Doença de Charcot- Marie-Tooth Dr. Jefferson Becker Programa de Educação Continuada do Serviço de Neurologia do Hospital São Lucas – PUCRS Módulos IV e

Doença de Charcot-Doença de Charcot-Marie-ToothMarie-Tooth

Dr. Jefferson Becker

Programa de Educação Continuada do Serviço de Neurologia do Hospital São Lucas – PUCRS

Módulos IV e V

Neuropatias hereditárias:Neuropatias hereditárias:

Neuropatias Hereditárias Sensitivo-motoras;

Neuropatias Hereditárias Sensitivo-autonômicas;

Polineuropatia Amilóide Familiar;

Desordens hereditárias do metabolismo dos lipídios;

Ataxias Hereditárias;

Outras (porfiria, neuropatia axonal gigante, etc);

Representam, aproximadamente, 50% das neuropatias previamente não diagnosticadas.

Neuropatias Hereditárias Neuropatias Hereditárias Sensitivo-motoras:Sensitivo-motoras:

http://molgen-www.uia.ac.be/CMTmutations/

ClassificaçãoClassificação:

Charcot-Marie-Tooth tipo 1:

- também conhecida como NHSM tipo I ou CMT hipertrófica;

- uma das doenças genéticas mais freqüentes: 1/2500 indivíduos;

- neuropatia hereditária mais comum:

CMT1: CMT2 2:1

- herança autonômica dominante;

- início entre a 1.ª e a 3.ª décadas.

Sinais:- pés cavus com “dedos em martelo”;- atrofia e fraqueza distal dos MMII (85%);

↳ atrofia muscular peroneal↳ pernas em garrafa de champanha invertida

- marcha eqüina;- escoliose (casos mais severos);- atrofia e fraqueza distal dos MMSS (66%);- quando criança, não acompanhava os demais.



Sinais:

- hipo ou arreflexia progressiva;

- hipoestesia para todas as modalidades;

- ausência de parestesias ou outros sintomas “positivos”;

- hipertrofia de nervos periféricos (25%);

- fasciculações e cãibras durante exercício;

- tremores (Síndrome de Roussy-Levy).


Histopatologia:

- aumento do tamanho dos fascículos;

- diminuição das fibras mielinizadas;

↳ todos os tipos com predomínio das de grande calibre

↳ redução do calibre axonal

- axônios pouco mielinizados;

- perda de fibras mielínicas no núcleo grácil.


Histopatologia:

- “Bulbo de cebola”:

resultam de episódios múltiplos de desmielinização

e remielinização;

diminuição dos espaços internodais;

- fibras amielínicas normais.


Genética molecular:

- todos os subtipos apresentam herança autossômica dominante, embora também haja casos esporádicos (mutações espontâneas):

CMT1A (70%) 17p11.2 PMP-22

CMT1B (20%) 1q21-23 P0

CMT1C (10%) ?

CMT1D (raro) 10q21.1-22.1 ERG2


- duplicação de 1,5 mb (85%) ou mutações pontuais (15%) no gene da proteína 22 da mielina periférica (PMP-22);

- pacientes com mutações pontuais apresentam casos mais severos com maior lentificação das neuroconduções e com maior quantidade de “bulbos de cebola”.



http://www.emedicine.com/cgi-bin/foxweb.exe/makezoom@/em/makezoom?picture=%5Cwebsites%5Cemedicine%5Cpmr%5Cimages%5CLarge%5C97CMT-1A_Gene.gif&template=izoom2

PMP-22:

- PMP-22 localiza-se na parte compacta da mielina e representa 2-5% do total das proteínas da mielina;

- auxilia na manutenção da integridade estrutural da mielina, atua na adesão molecular ou tem um importante papel na regulação do ciclo celular;

- interação axonal secundária;

- mutações no PMP-22: CMT1A, CMT3 e HNPP.

- causada por mutações no gene da proteína zero da mielina (P0);

- a P0 representa mais de 50% das proteínas da mielina periférica, mantendo a adesão e formando conexões entre camadas mielínicas;

- podem apresentar mielina descompactada e tomáculas na biópsia de nervo;

- mutações no P0 : CMT1B e CMT3

Charcot-Marie-Tooth tipo 1B:

CMT1C: refere-se aquele grupo de pacientes que não apresentam mutações envolvendo os genes PMP-22, P0 ou ERG-2.

CMT1D: apresentam mutações no gene da resposta 2 de crescimento rápido (ERG-2) no locus 10q21.1-22.1.

↳ o gene ERG-2, provavelmente, tenha um papel importante na regulação dos genes da mielina das células de Schwann.

Charcot-Marie-Tooth tipos 1C e 1D:

Eletroneuromiografia:- auxilia a diferenciar os tipos de CMT e a diagnosticar

indivíduos oligossintomáticos ou assintomáticos;

- velocidades: normais no nascimento, diminuindo, rapidamente, até os 3-5 anos;

- amplitudes: redução progressiva com tendência ao desaparecimento nos MMII;

- latência distal: próxima ao normal ao nascer, aumentando até os 10 anos.


Neurocondução sensitiva:

- freqüentemente ausente;

- quando presente: ↳ disperso e de baixa amplitude;

↳ latência distal marcadamente prolongada;

↳ velocidade < 60% do limite inferior da normalidade.


Neurocondução motora:

- podem estar ausentes nos MMII;

- quando presente: ↳ baixa amplitude;

↳ latência distal marcadamente prolongada;

↳ velocidades entre 20-25 m/s ou 10 m/s;

↳ sem dispersão temporal ou bloqueio de condução.

- pouca correlação clínica (perda axonal).


Neurocondução motora:


Eletromiografia:

- potenciais reinervatórios;

- atividade espontânea (MMII);

- macro-EMG evidencia maior reinervação nos casos de CMT1 em relação à CMT2.


- também denominada NHSM II;

- herança autossômica dominante;

- neuropatia axonal;

- subtipos: CMT2A 1p35-p36 CMT2B 3q13-q22

CMT2C ?

CMT2D 7p14

CMT2E 8p21 NF-L

CMT2X Xq24


- clinicamente semelhante à CMT1

↳ início dos sintomas na 2.ª década (1.ª-7.ª);

↳ ausência de nervos hipertróficos;

↳ menor envolvimento dos MMSS;

↳ pouco tremor;

↳ maior atrofia e fraqueza dos MMII;

↳ arreflexia é muito rara (exceto aquiliana);

↳ menos hipoestesia significativa (20-50%);

↳ pés cavus e “dedos em martelo” menos comuns.

Charcot-Marie-Tooth tipos 2A e 2B:

CMT2C: clinicamente idêntico à CMT2A e 2B, porém associado a paralisia das cordas vocais.

CMT2D: maior acometimento dos membros superiores (MMSS > MMII) e hiperestesia distal.

CMT2E: CMT2X: muito rarasCMT2 recessiva:

Charcot-Marie-Tooth: outros tipos

- CMT2A e CMT2B

↳ história familiar (+);

↳ predomínio motor;

↳ mais malformações ósseas;

↳ pacientes mais jovens.

PNP axonal crônica idiopática

↳ história familiar (-);

↳ predomínio sensitivo inicial ou PNP apenas sensitiva;↳ início mais tardio.

Teunissen et al. Brain, 1997.

Charcot-Marie-Tooth tipos 2A e 2B:

Histopatologia:

- perda axonal generalizada com predomínio das fibras de grande calibre;

- “bulbos de cebola” pouco freqüentes.

Eletroneuromiografia:

- polineuropatia axonal sensitivo-motora;

- não há distinção entre os diferentes subtipos.


- Síndrome de Dejerine-Sottas ou NHSM tipo III;

- início precoce na infância (2 anos);


- mutações nos genes PMP-22, P0 ou ERG-2;

- neuropatia hipomielinizante congênita

↳ fraqueza e hipotonia generaliza ao nascer;

↳ artrogripose múltipla;

↳ morte em dias ou em poucos meses.


- clínica:

↳ atraso no desenvolvimento motor;

↳ fraqueza generalizada (MMII > MMSS);

↳ fraqueza pode ser progressiva, levando os indivíduos a cadeira-de-rodas;

↳ hipertrofia dos nervos periféricos (+ 50%);

↳ hipoestesia, ataxia sensitiva e arreflexia global;

↳ hipoacusia auditiva e reação pupilar alterada;

↳ deformidades esqueléticas proeminentes.


Critérios diagnósticos de Gabreëls-Festen:

- polineuropatia sensitivo-motora desmielinizante sem envolvimento do sistema nervoso central;

- congênita ou de início na infância;

- velocidade de condução nervosa < 6 m/s em todos os nervos;

- pais normais;

- hiperproteinorraquia.


Histopatologia:

- hipomielinização com “bulbos de cebola” na lâmina basal

↳ forma mais comum com clínica intermediária;

↳ marcada redução das fibras mielínicas.

- hipomielinização com “bulbos de cebola” clássicos ↳ apresenta quadro clínico menos severo.

- amielinização ↳ ausência de mielina e de “bulbos de cebola”.


Histopatologia:


Eletroneuromiografia:

- neurocondução sensitiva ausente;- neurocondução motora:

↳ velocidades < 10 m/s; ↳ latência distal muito prolongadas (até 40 ms); ↳ amplitudes muito reduzidas, porém sem

bloqueio de condução ou dispersão temporal.

- eletromiografia: ↳ potenciais reinervatórios e/ou “miopáticos”

(raro).


- herança autonômica recessiva;

- polineuropatia sensitivo-motora severa de início na infância (muito semelhante a CMT3);

- subtipos:

CMT4A 8q13-21.1

CMT4B 11q23 MTMR2 (hipermielinização)

CMT4C 5q23-33 (PNP “axonal”)

CMT4D ou NHSM-Lom 8q24 NDRG1 (surdez) CMT4F 19q13.1-13.3 Periaxina


Charcot-Marie-Tooth Charcot-Marie-Tooth ligada ao X:ligada ao X:

- herança dominante ligada ao X;- representa, aproximadamente, 12% dos casos;- clinicamente similar à CMT1, exceto que é

mais severo em homens; ↳ homens: início nas primeiras 2 décadas;

atrofia distal tetrapendicular; pés cavus, “dedos em martelo”, pés eqüinos; hipoestesia e hiporreflexia; nervos com pouca ou sem hipertrofia;

↳ mulheres: freqüentemente assintomáticas.

Histopatologia:

- perda axonal, especialmente, das fibras de grande calibre;

- degeneração e atrofia axonal;

- alguns “bulbos de cebola”;

- desmielinização/remielinização.

neuropatia primariamente axonal (?)



- mutações no gene Conexina 32 (cromossomo Xq13);

- proteínas estruturais das “gap junctions”, localizadas nas regiões paranodais e nas incisuras de Schmidt-Lanterman, formando canais intercelulares que permitem a difusão de íons, nutrientes e outras moléculas menores para as camadas mais profundas da mielina e para o axônio.


Eletroneuromiografia: (Mery M. Reilly. J. Neurol., 1998)

- homens ↳ polineuropatia sensitivo-motora

desmielinizante (valores intermediários entre CMT1 e CMT2).

- mulheres ↳ polineuropatia sensitivo-motora axonal (tipo

CMT2).

- pode haver dispersão temporal e aumento das latências I-V no potencial evocado auditivo.


Doença de Charcot-Doença de Charcot-Marie-ToothMarie-Tooth

Dr. Jefferson Becker

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Módulos IV e V

Neuropatia hereditária suscetível a paralisia

por pressão:- também denominada de neuropatia tomaculosa;


- início, principalmente, nas 2.ª e 3.ª décadas;

- clínica:

↳ mononeuropatias isoladas ou múltiplas;

↳ desencadeada por traumas ou compressões pequenas;

↳ resolução em semanas ou meses;

↳ afeta, especialmente, nervos mais suscetíveis a pressão.

- clínica:

↳ alguns pacientes apresentam um quadro compatível com neuropatia periférica sensitivo-motora generalizada progressiva ( CMT) ou em surtos ( CIDP);

↳ hipoestesia em todas as modalidades;

↳ hiporreflexia global;

↳ pés cavus e “dedos em martelo”.


por pressão:

Histopatologia:

- tomácula (voltas de mielina redundante);

- fibras mielínicas de grande calibre;

- desmielinização segmentar;- atrofia e degeneração axonal.


por pressão:


por pressão:


- deleção de 1,5 mb (85%) ou mutações pontuais (15%) no gene da proteína 22 da mielina periférica (PMP-22);

- mutações novas são, em geral, de origem paterna.


por pressão:

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