FATORES AMBIENTAIS E GENÉTICOS

DAS DOENÇAS DESMIELINIZANTES DO

SISTEMA NERVOSO CENTRAL

DORALINA G. BRUM, MD, PhD

Tópicos abordados

• Epidemiologia da EM e NMO;

• EM: Fatores genéticos e ambientais;

• NMO:Fatores genéticos e ambientais;

• Particularidades dos fatores genéticos e ambientais no Brasil e sua miscigenada população.

Características diferenciais de neuromielite óptica e esclerose múltipla

Trapp, B, 1998

EM

pré-clínico Recorrente-remitente Progressiva secundária Recorrente

NMO

EDSS

Ambas tem em comum serem autoimunes e o desenvolvimento está relacionado

com fatores genéticos e ambientais particularmente na EM

Epidemiologia

Esclerose múltipla

• Mais frequente em caucasianos

• 20-40 anos

• F/M: 2:1

Neuromielite óptica

• Mais frequente em não- brancos:asiáticos, hispânico, afro-descendente

• 1 a 81 anos (37-40 anos)

• F/M: 5:1

Epidemiologia

Esclerose múltipla acomete preferencialmente caucasianos e

EM apresenta distribuição gradiente norte-sul

Neuromielite óptica é mais frequênte em não caucasianos.

A população brasileira

é miscigenada: interesse étnico-genético

www.atlasofms.org

McFarlin, N Engl J Med,1982

FATORES GENÉTICOS E AMBIENTAIS

12 famlías – 25 indivíduos

Ocorrência familiar de NMO em torno de 3%

Transmissão pode ser paterna ou materna

Filha-pai, tio-sobrinha,

Em 1 família 3 indivíduos tinha NMO, restante 2

76% era NMO-IgG positivo

48% dos indívíduos tinham outras doenças autoimunes

2010

25% concordância entre

monozigóticos

2,3% entre gêmeos dizigóticos

1,9% entre consangüíneos não gêmeos

Enfatiza o fator GENÉTICO

Mais que 4 décadas

atrás.........

Os primeiros estudos caso-controle evidenciando associação

de alelo HLA com EM

GENOMA

DNA

MHC

Lancet. 1973 Dec 1;2(7840):1221-5.

Histocompatibility

determinants in multiple

sclerosis,

with special reference to

clinical course. Jersild C, Fog T, Hansen GS, Thomsen M, Svejgaard A, Dupont B.

Mais que 3 décadas atrás.........

2007

Confirmacão de genes prévios +29 NOVOS GENES

Hipótese: variantes comuns contribuem

significativamente para o risco de doenças

complexas

BARANZINI, 2010

Genes associado a risco para EM com relevância no dogma central da biologia na resposta imune

Citocinas

CXCR5,

IL2RA,

IL7R,

IL7,

IL12RB1,

IL12A,

IL12B,

IL22RA2,

IRF8,

TNFRSF1A,

TNFRSF14,

TNFSF14

Co-estimulação

CD37

CD40

CD58

CD80

CD86

CLECL1

Transdução de sinais

CBLB,

GPR65,

MALT1,

RGS1,

STAT3,

TAGAP,

TYK2

Apresentação de

antígenos

HLA-DRB1*15

HLA-DRB1*03

HLA-DRB1*13

HLA-A*02

não HLA HLA

(VCAM1)

Genes envolvidos na via de diferenciação do linfócito Thelper nas doenças inflamatórias desmielinizantes

Front Immunol. 2015 Jun 17;6:322. doi: 10.3389/fimmu.2015.00322. eCollection 2015.

Antigen Presentation, Autoantigens, and Immune Regulation in Multiple

Sclerosis and Other Autoimmune Diseases.

Riedhammer C1, Weissert R1.

GENÉTICA

AMBIENTAL

Cigarro

Fatores genéticos de proteção e susceptibilidade x hábitos

INTERAÇÃO DE FATORES

GENÉTICOS

AMBIENTAL

VIT D

Negros e caucasianos têm

necessidade de níveis

fisiológicos diferentes?

*proteção excessiva

CYP24A1

INTERAÇÃO DE FATORES

CIS EMRR

Rede de interação do receptor da vitamina D

GENÉTICOS ETNIA INTERAÇÃO DE FATORES

0

20

40

60

80

100

Painel de marcadores informativos de ancestralidade (PCR-

RFLP) (Parra 1998, Shriver 2003).

Africans

Europeans

Amerindians

Esclerose múltipla e neuromielite óptica

possuem fatores de risco étnico-genético?

Composição Ancestral População Brasileira

Pacientes e Controles

1ª Geração

2a. Geração

3a. Geração

Pai Mãe

avós

bisavós

No Brasil, o que é ser branco, pardo, moreno, negro?

Impacto: associação espúria, daí a importância do uso de marcadores de ancestralidade

Italia Espanha Portugual Afro-brasileiro Indigena

“Our data suggest that in Brazil, at an individual

level, color, as determined by physical evaluation, is a

poor predictor

of genomic African ancestry, estimated by molecular

markers.

Milton Nascimento

99,3% africano

0,4% europeu

0,3% ameríndio

Daiane dos Santos

Africana 39,7%

Européia 40,8

Índigena 19,6%

IVETE SANGALO

99% EUROPEIA

Neguinho da Beija-Flor

67% Europeu

31% Africano

ILDI SILVA

71,3% europeus,

19,5% africana e

9,3% de ameríndia

NA TENTATIVA DE CONHECER MELHOR O ASPECTO GENÉTICO

POPULACIONAL e FUGIR DA SUBJETIVIDADE DA COR DA PELE:

ANCESTRY INFORMATIVE MARKERS

(AIMs)

Marcadores informativos de ancestralidade (Ancestry informative markers, AIMs)

Aplicação:

1.Comparar populações similares quanto à ancestralidade – evitar associação espúria em estudos caso-controle

2.Verificar se há associação com chance de diagnóstico, sexo, aspectos demográficos e clínicos (gravidade) e laboratoriais

AMER AFR

EUR

AMER AFR

EUR EUR

AFR AMER

Individual ancestry estimates by STRUCTURE software

NMO-RP MS-RP Control-RP

Ancestry group estimates by ADMIX software

MS-RP NMO-RP Control-RP

Europeans 0.785 ± 0.002 0.687 ± 0.001 0.704 ± 0.012

Africans 0.125 ± 0.001 0.205 ± 0.001 0.179 ± 0.007

Amerindians 0.090 ± 0.001 0.108 ± 0.001 0.117 ± 0.009

R2 = 0.999986 R2 = 0.999992 R2 = 0.999238 33

AFR MS RP

NMO RP

EUR AMER CTRL RP

Scatter Plot of African Ancestry Indexes (AAI) for each individual and Dunn's Multiple Comparison Test between medians

AAI P < 0.05?

AFR vs MS Yes

AFR vs NMO Yes

AFR vs CTRL Yes

AFR vs EUR Yes

AFR vs AMER Yes

MS vs NMO No

MS vs CTRL No

MS vs EUR No

MS vs AMER Yes

NMO vs CTRL No

NMO vs EUR No

NMO vs AMER Yes

CTRL vs EUR Yes

CTRL vs AMER Yes

EUR vs AMER Yes

34

HLA-DRB1*03 é associado a NMO em brasileiros

Frequências dos grupos de alelos HLA-DRB1*01, DRB1*03 e DRB1*15 entre brasileiros com aqueles observados na série

francesa com NMO-IgG e EM

Alelo

DRB1

NMO-IgG versus controle NMO-IgG versus EMRR

Brasileiros mulatos (NMO-IgG+)

Brancos Franceses (NMO-IgG+)

Brasileiros Mulatos (NMO-IgG+)

Brancos franceses (NMO-IgG+)

n1=27 n

1=22 n

1=27 n

1=22

DR1 P2=0.07

OR3=3.53

(0.9-13.85) p2=0.03

OR3=2.37

(1.05-5.37) p2=0.02

OR3=5.6

(1.15-27.24) p2=0.03

OR3=2.53

(1.07=6.01)

DR3 p2=0.04

OR3=3.23

(1.07-9.82) p2=0.001

OR3=3.08

(1.52-6.27) p2=0.04

OR3=3.23

(1.07-9.82) p2=0.01

OR3=2.43

(1.16-5.08)

DR15 p2=0.06*

OR3=0.13

(0.1=1.11) p2=0.72

OR3=1.18

(0.48-2.88) p2=0.0001

OR3=15.89

(3.51-71.85) p2=0.09

OR3=0.5

(0.21-1.15)

(Zéphir H, Mult Scler. 15:571-9, 2009)

(Brum et al, Multiple Scler. 2010)

Grupo Ancestral

Doença

HLA e Susceptiblidade

Branco EM HLA-DRB1*1501

Mulato (BR)/Afro-Americano EM HLA-DRB1*1503

Mulato (Brasil) NMO (NMO-IgG pos) HLA-DRB1*03

Branco (Francês) NMO (NMO-IgG pos) HLA-DRB1*03

Qual é a consequência desses achados?

Essas associações estão relacionados à

apresentação de diferentes antígenos

ESCLEROSE MÚLTIPLA NEUROMIELITE ÓPTICA

ADAPTADO DE Wingerchuck DM et al. Lancet neurology 2007, 6(9):805-815

Antígeno alvo: mielina HLADR15 Antígeno alvo: AQP4 HLA-DR3

OUTROS QUESTIONAMENTOS…..

• A prevalência da EM no Brasil é <5 vezes que em países com população caucasiana e rara na população africana.

• Considerando esse fator de risco étnico-genético:

1. Os AIMs tem repercussão na diferença de prevalência já que são alelos população específica?

0

50

100 Estudo em andamento – resultados preliminares

FMB/UNESP e FMRP/USP

Outras questões

• Pacientes afro-descendentes apresentam potencial para evoluir com maior gravidade da capacidade funcional na EM.

• AIMs podem influenciar a gravidade da EM?

• Em andamento…

Esclerose múltipla Neuromielite óptica

GENÉTICA

HLA-DRB1*15

IMUNOLOGIA

humoral

AMBIENTAL

Vírus

Cigarro

Vitamina D - CPY24A1

Geografia

Étnico

Caucasiano

GENÉTICA

HLA-DRB1*03

IMUNOLOGIA

Mediada por

célula

AMBIENTAL

?

Geografia

Étnico

Não-caucasia

no

–Portanto, consideramos a população

brasileira extremamente interessante para estudar doenças

em relação ao aspecto étnico-genético

Grupo de genética

USP

Marcelo Luizon

Claudia Wiezel

Yara Muniz

Celso Mendes-junior

Aguinaldo Simões

Grupo de neurologia

USP

Eduardo Antonio Donadi

Antonio Carlos dos Santos

Amilton Antunes Barreira

FMB/UNESP

Fernando Coronetti

UFMG

Marco Aurélio Lana-Peixoto

Cristiane Rocha

Hospital da Restauração

Maria Lucia Ferreira

UNIFESP

Alberto Gabbai,

Enedina Oliveira

Denis Bichuetti

UFGo

Denise Diniz

UEL

Ramon Maciel

Hospital Biocor

Elizabeth Regina Frota

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AGRADECIMENTOS

Dr. Mark Shriver (PSU) kindly provided genotype data for the parental

populations Europeans and Africans.

OBRIGADA PELA ATENÇÃO