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Dr. Amélio F. de Godoy-Matos MD, MSc, PhDServiço de Metabologia
Amb. De Obesidade e Síndrome MetabólicaIntituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia (IEDE)
Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro
HNC1
Slide 1
HNC1 Hamilton; 30/7/2005
AGENDAAGENDA
1. Obesidade e seus riscos2. Genes da obesidade e SNC3. Controle do apetite e balanço energético3. Controle do apetite e balanço energético4. Eficácia dos agentes antiobesidade5. Estudos em populações não SCOUT6. Drogas e eventos adversos sérios7. Questões para a ANVISA
Berrington de Gonzalez et al. N Engl J Med 2010;363:2211-9.
• GIANT (Genetic Investigation of ANtropometricTraits) modelo Genome Wide Association
• Total= 32 loci associados• Total= 32 loci associados• Expectativa de mais 250 loci• Maior parte associados com SNC e APETITE!
(FTO, MC4R, TMEM18,GNPDA2, BDNF, NEGR1, SH2B1, ETV5, MTCH2, KCTD15 e POMC)
• Loci perto do GIPR- incretina
Volume 348:1096-1103
March 20, 2003 Number 12
Clinical Spectrum of Obesity and Mutations in theMelanocortin 4 Receptor Gene
Sadaf Farrooqi et al.
«A deficiência do receptor da melanocortina é a forma monogênica de obesidade mais freqüente.«5,8% (29 entre 500) dos casos de obesidade grave na infância rastreados tinham mutações no MCR4, 23 heterozigóticos e 6 homozigóticos.
Ingesta alimentar ad libitumIngesta alimentar ad libitum
Farooqui 2003 NEJM348:1096-1103
~4x
Nível de Evidencia• Amfepramona 50-100mg/dia (A)• Femproporex 25mg (C)• Femproporex 25mg (C)• Mazindol 1-3mg/dia (B)• Sibutramina 10-15mg (A)
Substância Dados Período deavaliação daperda de peso
Média de perda de peso empacientes tratados subtraída do
grupo placebo
Rimonabanto Metanálise 52 semanas -4.90 kg
Sibutramina Metanálise de 24ERC♣
52 semanas -4,45 kgERC
Orlistat Metanálise de 23ERC♣
52 semanas -2,78 kg
Dietilpropiona Metanálise de 13ERC♣
6 a 52 semanas -3,0 kg
Godoy-Matos & Paniago 2006 Baseado em Zhaoping, Van Gaal, Py Sunier & Despres
Metanálises e revisões em DiabetesMetanálises e revisões em Diabetes
� lloret-Linares- HbA1c reduziu em média 0.6% nos pacientes tratados com sibutramina ¹
� Norris SR 2004- metanálise: perda de 4.5 kg [95% CI, 1.8-7.2 kg] e uma redução da Hba1c de 0.7% [95% IC, –0.5%-1.9%])²
� Vettor – metanálise: perda de peso de 5.533 ± 0.225 kg � Vettor – metanálise: perda de peso de 5.533 ± 0.225 kg vs 0.900 ± 0.169 kg no grupo placebo (p= 0000).- A cintura (-) 5.320 ± 0.310 vs. 1.130 ± 0.160 cm. - Os efeitos metabólicos, são significativamente melhores (glicemia de jejum,TG, HDL-c e HbA1c)³
1-Lloret-Linares C et al. Diabet. Med. 25, 1142–1150,2008 2- Norris SR et al. Arch Intern Med. 2004;164:1395-14043- Vettor et al. Diabetes Care 28:942–949, 2005 4- Derosa G et al. Inter Med 48: 265-271, 2009 5- Filippatos TD CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION. 21;457–466, 2005
Godoy-Matos et al. J Clin Endocrinol Metabol. 205;90:14 60-65
Methods and DesignMethods and Design
� Run-in: single blinded placebo plus diet (the only visit to dietitian) and exercise counseling
� Randomized, double-blind, placebo-controlled
� Statistical analyses: Co-variance (ITT-LOCF)
WEEK WEEK -- 4 0 4 8 12 16 20 244 0 4 8 12 16 20 24
Visit 1 2 3 4 5 6 7 8Visit 1 2 3 4 5 6 7 8
RUN IN
PLACEBO
n=68
Placebo n=30
Sibutramine 10mg/day n= 30
ECG +
BLOOD
ECHO+
BLOOD
ECHO +
BLOOD
BLOOD
Godoy-Matos et al. J Clin Endocrinol Metabol. 205;90:14 60-65
* P<0,05
* * * ** *
-10
-5
0
5
Cha
nge
in B
ody
Wei
ght,
%-4,8±4,7
-25
-20
-15
-10
-4 0 4 8 12 16 20 24
Cha
nge
in B
ody
Wei
ght,
%
Week
SibutraminePlacebo
Placebo N= 30 28 25 25 23 22 22Sibutra N= 30 30 30 30 29 28 28
Godoy-Matos et al. J Clin Endocrinol Metabol. 205;90:14 60-65
-12,9±7,5
-8.6±16.4-3.6±15.4SBP (mmHg)
Placebo (n = 22)
Sibutramine (n = 28)
Parameters
-4.3±12.7a-1.2±10.5HR (bpm)
-3.0±8.4-1.6±8.5DBP (mmHg)
-8.6±16.4-3.6±15.4SBP (mmHg)
Data are means ± SD; SBP, Systolic Blood Pressure; DBP, Diastolic Blood Pressure;HR, heart rate; bpm, beats per minutea P= 0,07
Godoy-Matos et al. J Clin Endocrinol Metabol. 205;90:14 60-65
3.40±0.423.34±0.39LAD(cm)
Plac (n = 15)
Sib (n = 24)
Parameters Plac w 24 (n = 15)
Sib w 24 (n = 24)
3.35±0.413.34±0.39
76.02±17.5175.42±15.72LVM(g/m²)
72.84±4.9773.09±5.13LVEF(%)
Data are means ± SDNS for all
74.05±16.2475.42±15.72
74.65±6.673.09±5.13
LAD= Left Atrium Diameter; LVEF= Left Ventricular Ejection Fraction LVM= Left Ventricular Mass
Godoy-Matos et al. J Clin Endocrinol Metabol. 205;90:14 60-65
Intervenções comportamental-farmacológicascombinadas podem ser úteis para adolescentes
obesos
Sibutramina: baixo risco cardiovascularSibutramina: baixo risco cardiovascular
• Coorte, prospectivo,2001-4, todos prescritos sibutramina
• N=15 686 FU p/eventos fatais e 9471 p/ nãofatais com métodos intensivos
• Mortalidade todas as causas 0.13 (95% CI O risco de morte CV nessa POPULAÇÃO GERAL de pacientes
• Mortalidade todas as causas 0.13 (95% CI 0.05, 0.27) 100 tratamentos/anos de exposição
• A taxa de morte CV foi 0.07 (95%CI 0.02, 0.19) 100 tratamentos/anos
Com sibutramina foi menor do que tem sido relatado em outrasPopulações de obesos. O resultado deste estudo sugere que umamelhor avaliação do perfil risco-benefício da sibutramina é, agora,necessário
Jan 2004-Dez 2005
Budnitz D JAMA. 2006;296:1858-1866
Budnitz DS et al Ann Int Med 2007;147:755-765
Análise post hoc do estudo INVEST confirma aumento de risco CV e mortalidade com Antiinflamatórios:
The INternational VErapamil Trandolapril STudy
Análise post hoc do estudo INVEST confirma aumento de risco CV e mortalidade com Antiinflamatórios:
The INternational VErapamil Trandolapril STudy
HR ajustado = 1.47 (CI, 1.19-1.82; P = .0003)
Uso cronico n= 882 e não cronico n= 21,694(n = 14,408 nunca usou e n = 7286 uso for intermitente; Média de FU 2.7 anos
Bavry A 2011 Am J Med 124;614
Risco de IAM/Morte associado aos AINH em pessoas saudáveis
Risco de IAM/Morte associado aos AINH em pessoas saudáveis
Fosbøl, Clin Pharmacol Ther. 2009;85:190
NewcomerNewcomer J.W.J.W. EtEt al. al. AbnormalitiesAbnormalities in in glucoseglucose regulationregulation duringduring antipsychoticantipsychotic treatmenttreatment ofSchizophreniaofSchizophrenia. . ArchArch GenGen
PsychiatryPsychiatry 2002; 59: 3372002; 59: 337--345345..
ConsensoConsenso Drogas Drogas AntipsicóticasAntipsicóticas, Nov. 2003, Nov. 2003
New Onset DM DKA/Coma DeathsClozapine 242 80 25
Olanzapine 225 100 23
Quetiapine 33 23 9
Risperidone 131 36 5
Case Reports*: SummaryCase Reports*: Summary
Quetiapina 46 casos de DM21 Cetoacidoses/11 mortes
Koller E 2004 J Clin PsyRisperidone 131 36 5
Ziprasidone 1 1 0
• MedWatch findings are especially striking1,2
- Because of high proportion of new-onset DM in younger patients that was associated with initiation of antipsychotic therapy and improved with cessation
- Because DKA is unusual among patients with type 2 diabetes and is very rare as a first manifestation of illness3
1. Koller et al. Am J Med. 2001;111:716-723. 2. Koller et al. Pharmacotherapy. 2002;22:841-852.3. Chiasson et al. CMAJ. 2003;168:859-866.
Koller E 2004 J Clin Psy
• De 953 pacientes 5 desenvolveramDoença Renal Aguda (DRA) ANTES
• DEPOIS, numa observação de 12
WEIR Et al. 2011 ARCH INTERN MED 171: 703-04
• DEPOIS, numa observação de 12 meses 18 pacientes desenvolveramDRA (p=0.01)
O Efeito Lei Seca!O Efeito Lei Seca!
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O que este estudo adiciona :O que este estudo adiciona :Mostrou uma larga variedade de agentes redutores do peso ilícitos, de venda livre, que incluiam drogas registradas, banidas e análogos farmacêuticos. Eles podem causar significativa toxicidade e mesmomortalidade
O que já se sabe :Adulterações de medicações de venda livre foram relatadas antes. Entretanto, até agora não havia umestudo detalhado sobre produtosemagrecedores ilícitos
Relato de caso: FTT 35aRelato de caso: FTT 35a�Em 04/2010, peso 126kg. IMC 42.7kg/m2, Cintura 125cm, PA 130/80, CT 195, TG 204HDL 40, LDL 114, Glicemia 99mg%, Insulina 34.2uU/ml Usando Enalapril 20mg/d + Diusix
Iniciada dieta baixo teor de CHO + Sibutramina 10mg + exercícios�Em 20/07/2011 Peso 85.3kg (-.41kg) IMC 28.8 kg/m2 cintura 91cm PA 120/80, CT 143TG 53, HDL 58, LDL 74, Glicemia 80mg% e Insulina 4.8uU/ml
Sem Diusisx há 6 meses, Sem sibutramina há 60dias, Enalapril 5mg/d (suspenso hoje)
Berrington de Gonzalez et al. N Engl J Med 2010;363:2211-9.
ConclusõesConclusões
• A obesidade é uma doença com bases genéticas
• Genes se expressam no SNC e codificam para apetite/saciedadecodificam para apetite/saciedade
• Alto índice de morbi-mortalidade• Os medicamentos são eficazes• Não apresentam razão risco/benefício
maior do que diversas drogas de uso comum
1. A população do SCOUT representa a práticaclínica no Brasil?
2. V.Sa prescreveria SIB para uma paciente aos 88 anos e HPP de AVC ou IAM?
3. A análise do SCOUT excluiu satisfatoriamente3. A análise do SCOUT excluiu satisfatoriamentetodas as outras possíveis causas que podem tercausado a diferença nos desfechos?
4. Que outro estudo apresentou EAS cardio-vasculares? Com sibutramina ou qq outro agente?
5. É acertado deixar os pacientes sem medicaçãobaseados em um único estudo ?
6. A ANVISA está preparada para coibir o “Efeito Lei Seca” – ou seja o uso ilícito, disfarçado, dessas substâncias?
7. O que a ANVISA tem feito em relação às fórmulasmilagrosas, aos medicamentos antienvelhecimento, à injeção de procaína, ao uso de GH, aos “naturais” contendo drogas ??
Se a ANVISA é incapaz de coibir a má prática, não deve impedir a
boa prática
Se a ANVISA é incapaz de coibir a má prática, não deve impedir a
boa prática
Muito obrigado! Muito obrigado!
Define a autorização para prescrição
de substâncias psicotrópicas
Schedule
Potencial para abuso
Uso médico Risco de dependência , sob supervisão médica
Exemplo
I Alto Não aceitável Alto Heroína
II Alto Sim Alto risco de dependência física e
Morfina, Anfetaminadependência física e psicológica
III < I ou II Sim Baixo a moderado risco de dependência física e alto risco de dependência psicológica
Barbitúricos
IV Baixo Sim Limitada dependência física e psicológica
AnorexígenosBenzodiazepínicos
V Baixo < IV Sim <IV Antitussígenos com codeína
Primeiro critério:Primeiro critério:
� Doença Arterial Coronária com pelo menos 1 dos fatores abaixo:�Hospitalização prévia por IAM > 3 meses�Angina estável ou instável com DAC multiarterial (
> 50% de estenose em pelo menos 2 artérias maiores) ou teste de stress positivomaiores) ou teste de stress positivo
�PTCA ou colocação de stent multiarterial > 3 meses
�RVM com angina atual�RVM > 4 anos sem angina atual�DAC multiarterial ( > 50 % estenose em pelo
menos 2 artérias principais
Segundo critério:Segundo critério:
�AVC não hemorrágico há mais de 3 meses documentado por TC ou RNM
A escolha dos pacientes: como eram os pacientes do SCOUTA escolha dos pacientes: como eram os pacientes do SCOUT
1. O desfecho composto aconteceu em 10%dos controles x em 11.4% do grupo sibutramina (p= 0.023)
2. IAM não fatal e AVC foram os desfechos
Resultados conhecidos
2. IAM não fatal e AVC foram os desfechos mais frequentes
3. Não houve aumento de mortalidade4. RR= 16% e Risco absoluto 1.4%
População de Estudopara um agentepara um agenteantiobesidade oupara uma estatina