baixo) (Parle et
al, 1991). O estudo contemplou apenas idosos, que sabidamente estão sob maior
risco de desenvolvimento de fibrilação atrial.
Mais recentemente, Franklyn e cols. avaliaram 2668 pacientes
hipertireóideos de meia-idade e idosos após tratamento com radioiodo. A
mortalidade por arritmias ou insuficiência cardíaca daqueles que não precisaram
imediatamente de reposição de levotiroxina sódica após o radioiodo foi maior do
que a da população saudável e do que a do grupo que utilizou levotiroxina. O
TSH < 0,5 mUI/L não influenciou a mortalidade (Franklyn et al, 2005). Um
16
estudo de corte transversal analisou a prevalência de coronariopatia em
pacientes com ou sem disfunção tireoideana, que não estava aumentada nos
pacientes com hipertireoidismo subclínico (Walsh et al, 2005). Uma revisão dos
estudos sobre a morbimortalidade cardiovascular em pacientes com disfunção
tireoideana apontou para evidências de aumento de morbidade cardiovascular e
de fatores de risco para mortalidade cardiovascular no hipertireoidismo franco,
mas no hipertireoidismo subclínico isto ainda é inconclusivo (Dorr & Volzke,
2005).
Alguns estudos demonstraram a presença de disautonomia cardiovascular
nos pacientes com hipertireoidismo subclínico (Faber et al, 2001; Pettreta et al,
2001; Goichot et al, 2004; Osman et al, 2004). Apesar de ser descrita a
associação entre disautonomia e morte súbita nos pacientes com diabetes
mellitus e naqueles pós-infarto agudo do miocárdio, não há avaliação sobre a
relação entre variabilidade da freqüência cardíaca e morte súbita e nem sobre o
impacto do tratamento da disautonomia sobre a mortalidade dos pacientes com
hipertireoidismo subclínico. Seriam necessários grandes e longos estudos para
avaliar tais relações.
A maioria dos pacientes com hipertireoidismo subclínico apresenta exames
complementares de avaliação cardiovascular dentro dos parâmetros da
normalidade (ecocardiograma, eletrocardiograma, MAPA, Holter 24h) – embora
alguns estudos mostrem diferenças quando comparados a controles saudáveis
(Biondi et al, 1993; Fazio et al, 1995; Mercuro et al, 2000; Sgarbi et al, 2003) –,
podendo ser considerados pacientes sem cardiopatia aparente. A baixa reserva
funcional autonômica cardiovascular pode ocorrer mesmo em pacientes sem
alterações morfológicas cardíacas, funcionando como um marcador precoce de
mortalidade por doença cardiovascular nestes pacientes?
17
II - Hipertireoidismo Subclínico
II 1- Aspectos clínicos
O hipertireoidismo subclínico pode ser classificado de acordo com a sua
etiologia em endógeno, quando causado por doenças da tireóide, ou exógeno,
quando provocado pelo uso excessivo intencional ou não da levotiroxina sódica
(Biondi et al, 2005). As causas endógenas mais comuns são a doença de Graves
(bócio difuso tóxico), o bócio multinodular tóxico e os adenomas
hiperfuncionantes (Papi et al, 2005). O uso da levotiroxina sódica em doses
suprafisiológicas pode ser direcionado para a terapia supressiva (na doença
nodular benigna da tireóide ou após tireoidectomia nos pacientes com carcinoma
diferenciado da tireóide) ou pode ocorrer devido ao uso excessivo para reposição
hormonal em hipotireóideos, o que acontece em 14-21% destes pacientes (Surks
et al, 2004), ou devido ao uso inadvertido pelo paciente, como nas fórmulas para
emagrecer.
A prevalência de hipertireoidismo subclínico varia, de acordo com a
população estudada, de 0,5 a 11,8%, sendo maior nos estudos com uma grande
proporção de indivíduos fazendo uso de levotiroxina sódica (Koutras, 1999). A
média em populações saudáveis é de 0,6 a 6% (Wang & Crapo, 1997).
O curso clínico é variável, podendo haver normalização do TSH em 50%
dos casos, manutenção do quadro ou evolução para hipertireoidismo franco em
5% dos casos por ano (Wiersinga, 1995). O TSH acima de 0,1 mcU/mL diminui a
chance de progressão para hipertireoidismo franco (Parle et al, 1991).
II 2 - Avaliação da interação entre os hormônios tireoideanos e o
sistema cardiovascular usando o hipertireoidismo franco como modelo
18
A relação do hipertireoidismo franco com o sistema cardiovascular sempre
foi intensamente estudada. A própria fisiopatologia do hipertireoidismo explica
parte das alterações cardiovasculares, pois o aumento do metabolismo basal
imposto pelo excesso de hormônios tireoideanos circulantes leva a um aumento
da volemia, redução da resistência vascular sistêmica e redução do tempo de
circulação.
O T3 tem efeito cronotrópico direto no coração, aumentando os disparos
no nodo sinusal e reduzindo o limiar elétrico para excitação atrial e o período
refratário nos tecidos de condução, aumentando a freqüência cardíaca (FC)
(Polikar et al 1993; Woeber, 1992; Valcavi et al, 1992). No hipertireoidismo, o
controle da FC é muito mais influenciado pelo estímulo simpático do que pelo
colinérgico, ao contrário das pessoas saudáveis (Valcavi et al, 1992) Em ratos
tireotóxicos, porém, o controle da FC é mais exercido pelo vago, como uma
tentativa de compensação pelo aumento intrínseco da FC (Foley et al, 2001). Em
cães tireotóxicos, há uma diminuição da atividade parassimpática basal (White &
Zimmerman, 1976).
Os hormônios tireoideanos também geram um aumento da atividade
cálcio-ATPase no retículo sarcoplasmático e na cadeia alfa pesada da miosina,
aumentando o inotropismo (Polikar et al, 1993; Klein, 1990). O T3 tem efeito
direto também na musculatura lisa vascular, reduzindo a resistência vascular
sistêmica (Klein & Ojamaa, 1994; Klein & Ojamaa, 2001).
Assim, o aumento da pré-carga, a diminuição da pós-carga e o aumento
do cronotropismo e do inotropismo resultam no aumento do débito cardíaco
(Woeber, 1992; Klein & Ojamaa, 2001). Porém, a eficiência miocárdica está
comprometida, pois os efeitos positivos do T3 sobre a cadeia alfa pesada da
miosina, a cálcio-ATPase, a Na+-K+-ATPase, o receptor β1 adrenérgico, o GLUT-
19
4, a troponina cardíaca e o fator natriurético atrial e os negativos sobre a cadeia
beta pesada da miosina e a fosfolamban, aumentando a captação de cálcio e
glicose pelo coração por efeitos na membrana, levam a uma maior velocidade de
contração e relaxamento diastólico e maior consumo de ATP. (Klein & Ojamaa,
2001; Klein & Ojamaa, 1994)
No hipertireoidismo franco, com elevação das frações livres de tiroxina (T4)
e T3, estas modificações no aparelho cardiovascular podem levar à hipertrofia
ventricular esquerda, secundária ao aumento do trabalho cardíaco (Klein, 1990;
Woeber, 1992); à intolerância ao exercício, devido à incapacidade de aumentar a
fração de ejeção com o exercício pela redução da reserva contrátil miocárdica e à
impossibilidade de incremento na vasodilatação, além da fadiga muscular (Klein,
1990); ao maior potencial de arritmias atriais (as ventriculares são raras, pois a
densidade de receptores β adrenérgicos é maior no átrio) (Polikar et al, 1993) e
até à insuficiência cardíaca de alto débito. (Woeber, 1992)
II 3 – Hipertireoidismo subclínico e o sistema cardiovascular
A cronicidade do hipertireoidismo subclínico, determinada pelo quadro
clínico frustro na maioria dos casos, também pode levar a uma morbidade
cardiovascular significativa, mesmo se tratando de uma disfunção hormonal
mais leve.
Os pacientes sintomáticos podem apresentar aumento da FC média em
24h, da incidência de arritmias atriais, da função sistólica do ventrículo
esquerdo (VE) em repouso (Biondi et al, 1993), da massa do VE - aparentemente
sem hipertrofia do VE (Dörr et al, 2005; Smit et al, 2005)-, da espessura do
septo interventricular (SIV) e da parede posterior do VE e do tempo de
relaxamento isovolumétrico e redução do diâmetro sistólico final do VE (Biondi et
20
al, 1993; Fazio et al, 1995; Biondi et al, 2000; Mercuro et al, 2000; Sgarbi et al,
2003) e dos índices de função diastólica do VE (Fazio et al, 1995; Smit et al,
2005). Pacientes portadores de hipertensão arterial sistêmica leve a moderada e
hipertireoidismo subclínico endógeno, mesmo quando comparados a pacientes
hipertensos sem doença tireoideana, apresentam maior massa de VE (Tamer et
al, 2005).
Um estudo com pacientes oligossintomáticos, e com percentual de
indivíduos do sexo masculino bem maior do que o dos outros estudos, detectou
apenas aumento da massa do VE (Shapiro et al, 1997). Smit et al estudaram
pacientes não necessariamente sintomáticos, com mais de 10 anos de terapia
supressiva com levotiroxina sódica, e encontraram disfunção diastólica do VE
(Smit at al, 2005).
Há redução da capacidade ao exercício e da fração de ejeção com o
exercício nos pacientes sintomáticos submetidos ao teste cardiorrespiratório em
bicicleta ergométrica (Biondi et al, 1996; Mercuro et al, 2000).
Pode haver aumento da espessura média-intimal das carótidas, o que
poderia representar um aumento do risco de eventos cardiovasculares (Völzke et
al, 2005).
Não foi encontrada alteração da pressão arterial (PA) em 24h (Ching et al,
1996), mas há relato de maior PA sistólica em repouso (Mercuro et al, 2000).
Os estudos anteriormente citados tinham uma coorte de predomínio
importante do sexo feminino, de todas as faixas etárias (incluindo idosos – até 72
anos de idade), com hipertireoidismo subclínico exógeno (com exceção de duas
publicações), com média de T4l maior do que a dos grupos de controle e TSH
geralmente indetectável. A maioria dos pacientes era sintomática e tinha um
tempo de doença de 6 meses a 23 anos (> 6 meses no hipertireoidismo endógeno
e > 1 ano no exógeno). Todas estas variáveis podem ter influenciado os
21
resultados: as faixas etárias muito heterogêneas, a concentração dos estudos em
torno de mulheres sintomáticas e as alterações hormonais acentuadas.
O estudo de Framingham mostrou um aumento de 3 vezes na incidência
de fibrilação atrial em idosos acompanhados por 10 anos e que apresentavam
TSH suprimido, e a associação de idade maior do que 60 anos com um TSH ≤ 0,1
mcU/mL mostrou-se fator de risco independente para o surgimento desta
arritmia (Sawin et al, 1994).
Alguns estudos demonstraram que o tratamento do hipertireoidismo
subclínico pode reduzir a sua morbidade cardiovascular. O objetivo deve ser
trazer o TSH para o mais próximo possível do normal, seja com tionamidas ou
radioiodo no hipertireoidismo subclínico endógeno ou com a redução da dose da
levotiroxina sódica no exógeno. O uso de β-bloqueadores, avaliado em um
número limitado de pacientes, sendo a maioria com sintomas de
hipertireoidismo, parece melhorar a qualidade de vida, reduzir os sintomas,
diminuir a FC média e a incidência de extra-sístoles atriais e reduzir a massa do
VE, do SIV e da parede posterior do VE, além de aumentar o tempo do
relaxamento isovolumétrico e melhorar a capacidade máxima ao exercício (Biondi
et al, 1994; Fazio et al, 1995; Biondi et al, 1996). A normalização do TSH através
do uso do metimazol ou do radioiodo leva à diminuição do débito cardíaco,
redução da FC e ao aumento da resistência vascular sistêmica (Faber et al,
2001). Um estudo que avaliou apenas o uso do metimazol mostrou redução dos
batimentos prematuros atriais e ventriculares e da FC média e normalização do
SIV, da parede posterior do VE e da massa do VE nos pacientes sintomáticos
(Sgarbi et al, 2003). A redução da dose de levotiroxina sódica diminui sintomas,
massa do VE, diâmetro do VE na diástole, espessura do SIV e da parede
posterior do VE e aumenta a capacidade ao exercício em 6 meses (maior
consumo de oxigênio no pico do exercício e melhora do limiar anaeróbio)
22
(Mercuro et al, 2000). A normalização do TSH após a redução da dose da
levotiroxina sódica em indivíduos tratados para carcinoma diferenciado da
tireóide, mesmo após longo tempo de supressão (>10 anos), reverteu as
alterações da função diastólica do VE, sem redução do índice de massa do VE
(Smit et al, 2005).
Há evidências de comprometimento do equilíbrio simpático-parassimpático
em repouso no hipertireoidismo subclínico (Ching et al, 1996; Faber et al, 2001;
Pettreta et al, 2001; Goichot et al, 2004; Osman et al, 2004), mas, para que os
resultados dos trabalhos que analisaram disautonomia sejam melhor
compreendidos, faremos algumas considerações nas seções subseqüentes sobre
a metodologia para avaliação do controle autonômico cardiovascular.
III - Avaliação do controle autonômico cardiovascular
III 1- Considerações Gerais
A descarga do marcapasso nodal sinusal, a condução atrioventricular,
a excitabilidade do sistema de condução ventricular de His-Purkinje e a
contratilidade do miocárdio atrial e ventricular são diminuídas pela atividade
parassimpática cardíaca, enquanto a atividade simpática cardíaca as estimula.
Embora as ações das duas divisões do sistema nervoso autônomo (SNA) sejam
geralmente antagônicas, estas se relacionam de forma complexa, de modo que a
resposta cardíaca à atividade neural de uma das divisões depende do nível de
atividade da outra: podem ser recíprocas, independentes ou não recíprocas. O
tônus vagal, porém, predomina sobre o simpático em condições normais, de
forma que uma descarga vagal intensa supera o tônus simpático (Olshansky,
23
2005). Adicionalmente, neuropeptídeos atuam na junção neuroefetora,
modulando a ação da norepinefrina e da acetilcolina (Kulbertus & Franck, 1988).
A resposta simpática ocorre mais lentamente do que a parassimpática:
a latência da modificação da FC ao estímulo vagal é de 200ms, com pico de
400ms, enquanto a resposta da FC ao estímulo simpático inicia-se cerca de um a
cinco segundos após o início do estímulo. Por outro lado, a resposta vagal é de
duração mais curta do que a simpática (Hainsworth, 1995; Talman & Benarroch,
1993).
A análise da variabilidade da freqüência cardíaca (VFC), por ser um
método não-invasivo e de fácil realização técnica, tem se popularizado como
forma indireta de medir o controle autonômico vagal cardíaco. Entretanto, a
facilidade técnica referida pode ser apenas aparente, pois trata-se de um exame
com várias medidas, cuja interpretação correta é mais complexa do que se
pensava inicialmente. Na última década, a grande quantidade de trabalhos
desenvolvidos sobre a VFC incentivou a Sociedade Européia de Cardiologia e a
Sociedade Americana de Estimulação Cardíaca e Eletrofisiologia a constituírem
um grupo de trabalho (Task Force of the European Society of Cardiology and the
North American Society of Pacing and Electrophysiology, 1996) com o objetivo de
desenvolver padrões adequados de VFC, de padronizar a nomenclatura utilizada,
de definir termos e especificar métodos de medidas. Os estudos de VFC são
voltados para o diagnóstico de alterações do controle autonômico vagal cardíaco
e suas implicações prognósticas em diversas condições clínicas, principalmente
na doença arterial coronária (Bigger et al, 1992), no diabetes mellitus (Nolan et
al, 1996) e nas cardiomiopatias (Stein et al, 1995).
A VFC consiste na quantificação das flutuações do ritmo cardíaco a
partir da detecção dos complexos QRS de registros de eletrocardiograma (ECG) e
na montagem da série temporal constituída de intervalos R-R ou tacogramas.
24
Esta metodologia pressupõe a existência de flutuações rítmicas,
estacionariedade, reprodutibilidade e estabilidade na série temporal de intervalos
cardíacos do período em estudo. A mensuração da VFC pode ser feita
principalmente no domínio do tempo e no domínio da freqüência (análise
espectral).
A análise no domínio de tempo é realizada através de métodos
estatísticos que fornecem índices de cálculo simples, que avaliam a dispersão dos
intervalos entre os batimentos cardíacos em torno de uma média ou comparam a
duração de ciclos adjacentes. Em traçados de curta e longa duração, os
principais índices utilizados, segundo a Sociedade Européia de Cardiologia e a
Sociedade Americana de Estimulação Cardíaca e Eletrofisiologia, são:
a) Desvio padrão dos intervalos RR normais (DPRR) – desvio padrão de todos os
ciclos selecionados, medido em milissegundos.
b) pNN50 – percentual de batimentos consecutivos que apresentam entre si
diferença igual ou superior a 50 milissegundos.
c) rMSSD – raiz quadrada da média da soma dos quadrados das diferenças entre
ciclos consecutivos no período avaliado, medida em milissegundos.
Todos esses índices de curta duração acima mencionados (DPRR, pNN50 e
rMSSD) refletem principalmente a modulação parassimpática cardíaca.
A análise espectral informa sobre a distribuição da potência em várias
bandas de freqüência que, por sua vez, guardam correlação com mecanismos
fisiológicos de controle da FC com diferentes periodicidades. A informação
quantitativa obtida com este tipo de análise pode fornecer a potência de cada
componente, de modo que se obtém a contribuição parcial de cada faixa de
freqüência na potência total. A transformação do sinal eletrocardiográfico em
função de densidade espectral é feita através da transformação rápida de
Fourier, assumindo-se que o sinal seja periódico. A transformação de Fourier é
25
um método matemático que parte do princípio de que todo sinal periódico é
composto de ondas sinusoidais de diferentes amplitudes, fases e freqüências e
seus harmônicos. A função densidade espectral mostra em um gráfico a
importância relativa de cada componente de freqüência.
Segundo a Sociedade Européia de Cardiologia e a Sociedade Americana
de Estimulação Cardíaca e Eletrofisiologia, em traçados de curta duração as
bandas de freqüência que podem ser estudadas através da transformação do
registro do sinal eletrocardiográfico são as seguintes:
a) Componentes de freqüência ultra baixa e muito baixa (ULF e VLF,
respectivamente) – são as freqüências inferiores a 0,04 Hz, disponíveis apenas
em registros de 24h ou mais e que, por esse motivo, não serão analisados neste
trabalho.
b) Componente de baixa freqüência (LF) – compreende a faixa de 0,05 a 0,15 Hz.
Segundo alguns autores, é representativa da atividade simpática sobre o nodo
sinusal, mas outros defendem que existe também influência parassimpática
nessa banda de freqüência.
c) Componente de alta freqüência (HF) – representativo da influência
parassimpática sobre o coração, compreende a banda entre 0,15 e 0,40 Hz.
Neste estudo, apenas dois parâmetros do domínio da freqüência serão
analisados: a relação baixa/alta (relação LF/HF), que é a razão entre os
componentes de baixa freqüência e alta freqüência e que representa a medida do
equilíbrio simpático/parassimpático, e o componente de alta freqüência (%HF).
Há valores de referência para as variáveis no domínio do tempo e da
freqüência em repouso (Task Force of the European Society of Cardiology and the
North American Society of Pacing and Electrophysiology, 1996), porém neste
estudo utilizaremos o grupo controle como referência, pois ainda não há valores
26
padronizados para a população brasileira e nem para os parâmetros após
estímulo.
III 2- Metodologia de avaliação do controle autonômico cardiovascular
III 2-1 Análise da variabilidade da freqüência cardíaca (VFC)
A utilização da análise da VFC no domínio da freqüência é atraente pela
possibilidade de se dividir a variância em componentes relacionados a
mecanismos fisiológicos específicos. Entretanto, existem controvérsias sobre o
significado de vários fenômenos e limitações técnicas significativas. Em
condições ideais, a análise espectral só poderia ser realizada em séries temporais
estacionárias, na presença de simetria das flutuações e total ausência de
artefatos, condições quase nunca encontradas no ser humano. Segundo alguns
autores, a ausência de uma série temporal estacionária (Weber et al, 1992; Task
Force, 1996) e a presença de artefatos e de extra-sístoles, mesmo que isoladas
(Xia et al, 1993), podem comprometer de forma importante a análise da VFC.
Ainda que alguns indiquem maior sensibilidade da análise espectral na detecção
do dano autonômico vagal cardíaco, não existem evidências concretas da
superioridade desta técnica em relação aos índices mais simples e estabelecidos,
obtidos no domínio do tempo.
Da mesma forma, o reconhecido valor prognóstico, a fácil
aplicabilidade clínica e a grande simplicidade falam a favor da utilização da
avaliação da VFC no domínio do tempo. A possibilidade dessa avaliação em
traçados rotineiros do ECG constitui vantagem atraente. Entretanto existem
limitações significativas. Embora a sensibilidade aos artefatos e a ausência de
27
uma série estacionária no domínio do tempo, mesmo em registros curtos, seja
menor do que a registrada quando se emprega a análise espectral, quando se
utiliza a análise automática dos equipamentos de eletrocardiografia atualmente
disponíveis, os índices estatísticos da VFC no domínio do tempo não são
confiáveis. Adicionalmente, o significado real dos mecanismos subjacentes
presentes em cada um destes índices não é claro. No domínio do tempo, todos os
ritmos de variação da FC, no período de registro, ficam restritos a números
únicos, que resumem todas as oscilações ocorridas no dia, independentemente
dos mecanismos envolvidos (Malik & Camm, 1993; Moser et al, 1994).
Para amenizar os erros sistemáticos acima mencionados e com intuito
de obter índices próximos do fidedigno, foi utilizado neste trabalho um
equipamento com algoritmos de análise semi-automática, no qual o operador
interage com o sistema após a identificação e a classificação dos complexos QRS
em normais ou anormais seguido de uma revisão manual cuidadosa de todo o
traçado para corrigir os erros do sistema.
Em 2004 foram avaliados 653 brasileiros saudáveis com Holter 24h
para análise da VFC no domínio do tempo e da freqüência. Concluiu-se que, com
o avançar da idade, a VFC diminui (exceto a relação LF/HF), há algumas
diferenças entre sexos (índices de modulação parassimpática são maiores nas
mulheres) e o IMC não exerce influência sobre os parâmetros. (Antelmi et al,
2004)
III 2-2 Teste da arritmia sinusal respiratória (ASR)
No homem, a relação entre a variação da FC durante a inspiração
profunda respiratória e o controle vagal do coração foi reconhecida como
independente das influências simpáticas. Por isso, o teste da arritmia sinusal
28
respiratória (ASR) foi considerado um método sensível, não invasivo, de curta
duração, qualitativo e reprodutível de avaliação da atividade nervosa
parassimpática (Bainbridge, 1920). Nos últimos anos, este teste vem sendo
largamente utilizado na prática clínica para a avaliação do controle
parassimpático cardíaco, geralmente associado a outras manobras autonômicas
(Baldwa & Ewing, 1977). Uma importante questão metodológica na realização do
teste da ASR refere-se à necessidade ou não de se padronizar ou controlar os
parâmetros respiratórios. Reconhece-se que os seguintes fatores podem
influenciar a magnitude da variação da freqüência cardíaca ao teste, alterando
sua capacidade de refletir o controle vagal sobre o coração:
a) Freqüência respiratória (Grossman et al, 1991) – a ASR diminui seu valor à
medida que a freqüência respiratória aumenta (acima de 12 ciclos por minuto);
b) Volume corrente (Eckberg, 1980) – a ASR é diretamente proporcional ao
volume corrente (mas se o volume corrente for superior a 40% da capacidade
vital, a influência do mesmo não é significativa);
c) Idade (Demeesman, 1993) – a ASR reduz progressivamente com o aumento da
idade.
Para alguns autores, quando se analisa a função densidade espectral
da FC, o controle da freqüência respiratória impõe perturbações significativas no
equilíbrio simpático-parassimpático, aumentando o componente vagal, o que
distorce a avaliação da VFC (Angelone & Couter, 1964; Mehlsen e cols, 1987;
Brown e cols, 1993; Novak e cols, 1993). Por outro lado, os demais autores
preconizam a necessidade de controle e padronização da freqüência respiratória
quando se utiliza o teste da ASR para avaliar o controle vagal cardíaco, tanto no
29
domínio do tempo como no domínio da freqüência (Appel et al, 1989; Eckberg,
1983; Hirsh & Bishop, 1981).
A influência do volume corrente tem sido menosprezada. Na verdade,
em quase todos os estudos clínicos sobre ASR não houve nenhuma forma de
controle do volume corrente. Em revisão de 147 artigos relacionados à VFC no
domínio da freqüência, Brown e cols (Brown et al, 1993) encontraram que apenas
11% dos artigos mais citados na literatura incluíam o controle ou padronização
do volume corrente. Entretanto, existem evidências de que as variações no
volume corrente podem potencialmente interferir na reprodutibilidade da ASR e
na capacidade do teste de medir diferenças do controle vagal, entre diferentes
indivíduos (Kautzer, 1995).
Apesar do controle do volume corrente não ter sido diretamente medido
no presente trabalho, procuramos realizar as manobras respiratórias de forma a
garantir que o volume corrente do paciente permanecesse na faixa acima de 40%
da sua capacidade vital, mantendo a freqüência respiratória em torno de 12
ciclos por minuto (Ribeiro, 1996).
III 2-3 Teste de Inclinação (teste tilt)
O teste de inclinação passivo baseia-se na avaliação da sensibilidade ao
barorreflexo. Consiste na observação da resposta da FC e da PA quando se
assume passivamente a posição ortostática (Wieling et al, 1982).
A fisiologia do teste de inclinação baseia-se no reflexo de Bezold-Jarish,
embora alguns conceitos clássicos possam ser questionados à luz de novos
conhecimentos. Poucos segundos após assumir o ortostatismo, durante o teste
30
da inclinação, ocorre um recrutamento de sangue nos membros inferiores, por
ação da gravidade, com conseqüente queda transitória da PA sistólica. Esta
hipotensão sistólica, associada à diminuição do retorno venoso, excitará
barorreceptores, o que, por sua vez, levará a uma descarga de catecolaminas,
além de importante queda no volume de sangue dentro do coração. A ação
desses hormônios, aumentando o inotropismo cardíaco, associada à diminuição
de seu volume sangüíneo, faz com que, dentro de 1 a 3 minutos de inclinação,
haja ativação de mecanorreceptores miocárdicos e aortopulmonares, que,
posteriormente, no indivíduo normal, irão gerar resposta vagal compensatória
com conseqüente recuperação da PA.
Outros estudos questionam a necessidade do coração “vazio” no
mecanismo fisiológico induzido pelo ortostatismo. Um mecanismo ativo para a
vasodilatação, dependente da liberação de óxido nítrico das células endoteliais,
foi recentemente demonstrado. A hipoperfusão cerebral pode estar envolvida no
mecanismo fisiológico do ortostatismo. Corroborando esta hipótese, trabalhos
utilizando ultra-sonografia com Doppler transcranial demonstraram
hipoperfusão cerebral no início da resposta vasovagal, assim como
anormalidades no eletroencefalograma. Outras substâncias endógenas parecem
participar dos mecanismos desencadeados pelo ortostatismo. A adenosina é uma
delas, provocando bradicardia, distúrbios na condução atrioventricular, mais
especificamente no nodo, e hipotensão por vasodilatação. A serotonina é outra
que, embora ainda pouco estudada, parece provocar estimulação vagal e
bradicardia.
A resposta simpática esperada nos 5 minutos iniciais de exposição ao
ortostatismo é a base conceitual para a utilização do teste da mesa de inclinação
com VFC para avaliação não-invasiva do SNA vagal. Essa avaliação é feita
comparando-se a relação LF/HF dos 5 minutos iniciais da inclinação com a
31
relação LF/HF obtida com o paciente em repouso (Wieling et al, 1985). Neste
estudo utilizamos esta metodologia.
IV - Hipertireoidismo subclínico e o sistema nervoso autônomo
A interação entre os hormônios tireoideanos e o SNA é menos
compreendida. No início do século XX, o diagnóstico do hipertireoidismo
baseava-se na injeção de epinefrina subcutânea, quando os eutireóideos eram
diferenciados dos hipertireóideos através da resposta pressórica e taquicardia
(Goetsch, 1918 in Levey, 1990). Apesar da identificação histórica desta
interrelação e de os sintomas do hipertireoidismo serem semelhantes aos de um
estado hiperadrenérgico (Levey, 1990), melhorando inclusive com o β-bloqueio,
não há elevação das catecolaminas séricas ou urinárias (Coulombe et al, 1974;
Woeber, 1992; Polikar et al, 1993; Levey, 1990).
Entretanto, há um maior número de receptores β-adrenérgicos (Woeber,
1992) e aumento da responsividade do tecido cardíaco à estimulação simpática
(possível efeito pós-receptor mediado pela proteína G), com aumento da atividade
adrenérgica. Os hormônios tireoideanos podem modular a formação e a
degradação dos receptores β-adrenérgicos (Polikar et al, 1993). No coração de
ratos os hormônios tireoideanos aumentam o número e a afinidade dos
receptores β-adrenérgicos, ocorrendo o oposto no hipotireoidismo (Nilsson &
Karlberg, 1993). As catecolaminas e o TSH podem se ligar a diferentes receptores
na membrana da célula folicular, ativando a adenil ciclase e liberando hormônios
tireoideanos, mas o sistema nervoso simpático normalmente é responsável
apenas por adaptações rápidas (Nilsson & Karlberg 1983).
32
A maioria dos estudos sobre disautonomia e hiperfunção tireoideana
abordou pacientes em hipertireoidismo franco:
Kollai e Kollai (Kollai & Kollai, 1988) encontraram uma menor resposta
barorreceptora em pacientes com hipertireoidismo franco sem tratamento
quando comparados a controles saudáveis. Eles analisaram esta resposta como
indicadora da excitabilidade vagal cardíaca, que estaria diminuída em pacientes
com hipertireoidismo franco.
Maciel e cols. (Maciel et al, 1990) foram os primeiros autores a utilizar a ASR
como medida da atividade parassimpática em pacientes hipertireóideos. Eles
estudaram três pacientes com doença de Graves antes e depois do tratamento
com propiltiouracil e encontraram um aumento da diferença entre FC máxima e
mínima em nove ciclos respiratórios após o tratamento.
Através da análise da VFC no domínio da freqüência e do tempo em posição
supina e durante o ortostatismo, Cacciatori e cols. (Cacciatori et al, 1996)
demonstraram que pacientes em hipertireoidismo franco, sem tratamento prévio,
apresentavam uma redução da atividade parassimpática com predomínio do
tônus simpático quando comparados a controles saudáveis, o que foi corrigido
após tratamento com metimazol. Estes pacientes também foram submetidos à
manobra de Valsalva e respiração profunda, sem diferença entre os
hipertireóideos e os controles.
A análise do componente de alta freqüência da VFC foi feita por Pitzalis e
cols. (Pitzalis et al, 1998), que realizaram teste tilt em pacientes com
hipertireoidismo franco e controles saudáveis, fazendo a manobra da ASR antes
de colocá-los em ortostatismo. Os hipertireóideos apresentaram maior FC e
menor variância dos intervalos R-R, porém o componente de alta freqüência da
VFC não foi diferente entre os grupos. Eles concluíram que não houve diferença
33
na modulação vagal sobre o nodo sinusal relacionada à respiração entre
hipertireóideos e controles.
Burgraaf e cols. (Burgraaf et al, 2001) estudaram pacientes em
hipertireoidismo franco e controles saudáveis, através da análise da VFC em
traçado eletrocardiográfico no domínio do tempo e da freqüência, em posição
supina, em dois momentos: após uso de β-bloqueadores e após eutireoidismo
induzido pelo metimazol associado à levotiroxina sódica. Os hipertireóideos
apresentaram maior FC e menor VFC do que os controles saudáveis. Após o β-
bloqueio, houve redução da FC, porém a VFC aumentou apenas após o
eutireoidismo.
Girard e cols. (Girard et al, 1998) encontraram uma diminuição do
componente de alta freqüência da VFC em pacientes hipertireóideos sem
tratamento, em posição supina, quando comparados a controles saudáveis.
Inukai e cols. (Inukai et al, 1990) sugeriram, através do estudo de pacientes
com hipotireoidismo franco, hipotireoidismo subclínico e controles saudáveis,
que o hipotireoidismo também pode reduzir a VFC no domínio do tempo.
A disautonomia tem sido um assunto controverso no estudo do
hipertireoidismo subclínico, onde alguns autores falam em redução da
modulação vagal por um predomínio do sistema nervoso simpático e outros
falam em integridade do equilíbrio simpático-parassimpático (Ching et al, 1996;
Faber et al, 2001; Pettreta et al, 2001; Goichot et al, 2004; Osman et al, 2004).
O primeiro artigo científico sobre este assunto foi escrito por Ching e cols.,
em 1996, com 23 pacientes em hipertireoidismo franco pré e pós-tratamento e 11
em hipertireoidismo subclínico exógeno, e abordava inúmeros parâmetros
cardiovasculares nestes pacientes, sendo um deles o SNA. Eles avaliaram o fluxo
no antebraço através da pletismografia, a resposta da FC e da PA ao teste tilt a
60o de inclinação e a resposta pressórica após exercício isométrico e manobra de
34
Valsalva. Não houve diferença entre pacientes com hipertireoidismo subclínico e
controles saudáveis.
Faber e cols. (Faber et al, 2001) avaliaram seis mulheres com
hipertireoidismo subclínico endógeno antes e depois do tratamento com
radioiodo, que levou ao eutireoidismo. As pacientes foram submetidas ao ECG
em repouso e após tilt a 60o, com avaliação indireta de variáveis hemodinâmicas
(débito cardíaco e resistência vascular sistêmica). Antes do tratamento, as
pacientes tinham maior débito cardíaco e menor resistência vascular sistêmica
deitadas do que em ortostatismo. Após o tratamento, houve uma redução da FC
e do débito cardíaco e um aumento da resistência vascular sistêmica em posição
supina e uma diminuição da FC em pé.
Petretta e cols. (Petretta et al, 2001) selecionaram 30 pacientes com
hipertireoidismo subclínico endógeno sem doença cardiovascular, 30 com
hipertireoidismo franco e 20 controles normais, sendo a grande maioria
mulheres. A VFC foi avaliada através do Holter de 24h, no domínio do tempo e da
freqüência. Com exceção da relação LF/HF, todos os parâmetros avaliados
estavam diminuídos nos pacientes com hipertireoidismo subclínico em relação
aos controles. Os pacientes com hipertireoidismo franco apresentaram todos os
parâmetros reduzidos em relação aos controles e o pNN50 e o rMSSD diminuídos
e a relação LF/HF aumentada em relação aos pacientes com hipertireoidismo
subclínico.
Mais recentemente, Goichot e cols. (Goichot et al, 2004) estudaram 12
pacientes com hipertireoidismo subclínico endógeno (não definiu tempo de
doença), 19 com hipertireoidismo franco e 32 controles saudáveis. Não foram
especificadas as comorbidades excluídas. Todos foram submetidos ao ECG
deitados e após ortostatismo ativo (manobra de estímulo simpático), com análise
da VFC no domínio da freqüência e do tempo (SDNN). Na posição supina, o
35
SDNN foi menor tanto nos hipertireóideos francos quanto nos subclínicos em
comparação aos controles. O componente de alta freqüência foi menor no
hipertireoidismo franco em comparação aos controles, porém igual entre
hipertireoidismo franco e subclínico e hipertireoidismo subclínico e controles.
Após ortostatismo, houve redução do SDNN (mais evidente nos controles) e o
componente de alta freqüência diminuiu nos controles e no hipertireoidismo
subclínico e manteve-se baixo no hipertireoidismo franco. Neste estudo, os
autores concluem que o hipertireoidismo subclínico se mostrou um estado
intermediário entre o normal e o hipertireoidismo franco. O vago dos pacientes
com hipertireoidismo franco estava suprimido e assim permaneceu quando seria
para diminuir mais. Não foi utilizada nenhuma manobra de evocação vagal.
Talvez se houvesse um maior número de pacientes com hipertireoidismo
subclínico os autores pudessem ter encontrado maiores diferenças estatísticas.
Osman e cols. (Osman et al, 2004) avaliaram 110 pacientes que estavam em
hipertireoidismo franco e que evoluíram para hipertireoidismo subclínico após
tratamento com tionamidas ou radioiodo. Os pacientes estavam há 18 semanas
em hipertireoidismo subclínico endógeno e foram comparados a 440 controles
sadios. Todos foram submetidos ao Holter de 24h com análise da VFC no
domínio do tempo e da turbulência da FC (mede a aceleração e posterior
desaceleração da FC imediatamente após um batimento ventricular prematuro).
Não houve diferença no pNN50 e no rMSSD entre pacientes e controles, porém a
turbulência foi menor nos pacientes, o que sugere menor modulação vagal da FC.
Neste estudo não houve maior incidência de arritmias no hipertireoidismo
subclínico.
36
V - Fundamentação teórica
A avaliação autonômica vagal cardiológica não-invasiva conta a cada
dia com novas tecnologias, de fácil execução e de custo progressivamente menor,
incorporando gradualmente o armamentário para estratificação de risco de
pacientes com diversas etiologias de cardiopatia. Os avanços da informática
facilitaram essas tecnologias e busca-se continuamente aprimorá-las para que
fiquem cada vez mais acessíveis às populações.
Dentre as várias técnicas propostas para avaliação autonômica vagal
cardíaca, a VFC oferece a vantagem da simplicidade de execução aliada a um
número relativamente pequeno de restrições no que se refere à seleção dos
pacientes. Foi desenvolvida inicialmente para avaliar o desequilíbrio autonômico
nos pacientes diabéticos e recém-infartados, e ultimamente nas cardiomiopatias.
A detecção da disautonomia vagal na ausência de outras alterações
cardiovasculares tem importantes implicações conceituais na patogênese, na
fisiopatologia e na terapêutica do hipertireoidismo subclínico. Para avaliar se o
dano funcional autonômico vagal cardíaco em pacientes com hipertireoidismo
subclínico sem cardiopatia aparente precede as alterações cardiovasculares seria
necessário um estudo prospectivo com pacientes com hipertireoidismo subclínico
sem comorbidades, documentando-se o dano funcional vagal, e rastreando o
futuro desenvolvimento de doença cardiovascular.
O presente trabalho foi desenhado com o intuito de verificar se há
disfunção funcional autonômica vagal em pacientes com hipertireoidismo
subclínico e sem outro comprometimento cardiovascular. Esta avaliação foi feita,
de modo indireto, através da identificação de uma resposta vagal na presença de
um estímulo adrenérgico (teste de inclinação) (Wieling & van Lieshout, 1990;
Andresen et al, 1995) ou na aplicação de um estímulo fisiológico, como a
37
respiração (ASR) (Angelone & Coulter, 1964). Para reduzir a contribuição relativa
da presença de alterações cardiovasculares às alterações funcionais autonômicas
vagais e tornar os índices autonômicos mais robustos foram realizados
simultaneamente exames para detectar alterações cardiovasculares (teste
cardiopulmonar, Holter, ecocardiograma).
VI - Objetivo
O objetivo principal deste estudo é avaliar a presença de alterações do
controle funcional autonômico vagal cardíaco em pacientes com hipertireoidismo
subclínico sem cardiopatia aparente, quando comparados com indivíduos
normais da mesma idade e sexo.
O objetivo secundário é verificar se há correlação entre o perfil
hormonal tireoideano destes pacientes e os parâmetros de avaliação de
disautonomia.
VII - Casuística e métodos
VII 1- Características do estudo
Realizamos um estudo de corte transversal, comparando os resultados dos
testes aplicados (teste tilt com manobra de ASR) em um grupo de pacientes
portadores de hipertireoidismo subclínico com aqueles de um grupo de
indivíduos saudáveis (grupo controle).
38
Este trabalho faz parte das investigações em curso sobre “Disfunção
tireoideana subclínica – avaliação clínica, laboratorial, cardiovascular e
psiquiátrica” no Serviço de Endocrinologia do HUCFF-UFRJ, em colaboração com
o Serviço de Cardiologia no que se refere à avaliação cardiovascular dos
pacientes.
VII 2- Seleção de Indivíduos
Os pacientes selecionados para este trabalho são acompanhados no
ambulatório do Serviço de Endocrinologia do HUCFF-UFRJ. Alguns pacientes
foram encaminhados após o diagnóstico do hipertireoidismo subclínico, em
tempos variáveis. O referido ambulatório presta atendimento especializado em
Endocrinologia, especialmente patologias da glândula tireóide, e recebe pacientes
já acompanhados em outros serviços do mesmo hospital ou referenciados pelos
postos de saúde.
O grupo controle (pacientes adultos com hormônios tireoideanos normais)
foi selecionado a partir de uma população não-hospitalar, do mesmo nível sócio-
econômico dos pacientes, tendo sido submetido aos mesmos critérios de
exclusão.
a) Critérios de inclusão de pacientes - adultos com hipertireoidismo subclínico
comprovadamente há pelo menos 6 meses (duas dosagens de TSH abaixo do
limite inferior da normalidade + T4l normal + T3 normal com no mínimo 6 meses
de intervalo) e que não apresentassem nenhum dos critérios de exclusão
adotados.
39
b) Critérios de exclusão de pacientes e controles
� idade ≥ 60 anos (excluídos devido ao risco aumentado de arritmias atriais
naqueles com TSH < 0,4 mU/L)
� portadores de doenças cardiovasculares (incluindo hipertensão arterial
sistêmica e arritmias cardíacas)
� uso de drogas que pudessem interferir no aparecimento de arritmias, no
sistema de condução cardíaco ou no SNA
� portadores de doenças crônicas (por exemplo, insuficiência renal crônica,
pneumopatias, diabetes mellitus)
� portadores de doenças agudas que pudessem levar à síndrome do
eutireóideo doente
� usuários de medicamentos que pudessem interferir na dosagem
bioquímica e/ou na função tireoideana (por exemplo, corticosteróides em
dose alta, dopamina, dobutamina, amiodarona, lítio)
� portadores de doença hipofisária ou hipotalâmica
� gestantes
� alterações morfológicas ou de função cardíaca no ecocardiograma
� arritmias no Holter 24h
� isquemia miocárdica no teste ergométrico.
VII 3 - Procedimentos específicos
VII 3-1 Coleta de sangue e testes hormonais
Foi realizada coleta de sangue venoso periférico em jejum de 12h por
médicos do Serviço de Endocrinologia, submetendo as amostras à centrifugação
40
para estoque do soro em geladeira a –70oC, com posterior dosagem bioquímica e
hormonal pelo Laboratório Central e de Hormônios do HUCFF.
O TSH foi dosado por ensaio imunométrico (IMMULITE Third Generation),
com valor de referência (VR) de 0,4 a 4,0 mUI/L, sensibilidade de 0,004 mUI/L,
variação interensaio 5,6%. O T4l foi dosado por quimioluminescência (IMMULITE
Free T4), com VR 0,8-1,9 ng/dL, sensibilidade de 0,3 ng/dL e variação
interensaio 5,7%. O T3 foi dosado por quimioluminescência (IMMULITE Total T3),
com VR 86-187 ng/dL e sensibilidade de 7 ng/dL.
VII 3-2 Exame clínico
Foram realizadas aferições de FC, PA, peso e altura, ausculta pulmonar e
cardíaca e palpação da tireóide, preenchendo-se um questionário padrão e uma
ficha que posteriormente foram utilizadas para o cadastro de cada paciente no
banco de dados (Anexo I). O exame clínico individual, assim como os outros
exames complementares, também objetivam o diagnóstico diferencial de outras
patologias cardíacas, que é um dos critérios de exclusão deste trabalho, conforme
descrito.
VII 3-3 Avaliação do envolvimento do sistema nervoso
autonômo
a- Protocolo para análise de variabilidade da
freqüência cardíaca através do teste tilt
41
O teste foi realizado no período da manhã, após jejum de pelo menos
seis horas. Os pacientes eram encaminhados à sala climatizada (temperatura
ambiente de 22 a 25o C) e cortiçada e, em decúbito dorsal, recebiam os eletrodos
de prata/cloreto de prata descartáveis nas derivações ortogonais de Frank para
análise da VFC. O eletrodo terra era posicionado no 5o espaço intercostal, linha
hemiclavicular à direita. Os sinais foram coletados e armazenados em um
microcomputador.
O software utilizado para coletar e analisar os sinais foi o Sistema de
Captação de Biopotenciais, desenvolvido por Barbosa em 1997 (Barbosa et al,
2000; Barbosa, 2003), que foi gentilmente cedido pelo autor para o presente
estudo. Na sua tese de doutorado, Barbosa (Barbosa, 2003) avaliou a validade e
a reprodutibilidade da análise da VFC no domínio de tempo e de freqüência em
uma população de 221 pacientes com várias doenças (doença de Chagas, doença
arterial coronariana, hipertensão arterial sistêmica com e sem hipertrofia do VE,
síndrome da imunodeficiência adquirida) submetidos ao ECG de alta resolução,
coletando e analisando os dados em software desenvolvido por ele na COPPE-
UFRJ. O estudo mostrou resultados plenamente satisfatórios do ponto de vista
metodológico e técnico. O Sistema de Captação de Biopotenciais é um software
escrito em linguagem Turbo Basic que registra os sinais em formato *.dat para
análise da VFC. O ECG convencional foi analisado para que o observador tivesse
parâmetro para concordar ou não com a seleção de batimentos executada pelo
programa, conforme detalhado abaixo. O teste tilt foi escolhido por tratar-se de
um exame também de registro curto (60 minutos), que é mais fidedigno do que o
registro longo, como o Holter de 24h. O teste tilt também permite a avaliação da
reserva vagal, através de manobras como a ASR, e o comportamento do vago
diante de um estímulo simpático, como a inclinação.
42
A PA era monitorada com equipamento não-invasivo (PNI-TEB), com
manguito de tamanho padrão para adulto, posicionado a 3 cm da fossa cubital
esquerda, programado para insuflar/desinsuflar a cada 2 minutos. No monitor
do equipamento, era possível observar PA sistólica, diastólica e média e FC.
Os sinais, inicialmente filtrados em um passa-banda de 0,05 a 300 Hz,
foram amostrados a 1000 Hz e novamente filtrados. Para a análise da VFC dos
sinais, escolheu-se uma freqüência de corte de 30 Hz e precisão de 14 bits. Este
batimento tinha manualmente determinados o início e fim do complexo QRS e da
onda T. A partir daí, os batimentos eram correlacionados e aqueles com
correlação inferior a 0,8 ou que sucedessem uma contração prematura eram
excluídos. Cada batimento da série era então analisado e mostrado ao
analisador, classificado como “Evento Aceito” ou “Evento Rejeitado”. Essa
característica do programa permite ao observador detectar visualmente eventuais
falhas de classificação dos batimentos e interferir no processo que, por esse
motivo, é denominado semi-automático.
Durante os 5 primeiros minutos, foi realizado o teste da ASR
(detalhado abaixo). Após 20 minutos de repouso em decúbito dorsal, o paciente
era submetido à inclinação passiva, em um ângulo de 70º, e permanecia nesta
posição por 40 minutos ou até que manifestasse sintomas (Figura 1). Caso
ocorressem sintomas, a mesa era colocada em posição de Trendelenburg até que
houvesse remissão dos mesmos. Na ausência de sintomas ou após a sua
cessação, os pacientes eram novamente colocados em posição supina.
Neste estudo, apenas dois parâmetros do domínio da freqüência (análise
espectral) foram analisados nos dois períodos estabelecidos (entre o 5° ao 20°
minuto de repouso e nos 5 primeiros minutos da inclinação): a relação LF/HF,
que é a razão entre os componentes de baixa freqüência e alta freqüência, e o
componente de alta freqüência (%HF). Nos 5 primeiros minutos de inclinação, a
43
relação LF/HF foi observada nos seguintes tempos: 15, 45 e 60 segundos e 2, 3 e
5 minutos. O valor considerado para comparação foi o maior obtido.
b- Protocolo para análise de variabilidade da
freqüência cardíaca através do teste da
Arritmia Sinusal Respiratória (ASR)
O teste da ASR era realizado entre o 2o e o 4o minutos de decúbito
dorsal e consistiu em manter o paciente por pelo menos dois minutos de
respiração profunda controlada a doze incursões por minuto. Cada paciente foi
instigado a realizar movimentos respiratórios máximos, com comando verbal e
gestual do investigador para iniciar a inspiração e a expiração, lenta e
pausadamente o suficiente para que cada ciclo respiratório durasse 5 segundos.
Durante a inspiração, o investigador orientava o paciente a “encher lentamente
os pulmões”, contando de um a cinco, movimentando a mão aberta para cima, e
na expiração o paciente era solicitado a “soltar lentamente todo o ar dos
pulmões” enquanto o investigador contava de um a cinco e realizava um
movimento lento de cima para baixo com a mão aberta.
Após a edição manual das gravações, eliminando-se os ruídos
aleatórios, a VFC foi determinada por domínio de freqüência nos tempos entre o
2° e o 4° minuto e entre o 5° e o 20° minuto para comparação.
VIII - Considerações éticas
Foram observadas as Normas Éticas Internacionais para Pesquisas
Biomédicas Envolvendo Seres Humanos do CIOMS (Conselho para Organizações
44
Internacionais de Ciências Médicas), OMS, Genebra – 1993. Os pacientes foram
esclarecidos verbalmente quanto aos procedimentos a serem adotados e
assinaram o termo de consentimento livre esclarecido, recebendo uma cópia. O
estudo foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa do HUCFF (no 012101,
de 05/04/01). (Anexo II)
IX - Análise estatística
A análise estatística foi realizada com o software Stata (versão 8.0, 2003).
A análise dos dados foi iniciada apenas após o exame da última paciente
recrutada, sem análises parciais ao longo do estudo. Os dados foram expressos
como média ± desvio-padrão. As diferenças entre as médias foram determinadas
pelo teste t ou pelo teste de Mann-Whitney, conforme apropriado.
Calculamos os coeficientes de correlação de Pearson para avaliar a
correlação entre %HF (em repouso, durante a manobra de ASR e após
ortostatismo) e as seguintes variáveis explicativas: TSH, T4l e tempo de
diagnóstico do hipertireoidismo subclínico. Também calculamos o coeficiente de
correlação de Pearson para avaliar a correlação entre as variáveis explicativas
anteriormente citadas e a variação do %HF (diferença entre %HF durante a ASR e
no repouso). Avaliamos a correlação entre a relação LF/HF (após ortostatismo e
em repouso) e as variáveis explicativas.
As transformações logarítmicas foram aplicadas quando necessário.
Um p-valor menor do que 0,05 foi considerado como significativo para
todas as análises.
45
X - Resultados
X 1- Características gerais da amostra
Foram analisados os dados de 16 pacientes com hipertireoidismo
subclínico, todas do sexo feminino, sendo 4 portadoras de carcinoma
diferenciado de tireóide (após tratamento cirúrgico) usando levotiroxina sódica, 3
com bócio multinodular, 2 com adenoma hiperfuncionante e 7 com bócio difuso.
Quatro pacientes com bócio difuso nunca chegaram a ter hipertireoidismo franco
documentado e três chegaram a ter hipertireoidismo franco e foram tratadas com
radioiodo, estando todas em hipertireoidismo subclínico há pelo menos 6 meses.
A média de tempo desde o diagnóstico do hipertireoidismo subclínico foi de
5,8±4,8 anos (0,5-17 anos). A média de idade foi de 39,5±8,5 anos e a média de
IMC foi de 26,7±3,2 kg/m2. Havia apenas uma tabagista (carga tabágica 30
maços.ano). Todas eram sedentárias. A média de TSH foi 0,08±0,09 mUI/L, a de
T4l, 1,37±0,34 e a de T3 total, 148,9±25,3 ng/dL. (Tabela 1)
Foram estudadas 16 mulheres saudáveis (grupo controle), com média de
idade 37,2±8,7 anos e de IMC 25,4±5,1 (Tabela 2). Também eram sedentárias e
havia duas tabagistas (carga tabágica de 20 e 27,5 maços.ano). A média de TSH
foi 1,76±1,00 mUI/L e a média de T4l foi 1,24±0,19. Não houve diferença entre os
grupos em relação à idade (p=0,46), ao IMC (p=0,40) ou ao T4l (p=0,23). A média
do TSH das pacientes foi menor do que a das controles (p<0,001).
X 2 - Resultados no domínio da freqüência no grupo de pacientes
com hipertireoidismo subclínico e no grupo controle (Tabelas 3 e 4)
X 2.1 - Relação entre baixa e alta freqüência (LF/HF)
46
Em repouso, a relação LF/HF foi menor no grupo de pacientes do que no
grupo controle (1,6±1,4 vs 2,8±2,1, p=0,03). Durante a manobra de ASR, a
relação LF/HF foi maior nas pacientes (8,0±9,2 vs 0,3±0,4, p<0,001). Após a
inclinação, a relação LF/HF foi menor nas pacientes (3,5±3,3 vs 9,8±8,1,
p=0,003).
A diferença entre a relação LF/HF na inclinação e no repouso
(representativo da modulação do parassimpático sob estímulo simpático durante
o ortostatismo) foi menor nas pacientes (1,8±2,8 vs 7,0±7,0, p=0,02). (Figura 2)
X 2.2 - Componente de alta freqüência (%HF)
Em repouso, o componente de alta freqüência (%HF) foi semelhante entre
os grupos (32,8±27,7% nas pacientes vs 19,6±12,5% nas controles, p=0,21).
Durante a manobra de ASR, a média das pacientes foi menor do que a das
controles (23,4±25,9% vs 55,1±17,5%, p<0,001). Após a inclinação, as pacientes
apresentaram um maior %HF do que as controles (23,0±22,0% vs 7,9±8,5%,
p=0,02).
A diferença entre o %HF durante a manobra de ASR e o repouso
(representativo da reserva vagal) foi menor nas pacientes do que nas controles (-
9,4±35,8 vs 35,5±19,1, p<0,001). (Figura 3)
Duas pacientes apresentaram síncope neuro-mediada após a inclinação.
X 2.3-Correlações entre variáveis hormonais e clínicas dos
pacientes e as variáveis do domínio da freqüência
47
Correlacionamos a idade, o TSH, o T4l e a duração do hipertireoidismo
subclínico com a relação LF/HF (em repouso, durante a manobra de ASR e após
o ortostatismo) e com a diferença entre a relação LF/HF na inclinação e no
repouso e entre o %HF durante a manobra de ASR e o repouso. Cada variável foi
analisada separadamente com cada relação e cada diferença e não encontramos
nenhuma correlação estatisticamente significativa.
XI – Discussão
Este estudo evidencia que um grupo de pacientes jovens e de meia-
idade, do sexo feminino, com hipertireoidismo subclínico e sem cardiopatia
aparente, apresenta um forte marcador de comprometimento funcional do SNA
parassimpático, refletido pela não-evocação do vago através de um estímulo
fisiológico (manobra de ASR) e pela resposta vagal inadequada na presença de
um estímulo adrenérgico (teste de inclinação).
Quando os testes foram analisados qualitativamente, foram
confirmados estes achados, já que todo o grupo controle apresentou um teste
normal, em que o vago foi evocado durante a ASR e reduziu sua ação após
estímulo simpático, enquanto apenas três pacientes apresentaram esta resposta
(#13, #15 e #16). A maioria das pacientes teve inclusive uma redução do
componente vagal (paradoxal) durante a manobra de ASR, o que denota um
descontrole autonômico cardiovascular. Após a inclinação, a maioria das
pacientes demonstrou uma menor influência vagal, porém de forma menos
exacerbada do que as controles, o que também mostra uma incapacidade de
modulação do vago sobre o SNA.
48
Esta disfunção autonômica vagal cardíaca não foi influenciada pela
duração do hipertireoidismo subclínico, sugerindo a possibilidade de que sejam
variáveis independentes. Esta hipótese poderia ser confirmada em estudos com
maior número de pacientes, já que a nossa amostra não nos permitiria excluir a
hipótese nula e tivemos uma grande variação no tempo de doença.
A idade pode influenciar o controle cardíaco vagal (Antelmi et al, 2004),
porém não houve correlação entre idade e reserva vagal ou entre idade e
modulação vagal pelo estímulo simpático.
O valor do TSH não influenciou a resposta ao teste tilt. Havia 6/16
pacientes nesta casuística com TSH > 0,1 mUI/L, e, das 3 pacientes que
conseguiram evocar o vago, duas estavam neste grupo. As outras quatro
pacientes com TSH > 0,1 mUI/L, porém, não conseguiram resposta vagal na
manobra de ASR. A duração do hipertireoidismo subclínico nas pacientes que
evocaram o vago foi variável (4 anos em duas e 11 anos na terceira). Não
separamos as pacientes em um grupo com TSH < 0,1 mUI/L e outro com TSH >
0,1 mUI/L porque não haveria número suficiente de pacientes em cada grupo
para validar a análise estatística.
O valor do T4l também não parece ter influenciado os resultados. A
média do T4l foi semelhante entre pacientes e controles, o que reforça esta falta
de correlação. Os principais trabalhos sobre alterações cardiovasculares no
hipertireoidismo subclínico mostram uma média de T4l maior entre os pacientes.
Esta diferença talvez possa ser explicada pela maior proporção de pacientes com
hipertireoidismo endógeno no nosso grupo, ao contrário dos outros, onde o
exógeno predomina. Nas nossas pacientes com hipertireoidismo subclínico
exógeno, 3/4 apresentavam T4l no terço superior da normalidade, enquanto
apenas 1/12 paciente com hipertireoidismo endógeno tinha T4l normal-alto.
49
Sabe-se que a disautonomia vagal leva à maior gravidade e a um pior
prognóstico em pacientes portadores de doença cardiovascular e que o uso de β-
bloqueadores pode aumentar a modulação vagal em pacientes com desequilíbrio
do SNA. Embora o prognóstico dos pacientes com hipertireoidismo subclínico
sem cardiopatia aparente seja considerado excelente, a curto e médio prazo,
parte destes pacientes evolui para o hipertireoidismo clínico, e alguns destes
podem evoluir com alterações cardiovasculares significativas e aumento da
mortalidade por doença cardiovascular.
O significado clínico da presença da disfunção autonômica vagal
cardíaca, no teste tilt, em pacientes jovens e de meia-idade com hipertireoidismo
subclínico sem cardiopatia aparente é desconhecido. Idosos com hipertireoidismo
subclínico têm uma taxa de mortalidade cardiovascular aumentada (Parle et al,
2001). Arritmias cardíacas, particularmente a fibrilação atrial, podem contribuir
de maneira expressiva para esse aumento de mortalidade cardiovascular e/ou
cerebrovascular (Auer et al, 2001). O SNA influencia o início, o término e a
perpetuação da fibrilação atrial. Tanto o SNA simpático quanto o parassimpático
diminuem a duração do potencial de ação atrial e do período refratário efetivo
(Olshansky, 2005). Assim, existe a possibilidade da associação entre arritmias
cardíacas e disautonomia, como visto em outras cardiopatias de outras etiologias
(Cunha, 2000; Pedrosa, 1998). Estudos prospectivos são necessários para
esclarecer melhor essa associação. Porém, se estabelecida uma contribuição
autonômica nos mecanismos arritmogênicos no hipertireoidismo subclínico,
medidas terapêuticas e até profiláticas poderiam ser iniciadas no sentido de
neutralizar a progressão da disautonomia, como visto em outras cardiopatias de
outras etiologias (Pedrosa, 1998).
Apesar da inferência de que a restauração ao eutireoidismo (terapia
hormonal, radioiodoterapia ou tireoidectomia) e ao retorno ao equilíbrio
50
autonômico cardíaco (uso de β-bloqueadores) no paciente com hipertireoidismo
subclínico possa prevenir o desenvolvimento de arritmias cardíacas e/ou
diminuir a mortalidade cardiovascular, estudos prospectivos deverão ser
realizados com o intuito de informar se a presença de disfunção autonômica
cardíaca vagal identifica subgrupo de pacientes com maior risco de evolução para
formas mais graves ou fatais.
Uma questão a ser analisada no presente estudo foi a indução, no teste
tilt, de síncope neuromediada, traduzindo uma exacerbação vagal, em duas
pacientes com hipertireoidismo subclínico. Uma delas conseguiu evocar o vago
durante a ASR, e a outra não. É também verdade que a indução de síncope
neuromediada pelo teste tilt tem uma taxa de falso positivo de 10% (Grubb 1997).
Além disso, três pacientes (incluindo uma das que apresentou a síncope
neuromediada) conseguiram evocar o vago. Esta questão, entretanto, não anula a
validade deste método como modelo para detecção de alteração na regulação
autonômica vagal cardíaca, pois a evocação do vago em um paciente com
hipertireoidismo subclínico sem cardiopatia aparente pode ser justificada pela
complexa relação das duas divisões do SNA, de modo que a resposta cardíaca de
uma das divisões à atividade neural depende do nível de atividade da outra (Levy,
1984). A ação independente de neuropeptídeos atuando na junção neuroefetora,
modulando a ação da acetilcolina, seria outra explicação (Levy & Warner, 1990).
Uma terceira explicação seria a existência de um efeito inibitório residual da
manobra da ASR nos minutos iniciais do teste, às vezes irreversível mesmo
quando se espera 15 minutos para inclinar o leito (Levy, 1995).
A validade dos resultados obtidos é também referendada pelo fato de
que outros estudos com pacientes com hipertireoidismo subclínico sem
cardiopatia aparente detectaram alterações do equilíbrio simpático-
parassimpático, mesmo considerando aqueles com metodologia diferente e que
51
analisaram os pacientes apenas em repouso na grande maioria das vezes.
Previamente, o SNA foi estudado através de testes pouco sensíveis e reprodutíveis
(Ching et al, 1996), sem mostrar alterações, e através de parâmetros de controle
hemodinâmico (Faber et al, 2001), demonstrando algumas diferenças em relação
a pessoas normais. Quando se utilizou a análise da VFC no Holter de 24h
(Petretta et al, 2001; Osman et al, 2004), que é um traçado mais sujeito a
interferências por ser uma medida de registro longo, foram detectadas alterações
no domínio do tempo e na turbulência da FC. O único estudo que realizou a
análise da VFC no traçado eletrocardiográfico, depois sensibilizado por uma
manobra de estímulo simpático (ortostatismo ativo, que tende a gerar mais
interferências no traçado do que o ortostatismo passivo), mostrou um
componente vagal no domínio do tempo diminuído em repouso e um componente
vagal no domínio da freqüência que mantinha a capacidade de diminuir com o
ortostatismo, ao contrário do que acontecia no hipertireoidismo franco, em que
ele provavelmente já estava no seu valor mínimo (Goichot et al, 2004). Nosso
estudo foi o primeiro que analisou a reserva vagal e, simultaneamente, a
modulação do vago por um estímulo simpático (ortostatismo passivo), com o
intuito de avaliar as variáveis funcionalmente.
Por força metodológica, não foi possível correlacionar simultaneamente
os parâmetros de VFC e os níveis dos hormônios tireoideanos de cada paciente.
Isto implicaria numa monitorização contínua dos hormônios tireoideanos, o que
praticamente tornaria inviável o estudo. Optou-se, então, pela realização dos
exames num intervalo curto (questão de dias), de forma a não tirar a robustez
dos dados.
Não podemos afastar a influência do hipertireoidismo clínico prévio em
algumas pacientes, tanto por um passado de doença de Graves em fase clínica
quanto por períodos de excesso de supressão do TSH pela levotiroxina em
52
pacientes que fizeram uso irregular de medicação. Tentamos minimizar este
efeito através de um período mínimo de 6 meses com o perfil laboratorial de
hipertireoidismo subclínico antes da inclusão no estudo.
Todas as provas autonômicas realizadas representam medidas indiretas
do controle cardíaco. A ausência de medidas diretas, principalmente no que se
refere ao controle vagal, poderia permitir questionamento sobre a presença de
disfunção vagal entre os pacientes com hipertireoidismo subclínico sem
cardiopatia aparente.
As possíveis implicações prognósticas dos nossos resultados poderão ser
motivo de trabalhos posteriores. Estudos prospectivos e de longo prazo poderão
esclarecer se pacientes com menos de 60 anos de idade com hipertireoidismo
subclínico apresentam aumento de mortalidade por arritmias e se o tratamento
desta condição muda a história natural da doença.
XII - Conclusões
Pacientes jovens e de meia-idade, do sexo feminino, com hipertireoidismo
subclínico, sem cardiopatia aparente, apresentam uma alteração funcional do
equilíbrio simpático-parassimpático cardiovascular, representado neste estudo
pela ausência da reserva vagal e pela modulação alterada do vago sob estímulo
simpático.
Dentre os parâmetros hormonais tireoideanos estudados, nenhum
mostrou correlação com esta disfunção autonômica.
53
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Tabela 1 – Perfil clínico e laboratorial das pacientes com hipertireoidismo
subclínico
NO INICIAIS IDADE (anos)
IMC (kg/m2)
ETIOLOGIA DO HIPERTIREOIDISMO
SUBCLÍNICO
DURAÇÃO DA DOENÇA
(anos)
TSH (mU/L)
T4l (ng/dL)
T3 (ng/dL)
01 M.F.R.L. 47 30,45 Carcinoma
papilífero
17 0,019 1,90 149
02 M.S. 56 26,48 Adenoma
hiperfuncionante
6 0,302 0,87 133
03 J.A.S. 45 25,90 Adenoma
hiperfuncionante
4 0,008 1,42 167
04 M.S.M. 47 27,07 Bócio difuso 13 0,019 1,90 168
05 H.H. 45 36,14 Bócio multinodular 11 0,004 1,00 168
06 F.R.F. 28 23,94 Carcinoma
papilífero
8 0,044 1,75 150
07 V.S. 38 21,58 Bócio difuso 2 0,009 1,37 178
08 A.C.M. 28 26,56 Carcinoma
papilífero
1,8 0,009 1,86 109
09 I.C. 47 24,15 Bócio multinodular 1 0,134 0,97 111
10 A.F.F.M. 40 27,91 Bócio difuso 3,6 0,205 1,42 167
11 G.T.B. 44 26,5 Bócio difuso 1 0,012 1,39 123
12 C.S.F. 31 25,46 Bócio difuso 1,5 0,126 1,38 182
13* E.O.S. 37 27,00 Bócio difuso 4 0,145 1,37 153
14 M.S.T. 40 25,00 Bócio multinodular 4 0,025 1,06 132
15* R.L.M. 38 25,00 Carcinoma
papilífero
11 0,057 1,28 178
16* E.M.K.P. 41 24,57 Bócio difuso 4 0,185 0,98 115
* Pacientes que evocaram o vago durante a manobra de ASR. IMC – índice de massa corporal / TSH - hormônio tireoestimulante / T4l – tiroxina livre / T3 - triiodotironina
67
Tabela 2 – Perfil clínico e laboratorial do grupo controle
No INICIAIS IDADE (anos)
IMC (kg/m2)
TSH (mUI/L)
T4l (ng/dL)
01 A.M.R. 53 21,18 1,200 1,67
02 D.S.O. 34 21,28 2,420 1,06
03 I.V. 32 37,53 0,914 1,20
04 J.N. 40 24,54 1,410 1,17
05 M.S.F. 31 23,80 1,030 0,96
06 R.S. 35 26,31 1,640 1,24
07 S.V.T. 52 29,32 1,430 1,09
08 S.S.C. 30 23,69 2,600 1,13
09 S.O.P. 49 26,70 3,680 1,26
10 V.S.P. 29 17,96 2,000 1,23
11 I.A. 49 25,11 0,401 1,46
12 I.F.S. 37 29,32 3,490 1,20
13 L.R. 29 28,89 1,320 1,39
14 C.A.A. 27 18,30 3,010 1,13
15 A.M.S. 35 31,75 0,576 1,18
16 C.R.L. 34 21,30 1,150 1,60
IMC – índice de massa corporal / TSH – hormônio tireoestimulante / T4l – tiroxina livre
68
Tabela 3 – Resultados da análise da variabilidade da freqüência cardíaca no
domínio da freqüência através do teste tilt nas pacientes com hipertireoidismo
subclínico
No HF (ms2) ASR
%HF (%) ASR
Rel LF/HF ASR
HF (ms2) REP
%HF (%) REP
Rel LF/HF REP
HF (ms2) INCL
%HF (%) INCL
Rel LF/HF INCL
%HF ASR – %HF REP
Rel LF/HF INCL – Rel LF/HF REP
01 79,9 24,3 0,5 572,5 70,4 0,1 126,1 62,2 0,2 -46,1 0,1
02 131,2 45,6 0,3 641,1 72,6 0,1 252,9 60,0 0,1 -27,0 0
03 282,1 7,4 10,7 821,9 15,3 3,0 23,4 16,5 1,3 -7,9 -1,7
04 75,7 7,6 10,9 23,3 14,6 1,4 169,8 12,9 3,2 -7,0 1,8
05 171,8 5,9 11,9 661,1 72,6 0,1 130,8 49,5 0,3 -66,7 0,2
06 107,0 46,1 0,3 572,5 70,4 0,1 56,7 57,2 0,4 -24,3 0,3
07 15,9 4,5 10,1 133,9 17,2 1,9 15,5 31,3 1,2 -12,7 -0,7
08 240,6 6,7 11,6 584,8 71,1 0,1 29,3 27,8 1,4 -64,4 1,3
09 268,0 7,4 10,7 1051,9 13,5 1,3 194,1 5,4 8,8 -6,1 7,5
10 2,9 2,3 32,3 24,4 6,2 3,7 4,9 5,9 5,3 -3,9 1,6
11 47,2 4,2 22,7 533,8 8,9 3,5 20,9 5,8 9,2 -4,7 5,7
12 30,9 1,8 4,5 764,7 8,1 3,0 9,4 1,1 1,8 -6,3 -1,2
13* 82,7 65,3 0,1 62,2 20,7 1,4 22,9 8,0 8,9 44,6 7,5
14 80,9 20,9 0,4 239,2 36,4 0,9 61,1 13,5 4,3 -15,5 3,4
15* 94,7 36,1 1,4 95,8 11,6 3,9 308,6 5,9 6,0 24,5 2,1
16* 2594,0 88,0 0 235,4 14,7 1,3 61,4 16,0 3,0 73,3 1,7
* Pacientes que evocaram o vago durante a manobra de ASR. HF - alta freqüência / ms2 – milissegundos ao quadrado / %HF – percentual da alta freqüência / Rel LF/HF – relação entre baixa freqüência e alta freqüência / ASR – arritmia sinusal respiratória / REP – repouso / HF (%) ASR – HF (%) REP – diferença entre a HF durante a ASR e durante o repouso, representando a reserva vagal / INCL – inclinado / Rel LF/HF INCL – Rel LF/HF REP – diferença entre a Rel LF/HF durante a inclinação e a Rel LF/HF durante o repouso, representando a modulação simpática sobre o vago.
69
Tabela 4 – Resultados da análise da variabilidade da freqüência cardíaca no
domínio da freqüência através do teste tilt no grupo controle
No HF (ms2) ASR
%HF (%) ASR
Rel LF/HF ASR
HF (ms2) REP
%HF (%) REP
Rel LF/HF REP
HF (ms2) INCL
%HF (%) INCL
Rel LF/HF INCL
%HF ASR – %HF REP
Rel LF/HF INCL – Rel LF/HF REP
01 468,9 50,2 0,2 38,0 11,0 2,4 4,9 1,5 7,7 39,2 5,3
02 393,7 74,6 0,1 244,7 24,4 1,5 146,4 14,8 3,5 50,2 2,0
03 935,3 87,6 0,1 212,0 9,9 3,3 38,8 3,7 9,9 77,7 6,6
04 385,3 18,1 1,9 312,5 11,2 3,5 10,6 1,74 12,1 6,9 8,6
05 690,8 73,0 0,2 302,3 20,4 1,0 115,7 8,9 2,1 52,6 1,1
06 506,0 70,9 0,1 170,7 24,7 1,2 17,2 3,3 7,1 46,2 5,9
07 193,9 38,5 0,2 126,0 20,9 1,4 44,3 7,7 5,2 17,6 3,8
08 429,2 49,6 0,3 30,0 26,5 1,4 4,9 1,5 7,7 23,1 6,3
09 504,2 60,9 0,2 168,4 24,3 2,3 31,6 5,1 12,3 36,6 10,0
10 693,7 69,5 0,2 147,7 15,1 3,1 5,2 2,4 27,7 54,4 24,6
11 197,8 39,9 0,2 56,2 5,8 8,4 37,1 3,6 12,5 34,1 4,1
12 1199,8 61,1 0,2 1503,6 47,8 0,9 85,4 16,6 2,0 13,3 1,1
13 1510,5 50,9 0,2 1745,8 43,9 0,6 345,7 34,0 1,1 7,0 0,5
14 70,0 51,3 0,3 160,5 14,7 2,6 66,0 8,6 7,4 36,6 4,8
15 310,2 39,2 0,5 86,2 9,7 4,7 90,0 4,7 10,0 29,5 5,3
16 288,3 46,1 0,2 46,2 3,3 6,2 84,3 2,7 28,7 42,8 22,5
HF - alta freqüência / ms2 – milissegundos ao quadrado / %HF – percentual da alta freqüência / Rel LF/HF – relação entre baixa freqüência e alta freqüência / ASR – arritmia sinusal respiratória / REP – repouso / HF (%) ASR – HF (%) REP – diferença entre a HF durante a ASR e durante o repouso, representando a reserva vagal / INCL – inclinado / Rel LF/HF INCL – Rel LF/HF REP – diferença entre a Rel LF/HF durante a inclinação e a Rel LF/HF durante o repouso, representando a modulação simpática sobre o vago.
70
Figura 1 – Ilustração de um teste tilt, com a indicação dos tempos em que foram
realizadas a manobra de arritmia sinusal respiratória (ASR), em posição supina,
e a inclinação da maca
ASR Repouso Inclinação 0’ 5’ 20’ 60’ (Ilustração adaptada do site www.sads.org.uk - Sudden Arrhythmic Death Syndrome)
71
Figura 2 – Box plot da diferença entre a relação LF/HF durante o ortostatismo e
em repouso (dif LF/HF) em pacientes com hipertireoidismo subclínico e controles
saudáveis (modulação do sistema nervoso autônomo cardiovascular sob um
estímulo simpático)
0
5
10
15
20
25
Dif LF/HF
Controles Pacientes
72
Figura 3 - Box plot da diferença entre o componente de %HF durante a manobra
de arritmia sinusal respiratória e o repouso (dif %HF) em pacientes com
hipertireoidismo subclínico e controles saudáveis (reserva vagal)
dif
-100
-50
0
50
100
Dif %HF
Controles Pacientes
73
Anexo I – Ficha de Avaliação Clínica
Questionário Clínico – Hipertireoidismo Subclínico
Prontuário:................................ Data:....................
Nome:.................................................................... Sexo:... Cor:.........................
DN: ...../...../..... (...... anos) Naturalidade:..........................................................
Profissão:..............................
End:.....................................................................................................................
Tel:..................................../..................................
1. O (a) sr(a) tem ou já teve alguma doença de tireóide? Qual?
..................................................................................................................
2. Se tireoidectomia, qual tipo e quando foi? ...........................................
..................................................................................................................
3. Tem alguma outra doença como hipertensão arterial, cardiopatias,
pneumopatias, diabetes, dislipidemia , lupus ,vitiligo, AR, outras doenças
hormonais, doenças psiquiátricas? ...........................................................
..................................................................................................................
4. Está em uso de alguma medicação? Qual (is)? Qual a dose? Há quanto
tempo? ......................................................................................................
..................................................................................................................
5. No caso de mulheres, já entrou na menopausa? ( ) sim ( ) não
( ) cirúrgica ( ) espontânea Quando? .............................................................
Faz reposição hormonal? Qual? .....................................................................
6. Ciclos menstruais regulares? ( ) sim ( ) não ..............................................
7. Gestas? ..... para ..... Abortamentos ......................................................
74
8. Tabagismo? ( ) sim ( ) não. Carga tabágica ....... maços.ano
9. Etilismo? .................................................................................................
10. Tem história familiar de doença da tireóide ou outras doenças citadas?
Qual? ........................................................................................................
11. Pratica alguma atividade física? Qual? Com que intensidade e freqüência?
..................................................................................................................
..................................................................................................................
Exame Físico
Altura:..........m Peso:.........kg IMC:......kg/m2 Pele:.....................................
Tireóide:........................................................................................................
Olhos:................................................................... Reflexo Aquileu :................
PA:..../..... mmHg PA2:....../...... mmHg FC:......bpm
Laboratório 1: Data (.../.../...) TSH ......mUI/L T4l ....ng/dL T3 ......ng/dL
Laboratório 2: (Data:.../.../...) TSH.........mUI/L T4l:...... ng/dL T3: ..... ng/dL
GJ:......mg/dL Cr: .....mg/dL βhCG: ........
Escala de Sintomas do hipertireoidismo
Nervosismo :
0. ausente
1. ocasionalmente ansioso
2. freqüentemente ansioso
Sudorese:
0. somente com atividade
75
1. em repouso
2. sudorese profusa constantemente
Tolerância ao calor:
0. tolerância normal à temperatura
1. dificuldade significante de tolerar calor, necessitando de ar condicionado
constantemente no verão
2. grande dificuldade de tolerar calor mesmo em clima frio
Hiperatividade:
0. nível de atividade normal
1. aumento da atividade, aumentando produtividade
2. aumento de produtividade, diminuindo tempo de sono
3. episódios freqüentes de atividade sem objetivo; incapaz de permanecer
sentado durante o exame
Tremor:
0. ausente
1. pouco perceptível
2. tremor marcante
Fraqueza muscular:
0. força normal
1. fraqueza subjetiva mas com tolerância normal ao exercício
2. diminuição da tolerância para subir escadas ou levantar de uma cadeira
3. fraqueza extrema - paciente mal consegue levantar objetos ou subir
escadas
76
Precórdio hiperdinâmico:
0. precórdio normal, normocárdico
1. taquicardia com ritmo cardíaco regular
2. taquicardia com ritmo cardíaco irregular
Diarréia:
0. 1 evacuação por dia
1. 1 a 4 fezes amolecidas (mudança de ritmo intestinal)
2. >4 evacuações por dia
Apetite:
0. normal, sem perda de peso
1. normal, com perda de peso
2. aumentado, com perda de peso
3. diminuído, com perda de peso
Funções Diárias (graduação de incapacitação):
0. normal
1. dificuldade leve (30%)
2. dificuldade moderada (60%)
3. dificuldade severa (90%)
máximo: 24
77
Anexo II – Aprovação pela Comissão de Ética e Pesquisa do HUCFF
